Микробиологическое тестирование новых противотуберкулезных препаратов в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Мартынова, Людмила Павловна

• Мартынова, Людмила Павловна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мартынова, Людмила Павловна

RRF i'IFHMF

ГЛАВА I. Обзор литературы. ii

1.1. Химиотерапия туберкулеза. Состояние проблемы на современном этапе.ii

1.2. Особенности метаболических процессов и концентрация противотуберкулезных препаратов в макр о организме.

1.3. Показатели обмена железа, у больных туберкулезом легких.

1.4. Роль витамина А и его аналогов в жизнедеятельности макроорганизма и стимулировании защитных иммунных процессов.

1.5. Экспериментальный туберкулез и его химиотерапия.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика материалов и методов экспериментального исследования.

ГЛАВА III. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ АЛЬДИЗОНА, ИОНИЗОНА, ФЕНАЗИДА.

3.1. Изучение бактериостатической и бактерицидной активности новых противотуберкулезных соединений в опытах in vitro

3.2. Микробиологическая оценка эффективности лечения экспериментальных животных новыми противотуберкулезными соединениями на модели гемато-генно-диссеминированного туберкулеза.

ГЛАВА 1и. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ИЗМЕНЕНИЙ В ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ ОРГАНАХ ЭКСПЕРИМЕН

ТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ.

4.1. Морфологическая характеристика паренхиматозных органов лабораторных животных, получавшие контрольный препарат сравнения изониазид.

4.2. Морфологическая характеристика паренхиматозных органов лабораторных животных, получавших новый препарат ионизон.

4.3. Морфологическая характеристика паренхиматозных органов лабораторных животных, получавших новые препараты альдизон и феназид.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиологическое тестирование новых противотуберкулезных препаратов в эксперименте»

Актуальность проблемы.

Проблема, борьбы с туберкулезом продолжает сохранять свое значение для здравоохранения России и всего мира (Хоменко А,Г., 1979,1988,1996). Совершенствование микробиологической диагностики и эффективности лечения больных туберкулезом зависит» в частности, от освоения и промышленного производства новых лекарственных средств, обладающих повышенной бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Зти исследования являются частью Программы ВОЗ по борьбе с туберкулезной инфекцией. Несмотря на имеющийся в клинике набор противотуберкулезных средств, эффективность их применения снижается из-за быстрого приобретения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к наиболее активным противотуберкулезным препаратам (Хоменко А.Г.,1980, Чу-канов В.И.,1988,Голышевская В.И.,1995). Одним из наиболее эффективных препаратов, задерживающих рост МБТ в минимальных концентрациях является изониазид, открытие которого в начале 50-х годов имело огромных положительный эффект в лечении различных форм туберкулеза. Однако к настоящему моменту накопилась многочисленная информация о значительных побочных явлениях при его применении, таких как поражение нервной системы (полиневриты), развитие ги-похромной анемии, токсико-аллергические реакции, расстройство иммунной системы (Драбкина Р.0.,1963, Рабухин А.Е., 1970, Соколова Г.Б.,1984, Кораблев В.Н.,1992). Кроме того, генетически обусловленное ацетилирование изониазида. приводит к быстрой нейтрализации препарата, что снижает эффективность терапии у больных туберкулезом.

В настоящее время достаточно известен и тот факт, что в процессе лечения туберкулеза изменяются морфологические и биохимические свойства МВТ, формируются устойчивые к химиопрепаратам штаммы. Резистентные к действию известных противотуберкулезных лекарственных средств микобактерии могут длительное время находиться в остаточных очагах инфекции, при этом сохраняя способность к размножению, что приводит к реактивации инфекционного процесса (Пузик В.И.,1975, Земскова 3.С.,1978, Филиппенко Л.Н.,1983, Голышевская В.И,,1995 ). В этой связи поиск новых противотуберкулезных препаратов, активно воздействующих непосредственно на микобактерии туберкулеза и не вызывающих побочных реакций, является не только перспективным, но и необходимым условием в борьбе с туберкулезной инфекцией. Важность этой проблемы определяет и возросшие требования к проведению отдельных этапов разработки новых лекарственных средств, в частности, к стадии экспериментальных доклинических испытаний »включающих широкий спектр исследований токсичности, канцерогенности, тератогенности и т.д.

