Микроэкологический статус кишечного биоценоза и видовая архитектоника бифидобактерий у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Немченко, Ульяна Михайловна

• Немченко, Ульяна Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Немченко, Ульяна Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................5-13

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...............................................14-49

1.1, Современные представления о микробиоме и иммунитете человека. 14-16

1.1.1. Критические периоды развития иммунной системы ребенка.........16-23

1.1.2. Роль кишечной микробиоты в формировании иммунного ответа...23-31

1.2. Особенности толстокишечной микробиоты детей.........................31-49

1.2.1. Дисбиозы и функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей.........................................................................................31-38

1.2.2. Основные симбионты кишечника - бифидобактерии и современные методы их идентификации........................................................................38-49

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.............49-62

2.1. Объекты исследований.............................................................50-51

2.2. Методы исследований.............................................................51-62

ГЛАВА 3. МНОГОЛЕТНЯЯ ДИНАМИКА СТРУКТУРЫ КИШЕЧНЫХ

ДИСБИОЗОВ У ДЕТЕЙ...................................................................62-68

ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕСТИНАЛЬНЫХ МИКРОБИОЦЕНОЗОВ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО И ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА...................................................................................68-88

4.1. Характеристика интестинальных микробиоценозов у детей с функциональными нарушениями первого года жизни..............................69-76

4.2. Особенности интестинальных микробиоценозов у детей с функциональными нарушениями старше одного года...............................76-82

4.3. Особенности интестинальных микробиоценозов здоровых детей.....82-84

4.4. Возрастная динамика изменений микробиоты кишечника у детей с функциональными нарушениями.........................................................84-88

ГЛАВА 5. ВИДОВАЯ АРХИТЕКТОНИКА БИФИДОБАКТЕРИЙ У ДЕТЕЙ.......................................................................................89-110

5.1. Видовая архитектоника бифидобактерий кишечной микробиоты детей с функциональными нарушениями, обследованных в разные годы...................89-93

5.2. Видовой состав бифидобактерийу детей разного возраста с функциональными нарушениями.........................................................93-95

5.3. Характеристика видового состава бифидобактерий у детей в зависимости от состояния здоровья и микробиоценоза кишечника...............................96-98

5.4. Видовая сочетаемость бифидобактерий, вегетирующих в кишечном биотопе детей с функциональными нарушениями...................................98-101

5.5. Анализ видовой сочетаемости бифидобактерий у здоровых детей. 101-103

5.6. Анализ парных видовых сочетаний бифидобактерий..................104-109

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................110-117

ВЫВОДЫ................................................................................118-119

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................120-147

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЗА - индекс загрязнения атмосферы КОЕ - колониеобразующие единицы НКП — нормальная кишечная палочка ОКИ - острые кишечные инфекции ПДК - предельно допустимая концентрация ПНЖК- полиненасыщенные жирные кислоты ПЦР - полимеразно-цепная реакция

МРС-1- среда Мориса-Рогоза-Шарпа для выделения лактобактерий

УПМ - условно-патогенные микроорганизмы

ЭПК - энтеропатогенная кишечная палочка

ЭДДС - энтерококковая дифференциально-диагностическая среда

ФН - функциональные нарушения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микроэкологический статус кишечного биоценоза и видовая архитектоника бифидобактерий у детей»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Изучение структуры микробиоты человека, взаимодействий микроорганизмов в рамках микробиоценозов различных биотопов и с организмом человека в целом, оценка роли микробиоты в возникновении заболеваний в последние годы привлекает пристальное внимание учёных. Исследования в этой области растут в геометрической прогрессии. В 2006 году Национальный институт здоровья (NIH) США инициировал проект Human Microbiome Project (НМР) с целью выявления связи между микробиомом человека и здоровьем / болезнью (Li М. et al., 2008; Lita М. Proctor, 2011; Khan A.A. et al., 2012). В рамках этого проекта установлены следующие факты: бактерии населяют все открытые эпителиальные поверхности, но основное их сообщество локализуется в кишечнике, общее число бактерий в микробиоме в 10 - 100 раз превышает число клеток самого человека, а количество генов микробиоты кишечника в 150 раз превосходит число генов человека (Peterson J. et al., 2009; Tlaskalova-Hogenova H. et al., 2011; Morowitz M. J. et al., 2011).

Традиционное представление о нормальной микрофлоре человека как о простой совокупности микробных популяций, которые в процессе коэволюции заселили его относительно открытые биологические системы и сформировали с макроорганизмом своеобразную симбиотическую кооперацию, в свете последних научных достижений представляется слишком упрощенным и недооценивающим физиологическую роль микробной экологической системы в функционировании организма. Нормальную микрофлору, ассоциированную со слизистыми оболочками и кожей (приэпителиальную биологически активную пленку), следует рассматривать как интегральную, жизненно необходимую часть тела человека, своеобразный микробный многофункциональный,

жизнеобеспечивающий орган, выполняющий самостоятельно и в кооперации с другими органами и системами колоссальное количество физиологических функций, которые обеспечивают гомеостатическое состояние организма в целом. Эта специфическая биологическая структура является центральным органом

микробной экологической системы и оказывает существенное влияние на структурно-функциональное состояние внутренних органов, иммунную систему и процессы регуляции всех жизненно важных функций (Бондаренко В .М.,2004; Ке1с1 в. й а1., 2003; Тиггот Р., 2008; Агити§ат М., 2011; вова^ев М. й а1., 2012; К^еШещЕ., 2013).

Микробная экосистема человека, с одной стороны, выделяется среди других систем феноменально многофункциональной жизнеобеспечивающей активностью, но с другой - отличается чрезвычайно высокой уязвимостью, являясь специфическим биологическим индикатором любых неблагоприятных воздействий на организм. Сложные, многогранные механизмы тесной взаимосвязи между отдельными компонентами биоценозов, наделяя их широким спектром биологических активностей и обеспечивая прочность данных микроэкологических систем, одновременно являются причиной их высокой чувствительности к различным факторам. Угнетение одной из составляющих микробной экосистемы может привести к полной разбалансированности, что в свою очередь, сопровождается возникновением микроэкологических и иммунных нарушений. Этот процесс может привести к возникновению дисбактериоза (дисбиоза) кишечника (Янковский Д.С., 2010; Алешкин В.А., 2012). Несмотря на отрицание рассмотрения дисбиоза как самостоятельной нозологической формы, достаточно подробно описан широкий спектр клинических проявлений дисбиотических нарушений, то есть представляется не только микробиологическая, но и клиническая составляющая данной патологии. Таким образом, несмотря на распространенные утверждения о том, что понятие «дисбиоз» носит исключительно микробиологический характер, данная патология в современных условиях является важной клинической проблемой. И это очевидно, поскольку дисбиозы характеризуются качественными и количественными изменениями в составе нормофлоры, а также нарушениями ее функциональной активности и механизмов взаимодействия с макроорганизмом.

У детей с дисбактериозом чаще всего диагностируются функциональная диспепсия (86,7 %), рахит (49,7 %), анемия (32,6 %), около 30 % детей

наблюдаются на первом году жизни у невропатолога с диагнозом перинатальной энцефалопатии. У часто болеющих детей дисбиотические состояния выявляются в 97,5 % случаев (Ильенко Л.И., 2006). Нарушения функций пищеварительной системы в детском возрасте занимают значительное место в структуре патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Дети с функциональной патологией составляют около 30 % всех госпитализируемых больных гастроэнтерологического профиля (Копейкин В. Н. с соавт.,2005). Несмотря на последние достижения в гастроэнтерологии, диагностика и лечение функциональных заболеваний у детей представляют собой сложную проблему, решение которой невозможно без глубокого изучения микробиоты кишечника (Васечкина Л.И. с соавт.,2012; Michail S. et al., 2012; Wu G.D. et al.,2013; Sweeney Т.Е. et al., 2013).

Основу нормальной микрофлоры пищеварительного тракта здорового человека составляют облигатно-анаэробные микроорганизмы, доминирующими представителями которых являются бифидобактерии (Гончарова Г.И., 1982; Hold G.L., 2002; Reyed M.R., 2007). Дефицит бифидобактерий является одним из основных патогенетических факторов длительных кишечных дисфункций у детей и взрослых (Sharma R., 2009). Многочисленные исследования показали, что целый ряд заболеваний сопровождался дефицитом бифидобактерий (Lee Y.K., 2013). В настоящее время охарактеризованы таксономические, морфологические, физиологические особенности бифидобактерий (Новик Г.И., 2005; Matsuki Т. et al.,2004; Asano Т., 2005; Hadadji М., 2005), а также изучены вопросы качественного и количественного состава бифидобактерий кишечника в зависимости от возраста, характера питания, климатической зоны проживания человека (Кулагина Е.В. с соавт., 2010; Амерханова A.M., 2011; Ракова Е.Б., 2010; Gavini F. et al., 2001). Определена роль бифидобактерий в реализации колонизационной резистентности толстого кишечника, описано их участие в различных метаболических процессах в организме человека (обмен витаминов, минералов, желчных кислот) (Шендеров Б.А., 1998; Singh J.A. et al., 1997; Ewaschuk J.B et al.,2008; Cheikhyoussef A., 2010). Доказано, что определенные

виды и штаммы Bifidobacterium играют ключевую роль в процессах формирования толерантности как к пищевым антигенам, так и к симбионтной флоре, стимулируя пролиферацию Treg-клеток (Lyons A. et al., 2010; Feng T.et al., 2011; Atarashi K.et al., 2011). В экспериментальной модели пищевой аллергии показан положительный эффект бифидобактерий в плане нормализации уровней IgE, интерлейкина-4 (ИЛ-4), а также снижения повышенной проницаемости кишечного барьера (Zhang L.L. et al., 2010). Имеются отдельные сведения по изучению факторов персистенции бифидобактерии (Захарова Ю.В., 2010; Бухарин О.В. с соавт., 2012). Несмотря на публикацию значительного числа работ, посвященных вопросам молекулярной физиологии и молекулярных механизмов взаимодействия бифидобактерий с организмом хозяина (Шкопоров А.Н., 2006; Иванова Е.В., 2010; Ventura М. et al., 2003; O'Hara Ann M. et al., 2006; De Dea Lindner J. et al., 2007; Perdigón G. et al., 2002; Medici M. et al., 2005), остается актуальным вопрос, касающийся изучения видового профиля и комбинационного разнообразия бифидобактерий при различных состояниях микробиоценоза кишечника человека.

