Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц пожилого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Шепарев Александр Александрович

• Шепарев Александр Александрович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шепарев Александр Александрович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Внебольничные пневмонии у лиц пожилого возраста. Роль штаммов Streptococcus pneumoniae в развитии инфекций нижних дыхательных путей у пожилых людей

1.2 Факторы риска развития пневмонии у лиц пожилого возраста

1.3 Особенности этиологической структуры возбудителей инфекций респираторного тракта у лиц пожилого возраста

1.4 Факторы вирулентности Streptococcus pneumoniae

1.5 Особенности антимикробной резистентности пневмококков

1.6 Лечение внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц пожилого возраста

1.7 Особенности микробиологического исследования при диагностике этиологической структуры инфекций респираторного тракта

1.8 Устойчивость к антибактериальным химиопрепаратам микроорганизмов, выделенных при микробиологической диагностике инфекций респираторного тракта у лиц пожилого возраста

1.9 Распространение эпидемического варианта Streptococcus pneumoniae

1.10 Геном Streptococcus pneumoniae

1.10.1 SрРНК типирование

1.10.2 Мозаичные гены Streptococcus pneumoniae

1.10.3 Мультилокусное сиквенстипирование (MLST)

1.10.4 Генетические маркеры ply и lytA

1.10.5 Другие генетические маркеры

1.10.6 Микробиологический мониторинг пневмококковых инфекций

1.10.7 Оценка распространения различных генотипов пневмококка в системе микробиологического мониторинга пневмококковых инфекций

1.10.8 Серотипирование штаммов S.pneumoniae

1.10.9 Генетические методы микробиологического мониторинга штаммов пневмококка

1.10.10 Современные аспекты диагностики пневмокковой инфекции

1.10.11 Молекулярно-генетические методы в диагностике пневмокковых инфекций

1.10.12 Основные аспекты микробиологических исследований пневмококковой инфекции при планировании профилактических мероприятий

Глава 2. Направления, контингент, материал и методы исследования

2.1 Направления исследований

2.2 Контингент исследования

2.3 Материал для исследования

2.3.1 Клинический материал

2.3.2 Тест-штаммы

2.4 Методы исследования

2.4.1 Выделение, идентификация и дальнейшее изучение биологических свойств

культур

2.5 Определение чувствительности к антибиотикам

2.5.1 Диско-диффузионный метод

2.5.2 Метод серийных разведений

2.6 Серотипирование

2.7 Мультилокусное сиквенстипирование MLST

2.8 Исследование вирулентности

2.8.1 Подготовка клинических образцов для исследования

2.8.2 Выделение ДНК микроорганизмов из исследуемых образцов

2.8.3 ПЦР идентификация штаммовпневмококка

2.9 Статистическая обработка

2.9.1 Статистическая обработка цифровых показателей

Глава 3. Заболеваемость внебольничной пневмонией лиц пожилого возраста

3.1 Анализ заболеваемости внебольничными пневмониями лиц пожилого возраста

3.2 Этиология внебольничных пневмоний у лиц пожилого возраста роль штаммов пневмококка в развитии внебольничных пневмоний

3.3 Результаты изучения носительства основных возбудителей внебольничных пневмоний у лиц пожилого возраста

Глава 4. Микробиологическая характеристика патогенности и устойчивости к антибактериальным препаратам 8.рпеитотае, выделенных у лиц пожилого возраста

4.1 Факторы патогенности З.рпеитотае

4.2 Исследование устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам

4.3 Характеристика устойчивости к антибактериальным химиопрепаратам

штаммов 8.рпеитотае, выделенных у больных внебольничными пневмониями и у носителей

Глава 5. Мультилокусное сиквенстипирование штаммов 8.рпеитотае, выделенных у

лиц пожилого возраста. Результаты молекулярно-генетического мониторинга

Заключение

Выводы

Рекомендации для внедрения в практическое здравоохранение

Список сокращений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении инфекций респираторного тракта, заболеваемость пневмониями лиц пожилого возраста до сих пор представляет собой значимую проблему современной медицины [Ramirez J.A., 2018]. Так, в России среднестатистические показатели заболеваемости составляют 10-15 случаев на 1000 человек [Чучалин А.Г., 2015]. Риск развития пневмонии увеличивается с возрастом.

Распространенность внебольничной пневмонии среди лиц пожилого и стаогоксечр воз -раста в Москве составляет 17,4, а в США20-40 - случаев на 1000 человек [Онищенко Г.Г., 2013; JainS., 2015]. По данным американских и европейских врачей, у пожилых людей заболеваемость внебольничной пневмонией в 2 раза выше, чем у лиц молодого возраста; частота госпитализаций при этом заболевании с возрастом увеличиваясте более, чем в 10 раз [Feldman С., 2018; Torres A., 2018]. Летальность при пневмонии среди больных старше 60 лет в 10 раз выше, чем в других возрастных группах, и достигает 10-15 % при пневмококковых пневмониях [Lim Y.K, 2018]. Учитывая тот факт, что Streptococcus pneumoniae является одним из основных возбудителей внебольничных пневмоний в других возрастных группах, а носительство этого возбудителя чрезвычайно распространено, значимость исследований в отношении именно пневмо -кокковых пневмоний у лиц пожилого возраста представляется более, чем актуальной [Fatima S., 2018; Perez-Deago B., 2018]. Принимая во внимание тот факт, что терапия внебольничной пневмонии в настоящее время является эмпирической, данные об этиологической ролив структуре внебольничных пневмоний у лиц пожилого возраста, а также микробиологические и молеку-лярно-генетические характеристики штаммов S.pneumoniae явились бы чрезвычайно ценной информацией, которая позволит оптимизировать диагностический процесс, а также рационализировать антимикробную химиотерапию [Рачина С.А., 2013; Prina E., 2015]. До сих пор в прамоксечитк здравоохранениине не сложилось полного представления о роли пневмококковых пневмоний в структуре внебольничных пневмоний у лиц пожилого возраста с учетом регио -нахыньл особенностей, отсутствуют микробиологические характеристики штавомм пневмококка, выделенных у лиц пожилого возраста, не охарактеризована антибиотикорезистентность, не выявлены молекулярно-генетические особенности штавомм пневмококка, имеющих эпидемиологическое значение.