Большое значение в этом ряду имеют микробиологические и морфологические исследования, при которых изучается эффективность лечения экспериментального туберкулеза с учетом изменения бактериальной популяции, динамики туберкулезного процесса,определения бактериостатической и бактерицидной активности новых препаратов с традиционно применяемыми (Голышевская В.И., 1995,1997).Условия эксперимента позволяют дать предварительную оценку эффективности вновь изучаемых химиотерапевтических средств и их комбинаций. Для оценки туберкулостатического действия антибактериальных препаратов применяются различные лабораторные методы, включая моделирование туберкулезной инфекции в макроорганизме у животных с различной степенью восприимчивости к туберкулезу.(Лепеха Л.Н., 1983, 1995).

Представленное исследование посвящено микробиологическому и морфологическому испытанию новых противотуберкулезных препаратов с присвоенными им названиями "Альдизон" и "Ионизон" синтезированных во ВНИВИ НПО "ВИТАМИНЫ", г.Белгород (Васильева Р.Л. с со-авт., 199Зг.), а также "Феназид", синтезированный во ВНЦБАВ, г.Купавна (Гладких С.П. с соавт., 1991г.).Эти препараты созданы на основе гидразида изоникотиновой кислоты с различными добавками: для альдизона и ионизона - это ретиноиды, для феназида - сульфат железа (II).

В настоящей работе на модели гематогенно-диссеминированного туберкулеза у морских свинок и мышей линии СБА проведены микробиологические, биологические и морфологические исследования по оценке химиотерапевтической активности новых противотуберкулезных препаратов альдизона, ионизона и феназида. Бактериологические и морфологические исследования паренхиматозных органов экспериментальных животных в процессе химиотерапии позволили оценить эффективность лечения экспериментального туберкулеза новыми препаратами в сравнении с известным и широко применяемым в клинике противотуберкулезным препаратом изониазидом.

Целью настоящего исследования явилось комплексное микробиологическое изучение бактериостатической и химиотерапевтической эффективности новых противотуберкулезных препаратов АЛЬДИЗОНА,ИОНИЗОНА, и ФЕНАЗИДА в эксперименте.

Для выполнения поставленной цели определены следующие задачи :

1. Изучить микробиологическими методами бактериостатическую и бактерицидную активность новых противотуберкулезных препаратов альдизона, ионизона и феназида в отношении различных видов мико-бактерий туберкулеза.

2. Определить индексы химиотерапевтической эффективности альдизона, ионизона и феназида в сравнении с эффективностью изо-ниазида на модели гематогенно-диссеминированного туберкулеза.

3. Исследовать морфологическими методами характер специфического воспаления паренхиматозных органов морских свинок и мышей линии СБА в процессе длительной химиотерапии альдизоном, ионизо-ном и феназидом.

4. Изучить побочное действие новых противотуберкулезных препаратов на ультраструктуру клеточных элементов воздушно-кровяного барьера у экспериментальных животных в процессе длительной химиотерапии.

Научная новизна.

Впервые в экспериментальных исследованиях на модели гемато-генно-диссеминированного туберкулеза изучены новые противотуберкулезные препараты альдизон, ионизон и феназид, установлены их оптимальные доза (20 мг/кг веса животного) и сроки химиотерапии (3 месяца), позволяющие абациллировать очаги поражения. Изучение бактериостатической и химиотерапевтической активности новых соединений, показало, что индексы эффективности при применении альдизона и феназида выше, чем у препарата сравнения-изониазида, а. ионизона - идентичны. Установлены особенности морфологических изменений паренхиматозных органов животных, выявленные при лечении альдизоном, ионизоном и феназидом экспериментального туберкулеза, которые характеризовались ускоренным развитием продуктивных процессов в легких, что обеспечивало более выраженный терапевтический эффект по сравнению с контрольным препаратом.