Анализ видового спектра бифидобактерий даст дополнительную информацию для оценки микроэкологического статуса кишечника при функциональных нарушениях (ФН) у детей, может служить прогностическим критерием течения заболевания, и, в то же время, сделает возможным конструирование пробиотических консорциумов в соответствии с характеристикой видового профиля бифидобактерий, что, по мнению ряда исследователей представляет собой новый концептуальный подход к коррекции микрофлоры кишечника (Амерханова A.M., 2009; Famularo G. et al., 1999; Sanders M.E. et al., 1999; Dunne С. et al., 1999; Rolfe R.D. et al., 2000; Sarkar S., 2013; Riscuta G., 2013; Stein R.R. et al., 2013).

Цель исследования

Определение видовой архитектоники и предпочтительных ассоциаций видов бифидобактерий у детей с ФН ЖКТ как основы для адекватной коррекции микроэкологических нарушений.

Задачи исследования:

1. Проанализировать динамику микроэкологических нарушений у детей с клиническими проявлениями кишечного дисбиоза. Оценить микроэкологический статус биоценоза (эубиоз или дисбиоз) в зависимости от выявленных нарушений в количественном и качественном составе микробиоты кишечника.

2. Изучить при помощи молекулярно-генетических методов видовую архитектонику фекальной бифидофлоры у детей разного возраста и выявить доминирующие виды, возрастные особенности, ассоциации видов.

3. Оценить комбинационное разнообразие ассоциаций видов бифидобактерий у детей разных возрастных групп, с определением характера межвидовой сочетаемости бифидобактерий.

Научная новизна работы и ее теоретическая значимость:

Впервые определены предпочтительные ассоциации видов бифидобактерий у здоровых детей и детей с ФН ЖКТ и установлено, что у здоровых детей преобладают многокомпонентные видовые ассоциации бифидобактерий, свидетельствующие о большей стабильности (устойчивости) кишечной экосистемы.

Впервые показано, что независимо от возраста, структура видовой архитектоники бифидобактерий у детей с ФН характеризуется доминированием Bifidobacterium bifidum, В. catenulatum, снижением популяционного уровня В. longum и вегетацией В. adolescentis у части детской популяции.

Выявлены различия в видовой структуре бифидофлоры у здоровых детей и детей с ФН ЖКТ. У детей с ФН отмечено увеличение состава бифидофлоры до

восьми видов по сравнению с шестью видами у здоровых детей. У детей с ФН отсутствовал доминирующий вид, тогда как у здоровых детей превалировал вид В. cateriulatum.

Полученные в работе данные расширяют представления о роли видового спектра, композиционного состава микроорганизмов кишечника, характера их коммуникаций в норме и при патологии.

Практическая значимость работы:

•Результаты анализа видового состава бифидобактерий у детей с ФН могут быть использованы в качестве критериев подбора эффективных пробиотических консорциумов для адекватной коррекции дисбиоза кишечника.

•Результаты натурных и экспериментальных исследований легли в основу Базы данных: Микроэкологический пейзаж вагинального и кишечного биотопов у женщин и девочек-подростков города Иркутска: Per. номер св. 2011620075 (24.01.2011); правообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН.

•Разработано пособие для врачей, научных работников, преподавателей, которое внедрено в практическое здравоохранение: «Региональные особенности микробной экологии у детей Иркутской области» // Пособие для врачей. Иркутск: РИО ИГИУВа, 2009- 36 с. / Рец. д.м.н., проф. Киборт Р.В., к.м.н. Ленок Г.В.

Положения, выносимые на защиту

1. Многолетняя динамика структуры кишечных дисбиозов у детей показывает значительное снижение глубоких изменений (IV и III степень) и рост, независимо от возраста, I и II степеней микроэкологических сдвигов, а также отсутствие эубиотических состояний. Микроэкологические нарушения обусловлены низким уровнем популяционной плотности индигенной флоры, появлением кишечных палочек с измененными свойствами, высоким уровнем индикации условно-патогенной микрофлоры (УПМ) в диагностически значимых количествах, а также изменениями межвидовых взаимодействий в составе кишечного микробиоценоза.

2. Независимо от возраста структура видовой архитектоники бифидобактерий у детей с ФН ЖКТ характеризуется доминированием В. bifidum, В. catenulatum, снижением уровня циркуляции В. longum и выявлением В. adolescentis, В. dentiiun.

3. Уменьшение видового спектра бифидобактерий в составе персистирующих ассоциаций у детей с ФН ЖКТ с характерным наличием антагонистических отношений в парах, образованных доминирующими видами, способствует нестабильности интестинальной микроэкосистемы.

Апробация работы

Основные положения работы представлены и доложены на конференциях:

1. Межрегиональной научно-практической конференции посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Г.Гриневич (Иркутск,2004 г.)

2. 6- й Объединенной научной сессии и 2-го Международного конгресса по пробиотикам (Санкт-Петербург, 2009 г).

3. 8-й научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2010 г.)

4. IX научно-практической конференции молодых ученых, посвященная 35-летию УРАМН НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2011)

5. Научно-практической конференции для врачей «Научные и практические аспекты дисбиозов» (Иркутск,2011)

6. Международной заочной научно-практической конференции «Вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2011 г.)

7. XVI Международной научной конференции «Здоровье семьи -XXI век» (Венгрия, 2012)

8. Научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты инфекционной патологии», посвященной 100-летию Института микробиологии и эпидемиологии ФБГУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН (Иркутск, 2012 г.)

9. Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию организации кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава РФ «Актуальные проблемы современной инфектологии» (Иркутск, 2013)

10. IV Межрегиональном семинаре «Организация санитарно-эпидемиологического мониторинга за инфекционными заболеваниями (Иркутск, 2013)

11. Международном конгрессе «Питание и здоровье» (Москва. 2013 г.)

Работа обсуждена на заседаниях Ученого совета и совещаниях сотрудников

Института эпидемиологии и микробиологии ФБГУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН.

Результаты исследований использованы и внедрены

Полученные новые данные внедрены и используются в учебном процессе кафедры эпидемиологии и микробиологии ГБОУ ДПО ИГМАПО, кафедры физико-химической биологии ГОУ ВПО ИГУ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работы, из них 11 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикаций материалов диссертационных работ, пособие для практических врачей, зарегистрирована в Роспатенте РФ База данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований и обсуждения результатов, выводов. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками, 1 фотографией. Библиографический указатель включает 119 наименований отечественных и 153 зарубежных источников литературы.

Лабораторные и клинические исследования проведены непосредственно автором настоящей работы на базе лабораторий и клиники института эпидемиологии и микробиологии ФБГУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН.

Автор выражает искреннюю признательность за консультативную, практическую и организационную помощь в работе над диссертацией и ее оформлением д.б.н. С.М. Попковой, к.б.н. Ю.П. Джиоеву, к.б.н. Е.Б. Раковой, к.б.н. Л.В. Сердюк.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Современные представления о микробиоме и иммунитете человека

Метагеномика - один из самых развивающихся разделов геномики, посвященный изучению генетического материала (метагенома) сообществ микроорганизмов в совокупности (Gilbert J. A. et.al., 2011). В начале третьего тысячелетия стартовала программа Human Microbiome Project (USA, 2006 р.) и MetaHIT Project (European Commission, 2008 p.). Главные цели этих проектов: детализация взаимоотношений клеток человека с его симбиотической микрофлорой; выявление, какие именно гены собственных клеток человека имеют общее и различное происхождение с генами его микробиома; распознавание, какие изменения в микробиоме человека коррелируют с изменениями в его здоровье; разработка новых технологических и биоинформационных методов и приемов, позволяющих достичь вышеуказанных целей; исследование этических, социальных, биотехнологических и других аспектов и последствий, возникающих в результате глубокого изучения микробиома человека (Human Microbiome Project).

До начала проекта «Геном человека» предполагалось, что число генов в человеческом геноме составляет около 100 ООО.Однако после секвенирования, сборки и аннотации генома человека обнаружено всего лишь около 20 000 генов, кодирующих белки, почти столько же, сколько у плодовой мушки Drosophila melanogaster. Вместе с тем, если расширить представление о том, что есть организм человека, и включить в это определение еще и симбиотические организмы, то оценка в 100 000 генов окажется сильно заниженной. Можно сказать, что микробном - это отдельный орган человеческого организма, столь же обязательный и незаменимый, как и другие (Turnbaugh P. J.et.al., 2007). По словам Бретта Финлея, микробиолога из Университета Британской Колумбии в Ванкувере, человека можно назвать «суперорганизмом», собственных клеток в котором не более 10%. Все остальное (90%) — это бактерии, заселяющие различные биотопы человека. Однако 90% —лишь по количеству, а не по массе (в

силу их незначительных размеров). По весу вся микрофлора организма человека составляет приблизительно 2-3 кг в зависимости от массы тела взрослого человека (Шендеров Б.А., 1998; Старовойтова С.А., 2013). В организме человека есть несколько основных зон максимальной концентрации микроорганизмов. Это респираторный и пищеварительный тракты, органы мочеполовой системы, а также кожа.

Микробном ЖКТ является наиболее разнообразным по видовому составу и количеству метаболических путей среди всех симбиотических систем человеческого тела. Согласно некоторым оценкам, микробиота среднестатистического человека состоит из 10-100 трлн. индивидуальных прокариотических клеток, относящихся к 150-800 видам из 1380-4000 различных таксономических групп (Ley R. Е. et.al., 2006; Тар J. et.al., 2009; Turnbaugh P. J.et.al., 2010; Qin J.et.al., 2010). Пищеварительный тракт человека населен преимущественно бактериями (90-95 % генетического материала). Доля вирусных геномов составляет примерно 5 %, геномов архей - до 1 %, других эукариот без учета генома человека - не более 1 % (Arumugam M.et.al., 2011). Большинство бактерий относятся к родам Bacteroides (до 30 % всех бактерий в кишечнике), Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Raminococciis, Peptococcus, Peptostreptococcus и Bifidobacterium. Представительство различных бактерий в кишечной микробиоте сильно варьирует от человека к человеку.

Несмотря на высокую вариабельность микрофлоры кишечного тракта, в ходе последних метагеномных исследований удалось выявить существование всего трех стабильных типов кишечной микробиоты - «базовых» микробиомов («core microbiome»), названных энтеротипами, не зависящих от местообитания человека, его нации и расы, состояния здоровья, пола и биологических показателей. Различия в энтеротипах заключаются в представленности определенных метаболических путей синтеза и спектра преобладающих бактерий: в первом энтеротипе преобладают Bacteroides,во втором — Prevotella, в третьем -Ruminococcus. Очевидно, что этими различиями не ограничивается вариабельность возможных метаболических путей, и можно ожидать дальнейших

открытий в этой области. Кишечная микробиота участвует в метаболических процессах усвоения питательных веществ, является источником некоторых метаболитов, которые человек не может синтезировать сам, влияет на состояние иммунитета и здоровье человека в целом (Sellon R. K.et al., 1998).