Все вышесказанное обозначает актуальность проблемы, определяет необходимость дальнейшего совершенствования методов микробиологического мониторинга с применением генетического маркирования штаммов для решения задач рационализации терапии у лиц пожилого возраста.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц пожилого возраста»

Цель работы

Выявить особенности микробиологических свойств штаммов пневмококка у лиц пожи -лого возраста с внебольничными пневмониями для рационализации антимикробной химиоте-раиип, проведения микробиологического мониторинга.

Задачи исследования

1. Изучить этиологическую структуру внебольничной пневмонии, оценить роль штам -мов 8.рпеитотае в развитии внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста в еаркмоксромирП.

2. Охарактеризовать устойчивость к антибактериальным химиопрепаратам штаммов 8.рпеитотае,выделенных у лиц пожилого возраста при внебольничной пневмонии и при исследовании на носительство.

3. Выявить генетические особенности формирования патогенности штаммов $>.рпеитоп1ае,доминирующих в этиологической структуре внебольничной пневмонии у лицпожилого возраста, а также выделенных при носительстве.

4. Исследовать клональный состав популяции штаммов 8.рпеитотае, выделенных у лиц пожилого возраста при внебольничной пневмонии в Приморском крае, с целью проведения мо-лекулярно-генетического мониторинга.

Научная новизна работы

Проведена комплексная оценка этиологическойструктуры внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста. В Приморском крае подтверждена ведущая роль штаммов пневмококка в этиологии внебольничных пневмоний у лиц пожилого возраста.

Показаны особенности популяционной структуры пневмококков, входящих в микробио -ценоз дыхательных путей, у пациентов с внебольничной пневмонией пневмококковой этиоло -гии у лиц пожилого возраста . Определен характер антибиотикорезистентности как одной из по-пуляционных характеристик, идентифицированы штаммы 8.рпеитотае.

Микробиологические свойства выделенных штаммов определяются преобла данием клонов с такими генетическими детерминанта ми патогенности , как 1уС, psaA, являющихся маркерами патогенности штаммов пневмококка у лиц пожилого возраста.

Полученные данные о клональной структуре пневмококков, выделенных при внеболь-ничных пневмониях, с преобладанием штаммов сиквенс-типовTaiwan-19F, вносят вклад в изучение теоретических проблем медицинской микробиологии, прежде всего, в исследование механизмов действия факторов патогенности микроорганизмов, входящих всостав микробных ас -социаций, вызывающих внебольничные пневмонии, что обусловливает характер за дыхательных путей у пациентов пожилого возраста в Приморском крае.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные об этиологической структуре возбудителей внебольничной пневмонии у лиц по -жилого возраста позволили определить рольS.pneumoniae в развитии за болевания и формировании эпидемической ситуации в Приморском крае.

Проведенный мониторинг антибиотикорезистентности выделенных штаммов 8.рпеитотае, доминирующих в структуре внебольничной пневмонии,позволил получить представление об эффективности общепринятой и проводимой а нтибиотикотерапии, а также, учи -тывая механизм формирования устойчивости к а нтибактериальным средствам, дать теоретическое обоснование коррекции фа рмакологического формуляра лечения инфекций дыхательных путей у лиц пожилого возраста .

Результаты изучения популяционной структуры штаммов 8.рпеитотае, выделенных у лиц пожилого возраста (серотиповой состав штаммов , молекулярно-генетическая структура ), дали возможность охарактеризовать циркулирующие среди лиц пожилого возраста сиквенс-типы штаммов пневмококка и послужили основой для организации молекулярно-генетического мониторинга с применением мультилокусного сиквенс-типирования. Все это позволяет вне-сти информацию о штамма х пневмококка, выделенных у лиц пожилого возраста в Приморском крае, во всемирную базу данных мультилокусного сиквенс-типирования (MLST) и сделать доступной информацию проведенного нами молекулярно-генетического мониторинга для более широких кругов медицинской общественности, рационально спла нировать профилактические мероприятия.

По материалам диссертации выпущены:

- методические рекомендации «Молекулярно-диагностические аспекты идентификации 8.рпеитотае», утвержденные Департаментом здравоохранения Приморского края в2014году;

- информационные письма: «Об эпидемиологических, аспектах диагностики внеболь-ничных пневмоний у лиц пожилого возраста», «О микробиологических, аспектах диагностики возбудителей пневмококковых пневмоний у лиц пожилого возраста», утвержденные Департаментом здравоохранения Приморского края в 2014 году;

- подготовлена информационная справка «О заболеваемости и диагностике внебольнич-ной пневмонии пневмококковой этиологии у лиц пожилого возраста», утвержденная Департаментом здравоохранения Приморского края в 2014 году.

Результаты исследования использованы в создании формуляров антибиотикотерапии пульмонологического отделения Федерального государственного казенного учреждения «1477 Военно-Морского клинического госпиталя» Министерства обороны Российской Федерации, пульмонологического отделения Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Госпиталь для ветеранов войн». Материалы диссертации использу-

ются в учебном процессе при подготовке врачей на кафедрахэпидемиологии и военной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Мини -стерства здравоохранения Российской Федерации, а также на кафедре общей экологии школы естественных наук Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальневосточный федеральный университет».

Методология и методы исследования

Настоящая работа является самостоятельным фрагментом плановой научно -исследовательской Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Мини -стерства здравоохранения Российской Федерации, (госрегистрация № 01201067592). Исследо -вание проспективное, сравнительное, контролируемое, соответствует основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Работа базируется на принципах доказательной медицины и выполнена в соответствии с современными принципами молекулярно-эпидемиологических исследований.

Работа была проведена в два этапа. На первом этапе изучено 1 000 карт пациентов с целью выявления эпидемической значимости 8.рпеитотае при заболеваниях легких, где данный возбудитель выделен, в том числе, в моноинфекции при внебольничных пневмониях, что свидетельствует о роли пневмококковых инфекций в Приморском крае. На втором этапе обследо -вано 960 человек пожилого возраста, находившихся на стационарном лечении в Краевом государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Госпиталь для ветеранов войн», (средний возраст контингента составил 69 ± 6,7 лет) с проведением микробиологической диаг -ностики среди 300 пациентов, находившихся на стационарном лечении с диагнозом «внеболь -ничная пневмония», среди 560 пациентов с бронхитами, а также среди 100 пациентов, обследованных на носительство. При этом, было идентифицировано 225 штаммов пневмококка, из ко -торых 118 штаммов выделено от пациентов с внебольничной пневмонией, 78 штаммов - от пациентов с бронхитами, 29 штаммов - от контрольной группы носителей. Установлено, что 8.рпеитотае является лидирующим возбудителем при внебольничных пневмониях,бронхитах.

