Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Веселов, Александр Валерьевич

• Веселов, Александр Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Веселов, Александр Валерьевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

ПУБЛИКАЦИИ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Характеристика возбудителя.

1.1. Микробиология грибов рода Candida

1.2. Эпидемиология кандидоза

1.3. Чувствительность к антимикотикам и механизмы резистентности

1.3.1. Полиены

1.3.2. Азолы

1.3.3. Эхинокандины.

1.3.4. Аллиламины

1.3.5. Флюопиримидины

1.4. Методы определения чувствительности грибов рода

Candida к антимикотикам in vitro

1.4.1. Методы разведений

1.4.2. Диско-диффузионный метод

1.4.3. Е-тесты

1.4.4. Колориметрический и спектрофотометрический методы

1.4.5. Метод определения пограничных значений МПК

1.4.6. Клиническое значение результатов определения чувствительности

Глава 2. Фармакоэпидемиология - средство для оценки качества фармакотерапии.

2.1. Определение фармакоэпидемиологии и предпосылки ее развития.

2.2. Задачи фармакоэпидемиологических исследований.

2.3. Методы фармакоэпидемиологических исследований.

2.3.1. Описательные исследования

2.3.2. Аналитические исследования

2.4. Практическое применение фармакоэпидемиологических исследований

ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Материалы и методы исследования.

А. Исследование ARTEMIS Disk 2003 в России

1.1. Дизайн исследования

1.2. Характеристика пациентов

1.3. Характеристика штаммов

1.4. Определение чувствительности

1.4.1. Общие аспекты определения чувствительности

1.4.2. Приготовление агара

1.4.3. Приготовление инокулюма

1.4.4. Инокуляция чашек и нанесение дисков

1.4.5. Инкубация чашек.

1.4.6. Интерпретация результатов определения чувствительности

1.4.7. Контроль качества при определении чувствительности

1.5. Обработка данных и статистический анализ

Б. Фармакоэпидемиологическое исследование информированности практических врачей по вопросам терапии кандидо-за

1.6. Дизайн исследования

1.7. Вопросы при анкетировании

1.7.1. Общие вопросы

1.7.2. Вопросы для врачей со специальностью "Терапия".

1.7.3. Вопросы для врачей со специальностью "Акушерство и гинекология"

1.7.4. Вопросы для врачей со специальностью "Хирургия"

1.8. Обработка данных

Глава 2. Результаты и обсуждение.

А. Результаты исследования ARTEMIS Disk 2003 в России.

2.1. Общее количество штаммов

2.2. Распределение штаммов по видам

2.3. Распределение штаммов по типу клинического материала.

2.4. Распределение штаммов по профилю отделений

2.5. Чувствительность к флуконазолу

2.5.1. Распределение чувствительных-дозозависимых и резистентных к флуконазолу штаммов в зависимости от типа клинического материала

2.5.2. Распределение чувствительных-дозозависимых и резистентных к флуконазолу штаммов в зависимости от профиля отделения

2.6. Чувствительность к вориконазолу

Б. Результаты фармакоэпидемиологического исследования информированности практических врачей по вопросам терапии кандидоза.

2.7. Общая характеристика респондентов

2.8. Ответы врачей со специальностью "Терапия"

2.9. Ответы врачей со специальностью "Акушество и гинекология"

2.10. Ответы врачей со специальностью "Хирургия"

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОГРАНИЧЕНИЯ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

За последние несколько лет значительно возросла частота как нозокомиальных, так и амбулаторных грибковых инфекций, что связано с ростом иммунокомпрометированной популяции пациентов, увеличением интенсивности цитостатиче-ской и иммуносупрессивной терапии гемобластозов, расширением количества и частоты применения антибактериальных препаратов, глюкокортикоидов, инвазивных устройств. Необходимо отметить и возрастание числа случаев как поверхностных, так и инвазивных микозов у пациентов без явных иммунологических нарушений, прежде всего у пациентов ОРИТ, длительно получающих массивную антибактериальную терапию, пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом и некоторых других категорий пациентов [40, 71, 20, 85] .

Грибы рода Candida являются наиболее частой этиологической причиной как тяжелых инвазивных микозов, так и большого числа поверхностных форм грибковой инфекции. Подавляющее большинство случаев кандидоза вызвано Candida albicans, однако все более актуальными возбудителями становятся не-albicans виды этого рода, в частности С.parapsilosis, C.glabrata, C.krusei, C.tropicalis и другие. Учитывая возрастающий уровень резистентности грибов рода Candida, особенно не-albicans видов, к «ранним» азо-ловым антимикотикам (кетоконазол, флуконазол, итракона-зол), использование региональных показателей резистентности возбудителей к данным препаратам является необходимым этапом в процессе подбора лечения [40, 85].