Одним из наиболее очевидных примеров является усвоение короткоцепочечных жирных кислот, единственным источником получения которых является симбиотическая микробиота кишечника (Курильщиков A.M. с соавт., 2012; Lupton J., 2004; Qin J.et al., 2010).

1.1.1.Крнтические периоды развития иммунной системы ребенка

Микробная экологическая система человека — это сложный динамический комплекс, сформировавшийся в процессе онто-и филогенеза. Он включает в себя макроорганизм и разнообразные по количественному составу и таксономической принадлежности ассоциации бактерий, вирусов, грибов, простейших (микробиоту), а также их метаболиты, сконцентрированные в относительно открытых биологических системах организма человека (биотопах). Гетерогенные микробиоценозы, локализованные в различных биотопах (ротовой полости, пищеводе, желудке, тонкой и толстой кишке, влагалище, носовых ходах, коже, верхних и нижних дыхательных путях, конъюнктиве глаз), связаны между собой и с макроорганизмом симбионтом прочными генетическими, регуляторными, метаболическими, клеточными и энергетическими связями. Таким образом, организм человека и его эндогенная микробиота — это единая экологическая система, которая характеризуется способностью к саморегуляции и связана сложными механизмами непрерывного взаимодействия отдельных компонентов внутри системы, а также целостной системы с окружающей средой. Как известно, иммунная система человека в большой степени зависима от активности микробной экосистемы. Созревание полноценной иммунной системы невозможно без физиологического формирования микробной экологической системы. Кроме того, микробная экосистема является важным фактором, поддерживающим активность иммунобиологической реактивности организма. Нормальная индигенная микрофлора осуществляет регуляцию иммунного ответа на

локальном и системном уровнях. Метаболическая активность микрофлоры кишечника способствует высвобождению энергии в ходе утилизации нутриентов, участвует в трофике эпителия слизистой, выполняет защитную функцию, препятствуя колонизации и инвазии патогенов, обеспечивает адекватное функционирование иммунных структур кишечного барьера и выполняет ряд других полезных функций (Белобородова Н. В. с соавт., 2000; Bockhed F. et al., 2004; Shimizu K.et al., 2006; Tlaskalova - Hogenova H. et al., 2011; Morowitz M. J. et al., 2011). Поэтому очевидно, что неизбежным следствием поражения микробной экологической системы являются иммунные нарушения, которые влекут за собой дальнейшее развитие каскада патологических изменений в организме.

Формирование и становление иммунной системы — это процесс, который определяется взаимодействием генной регуляции развития с факторами (антигенами) внешней среды. На определенных этапах роста происходят депрессия генов и переключение генной регуляции фенотипа и особенно функций иммунокомпетентных клеток. Периоды проявления таких изменений генетического контроля предлагается называть критическими.

Согласно концепции J. В. Solomon (1971), в онтогенезе человека и животных существуют так называемые верстовые столбы или вехи (milestones), маркирующие переходные периоды общего развития и эквивалентные состояния иммунной системы. Во внутриутробном периоде критическим следует считать возраст 8—12 недель, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы (что соответствует критерию критических периодов П. Г. Светлова в антенатальном развитии) (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.П., 1996).

Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм внезапно встречается с огромным количеством антигенов. Иммунная система подвержена сильным супрессорным влияниям, пассивный гуморальный иммунитет обеспечивается материнскими антителами.

Отмечаются функциональный дисбаланс Т—лимфоцитов, несоответствие эпитопов CD или ОКТ супрессорной или хелперной функции клеток. Определяется расхождение фенотипа и функций Т—лимфоцитов, при этом все

Т-лимфоциты новорожденных несут маркер незрелости CD 1а (ОКТ6), исчезающий в зрелых клетках. На B-лимфоцитах экспрессированы типичные антигены CD 19, CD20, CD23, CD25, но лишь ограниченное их число способно к синтезу и секреции иммуноглобулинов и только класса IgM. Нейтрофилез в крови сменяется абсолютным лимфоцитозом. Процессинг антигенов снижен и в силу функциональной слабости фагоцитов. Низкая активность естественных киллеров сочетается с ограниченным синтезом гамма - интерферона. Для этого периода характерны низкая резистентность по отношению к условно-патогенной, гноеродной, грамотрицательной флоре, некоторым вирусам (герпес, цитомегаловирус, Коксаки В). Отмечается склонность к генерализации микробно-воспалительных процессов (септические состояния). Сниженная резистентность к условно-патогенной микрофлоре проявляется у детей первого месяца жизни в грубых дисбиотических нарушениях в составе нормальной микрофлоры кишечника. По данным Левановой ЛА. (2003) у новорожденных детей на фоне сниженного уровня бифидо-лактофлоры в кишечном микробиоценозе преобладают представители семейства Enterobacteriaceae. Доминирующее положение среди них занимают клебсиеллы, кишечные палочки с измененными свойствами и микроорганизмы рода Proteus (Леванова Л.А., 2003).

Второй критический период (3—6 месяца) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. В этот период сохраняется супрессорная направленность иммунных реакций при выраженном лимфоцитозе. На большинство антигенов (инфекции) развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgM-антител, не оставляющим иммунологической памяти. Такой тип иммунного ответа наступает также при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, кори и только после 2—3-й ревакцинации развивается вторичный иммунный ответ с образованием IgG-антител и стойкой иммунологической памяти. Вакцинация может не повлечь иммунного ответа, если в крови детей еще циркулируют материнские антитела или если дети получали по показаниям препараты крови, гамма - глобулина, плазмы. Дети сохраняют очень высокую

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Немченко, Ульяна Михайловна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисян Л.Р. Эпидемиологические и микробиологические аспекты колонизации кишечника детей первого года жизни условно-патогенными микроорганизмами: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.30 / Аветисян Лусине Ремуальдовна. - М. - 2008. — 143 с.

2. Амерханова A.M.. Научно-производственная разработка новых препаратов-синбиотиков и клинико-лабораторная оценка их эффективности: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 03.00.07,03.00.23 / Амерханова Аделаида Михайловна. - М., 2011 - 49 с.

3. АмерхановаА.М. Дифференцированный подход к возрастным группам больных - залог эффективности применения пробиотических средств, [электронный ресурс] — Режим доступа: http://www.amfita.ru/

4. Антагонистическая активность бифидофлоры кишечного биотопа в норме и при дисбиозах/ Иванова Е.В., Гордеева C.B., Андрющенко C.B.и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - Т. 10. - № 3. - С. 12-13.

5. Ардатская М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта: дисс. ... докт. мед.наук: 14.00.05 / Ардатская Мария Дмитриевна - М., 2003. - 230с.

6. Ардатская М.Д. «Дисбактериоз» кишечника: понятие, диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического исследования кала / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин, Н.С. Иконников. - М.: 2004. - 57с.

7. Баранов A.A. Здоровье детей России: научные и организационные приоритеты/А.А.Баранов // Педиатрия. 1999. - № 3. - С. 4-6.

8. Белобородова Н. В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма/ Н.В. Белобородова, С.М.Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - №2 (45).С.28—36.

9. Бердникова Е.К. Функциональные кишечные колики и их коррекция у детей первых месяцев жизни: дис.... докт. наук: 14.01.08 / Бердникова Елена

Константиновна. - М., 2011. - 148 с.

10. Бондаренко В. М. Симбиотические энтерококки и проблемы энтерококковой оппортунистической инфекции / В. М. Бондаренко, А. Н. Суворов. - М., 2007. - 30 с.

11. Бондаренко В.М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н.М.Грачева, Т.В. Мацулевич.-М.: КМК Scientific Press, 2003.— 24 с.

12. Бондаренко В.М. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией /В.М.Бондаренко, А.А.Воробьев // Журн. микробиол. — 2004. — №1. —С. 84 - 92.

13. Бондаренко В.М. Дисбиотические состояния и лечебные мероприятия при них / В.М.Бондаренко, Н.М.Грачева// Вестн. РАМН. — 2005. — № 12. — С.23 -29.

14. Бочков И.А.Особенности формирования аутофлоры у новорожденных детей в раннем неотальном периоде (эпидемиологические и микробиологические аспекты):дисс. ...докт.мед.наук: 14.00.30, 03.00.07 / Бочков Игорь Алексеевич-М.,1998.

15. Булатова Е.И.. Становление и динамика кишечной микробиоты в младенчестве: факторы влияния и риски нарушений / Е.М. Булатова, O.K. Нетребенко, И.С. Волкова и др. // Педиатрия. - 2011. - Т. 90. - № 5. - С112 - 118.

16. Булатова Е.М. Становление кишечной микрофлоры в постнатальном периоде и ее значение в формировании адаптивного иммунного ответа и иммунологической толерантности/ Е.М. Булатова, Н.М. Богданова // Вопросы современной педиатрии. - 2007. - Т.6. - №3. - С.53 - 61.

17. Бухарин О. В. Инфекция - модельная система ассоциативного симбиоза / О. В. Бухарин // Журнал микробиологии. - 2009. - № 1. - С. 83 - 86.

18. Бухарин О.В. Медико-экологические аспекты микросимбиоценоза человека / О.В.Бухарин, Б.Я. Усвяцов, Ю.А. Хлопко// Экология человека. - 2010. - №8. - С. 28-31.

19. Бухарин О.В.Взаимодействие BIFIDOBACTERIUM BIFIDUM с представителями нормальной микрофлоры в микросимбиоценозе кишечника

человека / О.В.Бухарин, Н.Б. Перунова, Е.В.Иванова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012. - №4. - С. 51 - 56.

20. Бухарин О.В.От персистенции к симбиозу микроорганизмов/ О.В. Бухарин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2012. -№ 4. - С. 4 - 9.

21. Ваганов H.H. Служба охраны здоровья матери и ребенка в России в 90-е годы/ Н.Н.Ваганов // Российский педиатрический журнал. - 1998. -№1. - С. 61-67.

22. Васечкина Л.И.Функциональные нарушения органов пищеварения у детей - алгоритмы диагностики и подходы к лечению/ Л.И. Васечкина, Т.К. Тюрина // Альманах клинической медицины. -2012. - №27. - С.З - 8.

23. Вельтищев Ю.Е.Критические периоды развития ребенка и профилактика донозологических состояний: (сб. науч. тр.) / под редакцией Ю.Е.Вельтищева. - Моск. НИИ педиатрии и дет. хирургии МЗ РСФСР, Иван. НИИ материнства и детства МЗ РСФСР, 1995.

24. Гайдышев И.В. Анализ и обработка данных: специальный справочник / И.В .Гайдышев.— С-Петербург, СПб: Питер. — 2001.— С. 22 - 45.

25. Гончарова Г.И. Бифидофлора человека, ее защитная роль в организме и обоснование сфер применения препарата бифидумбактерин: автореф. дисс. .. .докт. биол. наук / Гончарова Галина Ивановна - М.,1982. - 38с.