Лабораторные исследования включали:

- выделение чистой культуры на базе клинической микробиологической лаборатории Краевого государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Госпиталь для ветеранов войн» (зав. лабораторией И. И. Мамонова);

- исследование микробиологических свойств и антибиотикочувствительности на базе кафедры эпидемиологии и военной эпидемиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тихоокеанский государственный

медицинский университет» и на базе кафедры биохимии, микробиологии, биотехнологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальневосточный федеральный университет»;

- молекулярно-генетические исследования на базе кафедры экологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Дальнево -сточный федеральный университет» и в лаборатории морской биохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им.Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) (зав. лабораторией В. А. Рассказов).

Исследования одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России (протокол № 3214 от 15.04.2013).

Положения, выносимые на защиту

1. В этиологической структуре внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста преобладают штаммы Streptococcus pneumoniae, их антибактериальная резистентность характеризуется наличием полирезистентных штаммов.

2. Микробиологические свойства выделенных штаммов определяются преобладанием штаммов с такими генетическими детерминантами патогенности как lytC, psaA, что является маркером патогенности штаммов пневмококка у лиц пожилого возраста.

3. Популяционная структура, выделенных у пожилых пациентов с внебольничными пневмониями штаммов Streptococcus pneumoniae, характеризуется доминированием штаммов Taiwan19F, подтверждает формирование эпидемического геноварианта у пациентов пожилоговозраста с внебольничной пневмонией.

Степень достоверности и апробация результата

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется использованием достаточного объема первичных данных, репрезентативностью выборочной со -вокупности, адекватных поставленным задачам методов исследования, применением критериев доказательной медицины.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на:

- постоянно действующих семина рах «Актуальные вопросы госпитальной эпидемиоло -гии» в период 2008-2012 гг. (Владивосток, Россия);

- Международной конференции по контролю за антибиотикорезистентностью (июнь 2005 г., Манила, Филиппины);

- IV-ой, VI-ой Международных конференциях по инфекционным заболеваниям DITAN (2010 г. и 2012 г. соответственно, Пекин, Китай);

- Всероссийской научной конференции «Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфек -ций» (2009 г., Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия);

- Всероссийской научной школе для молодежи «Перспективы развития инноваций в био -логии» (ноябрь, 2009 г., ДВГУ, Владивосток, Россия);

- V-й на учно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае» (май 2010 г, ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, Владивосток, Россия);

- 10-ой, 11-ой, 12-ой, 15-ой, 16-ой, 17-ой, 20-ой Тихоокеанских международных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (а прель 2010, 2011, 2012, 2015, 2016, 2019 гг., ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России, Владивосток, Россия);

- Международных симпозиумах по изучению пневмококков и пневмококковых инфек -ций (ISPPD-6, 2006 г., Alice Springs , Австралия; ISPPD-7, 2010 г., Tel-Aviv, Израиль; ISPPD-8, 2012 г., Фосс-Игуа су, Бразилия; ISPPD-9, 2014 г., Хайдарабад, Индия; ISPPD-10, 2016 г., Глазго, Шотландия);

- Европейских респираторных конгрессах (сентябрь 2005 г., Копенгаген, Дания; сентябрь 2010 г., Барселона, Испания; сентябрь 2012 г, Вена, Австрия; сентябрь 2014 г, Мюнхен, Германия; сентябрь 2016 г., Стокгольм, Швеция);

- Третьем и Четвертом Съезде военных врачей медико -профилактического профиля вооруженных сил РФ «Достижения науки и пра ктики в обеспечении са нитарно-эпидемиологического благополучия ВС РФ» (декабрь 2010 г., 2012 г., Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова, Санкт-Петербург, Россия);

- Первом Евроа зиатском конгрессе «Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы» (декабрь 2010 г., Санкт-Петербург, Россия);

- Азиатско-Тихоокеанских международных симпозиумах по изучению проблем респиро -логии (февраль 2010 г., Манила, Филиппины; ноябрь 2011 г., Шанхай, КНР; ноябрь 2014 г., Ба -ли, Индонезия; 2017 г., Сидней, Австралия).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в анализе данных литературы по теме диссертации, анализе эпидемиологической информации, проведении микробиологических, молекулярно -генетических исследований (80 %). Статистическая обработка полученных результатов и их анализ, написание диссертации выполнены лично автором.

Публикации в научной печати

По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результа -тов исследований, 1 статья и 3 публикации в зарубежных изданиях, цитируемых в международных базах SCOPUS и EBSCO, монография и информационное письмо.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения , обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования », 3 -х глав собственных исследова ний, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссерта ция иллюстри-рована 16 таблицами, 16 рисунками. Список литературы содержит 250 источников, из них 140 принадлежит отечественным , а 110 зарубежным авторам. Государственная регистрация № 01201067592. Исследование одобрено Этическим комитетом ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России (протокол №3214 от 15.04.2013).

ГЛАВА1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Внебольничные пневмонии у лиц пожилого возраста. Роль штаммов

Streptococcus pneumoniae в развитии инфекций нижних дыхательных путей

у пожилых людей

Инфекции респираторного тракта, и особенно инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит) относятся к наиболее частым бактериальными инфекциям у пожилых людей. Это приводит к тому, что увеличивается длительность и частота госпитализации, ухудшается прогноз, увеличивается количество летальных исходов [1, 3, 4]. В настоящее время в ар -сенале врача существует большое количество антибактериальных средств. Тем не менее, еще не в полном объеме разработаны принципы и тактика лечения пневмонии у пожилых больных. Та -кое положение приводит к бессистемному применению антибиотиков и, чаще всего, к неудов -летворительному лечению [2, 5, 16, 17, 21, 25, 37, 41, 43].

Диагностирование, лечение пневмонии у пожилых больных является серьезной проблемой, связанной с высокой частотой заболевания, трудностью диагностики и лечения, а также высоким количеством летальных исходов.

Статистика показывает, что на 1 000 населения количество случаев внебольничных пневмоний в группе лиц старше 60 лет составляет от 20 до 40 случаев. Например, количество внебольничных пневмоний в Москве составляет 17,4 случаев на 1 000 населения в группе по -жилого и старческого возраста [1, 4, 29, 30].

В середине 90-х гг. XX века количество летальных исходов от пневмонии среди этой группы достигла отметки 18 чел. на100 тыс. населения [37, 57, 80].