Флуконазол в настоящее время является препаратом выбора для лечения большинства клинических форм кандидоза [40] , в связи с чем, определение показателей чувствительности возбудителей именно к этому препарату является определяющим для выбора тактики ведения пациента. Однако, при выделении устойчивого штамма перед клиницистом встает вопрос о выборе альтернативного антимикотика для терапии резистентной формы инфекции и в этой ситуации необходимо располагать данными о показателях активности других препаратов, потенциально действующих на грибы рода Candida, одним из которых является новый представитель группы азо-лов - вориконазол.

В России отсутствуют данные многоцентровых исследований, которые были бы направлены на определение структуры возбудителей кандидоза и их чувствительности к азоловым антимикотикам как препаратам выбора для лечения данных заболеваний. Существуют отдельные локальные исследования, отражающие показатели на уровне региона или отдельного лечебного учреждения [5, 9, 1, 2], который нельзя экстраполировать на Россию в целом. В данной ситуации именно проведение многоцентровых исследований с включением лабораторий из различных регионов страны способно создать достоверную картину об эпидемиологии возбудителей кандидоза и профиле их чувствительности к азоловым антимикотикам.

Тяжелые инвазивные микозы требуют безотлагательной медицинской помощи начиная от квалифицированных диагностических мероприятий на уровне микробиолога до правильно спланированной противогрибковой терапии на основании клинических данных и динамики процесса в целом. Поэтому уровень знаний врачей различных специальностей в ключевых вопросах противогрибковой терапии является отправной точкой эффективности лечения данного типа инфекций.

Как показывает практика, уровень образованности российских врачей в вопросах терапии микозов вообще и канди-доза в частности зачастую не соответствует должному уровню для оказания квалифицированной медицинской помощи. Однако истинные данные об уровне информированности российских врачей в данной области медицины не известны. В то же время следует помнить, что именно эта категория информации является определяющей при планировании обучающих программ в области медицинской микологии в рамках высшего и последипломного образования врачей различных специальностей .

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать рекомендации по оптимизации терапии различных вариантов поверхностного и инвазивного кандидоза на основе данных многоцентрового микробио-логического и фармакоэпидемиологического исследований.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить спектр возбудителей различных вариантов поверхностного и инвазивного кандидоза у амбулаторных и стационарных пациентов.

2. Определить чувствительность полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу с помощью диско-диффузионного метода.

3 . Выявить особенности чувствительности полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу в зависимости от типа клинического материала и профиля отделений.

4. Определить уровень знаний врачей со специальностями «терапия», «хирургия» и «акушерство и гинекология» по вопросам терапии кандидоза путем проведения анкетирования .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые проведено определение спектра возбудителей ин-вазивного и поверхностного кандидоза в восьми лечебно-профилактических учреждениях различных регионов России .

2. Впервые определены показатели чувствительности полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу диско-диффузионным методом.

3 . Впервые проведено изучение уровня знаний врачей в области подходов к терапии кандидоза путем проведения многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования .

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Разработаны рекомендации по оптимизации терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida.

2. Разработаны рекомендации по повышению уровня образованности российских врачей в вопросах терапии кандидо-за.

3 . Разработаны рекомендации по организации и проведению многоцентровых исследований в области медицинской микологии в России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Возбудителем как поверхностного, так и инвазивного кандидоза в большинстве случаев является Candida albicans, реже - другие виды грибов этого рода.

2. Проблема резистентности грибов рода Candida к «ранним» азоловым препаратам, в частности к флуконазолу, существует, но является более актуальной для инвазивного кандидоза, в меньшей степени для поверхностного.

3 . Вориконазол может быть препаратом выбора для терапии инфекций, вызванных штаммами грибов рода Candida, резистентных к флуконазолу.

4. Уровень знаний врачей в области терапии грибковых инфекций является недостаточным для квалифицированного оказания медицинской помощи данной категории пациентов .