26. Государственный доклад «О состоянии и об охране окружающей среды Иркутской области за 2012 год». - Иркутск: Издательство Института географии им. В.Б. Сочавы СО РАН.- 2013. - 337 с.

27. Государственный доклад о состоянии и об охране окружающей среды Иркутской Области за 2010 год. - Иркутск: ООО Форвард. - 2011. - 400с.

28. Государственный доклад о состоянии и об охране окружающей среды Иркутской области за 2011 год. - Иркутск: Изд-во ООО «Форвард».- 2012. - 400 с.

29. Грачева Н.М. Пробиотические препарты в терапии и профилактике дисбактериоза кишечника / Н.М.Грачева, В.М.Бондаренко // Инфекц. болезни. -2004. - Т.2, №2. - С. 53 - 58.

30. Гриневич В.Б. Принципы коррекции дисбиозов кишечника / В.Б. Гриневич, С.М. Захаренко, Г.А. Осипов // Лечащий врач. - 2008. -№ 6. - С. 10 -14.

31. Даньшова С.С. Медико-социальные и организационно-управленческие аспекты оптимизации деятельности педиатрической службы территории (на примере Рязанской обл.): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.33 / Даньшова Светлана Сергеевна - Рязань, 2001. - 25 с.

32. Диагностика, профилактика и лечение дисбактериозов кишечника: метод, рекомендации / МЗ СССР №10-11/4-М., 1991. - 15 с.

33. Диетотерапия запоров у детей первого года жизни / Т.Н. Сорвачева и др., под редакцией В. А. Тутельяна, И. Я. Коня.- В кн.: Руководство по детскому питанию. -М.: МИА, 2009. - С.519 - 526.

34. Донских Е.Е. Молекулярный и микробиологический мониторинг становления микрофлоры кишечника новорожденных: автореф. дис....канд. мед. наук: 03.02.03 / Донских Екатерина Евгеньевна. — М., 2010. - 29 с.

35. Ефимов Б. А. Микроэкология кишечника человека, коррекция микрофлоры при дисбиотических состояниях: дисс. ... докт. мед. наук: 03.00.07 / Ефимов Борис Алексеевич - М., 2005. - 277 с.

36. Жиленкова О.Г.Селекция производственно перспективных штаммов бифидобактерий, выделенных от детей: автореф. канд. биол. наук: 03.02.03,03.01.06 / Жиленкова Ольга Геннадьевна. - М., - 2011.- 32с.

37. Запруднов A.M. Современные особенности подростковой гастроэнтерологии / A.M. Запруднов, К.И. Григорьев // Педиатрия. - 2011. - Т. 90. -№ 2. - С.6 - 13.

38. Захарова Е.А. Микроэкологическая характеристика кишечного микробиоценоза часто болеющих детей / Е.А. Захарова, И.С. Азизов // ЖМЭИ.-2012.-№2.-С. 63-68.

39. Захарова И. Н. Срыгивание и рвота у детей: что делать? / И.Н.Захарова // Consilium medicum. - Педиатрия. - 2009. -№ 3. - С. 16.

40. Захарова Ю.В .Биологические свойства бифидобактерий в ассоциативном симбиозе толстой кишки // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 1. — С. 14-16.

41. Захарченко М.П.Проблемы диагностики дисбиоза под влиянием факторов окружающей среды / М.П.Захарченко, В.Б. Гриневич, В.М. Добрынин // Журн. Гигиена и санитария. - 2003. - № 5. - С. 74 - 76.

42. Иванова Е.В .Биологические свойства бифидобактерий и их взаимодействие с микросимбионтами кишечной микрофлоры человека : автореф. дис....канд. мед. наук: 03.02.03 / Иванова Елена Валерьевна - Оренбург - 201022 с.

43. Изучение видового и штаммового разнообразия в популяциях бифидобактерий кишечной микрофлоры матерей и детей грудного возраста с помощью молекулярно - генетических методов / Е.В. Кулагина, А.Н. Шкопоров, Л.И. Кафарская, Е.В.Хохлова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. -№150(7). - С.70 - 73.

44. Ильенко Л.И. Новые аспекты диагностики и коррекции дисбактериоза кишечника у детей / Л.И. Ильенко, В.Ф. Демин, И.Н.Холодова // Вестник РГМУ. -2006. - Т.4(51). - С.53 - 58.

45. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Онищенко Г.Г, Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др.- М. - 2002.

46. Иноземцева Л.О.Микробный статус человека в условиях Крайнего Севера, как показатель здоровья индивидуума / Л.О. Иноземцева, М.И. Леверьева, Я.А. Ахременко // Лабораторное дело и профилактика: Науч.-практ. изд., Якутск. — 2000, —С. 92-93.

47. Йоргенсен Дж.Х. Микробиологический справочник для клиницистов / Дж.Х.Йоргенсен. — М: Мир, 2006.— 242 с.

48. Калмыкова А.И. Пробиотики: Терапия и профилактика заболеваний. Укрепление здоровья / А.И.Калмыкова. - Новосибирск, 2001. - 208 с.

49. Комплексные подходы к реабилитации детей с дисфункциями желудочно-кишечного тракта / И.А.Беляева, Г.В. Яцык, Т.Э.Боровик и др. // Вопр. совр. Педиатрии. - 2006. - № 5 (3). - С. 109-113.

50. Конова С.Р. Состояние здоровья детей и совершенствование медицинской помощи в условиях первичного звена здравоохранения: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.09 / Конова Светлана Романовна. - М., 2007. - 55 с.

51. Копейкин В. Н. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей (диагностика, лечебная тактика): Пособие для врачей/

B.Н.Копейкин, Е.И. Шабунина, Н.Е.Сазонова и др. - Нижний Новгород, 2005. -48 с.

52. Корниенко Е.А. Проблема дисбактериоза у детей - миф или реальность? / Е.А. Корниенко // Педиатрия. - 2008. - №1 - С.16 - 20.

53. Корниенко Е.А. Роль кишечной микробиоты в развитии целиакии / Е.А.Корниенко // Медицинский совет. - 2013. - №1. - С.44 - 51.

54. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Малова Н. Е. Запоры у детей раннего возраста / Н.А.Коровина, И.Н.Захарова, Н.Е.Малова // Педиатрия. - 2003. - № 9. -

C.1-13.

55. Кравченко И.А.. Заболеваемость детей дошкольного возраста, по данным выборочного исследования / И.А. Кравченко // Детская больница. -2013. - №2. - С.6 - 8.

56. Крамарь Л.В. Микробная экология кишечника людей, проживающих в условиях техногенного воздействия крупного промышленного города: автореф. дис. докт. мед. наук:03.00.07 / Крамарь Любовь Васильевна - М., 2001. - 44 с.

57. Красноженов Е.П. Колонизационная резистентность организма человека в норме и при патологии / Е.П. Красноженов, Я.А. Ахременко / Монография. - Киров: МЦНИП. - 2013. - 115 с.

58. Куваева И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей / И.Б. Куваева, К.С. Ладодо. - М., 1991. - 240 с.

59. Кулачёв А.П. Компьютерный контроль процессов и анализ сигналов /А.П.Кулачев. - М: Информатика и компьютеры, 1999. - 300 с.

60. Курильщиков A.M. Методы и объекты метагеномных исследований / A.M. Курильщиков, Н.В. Тикунова, М.Р.Кабилов // Вестник НГУ. - 2012. - Т. 10. -вып.1. - С. 191-201.

61. Кучеренко В.З.Проблемы профилактики в условиях реформ здравоохранения / В.З.Кучеренко, JI.E. Сырцова // Проблемы социальной гигиены и истории медицины. - 1996. - №1. - С. 42-44.

62. Лактулоза в терапии функциональных нарушений органов пищеварения у детей / Васечкина Л.И., Тюрина Т.К., Печкина H.A. и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2008. - Т.7.№2. - С. 114 - 118.

63. Леванова Л.А. Микроэкология кишечника жителей западной Сибири, коррекция дисбиотических состояний: автореф. дис. ... д-ра мед. наук:03.00.07 / Леванова Людмила Алексанровна. - М., 2003. - 48 с.

64. Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней / А.В.Мазурин, И.М. Воронцов.-2-e изд. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 928 с.

65. Макарова С.Г. Обоснование и оценка эффективности диетотерапии при пищевой аллергии у детей в различные возрастные периоды: дисс. ... докт. мед. наук: 14.00.09 / Макарова Светлана Геннадьевна. - М., 2008. - 369 с.

66. Методики клинических лабораторных исследований: Справочное пособие. Том 3. Клиническая микробиология. Бактериологические исследования. Микологические исследования. Паразитологические исследования. Инфекционная иммунодиагностика. Молекулярные исследования в диагностике инфекционных заболеваний. / Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Лабора, 2009. — С 71-141.

67. Мечников И. И. Этюды о природе человека / И.И.Мечников. М.: изд-во Академии Наук СССР, 1961.

68. Мечников И. И. Этюды оптимизма / И.И.Мечников. М.: Наука, 1964. -С. 128.

69. Микробная экологическая система человека и использование отечественных мультипробиотиков для профилактики и устранения ее нарушений

у детей / Е.М. Лукьянова, Ю.Г. Антнпкнн, Д.С. Янковский и др. // Современная педиатрия. -2009. - №4(26).- С.117 - 128

70. Миронов АЛО. Архитектоника микробной экологии человека в норме и при некоторых патологических состояниях: автореф. дисс.... докт. мед. наук: 03.00.07 / Миронов Андрей Юрьевич. - Москва, 2002. - 44 с.

71. Молекулярно-генетические технологии в оценке особенностей микрофлоры кишечника у детей / Ю.М. Голубцова, H.H. Володин, А.Н. Шкопоров и др. // Вопросы практической педиатрии. — 2012. - Т.7.№4. — С.27 -33.

72. Молекулярно-генетический анализ видового и штаммового разнообразия бифидобактерий у детей раннего возраста / А.Н. Шкопоров, Л.И. Кафарская, С.С. Афанасьев и др. // Вестник Российской АМН. - 2006. - №1. -С.45 -50.

73. Мониторинг диспансеризации детского населения: состояние и задачи по повышению его эффективности / В.И.Шарапова, А.Д. Царегородцев, Б.А.Кобринский и др. // Рос. вест, перинатологии и педиатрии. -2009. - № 4. - С. 4-10.

74. Мюллер П. Таблицы по математической статистике / П.Мюллер. — М.: «Финансы и статистика», 1982 — С. 191 -200.

75. Нарушение микробиоценозов у детей: многоцентровое исследование. Сообщение III. Микробиоценоз и дисбактериоз кишечника / В.А. Алешкин, Х.М. Галимзянов, С.С. Афанасьев и др. //Астраханский медицинский журнал. 2011. -Т.6.№2. - С. 124 — 128.