В конце XIX - начале ХХ веков было уделено серьезное внимание проблеме связи старения, иммунитетеа и инфекции. Основателем зарождения нового напраяинелв в биологиии медицине стал И.И. Мечников. В его работах была выдвинута и обоснована теория связи старе -ния, инфекции и иммунной дисрегуляции.

В последующих исследованиях была прослежена связь старения и иммунной дисрегуля-ции, что позволило объяснить увеличение количества случаев заболевания и смертности от не -которых инфекционных заболеваний в группе пожилых людей, а также недостаточный ответ у них на антибактериальную терапию и вакцинацию. Среди целого ряда факторов авторы, изучающие данную проблему, выделили наиболее важные [57, 80, 95, 100, 102]:

- связь возраста и соответствующей патологии с нарушениями иммунитета;

- большое количество случаев госпита лизации пожилых людей с высоким риском разви -тия нозокомиальных инфекций;

- нарушения фармакокинетики медикаментов, включающие аикитоибитн;

- высокий риск медикахынзотнем осложнений;

- несвоевременная диагностика инфекций и, как следствие, запоздалое начало адекватной тераиип.

1.2 Факторы риска развития пневмонии у лиц пожилого возраста

Рассматривая подробнее вопрос о факторах риска, можно определить основные предрасполагающие фаыротк:

1. Одним из основных и важных факторов развития острой пневмонии в пожилом и старческом возрасте является снижение иммунного статуса [97, 100, 104].

2. В данном возрасте одной из особенностей является наличие других сопутствующих заболеваний, влияющих как на пазенегот пневмонии, так и на фармакокинетику лекавтср и отягощающих течение инфекционного процесса, увеличивая вероятность осложнений, при этом 80-90 % пожилых больных страдают сердечной недостаюьтсончот. Присутствуют хронические обструктивные заболевания легких, неврологические сосудистые заболевания, сахарный диатеб, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, опухоли [3, 4, 9, 14, 29].

3. Пожилые люди более подвержены риску колонизации ротоглотки грамотрицательны-ми энтеробактериями или золотистым стамоккоколиф, и заболеваемость внебольничными пневмониями возрастает на фоне основных заболеваний, таких как сахарный диабет, онкологические заболевания, туберкулез [2, 8, 18, 24, 26, 32].

4. Причиной возникновения риска инфекции в любом возрасте является инокуляция у биквитарных микроорганизмов. Исследования показывают, что пожилые больные больше подвержены аспирации бронхолегочного секрета из-за нарушений глотания на фоне сосудистых заболеваний мозга, при наиичил гастроэзофагеа льного рефлюкса или при введении назо-гастрального зонда , при алкогольном опьянении , судорожных синдрома х, приеме длительно действующих седахынвит препаратов [24, 55].

5. Частоту заболеваний пневмонией у пожилых людей увеличивает нарушение и потеря таких защитных механизмов, как кашлевой рефлекс, мукоцилиарный клиренс, системы местной защиты легких. Помимо этого, эндотрахеальные интуба ции и длительная исскуственная вентиляция легких (ИВЛ) являются причиной нарушения защитных механизмов, что приводит к уве -личению риска а спирации большого количества байиретк и возникновению тяжелых респираторных инфекций [9, 12-17, 55, 132, 133, 135].

6. Отмечается угнетение противоинфекционной защиты организма вследствие инволюционного иммунодефицита, различных хронических заболеваний, алиментарной недос-таитсончот, лекарственной терапии, часто назначаемой данной категории пациентов.

Некоторые из факторов риска являются органоспецифическими, обусловленными ана-томо-физиологическими особенностями гериатрического контингента [27, 28, 50, 54, 55, 80, 85].

1.3 Особенности этиологической структуры возбудителей инфекций респираторного тракта у лиц пожилого возраста

При внебольничной пневмонии обоснование антибактериальной тераиип основано на этиологическом принципе, который учитывает:

- различный характер пневмонии: внебольничный или внутрибольничный;

- специфику фоновой патологии;

-эпидемиологическую обстановку и особенности клинико-рентгенологической ситуации. Как показывают исследования, при внебольничной пневмонии наеелоби частым возбу-дителем, в том числе и у пожилых, является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30 % и более случаев заболевания [8, 9, 58, 64, 65].

Однако, у пожилых больных были выявлены также грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (8-25 %), Escherichia coli,Proteus mirabilis,Klebsiellapneumoniae.

Развитие нетяжелой пневмонии у лиц старше 60 лет, чаще всего, связано с наличием инфекций S.pneumoniae, H.influenzae и аэробными грамотрицательными микроорганизмами. В этиологической структуре внебольничной пневмонии тяжелого течения доминируют Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila и K.pneumoniae [8, 24,70, 71, 80, 163, 170, 212].

Как показывает медицинская практика, отсутствие продуктивного кашля у 30-35 % больных (а у пожилых - более 50 %) на ранних сроках заболевания не всегда позволяет выявить возбудителя пневмонии.

Таким образом, для внебольничной пневмонии у пожилых больных основной терапией является эмпирический выбор антибактериальных средств. Такой подход требует более тщательного изучения особенностей этиологической структуры внебольничной пневмонии для правильного обоснования эмпирической, антибактериальной химиотераиип [3, 5-7, 80, 82, 94, 95, 97, 104].

Ита к, пневмококк по многочисленным данным является ведущим возбудителем инфекций нижних дыхательных путей, практически, во всех возрастных группах, однако в отношении лиц пожилого возраста вопрос остается открытым [40, 41, 43].

Суммируя имеющиеся результаты исследования особенностей носительства S.pneumoniae можно отметить, что при достаточно ясном понимании микробиологических особенностей формирования носительства пневмококка, результаты эпидемиологических исследований данного аспекта достаточно противоречивы. Недостаточная изученность микробиологических характеристик пневмококка связана c чрезвычайно высокой генетической вариабельностью данного микроорганизма [26, 114, 116].

Интерес исследователей к изучению данного микроорганизма вызван тем, что до настоящего времени нет подтвержденного объяснения тому, как микроорганизм, являясь типичным комменсамол и, бессимптомно колонизируя практически все возможные отделы верхних дыхательных путей человека, вызывает инфекционный процесс в клинических формах, сравнимых только с инфекционным процессом, вызываемым опасными или особо опасными пато -генами.

1.4 Факторы вирулентности Streptococcus pneumoniae

В литературе описаны фа кторы патогенности и вирулентности пневмококка [8, 162, 164, 236, 237], включающие:

1. Гемолизины.