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются в работе Смоленской областной клинической больницы, Смоленского областного онкологического диспансера, НИИ медицинской микологии (Санкт-Петербург), Иркутской областной детской клинической больницы, микробиологической лаборатории Областного центра Госсанэпиднадзора г. Смоленска и других микробиологических лабораториях города. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, на курсах специализации и повышения квалификации врачей-бактериологов при Областном центре Госсанэпиднадзора г. Смоленска, а также на конференциях Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Основные материалы работы были представлены и доложены на следующих конференциях, симпозиумах, съездах:

Региональной научно-практической конференции «Проблемы грибковых инфекций: пути решения» (Смоленск, 2003), II Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2004), XIV Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционым болезням (Прага, 2004), 44-й Межнаучной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Вашингтон, 2004), VIII Всероссийской конференции дерматовенерологов «Новые технологии в организации дерматовенерологической помощи населению РФ» (Москва, 2004), 6-м Европейском конгрессе по химиотерапии (Париж, 2004), XII Российском наицональном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ

По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ, в том числе: 1 статья в центральной печати, 5 тезисов и стендовых доклада (2 - на российской и 3 - на зарубежных конференциях).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, включающего результаты, обсуждение полученных данных, заключение, выводы и практические рекомендации, списка литературы, включающего 168 источников, в том числе 16 отечественных и 152 иностранных. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Веселов, Александр Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. Candida albicans является основным (74,25%) возбудителем как поверхност-ного, так и инвазивного кандидоза; реже встречаются такие виды, как Candida spp. (7,4%), C.glabrata (4,8%), С .parapsilosis (3,3%), C.krusei (2,7%).

2. Наибольший уровень резистентности к флуконазолу отмечен у С. krusei и C.glabrata, в то время как к ворико-назолу были чувствительны все виды грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы.

3. Резистентность грибов рода Candida к флуконазолу наиболее актуальна для отделений гематологии/онкологии и хирургических ОРИТ, а наиболее низкий уровень резистентности к флуконазолу отмечен среди пациентов не-онатологических ОРИТ и урологических отделений.

4. Наиболее часто резистентные к флуконазолу штаммы Candida spp. выделяются из крови, других биологических жидкостей и материала нижних отделов ЖКТ; наиболее редко - из желчи и кожи/мягких тканей.

5. Уровень знаний практических врачей по вопросам терапии кандидоза является недостаточным (наибольшее число ре-пондентов - 17,3% - ответило правильно только на 50% вопросов) для полноценного оказания медицинской помощи данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Флуконазол может быть рекомендован для большинства стационаров как препарат выбора для терапии кандидоза, за исключением случаев, вызванных С.krusei и С.glabrata.

2. Вориконазол может являться препаратом выбора для терапии кандидоза в случае выделения штаммов, резистентных к флуконазолу.

3. Рекомендуется определение чувствительности Candida spp. выделенных от пациентов, находящихся в ОРИТ и гематологических/онкологических стационарах, а также при выделение штаммов грибов рода Candida из крови, других биологических жидкостей и нижних отделов ЖКТ (у пациентов получающих цитостатическую терапию); определение чувствительности грибов рода Candida при поверхностном кандидозе нецелесообразно.

4. В программы последипломного образования врачей необходимо включение вопросов, касающихся терапии грибковых инфекций, в том числе базисных вопросов медицинской микологии, клинической фармакологии антимикотиков и особенностей их практического применения при конкретных нозологических формах грибковых инфекций, в том числе кандидоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Веселов, Александр Валерьевич, 2005 год

1. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсова С.А. и соавт. Видовой состав и чувствительность к имидазолам и триазолам штаммов Candida, выделенных из влагалища женщин // Проблемы медицинской микологии. - 2004. -Том б.- Стр.56.

2. Богомолова Т.С., Ильина В.Я. Эпидемиологические аспекты кандидемии в отделениях интенсивной терапии // Проблемы медицинской микологии. 2 0 03. - Том. 5. -Стр. 24.

3. Гяургиева О.Х. Диагностика и лечение микозов при ВИЧ-инфекции: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Л. 1996.39 с.

4. Гяургиева О.Х., Горшкова Г.И., Богомолова Т.С., Живич М.Б. Микозы и микозоносительство у ВИЧ-инфицированных больных // 3-й Междунар. микол. симп. «Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии». Тез. докл. СПб., 1995.- С.41.

5. Блинов Н.П. Резистентность грибов к антимикотикам -частный случай биологической закономерности, касающейся стабильности открытых биосистем // Проблемы медицинской микологии. 2 004. - Том 6. -С. 3-7.

6. Блинов Н.П., Васильева Н.В., Михайлова М.А. Производные азолов в терапии микотических инфекций // Мат. конгресса "Человек и лекарство". 1998.

7. Кашкин П.Н., Лисин В.В. Практическое руководство по медицинской микологии. Ленинград: Медицина; 1983.