- 9

Практическая значимость.

Выполненные исследования позволяют обосновать проведение клинических испытаний новых противотуберкулезных препаратов аль-дизонэ. и ионизона, обладающих высокой бактериостатической активностью в отношении МБТ. Предложены оптимальные доза и срок химиотерапии для альдизона и ионизона,а также установлено, что применение новых препаратов в течение трех месяцев способствует заживлению очагов туберкулезного воспаления в паренхиматозных органах экспериментальных животных. Кроме того, проведенные исследования подтверждают высокую туберкулостатическую активность феназида, проходящего в данный момент клинические испытания в ЦНИИТ РАМН и других противотуберкулезных учреждениях г.Москвы.

Положения,вы носимые на защиту.

1. Индексы эффективности химиотерапии альдизоном и феназидом в эксперименте у морских свинок и мышей линии СВА превышают индексы эффективности при лечении препаратом сравнения Сизониазид) при применении аналогичной дозы (10 и 20 мг/'кг веса животного). При этих же условиях терапии ионизон проявляет активность, близкую по значению контрольному изониазиду.

2. Терапевтическая эффективность альдизона и феназида, применяемых в течение 3-х месяцев более выражена по сравнению с изо-ниазидом и новым препаратом ионизоном, и обеспечивает активизацию продуктивных процессов в паренхиматозных органах животных, а также стерилизацию очагов поражения от МБТ.

Публикации .

По результатам выполненных исследований опубликовано 9 научных работ. Получен патент на изобретение N 2054002 "Изоникотин-оилгидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность" (Госу

- 10 дарственный реестр изобретений, 10,02.1996 г.).

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научных конференциях ЦНИИТ РАМН (1994, 1995, 1996гг.); на заседаниях секции микробиологии и иммунологии туберкулеза Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (1994, 1995, 1996, 1998гг.); на I научной конференции молодых специалис-тов-фтизиопульмонологов России (1995г.); на II Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (1995г.); на III съезде фтизиатров, (Екатеринбург, 1997г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на ilf страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов , указателя литературы,включающего 79 источников отечественных и 37 иностранных авторов, иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Мартынова, Людмила Павловна

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выполненные исследования позволяют обосновать проведение клинических испытаний новых противотуберкулезных препаратов аль-дизона и ионизона,обладающих выраженной туберкулостатической активностью. Кроме того, проведенные исследования подтверждают высокую бактериостатическую и химиотерапевтическую эффективность феназида, проходящего в настоящее время клинические испытания в ЦНИИТ РАМН и других противотуберкулезных учреждениях г.Москвы.

В эксперименте определена доза новых препаратов альдизона, ионизона и феназида, обладающая бактериостатическим эффектом в отношении МВТ, которая составляет 10 мг/кг веса животного. Оптимальная доза альдизона и феназида, позволяющая абациллировать очаги туберкулезного воспаления внутренних органов экспериментальных животных составляет 20 мг/кг при длительности терапевтического воздействия 3 месяца.

Установлено, что при применении указанного режима лечения морфологические изменения паренхиматозных органов животных характеризуются ускоренным развитием продуктивных процессов, обеспечивающим более выраженный терапевтический эффект по сравнению с контрольным препаратом - изониазидом. Установлено также отсутствие побочного действия альдизона, ионизона и феназида на. воздушно-кровяной барьер легких на фоне длительной химиотерапии этими препаратами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мартынова, Людмила Павловна, 1998 год

1. Адамович Н.В. Химиотерапия больных туберкулезом легких с патологией печени: Автореф. дисс. канд.мед.наук.- М, -1985 26 с.

2. Анджеюк H.H., Смирнов H.A., Неровинская С.Е. и др. Профиб-ротическое и прооксидантное действие изониазида.// Пробл. туб. -1990.-№8.- С. 7-11.