2. Агрессины.

3. Лейкоцидины, повреждающие клетки тканей.

4. М-белок капсулы, обеспечивающий пневмококкам способность к адгезиии устойчивость к фагоцитозу.

5. Пептидаза, расщепляющая секреторный IgA.

6. Гиалуронидаза, способствующая распространению микроорганизмов в ткахян.

В настоящее время учеными изучается адгезивная способность штавомм пневмококков, выделеных у пожилых больных при внебольничной пневмонии [28, 205].

Исследования начального этапа колонизации показали, что макролиды угнетают адгези-рующую способность клеток пневмококка, снижая образование экзоэнзимов: фосфолипазы С, эластазы, протеазы, лецитиназы, ДНК-азы, лейкоцидина и коагулазы [25, 26, 28, 162, 205, 237].

Исследователями была обнаружена экспрессия 69 белков на поверхности микроорганизма. Это позволило предположить их участие в колонизации и в выработке антител . В процессе разработки пневмококковых вакцин возрос интерес к изучению патогенетических моментов пневмококковой инфекциии особенностей факторов вирулентности S.pneumonaie [132, 240].

Исследователями на молекулярном уровне были выявлены особенности адгезии микроорганизма через поверхностные адгезины, и, в частности, через поверхностный пневмококко-

вый адгезин А(РваА), пневмококковые поверхностные протеины А и С ( pspA и pspC соответственно), а также через холин-связывающие белки, формирующие своеобразный мост между микроорганизмоми рецептором эпителиальных клеток, к которым относятся сиаловая кислота, фибронектин, №ацетил-Р-1 -4-галактоза. Например, пневмолизин, pspA и psaA предстатюялв собой группы из трех серотипнезависимых авонегитн. Это позволит разработать новые диагно -стические направления в данной проблеме и создать новые вакцинальные препараты [ 16, 20, 237].

PspA способен обеспечить эффективную колонизацию слизистых оболочек, а также и защитить пневмококк от фиксации комплемента, и снизить опсонизацию [126, 176].

На сегодняшний день пневмококковый поверхностный протеин С ^рС) до конца не изучен. Многие исследователи считают, что дайынн белок предназначен для более эффектив -ной колонизаииц эукариотической клетки. Он является менее вариабельным с серологической точки зрения и его рекомендуют использовать в качестве маркера инфекции [179, 187 ].

Большая часть пневмококков обладают видоспецифичной гиалуронидазой. Ее основная часть связана с клеточной стенкой, что обеспечивате им высокую эффективность проникновения в ткаин. Тем не менее, исследователям не удалось доказать эффективность зайонтищ роли алетитнк пневмококковой гиалуронидазе [189, 190].

В отличие от других факторов вирулентности, аутолизины пневмококка изучены достаточно хорошо. Было доказано, что нарушение регуляции действия обоих аутолизинов способствует обеспечению необратимых эффектов действия бета -лактамных антимикробных хи-миопрепаратов наS.pneumoniae [12-14, 91-94].

Экспериментальные данные показали, что цитолизины в патогенезе пневмококковой инфекции высвобождают пневмолизин и другие повреждаеищю компоненты клеточной стенки [137-139, 190, 192, 199, 203].

Одним из доминирующих факторов вирулентности пневмококка является пневмолизин -токсин белковой природы. Он поражает клетки бронхиального эпителия, эндотелия легочных артерий. Способен проходить легочно-капиллярный бареьр, вызывайищюхарактерные для пневмококковой пневмонии гистопатологические изменения. Посвоим биохимическим характеристикам токсин относится к семейству тиолактивированных токсинов, продуцируемых большинством предстайелетив грамположительной микрофлоры [107, 153, 160, 178].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шепарев Александр Александрович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Тяжелая внебольничная пневмония / С. Н. Авдеев // РМЖ. -2001. - Т. 9, № 5. - С. 177-182.

2. Адамов, А. К. Влияние на персистенцию возбудителей инфекции особенностей взаимодействия их детерминант вирулентности с метаболическими и специфическими механизмами иммунитета / А. К. Адамов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1994. - Приложение, август-сентябрь. - С. 99-103.

3. Алексеев, Г. К. Проблемы совершенствования антибактериальной терапии / Г. К. Алексеев // Клин.медицина. - 1999. - № 3. - С. 4-8.

4. Аллахярова, Н. А. Внебольничная пневмония: этиология, антибиотикотерапия / Н. А. Аллахярова, П. Х. Катчиева // Молодежный науч. форум: естеств. и мед.науки. - 2017. - № 1 (40). - С. 54-60.

5. Анализ чувствительности возбудителей внебольничных пневмоний к

азитромицину / С. Д. Митрохин, О. Н. Зайцева, Т. Д. Константинова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - Т. 43, № 4.- С. 40-42.

6. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых : учеб. -метод. пособие для врачей / С. М. Навашин, А. Г. Чучалин, Ю. Б. Белоусов [и др.]. - М.: РМ Вести, 1998. -28 с.

7. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых : учеб. -метод. рекомендации МЗ РФ. - М., 1998. - 78 с.

8. Бачинская, Е. Н. Возбудители внебольничных пневмоний на пороге нового тысячелетия / Е. Н. Бачинская // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 11. - С. 21-28.

9. Белевский, А. С. Диагностические и фармакотерапевтические подходы к ведению пациентов с внебольничной пневмонией в стационаре / А. С. Белевский, А. И. Синопальников, А. А. Зайцев // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18, № 3. - С. 36-41.

10. Белобородова, Н. В. Антибиотики гликопептиды: клиническое значение / Н. В. Белобородова // РМЖ. - 2002 - Т. 6, № 13. - С. 832-835.

11. Белоусов, Ю. Б. Применение фторхинолонов в лечении внебольничных и внутрибольничных пневмоний / Ю. Б. Белоусов, Ж. А. Танеева, О. В. Ефременкова // Пульмонология. - 1999. - № 1. - С. 13-17.

12. Богданов, М. Б. Влияние антибиотического анамнеза на этиологию внебольничных пневмоний / М. Б. Богданов, Т. В. Черненькая// Клин.фармакология и терапия. - 1999. - Т. 8, № 5. - С. 20-22.

13. Богданов, М. Б. Микробиологическая оценка антибактериальных препаратов, используемых для эмпирической терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей / М. Б. Богданов, Т. В. Черненькая // Антибиотики и химиотерапия. -2000. - Т. 45, № 10. - С. 15-19.