8. Климко Н.Н., Богомолова Т.С., Колб З.К. и соавт. Кан-дидемия у пациентов в стационарах Санкт-Петербурга // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2002. - Том 4. - Стр. 15-21.

9. Куперт А.Ф., Киборт Р.В., Попова Н.В. и соавт. Видовой состав возбудителей вагинального кандидоза у пациенток отделения оперативной гинекологии // Гинекология. 2004. - Том 6. - Стр. 182.

10. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор) // Проблемы медицинской микологии. 20 04. - Т. 6. - С. 816.

11. Пестова Л.А. Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз у больных в отделениях интенсивной терапии. Материалы диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Санкт-Петербург, 2004.

12. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. М.: Изд-во «Триада-Х», 2000. - 472 с.

13. Сергеев А.Ю., Сергеева Е.Л. Диагностика и лечение поверхностного кандидоза // РМЖ. 2001. - Том 9. - С. 1061.

14. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Е. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. 3-е изд. Пер. с англ. // Под ред. Бащинского С.Е., Варшавского С.Ю. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

15. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта // Проблемы медицинской микологии. -2000.- Т. 2. С. 6-10.

16. Шульпекова Ю.О. Кандидоз кишечника // Болезни Органов Пищеварения. 2002. - Том 4. - С. 25.

17. Abi-Said D., Anaissie Е., Uzun О., et al. The epidemiology of hematogenous candidiasis by different Candida species // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 24. - P. 1122-1128.

18. Aller A.I., Martin-Mazuelos E., Lozano F., et al. Correlation of fluconazole MICs with clinical outcome in cryptococcal infection // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 1544-1548.

19. Armstrong D. Overview of invasive fungal infections and clinical presentation // Bailliere's Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 2. - P. 17-24.

20. Atlas R.M., Snyder J.w. Handbook of Media for Clinical Microbiology. CRC Press. - 1995. - 320 p.

21. Barchiesi F., Arzeni D., Caselli F., Scalise G. Primary resistance to flucytosine among clinical isolates of Candida spp. // J. Antimicrob. Chemother. -2000. Vol. 45. - P. 401-412.

22. Barnett J.A., Payne R.W., Yarrow A. Yeasts: Characteristics and Identification, 3rd ed. Cambridge University Press, Cambridge, United Kindom, 2000.

23. Barry A.L., Pfaller M.A., Rennie R.P. Precision and accuracy of fluconazole susceptibility testing by broth microdilution, Etest, and disk diffusion methods // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. - Vol. 46. - P. 1781-1784.

24. Bary A.L., Brown D. Fluconazole disk diffusion procedure for determining susceptibility of Candida species // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - P. 2154-2157.

25. Berg F.T. Om Torsk Hos Barn. L.J. Hjerta, Stockholm, Sweden, 184 6.

26. Berger C., Frei R., Gratwohl A., et al. A Candida krusei epidemic in hematology department // Schweiz. Med. Wochenschr. 1988. - Vol. 118. - P. 37-41.

27. Berkhout C.M. De schimmelgeschlachten Monilia, Oidium, Oospora, en Torula. Dissertation. University of Utrecht, The Netherlands, 1923.

28. Bodey G.P. Azole antifungal agents // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol. 14, Suppl. 1. - 161S-169S.

29. Bodey G.P. Fungal infections in immunocompromised patients Candidiasis. Infect Dis Rev 2000; 1:4-8.

30. Bodey G.P., Mardani M., Hanna H.A., et al. The epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompromised patients with cancer // Am. J. Med. 2002. - Vol. 112. - P. 380-385.

31. Bombardier C. Research challenges; overview of epidemiological study design // J. Rheumatol. 1998. -Vol. 15. - P. 5-8.

32. Bossche H.W. Mechanisms of antifungal resistance // Rev. Iberoam. Micol. 1997. - Vol. 14. - P. 44-49.

33. Boucher H., Mercure S., Montplaisir S., Lemay G. A novel group I intron in Candida dubliniensis is homologous to a Candida albicans intron // Gene. -1996. Vol 180. - P. 189-196.

34. Brajtburg J., Powderly W.G., Kobayashi G.S., Medoff G. Amphotericin B: current understanding of mechanisms of action // Antimicrob. Agents Chemother. -1990. Vol. 34. - P. 183-188.

35. Budtz-Jorgensen E., Stenderup A., Grabowski M. An epidemiological study of yeasts in elderly denture wearers // Community Dent. Oral. Epidemiol. 1975. Vol. 3. - P. 115-119.