3. Андреева А.П. Лабораторный метод определения ферритина в сыворотке и эритроцитах и его диагностическая зависимость.// Мето-дич. рекоменд. М., 1987.

4. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М., Медицина, 1991, с.228-229.

5. Берникова Е.М., Молотков В.Н. Содержание железа и меди в крови больных туберкулезом легких.// Пробл. туб. 1973.- №2.- С.48-52.

6. Берникова Е.М., Яцожинский Ю.Д., Молотков В.Н. Количественное сравнение содержания микроэлементов в крови и легочной ткани у больных туберкулезом легких.// Тер.архив 1973, №10, с.44-46.

7. Бондарев И.М. Эффект насыщения микобактерий туберкулеза -теоретическая основа метода предельных концентраций туберкулоста-тических препаратов.// Пробл. туберкулеза 1974, №6, с.58-64.

8. Бондарев И.М., Жигалина Л.Н., Соколова Г.Б. Экспрессное внутривенное введение комплекса противотуберкулезных препаратов при лечении деструктивного туберкулеза легких.// Пробл. туберкулеза -1977, №7, с.35-39.

9. Бондарев И.М., Долгая Т.М. Влияние различных концентраций изониазида на высокоустойчивые к препарату варианты микобактерий туберкулеза.//Пробл. туберкулеза -1980, с.65-68.

10. Брызгунова Е.В. Стадийное развитие и изменчивость микроорганизмов: сообщение VII -Образование фильтрующихся форм бактерийхоь в культурах на жидких и плотных питательных средах.// ЖМЭИ 1951, №2, с.24-26.

11. П.Бирнусис З.И. Антиоксидантная терапия туберкулеза легких у больных хроническим алкоголизмом.// Пробл. туберкулеза 1992, №56, с.28.

12. Бухоловский И.Н., Петров В.Н. Обмен и дефицит железа у подростков.// Тер. Архив 1984, №2, с. 137-140.

13. Васильев A.B., Голубева Г.Н., Золотухин В.А., Галкин В.Б., Лебедев В.Б. Медико-социальные аспекты эпидемиологии туберкулеза на Крайнем Севере.// Пробл. туберкулеза 1992, №7, с.4-8.

14. Волков Ю.Т., Масюлис A.B. I Российский национ. конгресс "Человек и лекарство" (Москва 12-16 апреля 1992 год).

15. Гергерт В.Я. Реакция на гиперчувствительность замедленного типа и изучение активности туберкулезного процесса.// Автореф. дисс. канд. -М., 1970, 29с.

16. Гладких С.П. Направленный поиск, получение и исследование новых лекарственных средств на основе концепции металлолигадного гемостаза.// Дисс. докт., Ст.Купавна, 1991.

17. Голышевская В.И. Динамика микобактериальной популяции при комбинированной химиотерапии экспериментального деструктивного туберкулеза легких.// Сб.тр.ЦНИИТ МЗ СССР , T.XXXI М., 1981, с.93-98.

18. Голышевская В.И. Изменчивость микобактериальной популяции в процессе лечения экспериментального деструктивного туберкулеза легких.// Дисс.докт.-М.,1984, 360с.

19. Гонский Я.Н. Микроэлементы и туберкулез.// Авто-реф.дисс.канд.- Ивано-Франковск, 1968.

20. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии, М., Медицина, 1989, с.42-45.

21. Дегтярева В.П., Евдодиев B.C., Былич Ф.Г. Миграция населения и туберкулез.// Пробл. туберкулеза -1992, №6, с.4-9.

22. Долгая Т.М. Экспериментальное обоснование интенсивной терапии туберкулеза изониазидом (метод предельных концентраций).// Автореф.дисс.канд.-М., 1978, 20 с.

23. Должанский В.М. Бактериологическое обоснование выбора рациональных комбинаций туберкулостатических препаратов для разных штаммов.// Автореф.дисс.докт.-Ростов на Дону 1982.

24. Драбкина P.O. Микробиология туберкулеза. М.,1963,255 с.