14. Богданов, М. В. Опыт стандартизации антибактериальной терапии в многопрофильном стационаре / М. В. Богданов, А. В. Подольцев, Т. В. Черненькая // Клин.фармакология и терапия. - 2000. - Т. 9, № 2. - С. 18-20.

15. Бородин, А. М. Роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста / А. М. Бородин // Казанский мед.журн. - 2004. - Т. 85, № 3. - С. 175-176.

16. Бородин, А. М. Диагностика M.pneumoniae и L.pneumophilla у пациентов с внебольничной пневмонией / А. М. Бородин, Е. В. Королева, С. В. Хватова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2005. - № 1. - С. 65-67.

17. Бородин, А. М. ПЦР диагностика внебольничной пневмонии микоплазменной и хламидийной этиологии / А. М. Бородин, Е. В. Королева, С. В. Хватова // Клин.лаб. диагностика. - 2005. - № 2. - С. 51-52.

18. Брико, Н. И. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций : пособ. для врачей и науч. работников / Н. И. Брико, А. С. Ещина, Л. А. Ряпис. - М. : Хризостом, 2000. - 64 с.

19. Брико, Н. И. Состояние и перспективы лабораторной диагностики стрептококковой инфекции в России / Н. И. Брико // Клин.лаб. диагностика. - 2000. - № 8.

- С. 12-15.

20. Брудастов, Ю. А. Антикомплементарная активность бактерий : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 03.00.07 / Брудастов Юрий Авенирович; [Челябинский гос. мед ун-т]. - Челябинск, 1992. - 23 с.

21. Буданов, С. В. Азитромицин (сумамед) - основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии / С. В. Буданов // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 10. - С. 28-38.

22. Буданов, С. В. Левофлоксацин (Таваник) новый хинолон III поколения. Антимикробная активность, фармакокинетика, клиническое значение / С. В. Буданов, Л. Б. Смирнова // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т. 5, № 6. - С. 31-38.

23. Бурова, А. А. Роль Chlamydia pneumoniae в этиологии острого бронхита у детей / А. А. Бурова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001.

- №. 4. - С. 53-55.

24. Бутенко, Г. М. Иммунитет при старении / Г. М. Бутенко // Междунар. мед.журн. - 1999. - № 2. - С. 610.

25. Бухарин, О. В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий / О. В. Бухарин // Журн. микробиологии. - 1994. - № 4, приложение. - C. 4-13.

26. Бухарин, О. В. Механизмы персистенции бактерий-патогенов / О. В. Бухарин // Вестн. РАМН. - 2000. - №. 2 - С. 43-49.

27. Вишнякова, Л. А. Адгезия Streptococcus pneumoniae на эксплантантах трахеи мышей и ее ингибирование углеводными препаратами / Л. А. Вишнякова, Ю. В. Резцова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1999. - № 2. - С. 26-28.

28. Вишнякова, Л. А. Пневмококковая и хламидийная инфекции в закрытом коллективе / Л. А. Вишнякова, С. Д. Жоголев, И. Р. Мошкевич // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 4. - С. 60-64.

29. Внебольничные пневмонии: классификация, патогенез, этиология, эпидемиология, лабораторная диагностика на современном этапе: аналитический обзор / Е. Б. Ежлова, Ю. В. Демина, В. В. Малеев [и др.]. - М., 2013. - 65 с.

30. Внебольничная пневмония. От своевременной диагностики к адекватной терапии / А. И. Синопальников, Л. И. Дворецкий, А. И. Шехтер [и др.] // Арх. внутр. медицины. - 2013. - № 5 (13). - С. 25-31.

31. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae / О. И. Кречикова, Р. С. Козлов, Т.М. Богданович [и др.] // Клин.микробиология и антимикроб. химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 2 - С. 93-109.

32. Выявление видоспецифических антигенов S. aureus и S. epidirmidis , а также антител к а-токсину в сыворотках больных пневмоний / М. Ю. Чернуха, К. Р. Толовская, А. К, Акатов [и др.] // Клин.лаб. диагностика. - 2000. - № 8. - С. 17-18.

33. Гельцер, Б. И. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний / Б. И. Гельцер, В. А. Невзорова // Антибиотики. Современные принципы рациональной антибиотикотерапии : сб. мат. науч.-практ. конф., Владивосток, 8-9 июня 1999 г. / науч. ред. Ю. В. Каминский. - Владивосток, 1999. - С. 78-88.

34. Горская, Ю. Ф. Численность стромальных клеток-предшественников в костном мозге и гетеротопных трансплантатах костного мозга мышей, иммунизированных антигенами стрептококка группы а в разные сроки после иммунизации / Ю. Ф. Горская, Т. А. Данилова, В. Г. Нестеренко // Бюл. эксперимент.биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, № 1. - С. 78-81.

35. Груздева, О. А. Организация профилактики легионеллеза / О. А. Груздева, И. С. Тартаковский // Здравоохранение РФ. - 2011. - № 1. - С. 26-28.

36. Гучев, И. А. Пневмонии в военных коллективах / И. А. Гучев, А. И. Синопальников // РМЖ. - 2001. - Т. 3, № 1 . - С. 25-28.

37. Дворецкий, Л. И. Больной с инфекцией нижних дыхательных путей: ключевые вопросы антибактериальной терапии / Л. И. Дворецкий // РМЖ. - 2013. -Т. 21, № 29. - С. 1433-1439.

38. Дворецкий, Л. И. Лечение пневмонии: выбор первоначального препарата / Л. И. Дворецкий // Антибиотики и химиотерапия. - 1997. - Т. 42, № 1. - С. 30.

39. Дворецкий, Л. И. Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике / Л. И. Дворецкий, С. В. Яковлев // Инфекции и антимикроб. терапия. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 49.

40. Дворецкий, Л. И. Пожилой больной и инфекция: рук.для врачей / Л. И. Дворецкий, С. В. Яковлев. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 362 с.

41. Диагностика и дифференциальная диагностика пневмоний в таблицах: учеб.-метод. пособие / Т. А Уклистая, О. С. Полунина, М. К. Яценко [и др.]. - Астрахань : АГМА, 2008. - 36 с.