36. Calderone R., Braun P.C. Adherence and receptor relationships of Candida albicans // Microbiol. Rev. -1991. Vol. 55. - P. 1-20.

37. Calderone R.A., editor. Candida and candidiasis. Washington: ASM Press; 2 002.

38. Chattaway F.W., Holmes M.R., Barlow J.E. Cell wall composition of the mycelial and blastospore forms of Candida albicans // J. Gen. Microbiol. 1968. - Vol. 51. - P. 367-376.

39. Cuenca-Estrella M., Mellado E., Gomez-Lopez A., Rod-riguez-Tudela J.L. Comparative activity in vitro of ravuconazole against fluconazole-susceptible and flu-conazole-resistant clinical isolates of Candida spp. // 42nd ICAAC. 2002. - Abstr. M-1513.

40. Data available from www.biomerieux.com.

41. Data available from www.biorad.com.

42. Data available from www.vfend.com.

43. Data from www.abbiodisk.com.49. Data from www.biomic.com.50. Data from www.bms.com.

44. Data from www.cancidas.com.

45. Data from www.fujisawa.com.

46. Data from www.schering-plough.com.54. Data from www.trekds.com.55. Data from www.uriach.com.

47. Data from www.vicuron.com.

48. Debusk C.H., Daoud R., Thirumoorthi M.C., et al. Can-didemia: current epidemiologic characteristics and a long-term follow-up of the survivors // Scand. J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 26. - P. 697-703.

49. Denning D.W., Radford S.A., Oakley K.L., et al. Correlation between in vitro susceptibility testing to itraconazole and in vivo outcome of Aspergillus fimi-gatus infection // J. Antimicrob. Chemother. 1997.- Vol. 40. P. 401-414.

50. Dick J.D., Merz W.G., Saral R. Incidence of polyene-resistant yeasts recovered from clinical specimens // Antimicrob. Agents Chemother. 1980. - Vol. 18. - P. 158-163.

51. Edwards J.E.: Candida species. In Mandell D., Bennett J.E., Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, vol 2, 5th ed. Churchill Livingstone, New York, 2000, p. 2565.

52. Eggimann P., Garbino J., Pittet D. Management of Candida species infections in critically ill patients // Lancet Infect. Dis. 2003. - Vol. 3. - P. 772-785.

53. Einarson T.R., Bergman U., Wiholm B.-E. Principles and practice of pharmacoepidemiology // Avery's Drug Treatment / Ed. Speight T.M., Hoiford N.H.G. New Zealand: Adis International Limited; 1997. - P. 371392 .

54. Elorza M.V., Rico H., Gozablo D., Sentandreu R. Dimorphism in Candida albicans: contributions of manno-proteins to the architecture of yeasts and mycelial cell walls // J. Gen. Microbiol. 1985. - Vol. 131. - P. 2209-2216.

55. Espinel-Ingroff A. Clinical relevance of antifungal resistance // Infect. Dis. Clin. N. Am. 1997. -Vol. 11. - P. 929-944.

56. Fanello S., Bouchara J.P., Jousset N., et al. Nosocomial Candida albicans acquisition in a geriatric unit: epidemiology and evidence for person-to-person transmission // J. Hosp. Infect. 2001. - Vol. 47. -P. 46-52.

57. Finney R., Langtimm C.J., Soil D.R. The programs of protein synthesis accompanying the establishment of alternative phenotypes in Candida albicans // Mycopa-tologia. 1985. - Vol. 91. -P. 3-15.

58. Francis P., Walsh T.J. Evolving role of flucytosine in immunocompromised patients: new insights into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy // Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol. 15. - P. 1003-1018.

59. Gall M.H., Benichou J. // Sample size for epidemiologic studies. Encyclopedia of epidemiologic methods / Ed. Gall M.H., Benichou J. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2000. - P. 777-794.

60. Georgopapadakou N.H. Update on antifungals targeted to the cell wall: focus on beta-1,3-glucan synthase inhibitors // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. - Vol. 10. - P. 269-280.

61. Gray L.D., Roberts G.D. Laboratory diagnosis of systemic fungal diseases // Infect. Dis. Clin. North. Am. 1988. - Vol. 2. - P. 779-803.

62. Groll A.H., Gea-Banacloche J.C., Glasmacher A., et al. Clinical pharmacology of antifungal compounds // Infect. Dis. Clin. N. Am. 2003. - Vol. 17. - P. 159-191.

63. Groll A.H., Walsh T.J. Caspofungin: pharmacology, safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2001. - Vol. 10. - P. 1545-1558.