25. Ерохин В.В. Функциональная морфология респираторного отдела легких. М., 1987, 272 с.

26. Жигалина Л.И. О способности тубазида стимулировать рост в тканях.// В кн.: Достижения и перспективы научных исследований по туберкулезу. -М., 1970, с. 171-174.

27. Иванов Е.А. Побочные действия противотуберкулезных препаратов.// В кн.: Вопросы организации борьбы с туберкулезом в районах Крайнего Севера, Сибири и Дальнего востока. Якутск, 1980.

28. Ивлева А.Я. К вопросу о клинической фармакологии изониази-да.// Пробл. туберкулеза. -1979, №1,с. 18-26.

29. Казакова JIM. Инфузионная терапия больных острой пневмонией.//Педиатрия. 1990, №9, с. 91-93.

30. Кислицина H.A., Котова H.H. Фармакокинетика ПТП в казеоз-нонекротических фокусах и очагах у больных туберкулезом./ Пробл. туберкулеза.- 1981, №10, с. 28-30.

31. Коваленко И.В. Формы вегетирования в легочных органах, резецированных по поводу туберкулеза.// В кн.: Сб.трудов ЦНИИТ МЗ СССР, T.XXXI, М, 1981, с. 93-103.

32. Коваленко О.О. Экспериментальное изучение нового противотуберкулезного соединения хелатного комплекса гидразида изонико-тиновой кислоты с железом (II).// Автореф.дисс.канд. -М., 1994, с. 6-18.

33. Колосовская В.П., Присс Н.С., Панасек H.A. Нарушение функционального состояния печени при химиотерапии у больных с туберкулезом легких.// Пробл. туберкулеза.- 1976, №6, с. 62-65.

34. Кораблев В.Н. Клиника и лечение больных туберкулезом легких с сопутствующими энемическими хроническими трематодозами.// Автореф.дисс.докт. -М., 1992, 33 с.

35. Корякин В.А., Соколова Г.Б., Зия A.B. и др. Медикаментозные гепатиты у больных туберкулезом легких.// Врач. Дело.- 1984, №5, с. 6062.

36. Лазарева Д.Н. Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета, М., Медицина, 1985, с. 159-161.

37. Левина A.A., Андреева А.П., Замчий A.A. Гематология и трансфузиология.- 1984, №5, с. 38-43.

38. Лидак М.Ю., Плецитый К.Д. Витамин "А" и синтетические ре-тикоиды в иммунологии и онкологии. Рига "Знание" - 1984.

39. Литвинов В.И. Биотехнология и иммунохимия во фтизиатрии.// Сб. трудов XVI съезд фтизиатров. 1992, №8, с. 27-33.

40. Макеева О.О., Першин Г.Н. Сравнительное изучение химиоте-рапевтической эффективности приазинамида и морфозинамида при экспериментальном туберкулезе.// Пробл. туберкулеза.- 1968, №9, с. 58-62.

41. Маринов А., Димова И., Кол ев М. Изониазид и недостаточность витамина В6.// Пневмол. И фтизиатрия. -1989, №1, с.41-44.

42. Можонина Г.Н. Экспериментальное обоснование краткосрочной химиотерапии диссеминированного туберкулеза.// Авто-реф.дисс.канд.-М., 1989, 16 с.

43. Мороз A.M. Влияние антилимфоцитарной и антимакрофагаль-ной сывороток на состояние противотуберкулезного иммунитета при вакцинации БЦЖ.// Автореф.дисс.канд.-1972, 21 с.

44. Николаев В.П. Поражение печени, обусловленное изониазид ом и его профилактика (клинико-экспериментальное исследование).// Ав-тореф.дисс.канд. -М., 1987, 26 с.

45. Овдиенко Н.П., Ведерников В.А., Найманов А.Х., Пыталаев П.Н. Мировое распространение туберкулеза крупного рогатого скота и основные принципы профилактических и противоэпизоотических мероприятий.// Бюллет. ВНИИЭВ, выпуск 73-74, с. 3-23.