76. Несвижский Ю. В. Изучение изменчивости кишечного микробиоценоза человека в норме и патологии / Ю.В. Несвижский // Вестн. РАМН. -2003. -№ 3. - С. 49-53.

77. Нетребенко O.K. Развитие и укрепление иммунитета в первый, решающий год жизни // раздел - «Эволюция кишечной микрофлоры». Информация только для медицинских работников - 2005.

78. Никитенко В.И.Новые данные о механизме формирования и регулирующей роли нормальной микрофлоры кишечника у детей / В.И. Никитенко, В.Б.Сапрыкин, О.И.Матвеева и др. // Материалы 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2004».Гастроэнтерология.— 2004. —Т. 2-3.— 101с.

79. Николаева И.В. Микроэкологические нарушения у матери и ребенка: диагностика, прогностическое значение: автореф. дис.... докт. мед. наук: 14.01.08 / Николаева Ирина Венидиктовна - Казань, 2011. -39 с.

80. Николаева И.В. Пробиотики у новорожденных и детей грудного возраста / И.В.Николаева, JI.A. Купчихина // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т.6, вып.З. - С.48 - 53.

81. Новик Г.И. Исследование биохимических особенностей бифидобактерий на поздних стадиях развития популяций / Г.И. Новик, Н.И. Астапович, А.А. Самарцев // Микробиология. — 2001.— Т. 70, №4. — С. 495-502.

82. Нормальная микрофлора кишечника. Диагностика, профилактика и лечение дисбактериозов кишечника: Пособие для врачей и студентов / В.М. Коршунов, Н.Н. Володин, Б. А. Ефимов, А.П. Пикина и др. — Москва, 1997.

83. Определитель бактерий Берджи / Пер. с англ. - М.: 1997. - Т. 1.; Bergy' s Mannual of Systematic Bacteriology / Ed. N.A. King. Baltimore: London, 1984. - 9 ed. Vol. 1. - P. 141- 199; P. 353 - 373; P. 591 - 599.

84. Особенности микроэкологических ценотипов у детей, проживающих в условиях техногенного прессинга / Е.Б. Ракова, С.М. Попкова, У.М. Немченко и др. //Гигиена и санитария. - 2011. - №4. - С.22-26.

85. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста / Л. И. Кафарская, Б. А. Ефимов, Е. А. Постникова и др. // Детские инфекции. - 2006. — Том 5. — № 1.-С. 6-12.

86. Отраслевой Стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». ОСТ 91500.11.0004-2003.Приказ МЗ РФ № 231 от 09.06.2003:70.

87. Парфенов А.И.Профилактика и лечение запоров пробиотиками / А.И. Парфенов, И.Н. Ручкина // Фарматека.2006. - №12 (127). -С.23 - 29.

88. Пикасова О.В.Новый подход к молекулярной диагностике бифид о бактерий: автореф. канд. биол. наук:03.00.07. / Пикасова Ольга Владимировна. - М. - 2009 - 25 с.

89. Пинегин Б.В. Дисбактериозы кишечника / Б.В. Пинегин, В.Н. Мальцев, В.М. Коршунов - М., 1984. - 144 с.

90. Попкова С.М. Иммуноэкологическая концепция развития кишечных дисбактериозов / С.М. Попкова, Е.Л. Кичигина // Журн. инфекционной патологии. - Иркутск. - 1999.-№2-3.-С. 13 - 15.

91. Попкова С.М. Микробная экология человека в промышленных городах Восточной Сибири / С.М. Попкова, С.И. Лещук , У.М. Немченко // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - Т. 3, № 1.-С. 143-146.

92. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е. Младенческие кишечные колики: проблема и пути решения / В.Ф.Приворотский, Н.Е.Луппова // Педиатрия. - 2012. -Том 91. -№ 4.С. - 98 - 105.

93. Применение пребиотиков у детей первого года жизни с функциональным нарушением пищеварения / Е.И. Клещенко, Е.П. Апалькова, Л.М. Кравченко и др. // Кубанский научный вестник. 2012 - №6. - С.18-21.

94. Пробиотики: сравнительная характеристика монох и поликомпонентных препаратов / В.А. Несчисляев, Я.В. Долгих, Е.В. Орлова и др. // Сибирский медицинский журнал - 2011. - Т. 26, № 2, Вып. 2. - С.68-70.

95. Проблемы здоровья детей и их физическое развитие / М.В. Антропова, Г.В. Бородкина, Л.М. Кузнецова и др. // Здравоохранение РФ. - 1999. -№5. -С. 17-21.

96. Рабочий протокол диагностики и лечения функциональных заболеваний органов пищеварения у детей // Гастро№\уз. - 2010. - С.З - 15.

97. Ракова Е.Б.Современная структура кишечного микробиоценоза у детей Иркутской области: дис...канд. биол. наук: 03.02.03 / Ракова Елена Борисовна. - Иркутск. 2010. - 192 с.

98. Савилов Е.Д. Эпидемиологический анализ: Методы статистической обработки материала / Е.Д.Савилов, В.А. Астафьев, С.Н.Жданова, Е.А.Заруднев -Новосибирск: Наука-Центр, 2011. - 156 с.

99. Сидоренко А.В.Использование методов геносистематики в классификации и идентификации бактерий рода Bifidobacterium / А.В. Сидоренко, Г.И. Новик, В.Н. Акимов//Микробиология. -2008. -Т 77. -№3. -С.293-302.

100. Симбиоз и его роль в инфекции / О.В. Бухарин, Е.С.Лобакова, Н.Б. Перунова и др. - Екатеринбург: УрО РАН, 2011. - 300 с.

101. Совершенствование методов диагностики дисбактериоза толстого кишечника. Информационное письмо. СПб. - 2002. - С. 15.

102. Современный взгляд на роль кишечного биоценоза при пищевой аллергии у детей и подходы к его коррекции / С.Г. Макарова, Т.Э. Боровик, И.И. Балаболкин и др. // Вопросы совр. педиатрии. - 2012. -№ 5. - С.36 - 45.

103. Старовойтова С.А. Обзор международных проектов в области микробной экологии человека и создания пробиотиков/ С.А.Старовойтова // Biotechnologia asta. - 2013. - V. 6, № 3. - С. 121 - 131.

104. Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. - М., 1996. - 384 с.

105. Структура видового разнообразия лактобацилл из вагинального биотопа женщин, проживающих в г. Иркутске / П.А. Медведева, Ю.П. Джиоев, С.М. Попкова и др. // Известия Иркутского государственного университета. Серия: Биология. Экология. - 2012. -Т. 5.№ 1. -С. 11-19.

106. Студеникин М.Я. Экология и здоровье детей / М.Я. Студеникин А.А. Ефимова - М., Медицина. - 1994.

107. Субботина М.Е. Разработка методики генотипирования бифидобактерий на основе двухлокусного секвенирования с целью видовой идентификации штаммов: автореф. дис....канд. мед. наук: 03.00.23 / Субботина Марина Евгеньевна. - М., 2009. - 24 с.

108. Уголев A.M. Теория адекватного питания и трофология / A.M. Уголев. СПб.: Наука, - 1991.

109. Факторы риска развития функциональных нарушений органов пищеварения и обоснование профилактических мероприятий у детей дошкольного возраста / Л.И. Васечкина, Т.К. Тюрина, H.A. Печкина, и др. //ГacTpoNews. - 2010. - С.42 - 48.

110. Формирование микрофлоры толстой кишки у детей / И.В. Соловьева, И.В. Белова, А.Г. Точилина и др. // Вестник Нижегородского университета им.Н.И.Лобачевского. - 2012. - №2(3). - С.93 - 99.

111. Фролькис А. В. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта / A.B. Фролькис. - Л.: Медицина, 1991.-224 с.

112. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция. В кн.: Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Союз педиатров России. -М., 2010. - С. 39-42.

113. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция. В кн.: Лечебное питание детей первого года жизни (под общей редакцией А. А. Баранова и В. А. Тутельяна). Клинические рекомендации для педиатров. - М.: Союз педиатров России.-2010.-С. 51-64.

114. Хавкин А.И. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста. Пособие для врачей / А.И.Хавкин. - М.:2001. -С.16- 17.

115. Характеристика бифидобактерий в микробиоценозе кишечника ВИЧ-инфицированных детей / Ю.В. Захарова, A.A. Марковская, Л.А. Леванова и др. // Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8. №2. - С. 48 - 54.

116. Шабалов Н.П. Неонатология / Н.П. Шабалов. — М.: «Медпресс-информ», 2004. - С. 128-129.

117. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание / Б.А. Шендеров — М.: Грант, 1998. -Т. 1. - 286 е., - Т. 2. - 412 с.

118. Эволюционные и сравнительно-физиологические аспекты микрофлоры. В кн.: Микрофлора пищеварительного тракта (под редакцией А.И. Хавкина) - М.: Фонд социальной педиатрии. -2006. -С. 18-28.

119. Янковский Д.С.Место дисбиоза в патологии человека / Д.С.Янковский, Р.А. Моисеенко, Г.С. Дымент // Современная педиатрия. -2010. -№1(29).-С.154-167.

120. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J.Qin, R.Li, J.Raes et al. // Nature. - 2010 - V.464(7285).-P.59-65.

121. Alterations in the gut microbiome of children with severe ulcerative colitis / S. Michail et al. // Inflammatory bowel diseases. - 2012. - V. 18. - №. 10. - C. 17991808.

122. Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infant colic / J.M. Rhoads, N.J. Fatheree, J. Norori et al. // J. Pediatr.- 2009.- V. 155 (6).- P. 823828.

123. Altered gut flora and environment in patients with severe SIRS / K. Shimizu, H. Ogura,M.J. Goto et al. // Trauma.-2006.- V .60 (1).P 126-133.

124. Analysis of fecal populations of bifidobacteria and lactobacilli and investigation of the immunological responses of their human hosts to the predominant strains / K.Kimura, A.I. McCartney, M.A McConnell et al. // Applied and Environimental Microbiol. — 1997. - Vol. 63, № 9. - P. 3394 -3398.

125. Asano T. Isolation rates of gluconate-fermenting bifidobacteria from human faeces /Т. Asano, K. Yuasa, S. Nishiwaki,H. lino // Microbial Ecology in Health andDisease-2005-V. 17.-No. 2.-P. 114-120.

126. Assessment of microbial diversity in human colonic samples by 16S rDNA sequence analysis / G. L. Hold, S. E. Pryde, V. J. Russell et al. // FEMS microbiology ecology. - 2002. - T. 39. - №. 1. - C. 33-39.

127. Bacterial counts of intestinal Lactobacillus species in infants with colic / F. Savino, E. Bailo, R. Oggero et al. // Pediatr. Allergy Immunol. - 2005.- V. 16.- P. 7275.