64. Hacek D.M., Noskin G.A., Trakas K., Peterson L.R. Initial use of a broth microdilution method suitable for in vitro testing of fungal isolates in a clinical microbiology laboratory // J. Clin. Microbiol. -1995. Vol. 33. - P. 1884-1889.

65. Hadfield T.L., Smith M.B., Winn R.E., et al. Mycoses caused by Candida lusitaniae // Rev. Infect. Dis. -1987. Vol. 9. - P. 1006-1012.

66. Hartzema A.G. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice // J. Clin. Pharm. Therap. - 1992.- Vol. 17. P. 73-74.

67. Hartzema A.G., Porta M.S., Tilson H.H. Introduction to pharmacoepidemiology // Drug Intell. Clin. Pharm.- 1987. Vol. 21. - P. 739-740.

68. Hartzema A.G., Porta M.S., Tilson H.H. Pharmacoepidemiology: an introduction. Cincinnati: Harvey Whitney Books, 1991 - 448 p.

69. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., et al. Voriconazole versus amphotericine В for primary treatment of invasive aspergillosis // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 408-415.

70. Hitchcock С.A., Pye G.W., Oliver G.P., Troke P.F. UK-109,496, a novel, wide-spectrum triazole derivative for the treatment of fungal infections: antifungal activity and selectivity in vitro // 35th ICAAC. -1995. Abstr. A-75.

71. Hube B. Possible role of proteinases in Candida albicans infections // Rev. Iberoam. Micol. 1998. -Vol. 15. - P. 68-71.

72. Image from www.ma.uni-heidelberg.de.

73. Jarvis W.R. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on Candida species // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 1526-1530.

74. Jessup C.J., Rydez N.S., Ghannoum M.A. An evaluation of the in vitro activity of terbinafine // Med. My-col . 2000. - Vol. 38. - P. 155-159.

75. Jick H., Rodriguez L.A.G., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects // Lancet 1998. Vol. 352. - P. 1767-1770.

76. Kaminski's Image Library. Pfizer Inc., 2003.

77. Kerridge D. 1980. The plasma membrane of Candida albicans and its role in the action of antifungal drugs, p. 103. In G. W. Gooday, D. Lloyd, and A. P.

78. J. Trinci (ed.), The eukaryotic microbial cell. Cambridge University Press, Cambridge, England.

79. Kohno S., Masaoka Т., Yamaguchi H., et al. A multi-center, open-label clinical study of micafungin (FK463) in the treatment of deep-seated mycosis in Japan // Scand. J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 36. -P. 372-379.

80. Kossoff E.H., Buescher E.S., Karlowicz M.G. Candide-mia in a neonatal intensive care unit: trends during fifteen years and clinical features of 111 cases // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. - Vol. 17. - P. 504508 .

81. Krupova Y., Mistrik M., Bojtarova E., et al. Liposomal nystatin (L-NYS) in therapy of pulmonary aspergillosis refractory to conventional amphotericin В in cancer patient // Support. Care Cancer. 2002. -Vol. 9. - P. 209-210.

82. Kurtz M.B., Abruzzo G., Flattery A., et al. Characterization of echinocandin-resistant mutants of Candida albicans: genetic, biochemical, and virulence studies // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 3244-3251.

83. Kwon-Chung K.J., Wickes B.L., Merz W.G. Association of electrophoretic karyotype of Candida stellatoidea. with virulence in mice // Infect. Immun. 1988. -Vol. 56. - P. 1814-1819.

84. Kwong-Chung K.J., Bennett J.E.: Candidiasis. In Kwong-Chung K.J., Bennett J.E. (eds): Medical Mycology. Lea & Febiger, Philadelphia, 1992, p. 280.

85. Kwong-Chung K.J., Riggsby W.S., Uphoff R.A., et al. Genetic differences between type I and type II Candida stellatoidea 11 Infect. Immun. 1989. - Vol. 57. - P. 527-532.

86. Lawson D.H. Pharmacoepidemiology: a new discipline // BMJ. 1984. -Vol. 289. - P. 940-941.

87. Lazarus H.M., Blumer J.L., Yanovich S., et al. Safety and pharmacokinetics of oral voriconazole in patients at risk of fungal infection: a dose escalaltion study // J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 42. - P. 395402 .

88. Leleu G., Aegerter P., Guidet В., for College des Utilisateurs de Base de Donnees en Reanimation. Systemic candidiasis in intensive care units: a multi-center matched-cohort study // J. Critical. Care. -2002. Vol. 17. - P. 168-175.