46. Омаров Т.О., Мардаков С.К., Саудыкова Н.С. Эффективность внутривенной химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких.// Пробл. туберкулеза.-1988, №11, с. 28-31.

47. Орлов В.А., Полухина Т.Е. Состояние печени при медикалонт-ной терапии (научный обзор).// Терапия: экспресс-информация.- М., 1986, выпуск 10, 32 с.

48. Перельман М.И., Корякин В.А., Протопопова Н.М. Туберкулез. М., Медицина, 1990, 350 с.

49. Пузик В.И., Уварова O.A., Авербах М.М. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза. -М., Медицина, 1973, 215 с.

50. Рабухин А.Е. Избранные труды.// Медицина, 1983.

51. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом.// М., Медицина, 1970, 382 с.

52. Рахимов А.Х., Захарова Р.Н. Результаты экспедиционного обследования на туберкулез детей и подростков в сельской местности Узбекистана.// Пробл. туберкулеза, 1992, №1,с. 21-22.

53. Рудой Н.М. Туберкулез и бацилловыделение.// В кн.: Вопросы микробиологии, клиники и эпидемиологии. М., Медицина, 1975, 163 с.

54. Сафарьян М.Д. О некоторых метаболических аспектах дифференциальной диагностики туберкулеза и острой пневмонии.// Пробл. туберкулеза, 1990, №1, с. 76-77.

55. Симбирцев С.А., Беляков H.A., Ливчик М.Д. Изолированное легкое.// Л., Медицина, 1983, 224 с.

56. Смирнов М.И. Витамины. М., Медицина, 1974, с. 46-88.

57. Соколова Г.Б., Глик М.С., Логинов В.А. Дальнейшее совершенствование экспрессно-комбинированной химиотерапии туберкулеза.//Мат-лы Всеросс. Съезда фтизиатров. М., 1980 с. 100-102.

58. Соколова Г.Б., Ивлева А .Я., Зия A.B. и др. Клиническая фармакология изониазида.// Пробл. туберкулеза, 1984, №7, с.55-60.

59. Соколова Г.Б., Зия A.B., Зелигер Л.Р. и др. Терапия больных туберкулезом легких под контролем фармакокинетики изониазида.//

60. Этиопатогенетическое и хирургическое лечение больных туберкулезом легких. Тр. МНИИТ МЗ РСФСР, т.У, 1985, с. 27-33.

61. Спирчев В.Б., Конь И .Я. Итоги науки и техники.// М., ВНИИТМ, 1989.-37,3 219 с.

62. Уварова O.A. К вопросу о заживлении туберкулезных каверн рубцеванием.// Архив патологии.- 1966, №9, с. 3-7.

63. Фадеева Н.И., Голышевская В.И., Бибергаль Е.А., Сафонова С.Г. Белковый спектр микобактерий в зависимости от их таксономической принадлежности и устойчивости к противотуберкулезным пре-папаратам / Пробл. туберкулеза, 1991, №6, с.

64. Фадеева Н.И., Дыхно М.М., Кочемасова З.Н. и др. Значение состава внутриклеточных белков в таксонамии микобактерий туберкулеза.// Пробл. туберкулеза.- 1981, №3, с. 63-67.

65. Филиппенко JI.H., Альвеолоциты II типа источник восстановления альвеолярного эпителия.// Современные проблемы регенерации, Йошкар-Ола, 1983, с. 79-88.

66. Хоменко А.Г., Коротаев Г.А., Каминская A.A. и др. Химиотерапия больных туберкулезом легких.- Методические указания.- М.,1983, 79 с.

67. Хоменко А.Г., Голышевская В.И., Королев М.Б. и др. Формирование фильтрующихся форм возбудителя туберкулеза в процессе химиотерапии (эксперментальное исследование).// Пробл. туберкулеза. -1982, №3, с. 50-54.

68. Хоменко А.Г. Новые аспекты химиотерапии туберкулеза.// Тез.докл. IX Всесоюзн. Съезд фтизиатров. Кишинев, 1979, с.79-81.