42. Динамика экспрессии ИЛ-1 (при внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста / Т. Н. Шелепова, О. С. Полунина, И. А. Кудряшева, С. Н. Шелепов // Сб. работ молодых ученых Астраханской гос. мед.академии: мат. конф. молодых ученых ГОУ ВПО АГМА Росздрава, г. Астрахань, 21 февраля 2008 г. -Астрахань : АГМА, 2008. - С. 71-73.

43. Дмитриева, Т. Б. Здоровье населения и национальная безопасность / Т. Б. Дмитриева // Рос.мед. вести. - 1997. - Т. 2, № 3. - С. 5-14.

44. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / под ред. T. R. Beam Jr., D. N. Gilbert, C. M. Kunin ; пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина, Л. С. Страчунского. - Смоленск : Амипресс, 1996. - 320 с.

45. Евтерев, В. В. Состояние иммунной системы у больных острой или хронической формой пневмонии / В. В. Евтерев, В. С. Доронин, Л. С. Круглянская // Избранные вопросы военной медицины. - Минск, 2000. - С. 43-52.

46. Есипов, С. Е. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар / С. Е. Есипов, Л. Л. Жиркова, В. В. Воронкова // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, № 2. - С. 14-19.

47. Зайцев, А. А. Макролиды в режимах антибактериальной внебольничной инфекции нижних дыхательных путей // А. А. Зайцев, А. И. Синопальников // РМЖ. -2014. - Т. 22, № 25. - С. 1824-1830.

48. Зубков, М. Н. Микробиологические аспекты диагностики пневмоний / М. Н. Зубков, Е. К. Гугуцидзе // Пульмонология. - 1997. - №. 1. - С. 41-45.

49. Иммунохимическое тестирование лактоферрина при внебольничной пневмонии у пожилых больных / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина, Т. Н. Шелепова // Фундам. исследования. - 2008. - № 2. - С. 34-35.

50. Колосов, В. П. Внебольничная пневмония (клиническое течение, прогнозирование исходов) / В. П. Колосов, Е. Ю. Кочегарова, С. В. Нарышкина. -Благовещенск, 2012. - 124 с.

51. Коровкин, В. С. Атипичные пневмонии / В. С. Коровкин // Мед.новости. -2003. - № 9. - С. 38-44.

52. Красильников, И. А. Заболеваемость инфекциями дыхательных путей в Санкт-Петербурге и Северо-Западном округе / И. А. Красильников. - СПб. : Комета, 2000. - 120 с.

53. Кречикова, О. И. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae / О. И. Кречикова, Р. С. Козлов, Т. T. Богданович // Клин.микробиология и антимикроб. химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 88-98.

54. Кудряшева, И. А. Влияние вируса простого герпеса на течение внебольничной пневмонии у пожилых пациентов / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Фундам. исследования. - 2008. - № 6. - С. 103-104.

55. Кудряшева, И. А. Внебольничная пневмония на фоне герпесвирусных инфекций у пожилых / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Труды АГМА. - Т. 37 (LXI). - Астрахань : АГМА, 2008. - С. 170-171.

56. Кудряшева, И. А. Клинико-диагностическое значение провоспалительных цитокинов при пневмонии / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Фундам. исследования. - 2008. - № 6. - С. 104.

57. Кудряшева, И. А. Применение коллоидного фитокомплекса у пожилых пациентов с пневмонией, ассоциированной хроническими герпесвирусными инфекциями / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Астраханский мед.журн. - 2008. -Т. 3, № 2. - С. 62-65.

58. Кудряшева, И. А. Сравнительный анализ железосодержащих белков у молодых и пожилых пациентов с внебольничной пневмонией / И. А. Кудряшева, О. С. Полунина, Х. М. Галимзянов // Успехи соврем.естествознания. - 2009. - № 4. - С. 97-98.

59. Кудряшева, И. А. Характер изменений цитокинового статуса при пневмонии у пациентов различных возрастных групп в динамике / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О.С. Полунина // Фундам. исследования. - 2008. - № 4. - С. 63-64.

60. Кудряшева, И. А. Цитокиновый статус при внебольничной пневмонии на фоне скрытых герпес-вирусных инфекций у лиц пожилого возраста / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О.С. Полунина // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2008. - № 6. - С. 30-32.

61. Лечение бактериальных пневмоний в дневных стационарах / И. Ф. Литова, О. Е, Попова, С. Л. Жаравина [и др.] // Экология человека. - 2000. - № 1. - С. 13-14.

62. Кузин, А. А. Систематизация и дифференциация госпитальных инфекций по эпидемиологическим иклиническим признакам / А. А. Кузин, П. И. Огарков, И. М. Самохвалов // Журн. инфектологии. - 2012. - Т. 4, № 1. - С. 13-18.

63. Легионеллез: причины возникновения, профилактические мероприятия / В. Г. Систер, А. Н. Цедилин, Е. М. Иванникова [и др.] // Известия Московского гос. техн. ун -та. - 2012. - Т. 4, № 2 (14). - С. 283-286.

64. Лечение бактериальных пневмоний в дневных стационарах / И. Ф. Литова, О. Е, Попова, С. Л. Жаравина [и др.] // Экология человека. - 2000. - № 1. - С. 13-14.

65. Лещенко, И. В. Внебольничная пневмония у взрослых: диагностика и лечение в амбулаторных условиях / И. В. Лещенко // Фтизиатрия и пульмонология. - 2017. - № 3 (16). - С. 50-63.

66. Лучшев, В. Н. Атипичные пневмонии / В. Н. Лучшев, В. А. Люсов, С. Н. Жаров // Рос.мед. журн. - 2008. - № 5. - С. 37-42.

67. Мартынова, А. В. Внебольничные пневмонии у лиц молодого возраста, вызванные S.pneumoniae / А. В. Мартынова, В. Б. Туркутюков, Б. Г. Андрюков // Клин.лаб. диагностика. -2002. - № 11. - С. 18-21.

68. Мартынова, А. В. Микробиологическая характеристика штаммов Streptococcus pneumoniae, выделенных от пациентов пожилого возраста / А. В. Мартынова, О. А. Чулакова, Л. А. Балабанова // Забайкальский мед.вестн. - 2015. - № 2. -С. 108-112.

69. Мартынова, А. Этиологическая диагностика внебольничной пневмонии у пожилых / А. Мартынова // Врач. - 2014. - № 6. - С. 90-92.

70. Метод Фишберна - математико-статистический подход в оценке роли традиционных и атипичных возбудителей в этиологической структуре внебольничной пневмонии у взрослых / О. В. Жукова, Н. Ф. Бруснигина, С. В. Кононова [и др.] // Рос.мед. журн. - 2017. - Т. 23, № 3. - С. 132-136.