89. Letscher-Bru V., Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class // J. Antim-icrob. Chemother. 2003. - Vol. 51. - P. 513-521.

90. Main B.E., Caiman K.C., Ferguson M.M., et al. The effect of cytotoxic therapy on saliva and oral flora // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1984. - Vol. 58.- P. 545-548.

91. Martin M.V., Wilkinson G.R. The oral yeast flora of 10-year-old schoolchildren // Sabouraudia. 1983. -Vol. 21. - P. 129-135.

92. Meis J., Petrou M., Bille J., et al. A global evaluation of the susceptibility of Candida species to fluconazole by disk diffusion // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2000. - Vol. 36. - P. 215-223.

93. Murdoch D., Plosker G.L. Anidulafungin // Drugs.2004. Vol. 64. - P. 2249-2258.

94. Nguyen M.H., Peacock J.E., Morris A.J., et al. The changing face of candidemia: emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance // Am. J. Med. 1996. - Vol. 100. - P. 617-623.

95. Odds F.C. Candida species and virulence // ASM News. 1994. - Vol. 60. - P. 313-318.

96. Odds F.C., Brown A.J.P., Gow N.A.R. Antifungal agents: mechanisms of action // Trends in microbiology. 2003. - Vol. 11. - P. 272-279.

97. Odds F.C.: Candida and Candidosis, 2nd ed. Bailliere Tindall, London, 1998.

98. Ostrosky-Zeichner L., Oude Lashof A.M., Kullberg B.J., Rex J.H. Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2003. - Vol. 22. - P. 651-655.

99. Ostrosky-Zeichner L., Rex J.H., Pappas P.G., et al. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States 11 Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - Vol. 47. - P. 3149-3154.

100. Pacetti S.A., Gelone S.P. Caspofungin acetate for treatment of invasive fungal infections // Ann. Phar-macother. 2003. - Vol. 37. - P. 90-98.

101. Pappas P.G., Rex J.H., Sobel J.D., et al. Guidelines for treatment of candidiasis // Clin. Infect. Dis. -2004. Vol. 38. - P. 161-189.

102. Patterson T.F., Kirkpatrick W.R., Revankar S.G., et al. Comparative evaluation of macrodilution and chro-mogenic agar screening for determining fluconazolesusceptibility of Candida albicans // J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - P. 3237-3239.

103. Pfaller M.A. Nosocomial candidiasis: emerging species, reservoirs, and modes of transmission // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 22, Suppl. 2. - 89S-94S.

104. Pfaller M.A., Barry A.L. Evaluation of a novel col-orimetric broth microdilution method for antifungal susceptibility testing of yeast isolates // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - P. 1992-1996.

105. Pfaller M.A., Grant C., Morthland V., Rhine-Chalberg J. Comparative evaluation of alternative methods for broth dilution susceptibility testing of fluconazole against Candida albicans // J. Clin. Microbiol. -1994. Vol. 32. - P. 506-509.

106. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V., et al. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY antimicrobial surveillance program in North America and Latin America, 1997-1998 // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. - Vol. 44. - P. 747-751.

107. Plouffe J.F., Brown D.G., Silva J., et al. Nosocomial outbreak of Candida parapsilosis fungemia related to intravenous infusions // Arch. Intern. Med. 1977. -Vol. 137. - P. 1686-1689.

108. Ponton J., Moragues M.D., Quindos G. 2002. Non-cultured-based diagnostics. In Calderone N.A. (ed.), Candida and candidiasis. ASM Press, Washington, USA.

109. Qadota H., Python C.P., Inoue S.B., et al. Identification of yeast Rholp GTPase as a regulatory subunitof 1,3-beta-glucan synthase // Science. 1996. -Vol. 272. - P. 279-281.

110. Raasch R.H. Anidulafungin: review of a new echinocan-din antifungal agent // Expert. Rev. Antiinfect. Ther. 2004. - Vol. 2. - P. 499-508.

111. Rex J.H., Pfaller M.A., Rinaldi M.G., Polak A. Antifungal susceptibility testing // Clin. Microbiol. Rev. 1993. - Vol. 6. - P. 367-381.

112. Richardson M.D., Kokki M., editors. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. 2nd edition. Current Medical Literature, Ltd., 2 002.

113. Rios A., Rosenblum M., Crofoot G., et al. Pharmacokinetics of liposomal nystatin in patients with human immunodeficiency virus infection // J. Infect. Dis. -1993. Vol. 168. - P. 253-254.