69. Хоменко А.Г. Актуальные вопросы лабораторной диагностики туберкулеза в эксперименте и клинике.// Сб. трудов ЦНИИТ РАМН,-1989.-том 52.- с.3-48.

70. Чуканов В.И., Саатсазова Э.С., Федотова Н.Н. Эффективность различных схем химиотерапии у больных с впервые выявленным ограниченным недеструктивным туберкулезом легких.// Пробл. туберкулеза.- 1988, №7, с. 57-60.

71. Шевченко В.И., Голышевская В.И. Микробиологическая диагностика туберкулеза в зонах жесткого радиационного контроля.// Мат-лы Европейского общества микробиологов, фтизиатров.- 1993, VI.

72. Шестерина М.В., Гавриленко B.C., Тарасова Е.Ф. и др. Интенсивная химиотерапия больных туберкулезом легких.// Пробл. туберкулеза. 1980, №7, с. 20-22.

73. Шимко Э.П., Пащенко С.И. Туберкулез.// Киев.-1989, вып. 15, с. 110-111.

74. Шмелев Н.А. Актуальные вопросы химиотерапии туберкулеза.//Пробл. туберкулеза.-1965, №5, с. 18-25.

75. Эрлих П. Материалы к учению о химиотерапии./ СП.б 1911.-Пер. Вербицкого Ф.В.

76. Элисон Ф.Л., Радкевич Р.А. Современные вопросы химиотерапии туберкулеза.// М., Медицина, 1961, 22 с.

77. Яковлев В.А. Витамины и витаминные препараты. М., Медицина, 1973, с. 212-218.

78. Albert A., Lakshmizagan S. Long-term therapy with rifampycin and the secondary antibody to influenza vaccine.// Amer. Rev. Respir. Dis.-1978.-v.117.-N3.- p. 605-607.

79. Angel J.H., Somner A.R., Citron M.K. Toxicity of antituberculosis drugs with special reference to hepatotoxicity.// Bull. Int. Tuberc.- 1973.-v.54.- p. 47-48.

80. Bailey W.C., Albert R.K., et al. Treatment of tuberculosis and other mycobacterial diseases. The official statement of American Thoracic Society.// Amer. Rev. Respir. Dis.- 1983.- v. 127.- N6.- p. 790-796.

81. Bhaskaram C., Reddi V.// Brit. Med. J.- 1975.- v.3.- p. 522-524.

82. Claiborne R.A., Dutt A.K. Isoniazid-induced pure red cell aplasia.// Amer. Rev. Respir. Dis.- 1985.- v. 131.- p. 947-949.

83. Dooley S.W., Jarvis W.R., Martone W.J. Multidrug-resistant tuberculosis.// An. of Intern. Medicine.- 1992.- v.l 17.- N3.- p. 257-258.86. Erlich (1911). Cit.

84. Eichelbaum M., Musch E., Gastro-Parra M., et al. Isoniazid hepato-toxicity in relation to acetylator phenotype and isoniazid metabolism.// Brit. J. Clin. Pharmacol.- 1982.- v.14.- N4.- p. 575-576.

85. Frachel M.A., Uttamehanden R.B. Outbreak of tuberculosis caused by multiple-drug-resistant tubercle bacilli among patients with HIV infection.//Ann. of Intern. Med.- 1992.- v.l 17.-N3.-p. 117-183.

86. Fox W., Mitchison D.A. Short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis.// Amer. Rev. Respir. Dis.- 1975.- v. 19.- p.325-352.

87. Fox W. The chemotherapy of pulmonary tuberculosis.// A. Review Chest.- 1979.- v.l6.- p. 785-796.

88. Gangadharam P.R.J., Isoniazid, rifampycin and hepatotoxicity.// Amer. Rev. Respir. Dis.- 1986.- v.133.- N6.- p.963-965.