128. Bacterial strain-specific induction of Foxp3+ T regulatory cells is protective

in murine allergy models / A. Lyons, D. O'Mahony, F. O'Brien et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2010. - V.40. - P. 811-819.

129. Bern C. The magnitude of the global problem of diarrheal disease / C.Bern, J. Martines // Vale J.Biol.Med. - 1988. - Vol. 51. - P. 505 - 512.

130. Berthoud H. Comparison of partial gene sequences encoding a phosphoketolase for the identificationof bifidobacteria / H. Berthoud, F. Chavagnat, M. Haueter, MG. Casey//Lebensm. Wiss. Technol.-2005.-V. 38.- P. 101-105.

131. Bezirdzoglu E. The intestinal microflora during the first weeks of life / E. Bezirdzoglu // Anaerobe. - 1997. - V. 3. - P. 173-177.

132. Bifidobacterium longum, a lactic acid-producing intestinal bacterium inhibits colon cancer and modulates the intermediate biomarkers of colon carcinogenesis / J.A.Singh, M.Rivenson, M.Tomita et al. // Carcinogenesis. -1997. - V. 18.-P. 833-841.

133. Bifidin I-A new bacteriocin produced by B.infantis BCRC14602:purification and partial amino acid sequence [J] / A. Cheikhussef, N. Cheikhussef, H.Chen et al. // Food Control.-2010.-V.21.-P.746-753.

134. Breast milk: a ssourse of bifidobacteria for infant gut development and maturation / M. Gueimonde, K. Laitinen, S. Salminen et al. // Neonatology -2007 — V.92.-P. 64-66.

135. Changes in Bacterial Enzymes and PCR Profiles of fecal Bacteria from a Patient with Ulcerative Colitis Before and After Antimicrobial Treatments / E. Rafii, J. Ruseler, Van Embden et al. // Digestive Diseases and Sciences. - 1999. - Vol. 44, № 3. -P. 637-642.

136. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler / P.E. Hyman, P J. Milla, M.A. Bennig et al. // Am.J. Gastroenterol.- 2006. - V. 130 (5).- P. 1519-1526.

137. Comparison of intestinal microflora in healthy infants and infants with allergic colitis / M. Smehilova, E. Vlkova, J. Nevoral et al. // Folia microbiologica. -2008. - T. 53. -№. 3. - C. 255-258.

138. Cow milk allergy symptoms are reduced in mice fed dietary synbiotics

during oral sensitization with whey / B. Schouten, B.C. van Esch, G.A. Hofman et al. // J. Nutr. -2009.-V. 139 (7). - P. 1398-1403.

139. Cultivationin-depenendent assessment of the bacterial diversity of breast milk among healthy women / R.Martin, H.G. Heiling, E.G. Zoetendal et al. // Res.Microbio.-2007.-V. 158. - P. 31-37.

140. de Vries W. Pathway of glucose fermentation in relation to the taxonomy of bifidobacteria / W.de Vries, A.H. Stouthamer // J. Bacteriol. - 1967.- V. 93. -P. 574576.7

141. Dehnert J. Untersuchung über die grampositive stuhlflora des brustmilchkindes / J. Dehnert // Zentralbl. Bacteriol. Parasitenk. Infektionskr. Hyg. Abt. Orig. - 1957.-№ 169.-P.66-79.

142. Deoxyribonucleic acid homology relationships among species of the genus Bifidobacterium / V.Scardovi, L.D.Trovatelli, G. Zani et al. // Int.J. Syst. Bacteriol. -1971.-№21.-P. 276-294.

143. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in infants and children / H. Yoshioka, K. Fujita, H. Sakata, K. et al. // Murono Bifidobact Microflora. - 1991. - V. 10.-P. 11-7.

144. Diet-Induced Metabolic Improvements in a Hamster Model of Hypercholesterolemia Are Strongly Linked to Alterations of the Gut Microbiota / I. Martinez, G.Wallace, C.Zhang et al. // Appl. Envir. Microbiol. - 2009. - V.75. - P. 4175-4184.

145. Differentiation of Bifidobacterium species using partial RNA polymerase b-subunit (rpoB) gene sequences / J. Kim Byoung, Kim Hee-Youn, Yun Yeo-Jun et al. // International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology - 2010 - V. 60.-P. 2697-2704.

146. Differences in the distribution of bifidobacterial and enterobacterial species in human faecal microflora of three different (children, adults, elderly) age groups / F.Gavini, C. Cayuela, J.M.Antoine et al. // Microbial ecology in health and disease. -2001.-T. 13. -№. l.-C. 40-45.

147. Distribution of bifidobacterial species in human intestinal microflora examined with 16S rRNA-gene-targeted species-specific primers / T. Matsuki, K. Watanabe, R.Tanaka et al. // Applied and Environmental Microbiology. - 1999. - Vol. 65, № 10.-P. 4506-4512.

148. Diversity, vitality and activities of intestinal lactic acid bacteria and bifidobacteria assessed by molecular approaches / E.E. Vaughan, H.G. Heilig, K. BenAmor et al. // FEMS Microbiol Rev. -2005.- V .29(3).- P.477-90.

149. Does the composition if intestinal microbiota depend on the year of birth? / E. Sepp, T. Voor, K. Julge et al. // Журн. «Клиническое питание». - 2007. - №1—2 — С. All.

150. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process / D. A. Drossman // Gastroenterology. - 2006. - T. 130. - №. 5. - C. 13771390.

151. Ecological Modeling from Time-Series Inference: Insight into Dynamics and Stability of Intestinal Microbiota / R.R.Stein, V.Bucci, N.C.Toussaint et al. // PLoS ComputBiol-2013.-9(12): el003388. doi:10.1371/journal.pcbi.l003388;

152. Edwards C.A. Intestinal flora during the first months of life: new perspectives / C.A. Edwards, A.M. Parret // Br. J. Nutr. -2002. - V. 88.-№ 11. —P. 11— 18.

153. Enterotypes of the Human Gut Microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier et al. // Nature. - 2011.- V. 473.- P. 174-180.

154. Euzeby J.P. List of procariotic names with standing in nomenclature -genus Bifidobacterium II J.P. Euzeby SBSV. 2007. http:// www.bacterio.cict.fr.

155. Exploring the Diversity of the Bifidobacterial Population in the Human Intestinal Tract / F. Turroni, E. Foroni, P. Pizzetti et al. // Applied and environmental mikrobiology.- Mar. 2009 - V. 75 - № 6 - P. 1534-1545.

156. Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma / M.J. Ege, M. Mayer, A.C. Normand et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - V. 364. - P. 701-709.

157. Famularo G. Traditional and high potency probiotic preparations for oral bacteriotherapy / G. Famularo, C. Di Simone, D. Matteuzzi, F. Pirovano // Biodrigs. -1999.-V.12.-P. 544-570.

158. Fanedl L. Random amplifiedpolymorphic DNA analysis and demonstration of genetic variability among Bifidobacteria isolated from rats fed with raw kidney beans / L. Fanedl, F.V. Nekrep, G. Avgustin // Can. J. Microbiol.- 1998.-V. 44.-P. 1094-1101.

159. Farber J.M. An introduction to the hows and whys of molecular typing / J.M. Farber // J. Food Prot. - 1996. - № 59. - P. 1091-1101.

160. Feng T. Adaptive immunity in the host-microbiota dialog / T. Feng, CO. Elson//Mucosal Immunol.-2011.-V. 4.-P. 15-21.

161. Felis G.E. Taxonomy of Lactobacilli and Bifidobacteria / G.E.Felis, F. Dellaglio // Curr Issues Intest Microbiol. - 2007. - V .8(2). - P .44-61.

162. Functional modulation of human intestinal epithelial cell responses by Bifidobacterium infantis and Lactobacillus salivarius / A.M.O'Hara, P. O'Regan, A. Fanning et al. // Immunology. - 2006. - T. 118. - №. 2. - C. 202-215.

163. Garn H. Effect of barrier microbes on organ-based inflammation / H. Garn, J. F. Neves, R. S. Blumberg, H. Renz // The Journal of Allergy and Clinical Immunology.-2013.-V. 131(6 ).-P. 1465-1478.

164. Gary D. Wu .Analysis of the Human Gut Microbiome and Association With Disease / D.Wu Gary, James D.Lewis // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - V. 11(7 ). - P. 774 - 777.

165. Gas production by feces of infants / T. Jiang, F.L .Suarez, M.D. Levitt et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2001. - V. 32. - № 5. - P. 534-541.

166. Genetic and Transcriptional Variation in the Deeply Sequenced Gut Microbiomes of Identical Twins / P. J. Turnbaugh, C. Quince C., J. Faith et al. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V. 107. - P. 7503 - 7508.

167. Gilbert J. A. Microbial Metagenomics: Beyond the Genome // J. A. Gilbert, C.L. Dupont/ Annual Review of Marine Science. - 2011. -V. 3, № 1. - P. 347 - 371.

168. Heikkila M.P., Saris P.E.J. Inhibition of Staphylococcus aureus by commensal bacteria of human milk / M.P. Heikkila, P.E.J.Saris // J Applied Microbiol. - 2003. - V .95. - P.471 - 478.

169. Host-bacterial mutualism in the human intestine / F. Backhed, R.E. Ley, J.L. Sonnenburg et al. //Science. -2005. -V. 307 (5717). - P. 1915 - 1920.

170. Human Gut Microbial Gene Catalogue Established by Metagenomic Sequencing / J.Qin , R. Li, J.Raes et al. // Nature. - 2010. - V. 464. - P. 59-65.

171. Human Microbiome Project [электронный ресурс] — Режим доступа: http:// www.hmpdacc.org; http:// nihroadmap.nih.gov / hmp.

172. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut / R. Martin, S. Langa, C. Reviriego et al. // J Pediatrics. - 2003. - V .143 (6). - P.754 -758.12.

173. Identification of Bifidobacterium species using rep-PCR fingerprinting / L. Masco, G. Huys, D. Gevers, L. Verbugghen et al. // Syst. Appl. Microbiol. - 2003. - V. 26. - P. 557-563.

174. Identification, detection, and enumeration of human Bifidobacterium species by PCR targeting the transaldolase gene / T. Requena, J. Burton, T. Matsuki, K. Munro et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. - V. 68.-P. 24202427.

175. Identification of cultivable Bifidobacterium species isolated from breastfed infants feces in West-Algeria / M.Hadadji, R. Benama, N. Saidi et al. // African Journal of Biotechnology. - 2005. - T. 4. -№. 5

176. Identification of mycobacterial species by comparative sequence analysis of the RNA polymerase gene (rpoB) / B.J. Kim, S.H.Lee, M.A.Lyu et al. // J Clin Microbiol. - 1999. - V. 37. - P. 1714-1720.