114. Rodero L., Hochenfellner F., Demkura H., et al. Nosocomial transmission of Candida albicans in newborn infants // Rev. Agent. Microbiol. 2000. - Vol. 32.- P. 179-184.

115. Sandven P. Detection of fluconazole-resistant Candida strains by a disc diffusion screening test // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 3856-3859.

116. Sangeorzan J.A., Bradley S.F., He X., et al. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients: colonization, infection, treatment and emergence of fluconazole resistance // Am. J. Med. 1994. - Vol. 97. - P. 339-346.

117. Sanglard D., Ischer F., Monod M., Bille J. Susceptibility of Candida albicans multidrug transporter mutants to various antifungal agents and other metabolic inhibitors // Antimicrob. Agents Chemother. -1996. Vol. 40. - P. 2300-2305.

118. Sanglard D., Odds F.C. Resistance of Candida species to antifungal agents: molecular mechanisms and clinical consequences // Lancet Infect. Dis. 2002. -Vol. 2. - P. 73-85.

119. Sewell D.L., Pfaller M.A., Barry A.L. Comparison of broth macrodilution, broth microdilution and E test antifungal susceptibility tests for fluconazole // J. Clin. Microbiol. 1994. - Vol. 32. - P. 2099-2102.

120. Slutsky В., Buffo J., Soil D.R. High frequency "switching" of colony morphology in Candida albicans // Science. 1985. - Vol. 230. - P. 666-669.

121. Soil D.R. The emerging molecular biology of switching in Candida albicans // ASM News. 1997. - Vol. 62. -P. 415-420.

122. Stone H.H., Kolb L.D., Currie C.A., et al. Candida sepsis: pathogenesis and principles of treatments // Ann. Surg. 1974. - Vol. 179. - P. 694-711.

123. Takakura S., Fujihara N., Saito Т., et al. Clinical factors associated with fluconazole resistance and short-term survival in patients with Candida bloodstream infection // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004. - Vol. 23. - P. 380-388.

124. Tapper-Jones L.M., Aldred M.J., Walker D.M., Hayes T.M. Candidal infection and populations of Candidaalbicans in mouths of diabetics // J. Clin. Pathol. -1981. Vol. 34. - P. 706-711.

125. Tiballi R.N., He X., Zarins L.T., et al. Use of a colorimetric system for yeast susceptibility testing // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - P. 915917 .

126. Tilson H.H. Pharmacoepidemiology: the future // Drug Intell. Clin. Pharm. 1988. - Vol. 22. - P. 416-421.

127. To W.K., Fothergill A.W., Rinaldi M.G. Comparative evaluation of macrodilution and Alamar colorimetric microdilution broth methods for antifungal susceptibility testing of yeast isolates // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - P. 2660-2664.

128. Troke P.F. In vitro and experimental in vivo activity of fluconazole against some fungi causing cutaneous mycoses. In: Rippon J.W., Fromtling R.A. (Eds.). Cutaneous antifungal agents. New York, Marcel Dekker, 1993: 199-214.

129. Vanden Bossche H., Dromer F., Improvisi I., et al. Antifungal drug resistance in pathogenic fungi // Med. Mycol. 1998. - Vol. 36, Suppl. 1. - 119S-128S.

130. Verghese S.L., Padmaja P., Sutha P., et al. Rapid identification of fluconazole resistance using Chrom agar Candida // Indian. J. Pathol. Microbiol. 2001. - Vol. 44. - P. 305-307.

131. Wade J.C.: Epidemiology of Candida infection. In Bodey GP (ed): Candidasis: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment, 2nd ed. Raven Press, New York, 19 93, p. 85 .

132. Wallace T.L., Paetznick В., Cossum P.A., et al. Activity of liposomal nystatin against disseminated Aspergillus fumigatus infection in neutropenic mice // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - P. 2238-2243.

133. Whelan W.L. The genetic basis of resistance to 5fluorocytosine in Candida species and Cryptococcus neoformans // Crit. Rev. Microbiol. 1987. - Vol. 15. - P. 45-56.

134. White T.C., Marr K.A., Bowden R.A. Clinical, cellular and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance // Clin. Microbiol. Rev. 1998. -Vol. 11. - P. 382-402.

135. Wilson-Davis K. Study design and the use of statistics in drug use research // Handbook of Drug Use Research Methodology / Ed. McGavock H. -Newcastle: The United Kingdom Drug Utilization Research Group, 2000. P. 36-55.

136. Wingard J.R. Importance of Candida species other than С.albicans as pathogens in oncology patients // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol. 20. - P. 115-125.