89. George I., Kumaz P.S.// Nutr. Repts Sut.- 1981.- v.24.- N6.- p. 1205-1212.

90. Heinemann H.O. Surfactant of the lung.// Intern. Med.- 1968.-v.l4.-Nl.-p. 83-105.

91. Heinemann H.O., Fishman A. Nonrespiratory functions of mammalian ung.// Physiol. Rev.- 1969.- v.49.- p. 2-47.

92. Holdiness M.K. A review of blood duscrasies induced by the antituberculosis drugs.//Tubercle.- 1987.- v.68.-p.301-305.

93. International Committee for Standardization in Haematology.// Clin. Chem.- 1971.-v.17.-p. 127.

94. Iunod A.F. Mechanisms of drug accumulation in the lung.// In: Lung metabolism (London).- 1975.- p. 219-231.

95. Kroll H.W.S.// Inaug. Dissert.- Z. Erlang der Doktor-Wurde.-Bonn.- 1980.

96. Kruger-Ihiemer. Isonicotinic acid hypothesis of the antituberculous action of isoniazid.//Am. Rev. Tub.- 1958.- v.77.- p. 364-367.

97. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization.// Tubercle.- 1991.- v.72.- p. 1-6.

98. Mackaness G.B. The action of drags on intyracellular tubercle bacilli.// J. Pathol. Bacterid.- 1952.- v.64.- p. 429-446.

99. Mackaness G.B., Smith N. The bactericidal action of isoniazid, streptomycin and terramycin on extracellular and intracellular tubercle bacilli.// Amer. Rev Tuberc.- 1953.- v.61.- p. 322-340.

100. Micheletti C., Percheron F., Foglietti M.G. Induction enzimatique au cours du traitement par l'isoniazide.// Path. Biol.- 1979.- v.27.- N8.- p. 479-482.

101. Michison D.A., Keus A.B., Edwards E.A. Quality control in tuberculosis bacteriology.// Tubercle.- 1980.- v.61.- N7.- p. 135-144.

102. Michison D.A. The action of antituberculosis drags in short-course chemotherapy.// Tubercle.- 1985.- v.66.- N133.- p. 219-225.

103. Noda H. Effects of INH and metabolites.// Chem. Pharm. Bull.-1987.-v.35.-Nl.-p. 277-278.

104. Nowak D. Chemotherapie der lungentuberkulose.// Deutsch. Med. Wschr.- 1987.-v. 112.-N36.- s. 0367-1370.

105. Pearson M.L., Jereb J.A. Nosocomial transmission of multidrug-resistant M. tuberculosis. A risk to patient and health care workers.

106. Rist N., Crofton J. Le resistance du bacille tuberculeax aux medicaments dans les sanatoriums.// Bull. Union Intern, contre Tuberc.- 1960.-v.30.-NL-p. 2-47.- 11 v

107. Seydel H. Struktur und Wirkung von Pyridincarbonsaure-thioamiden und pyridincarbon saurehydraziden./ International Symposium.-Oktober, 1963.- Berlin.

108. Tsukanyza M., Mizino S., Tocoaco L., et al. In vitro bactericidal activity of antituberculosis agents on mycobacterium tuberculosis.// Kek-kaku.- 1978.- v.62.- N5.- p. 295-298.

109. Weibel E.R., Gil J. Electron microscopic demonstration of an extracellular duplex lining laver of alveoli.// Respir. Physiol.- 1968.- v.4.- p. 4257.

110. World Health Organization. Global Programme on AIDS. Current and future dimensions of the HIV/AIDS pandemic. A capsule summary.// WHO/GPA/SFI/ 92.1.- 1992.

111. Youatt J. Metabolism of isoniazid by mycobacterium tuberculosis BCG with reference to current theories of the mode of action.// Amer. Rev. Tuberc.- 1958.- v.78.- p. 806-809.

112. Zierski M., Tala E. Advances in therapy for pulmonary tuberculosis.// Scand. J. Resp. Dis.- 1982.- v.63.- N2.- p. 81-83.

113. Zimmerman H.I. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on liver.// New York.- Appleton-Century-Crofits.- 1978.