177. Imbalances in faecal and duodenal Bifidobacterium species composition in active and non - active coeliac disease / M.C.Collado et al. // BMC Microbiol. - 2008. -V. 8.-P. 232.

178. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species / K. Atarashi, T. Tanoue, T. Shima et al. // Science. - 2011. - V. 331 - P. 337 - 341.

179. Intestinal Microbiota: Does It Play a Role in Diseases of the Neonate? / R. Sharma, C.Young, M. Mshvildadze et al. // NeoReviews. - 2009. - № 10. - P. 166179.

180. Intestinal microflora in colicky and non colicky infants / F. Savino, F. Cresi, S. Pautasso et al. // Acta Pediatrica - 2004. - V. 93. - P. 825-829.

181. Intestinal microflora in early infancy: composition and development / S. Fanaro, R. Chierici, P. Guerrini et al. // Acta. Paediat. - 2003. - V. 91, № 441. - P. 4855.

182. Jian W. New approach to phylogenetic analysis of the genus Bifidobacterium based on partial HSP60 gene sequences / W. Jian, L. Zhu, X. Dong // Int. J. Syst. Bacteriol.- 1991. - V. 41.- P. 548-557.

183. Junick J. Quantification of Human Fecal Bifidobacterium Species by Use of Quantitative Real-Time PCR Analysis Targeting the groEL Gene / J. Junick, M. Blaut // Applied and Environmental Microbiology - 2012 - p. 2613-2622.

184. Kandier O.Genus Lactobacillus Beijerinck 1901, 212AL / O.Kandler, N. Weiss// Bergey's Manual of Systematic Bacteriology / Eds.: Sneath P.E., Mair N.S., Sharpe M.E. Williams and Wilkins Baltimore, - 1986. - V. 2. - P. 1209-1234.

185. Kaufmann P. Identification and quantification of Bifidobacterium species isolated from food with genus-specific 16S rRNA-targeted probes by colony hybridization and PCR / P. Kaufmann, A. Pfefferkorn, M. Teuber, L. Meile // Appl.Environ. Microbiol. - 1997. - V. 63. - P. 1268-1273.

186. Khan A.A. Normal to cancer microbiome transformation ant its implication in cancer diagnosis / A.A. Khan, A. Shrivastava, M. Khurshid // Biochimica et Biophysica Acta.- 2012. - V. 1826.P. - 331-337.

187. Kugelberg E. Altered gut microbiota trigger weight loss / E. Kugelberg // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - №10. - C. 259.

188. Kullen M.J. Evaluation of using a short region of the recA gene for the rapid and sensitive speciation of dominant bifidobacteria in the human large intestine / M.J. Kullen, L.J. Brady, D.J. O'Sullivan // FEMS Microbiol. Lett. - ,, , 1997.- V. 154. - P. 377-383.67.

i h

189. Lactobacillus reuteri-induced regulatory T cells protect against an allergic airway response in mice / K. Karirmi, M.D. Inman, J. Bienenstock et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - V. 179. - P. 186 - 193.

190. Leblond-Bourget N.16S rRNA and 16S to 23 S internal transcribed spacer sequence analyses reveal inter- and intraspecific Bifidobacterium phylogeny / N. Leblond-Bourget, H. Philippe, I. Mangin, B. Decaris // Int. J. Syst. Bacteriol. - 1996. - №56. - P. 102-111.

191. Leung A.K. Infantile colik: a review /A.K. Leung, J.F. Lemau // J R Soc Health. - 2004. - Jul. - V . - 124 (4). - P. 162.

192. Ley R. E.Ecological and Evolutionary Forces Shaping Microbial Diversity in the Human Intestine / R.E. Ley, D.A. Peterson , J.I. Gordon // Cell. - 2006. - V. 124. -P. 837-848.

193. Lindner De Dea. Exploiting Bifidobacterium genomes: the molecular basis of stress response / De Dea Lindner, J., Canchaya, C., Zhang, Z., Neviani, et al. // IntJ Food Microbiol. - 2007. - V. 120. P. 13 - 24.

194. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes / G. D. Wu et al. // Science. -2011. -V. 6052(334). - P. 105 - 108.

195. Long-term feeding of the cis-9,trans-11 isomer of conjugatec linoleic acid reinforces the specific immune response in rats / C.Ramirez-Santana, C.Castellote, M.Castell et al. // J Nutr.- 2009.- V. 139(1). - P.76 - 81.

196. Lupton J. R. Microbial Degradation Products Influence Colon Cancer Risk: The Butyrate Controversy / J.R.Lupton // J. Nutr. - 2004. - V. 134. - P. 479 - 482.

197. Lee Y. K. Effects of Diet on Gut Microbiota Profile and the Implications for Health and Disease / Y. K. Lee // Bioscience of Microbiota, Food and Health. -2013.-T. 32. - №. l.-C. 1-12.

198. Martin R. Probiotic potential of 3 Lactobacilli strains isolated from breast milk/ R. Martin, M. Olivares, M. Martin // J Hum Lact. - 2005. - V .21 (1).-P.8-17.

199. Martin R. The commensal microflora of human milk new perspectives for food bacteriotherapy and probiotics / R. Martin // Trends. Food Sci.Tech. - 2004. - V. 15.-P. 121.

200. Matsuki T.Genus- and species-specific PCR primers for the detection and identification of bifidobacteria / T. Matsuki, K. Watanabe , R. Tanaka // Curr. Issues Intest. Microbiol. - 2003. - V. 4. - P. 61 - 69.

201. McCann K.S. The Diversity-stability debate / K.S. McCann // Nature.-2000. - V. 405 (6783). - P.228 - 233

202. Medici M. Effect of fermented milk containing probiotic bacteria in the prevention of an enteroinvasive Escherichia coli infection in mice / M.Medici, C.G. Vinderola, R. Weill, G.Perdigon // Journal of dairy research. - 2005. - T. 72. - №. 2. -C. 243 - 249.

203. Metagenomics of human microbiome: beyond 16s rDNA / M. J. Gosalbes et al. // Clinical Microbiology and Infection. - 2012. - V. 18. - №. s4. - C. 47 - 49.

204. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity / RE. Ley, PJ. Turnbaugh, S. Klein et al. // Nature.-2006. - V. 444(7122). - P. 1022 - 3.

205. Midtvedt A.C.Production of short chain fatty acids by the intestinal microflora during the first 2 years of human life / A.C. Midtvedt, T. Midtvedt // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 1992. - V. 15. - N4. - P.395 - 403.

206. Mitsuoka T. Vergleichende untersuchungen uber die bifidobakterien ausdem verdauungstrakt von menschenund tieren / T. Mitsuoka // Zentralbl. Bakteriol. Parasitenk. Hyg. Abt.Orig. - 1969. - №210. - P. 52 - 64.

207. Molecular analysis of bacterial species associated with childhood caries / M.R. Becker, B.J .Paster, EJ. Leys et al. //.J Clin.Microbiol. - 2002. - V.40. - P. 10011009.

208. Molecular analysis of jejunal, ileal, caecal and rectosigmoidal human colonic microbiota using 16S rRNA gene libraries and terminal restriction fragment lengthpolymorphism / H. Hayashi, R. Takahashi, T. Nishi et al. // J. Med. Microbiol. - 2005. - №54.-P. 1093-1101.

209. Molecular approaches for the detection and identification of bifidobacteria and lactobacilli in the human gastrointestinal tract / R.M. Satokari, E.E.Vaughan, H. Smidt et al. // Syst. Appl. Microbiol. - 2003. - V. 26. - P. 572-584.69.

210. Molecular and phenotypic traits of in-vitro-selected mutants of Bifidobacterium resistant to rifaximin / B.Vitali, S.Turroni, S.Serina et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2008. - V.31. - C. 555-560.

211. Molecular ecological analysis of the gastrointestinal microbiota: a review /E.G. Zoetendal, C.T. Collier, S. Koike et al. // J. Nutr. - 2004. - V.134. -P. 465-472.

212. Molecular microbial analysis of bifidobacterium isolates from different environments by the species-specific amplified ribosomal DNA restriction analysis (ADRA) / M. Ventura, M. Elli, R. Reniero et al. // FEMS Microbiology Ecology. -2001.-Vol. 36.-P. 113-121.

213. Morowitz M. J. Contributions of intestinal bacteria to nutrition and metabolism in the critically ill / M.J. Morowitz, E.M. Carlisle, J.C. Alverdy // Surg. Clin.North Am. — 2011. - V.91 (4). P. 771 -785.

214. O'Sullivan D.J. Methods for analysis of the intestinal microflora / D.J. O'Sullivan // Curr. Iss. Intest. Microbiol. - 2000. - №1. - P. 39 - 50.

215. O'Sullivan D.J. Tracking of probiotic bifidobacteria in the intestine /

D.J O'Sullivan, M.J Kullen // Int. Dairy J. - 1998. - V. 8. - P.513 - 525.

216. Obesity alters gut microbial ecology / R.E. Ley, F. Backhed, P. Turnbaugh et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - 1 V.02 (31). - P. 11070 - 5.

217. Oral Bifidobacterium modulates intestinal immune inflammation in mice with food allergy /. L.L.Zhang, X. Chen, P.Y. Zheng et al. //J. Gastroenterol Hepatol. -2010. - V. 25 (5). - P. 928 - 934.

218. Oral therapeutic administration of a probiotic mixture suppresses established Th2 responses and systemic anaphylaxis in a murine model of food allergy /

E. Schiavi, B. Barletta, C. Butteroni et al. // Allergy.- 2011. - V. 66. - N.4. - P. 499 -508.

219. Orrhagt K. Factors controlling the bacterial colonization of the intestine in breastfed infants / K. Orrhagt, C.E. Nord // Acta Paediatr. - Suppl.Aug. - 1999. - V. 88, №430.-P. 47-57.

220. Orla-Jensen S. La classification des bacteries lactiques / S. Orla-Jensen // Lait. - 1924. - № 4. - P. 468 - 474.

221. Otte J.M. Functional modulation on enterocytes by Gram-positive and Gram-negative microorganisms / J.M. Otte, D.K. Podolsky // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - V. 286. - P.613-26.

222. Paliy O. The Golden Age of Molecular Ecology / O.Paliy // J. Phylogen Evolution Biol.-2013.-V. l.-P. 105.

223. Perdigon G. Interaction of lactic acid bacteria with the gut immune system / G.Perdigon,C.Maldonado-Galdeano, J.C.Valdez, M.Medici // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. -V.56.-P.21-26.

224. Potential uses of probiotics in clinical practice / G. Reid et al. // Clin. Microbiol. - 2003. - № 16. - P. 4264 - 4267.

225. Probiotics: from myth to reality. Demonstration of functionality in animal models of disease and in human clinical trials / C. Dunne, L. Murphy, S. Flynn et al. // Antonie Van Leeuwenhoek. - 1999. - V. 76. - P. 279 - 292.

226. Proctor Lita M.The Human Microbiome Project in 2011 and Beyond / Lita M. Proctor. // Cell Host & Microbe 10, October 20. - 2011. - C.287 - 291.

227. Production of exopolysaccharides by Lactobacillus and Bifidobacterium strains of human origin, and metabolic activity of the producing bacteria in milk / N. Salazar, A. Prieto, J.A. Leal et al. // J Dairy Sci. - 2009. - V. 92(9). - P.4158 - 68.

228. Poupard J.A.Biology of the Bifidobacteria / J.A. Poupard, I. Husain, R.F. Norris // Bacteriol. Rev. - 1973. - V. 37. - №2. - P. 136 - 165.

229. Quantitative PCR with 16S rRNA-Gene-Targeted Species-Specific Primers for Analysis of Human Intestinal Bifidobacteria / T.Matsuki, K.Watanabe, J. Fujimoto et al. //Appl. Environ. Microbiol. - 2004. - V. 70(1). - P. 167 - 173.

230. Rapididentification of human intestinal bifidobacteria by 16SrRNA-targeted species- and group-specific primers / T. Matsuki, K. Watanabe, R. Tanaka et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 1998. - V. 167. - P. 113 - 121.

231. Riscuta G. Probiotics and Cancer Prevention as a Part of the Healthy Microbiome / G.Riscuta // J Prob Health.-2013. - V. 1. - P. 103.

232. Redefining the Role of Intestinal Microbes in the Pathogenesis of Necrotizing Enterocolitis / M.J. Morowitz, V. Poroyko, M. Caplan et al. // Pediatrics. -2010.-V. 125.-P. 777-785.

233. Reyed M. R. Biosynthesis and properties of extracellular amylase by encapsulation Bifidobatrium bifidum in batch culture / M. R. Reyed // Australian Journal of Basic and Applied Sciences. - 2007. - T. 1. - №. 1. - C. 7 - 14.

234. Resident Enteric BacteriaAre Necessary for Development of Spontaneous Colitis and Immune System Activationin Interleukin-10-Deficient Mice / R.K. Sellon, S. Tonkonogy, M. Schultz et al. // Inf. Immun.-1998. - V. 66, № 11. - P. 5224 - 5231.

235. Reuter G. Vergleichende Untersuchungen über die bifidus-flora in sauglings und erwachsenenstuhl/ G.Reuter // Zentralbl.Bakteriol. Parasitenk. Hyg. Abt. Orig. -1963. - №191. - P. 486 - 507.

236. Rogosa M. Genus III. Bifidobacterium Orla-Jensen 1924, 472AL // Bergey's manual of determinative bacteriology / Eds.: Buchanan R.E., Gibbons N.E. Williams and Wilkins Baltimore. - 1974. - P. 669 - 676.

237. Rolfe R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health / R.D. Rolfe // J. Nutr. - 2000. - V. 130(2S Suppl). - P. 396 - 402S.

238. Sarkar S.Potential of probiotics as pharmaceutical agent- a review / S.Sarkar//British Food Journal.-2013.-V. 115.-Iss: 11.

239. Sanders M.E. Bringing a probiotic-containing functional food to the market: microbiological, product, regulatory and labeling issues/ M.E. Sanders, J. Huis in't Veld // Antonie Van Leeuwenhoek. - 1999. - V. 76. - P. 293 - 315.

240. Scardovi V. Genus Bifidobacterium Orla-Jensen 1924, 472AL // Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, 1st ed / Eds: Sneath P.H.A., Mayr N.S., Sharpe M.E., Holt J.G. Williams and Wilkins Baltimore. - 1986. -V. 2. - P. 1418 - 1434.

241. Scardovi V. The fructose-6-phosphate shunt as a peculiar pattern of hexose degradation in the genus Bifidobacterium / V. Scardovi, L.D. Trovatelli // Ann. Microbiol. Enzymol. - 1965. - V. 15. - P. 19 - 29.

242. Sebald M. Teneru GC% et classification. Application au groupe des bifidobacteries et aquelques genres voising / M. Sebald, F. Gasser, H. Werner // Ann. Inst. Pasteur. 1965. -№109. - P. 259-269.

243. Secreted bioactive factors from Bifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier function / J.B.Ewaschuk, H.Diaz, L. Meddings et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2008. - V. 295. - P. 1025 - 1034.

244. Sekirov. I. The role of the intestinal microbiota in enteric infection / I. Sekirov, B.B. Finlay // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - P. 4159 - 4167.

245. Solomon J. B. Foetal and neonatal immunology / J. B.Solomon. - 1971. -C. 381.

246. Structural modules of the large subunits of RNA polymerase. Introducing archaebacterial and chloroplast split sites in the beta and beta9 subunits of Escherichia coli RNA polymerase / K. Severinov, A.Mustaev, A.Kukarin et al. // Biol Chem - 1996. - V. 271. - P. 27969 - 27974.

247. Sweeney T.E. The human gut microbiome: a review of the effect of obesity and surgically induced weight loss / T.E. Sweeney, J.M. Morton // JAMA Surg. - 2013. -Jun; 148 (6). -P.563 -9.

248. Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes / M. Li, B.Wang, M. Zhang et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-2008. - V.105. - P. 2117 -2122.

249. Taxonomy and important features of pro-biotic microorganisms in food and nutrition / W.H. Holzapfel, P. Haberer, R. Geisen et al. // Amer. J.Clin. Nutrit.-2001. - V. 73. - № 2. - P. 365 - 373.

250. The 16S/23S ribosomal spacer region as a target for DNA probes to identify eubacteria / T. Barry , G. Colleran , M. Glennon et al. // PCR Methods and Applications. - 1991. - №1. - P. 51 - 56.

251. The bacteria: phylum Actinobacteria: class "Actinobacteria". Taxonomy Outline of the Bacteria and Archaea, Release 7.7 / G.M. Garrity, T.G. Lilburn, J.R. Cole et al. // Michigan State University. - 2007. - P. 399 - 541.

252. The Bifidobacterium dentium Bdl Genome Sequence Reflects Its Genetic Adaptation to the Human Oral Cavity / M. Ventura, F. Turroni, A .Zomer et al. /. PLoS Genetics. - 2009. - V. 5(2). - P. 1 - 18.

253. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / F. Bockhed, H. Ding, T. Wang et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2004. - V. 101(44). P. 15718- 157.

254. The Human Microbiome Project / P. J. Turnbaugh, R. E .Ley, M.Hamady et al. // Nature. - 2007. - V. 449. - P.804 - 810.

255. The NIH human microbiome project / Peterson J. et al. // Genome research. - 2009. - T. 19. -№. 12.-C. 2317-2323.

256. The role of gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammanory and autoimmune diseases and cancer:contribution of germmfree and gnotobiotic animal models of human diseases / H. Tlaskalova-Hogenova, R. Stepankova, H. Kozakova et al. //Cell Mol. Immunol. - 2011 - V. 8 (2). P. 110-120.

257. Thi genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the humar gastrointestinal tract / M.A.Schell, M.Karmirantzou, B. Snel et al. // Proc Natl Acad Sei USA. - 2002. - V.99 (22). - P .14422 - 7.

258. Tissier H. Recherches sur la flore intestinale des nourrissons (etat normal et pathologique) / H. Tissier // Paris Theses. - 1900. - P. 1 - 253.

259. Topping D.I.Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides / D.I. Topping, P.M. Clifton // Physiological Reviews.-2001.-V. 81.-No. 3.-P. 1031 - 1064.

260. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core / J. Tap, S. Mondot, F. Levenez et al. // Environ Microbiol. - 2009. - V .11(10). - P.2574 - 84.

261. Turroni F. Human gut microbiota and bifidobacteria: from composition to functionality / F.Turroni, A. Ribbera, E. Foroni // Antonie Van Leeuwenhoek. - 2008. -Vol. 94, №1-P. 35-50.

262. Vanderhoof J.A. Current and potential uses of probiotics / J.A. Vanderhoof, R.J. Young // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - № 93. - P.33 - 37.

263. Ventura M. Characterization of the groEL and groES loci in Bifidobacterium breve UCC 2003: genetic, transcriptional, and phylogenetic analyses / M.Ventura, C. Canchaya, R. Zink, G.F.Fitzgerald // Appl. Environ.Microbiol. - 2004. -V. 70. - P.6197 — 6209.

264. Ventura M. Comparative sequence analysis of the tuf and recA genes and restriction fragment length polymorphism of the internal transcribed spacer region sequences supply additional tools for discriminating Bifidobacterium lactis from Bifidobacterium animalis / M. Ventura, R.Zink // Appl. Environ. Microbiol. - 2003. - V. 69. - P. 7517 - 7522.

265. Ventura M. Identification and traicing of Bifidobacterium srecies by use of enterobacterial repetitive intergenic consensus sequences / M. Ventura, V. Meylan, R.Zink // Appl.and Enviromental microbiology. - 2003. - V. 69, № 7. - P. 4296 - 4301.

266. Ventura M. Rapid identification, differentiation and proposed new taxonomic classification of Bifidobacterium lactis / M.Ventura, R.Zink // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. - V. 68. - P. 6429-6434.

267. Ventura M. Specific identification and targeted characterization of Bifidobacterium lactis from different environmental isolates by a combined multiplex-PCR approach / M.Ventura, R. Reniero, R. Zink // Appl. Environ. Microbiol. - 2001. -V. 67.-P. 2760-2765.

268. Vincent D. Characterization of bifidobacteria by random DNA amplification / D. Vincent, D.Roy, F. Mondou, C. Dery // Int. J. Food Microbiol. - 1998.-№43.-P. 185-193.

269. Wisker E. Zentralbl / E. Wisker // Gynakol. - 2003. - V. 125, № 12. - P. 475-479.

270. Yamamoto T. Species-specific oligonucleotide probes for five Bifidobacterium species detected in human intestinal microflora / T. Yamamoto, M. Morotomi, R. Tanaka // Appl. Environ.Microbiol. - 1992. - V. 58. - P. 4076 -407.

271. Yin X. The gene encoding xylulose-5-phosphate/fructose-6-phosphate phosphoketolase (xfp) is conserved among Bifidobacterium species within a more

Chambers, K. Barlow, AS. Park // FEMS Microbiol. - 2005. - V.246. - P.251 - 257.

272. Zhu L. Species identification of genus Bifidobacterium based on partial HSP60 gene sequences and proposal of Bifidobacterium thermacidophilum subsp. porcinum subsp. nov. / L. Zhu, W. Li, X. Dong // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. - 2003. - V. 53. - P. 1619 - 1623.