71. Никонова, Е. В. Клинико-диагностические аспекты пневмоний / Е. В. Никонова, А. Л. Черняев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 1997. - № 1. - С. 60-63.

72. Новиков, Ю. К. Атипичные пневмонии / Ю. К. Новиков // Рус.мед. журн. -2002. - Т. 10, № 20. - С. 915-918.

73. Новиков, Ю. К. Диагностика и лечение внебольничных пневмоний / Ю. К. Новиков // РМЖ. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 11-16.

74. Нозокомиальная пневмония у взрослых : рос.нац. рекомендации / Рос. ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям; Общерос. обществ. организация «Федерация анестезиологов и реаниматологов»; Рос. респират. общество; Межрегион. ассоциация по клин. микробиологии и антимикроб. химиотерапии; Альянс клин. химиотерапевтов и микробиологов; Рос. общество патологоанатомов. - 2-е изд., перераб.

и доп. - М., 2016. - 91 с.

75. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений. Приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985г. [http://www.libussr.ru/doc_ussr/usr_12667.htm]// Библиотека нормативно-правовых актов СССР : сайт. - Режим доступа: http://www.libussr.ru (дата обращения: 10.02.2011)

76. Организация и проведение контроля за распространением госпитальных инфекций : мат. к обучающему семинару, Владивосток, 3 -4 апреля 2000 г. - Владивосток, РИЦ «Комсомольская правда», 2000. - 34 с.

77. Оценка про- и противовоспалительных цитокинов при пневмонии на фоне «скрытых» герпесвирусных инфекций / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина // Фундам. исследования. - 2008. - № 4. - С. 62-63.

78. Пилотное исследование длительной профилактики азитромицином острых бактериальных инфекций дыхательных путей у военнослужащих / А. И. Синопальников, Ю. А. Первов, М. Б. Богданов, А. Л. Раков // Клин.микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1 . - С. 31-37.

79. Покровский, В. И. SARS: тяжелый острый респираторный синдром. Новый вирус, новая болезнь / В. И. Покровский, О. И. Киселев, П. Г. Назаров // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 2. - С. 42-51.

80. Прогнозирование течения острого легочного воспаления у пожилых пациентов / И. А. Кудряшева, Х. М. Галимзянов, О. С. Полунина, Т. Н. Шелепова // Фундам. исследования. - 2008. - № 2. - С. 33-34.

81. Профилактика стрептококковой (группы А) инфекции: Санитарно -эпидемиологические правила / Н. И. Брико, Н. Н. Филатов, И. Н. Лыткина [и др.]. - М. : Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. - 16 с.

82. Разработка и использование тест-систем для молекулярно-генетической детекции возбудителей внебольничной пневмонии / А. Р. Мавзютов, И. А. Мирсаяпова, А. Х. Баймиев [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. -№ 6. - С. 69-72.

83. Разработка программы эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии / М. П. Суворова, С. В. Яковлев, Т. В. Шахова, Л. И. Дворецкий // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, № 7. - С. 31-35.

84. Рациональная антимикробная терапия : рук-во для практикующих врачей / под ред. С. В. Яковлева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Литтерра, 2015. - 1040 с. -(Серия «Рациональная фармакотерапия»).

85. Рецидивирующая форма герпесвирусной инфекции при бактериальной пневмонии у пожилых / И. А. Кудряшева, О. С. Полунина, Х. М. Галимзянов [и др.] // Успехи соврем.естествознания. - 2009. - № 4. - С. 99-100.

86. Роль и место современных макролидов в лечении бактериальных инфекций / Р. С. Козлов, Т. И. Гаращенко, Н. А. Геппе [и др.] // Леч. врач. - 2014. - № 4. - С. 90.

87. Руководство по инфекционным болезням / под ред. Ю. В. Лобзина. - СПб.: Фолиант, 2003. - 1036 с.

88. Рыбас, А. В. Внебольничная пневмония: клин.лекция / А. В. Рыбас // Вестн. молодого ученого. - 2017. - № 1 (16). - С. 30-36.

89. Сарит, Р. Адгезивные молекулы и их роль в воспалительном процессе / Р. Сарит, Э. Алекс // Междунар. мед.журн. - 2000. - № 1. - С. 942-946.

90. Серов, Г. Д. Исследование чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агаровых слоях / Г. Д. Серов, А. А. Сизов // Клин.лаб. диагностика. - 1998. - № 3. - С. 38-40.

91. Сидоренко, С. В. Перспективы контроля распространения ан-тибиотикорезистентности / С. В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - Т. 43, № 7. - С. 3-5.

92. Сидоренко, С. В. Оценка антибиотикорезистентности микроорганизмов и ее клиническая интерпретация / С. В. Сидоренко // Антибиотики. Современные принципы

рациональной антибиотикотерапии : сб. мат. науч.-практ. конф., Владивосток, 8-9 июня 1999 г. / науч. ред. Ю. В. Каминский. - Владивосток, 1999. - С. 47-48.

93. Сидоренко, С. В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия / С. В. Сидоренко // Рус.мед. журн. - 1999. - Т. 6, № 11. - С. 717-725.

94. Синопальников, А. И. Антибактериальная терапия: рекомендации Московского отделения Российского респираторного общества по ведению больных внебольничной пневмонией в стационаре / А. И. Синопальников, А. А. Зайцев. - М. : Атмосфера, 2016. - 16 с.

95. Синопальников, А. И. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии / А. И. Синопальников, С. В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - Т. 44, № 5. - С. 22-28.

96. Синопальников, А. И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей: подходы к рациональной антибактериальной терапии / А. И. Синопальников //

97. Синопальников, А. И. Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей у взрослых: диагностика и антимикробная химиотерапия / А. И. Синопальников, А. Г. Романовских // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 40. - С. 28-43.

98. Синопальников, А. И. Левофлоксацин: роль и место в лечении инфекций нижних дыхательных путей / А. И. Синопальников // Клин.медицина. - 2016. - Т. 94, № 11. - С. 851-860.

99. Синопальников, А. И. Место «респираторных» фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии: фокус на высокодозный режим терапии левофлоксацином / А. И. Синопальников // Мед.совет. -2017. - № 18. - С. 65-69.

100. Синопальников, А. И. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией: диагностика, оценка степени тяжести, антибактериальная терапия, профилактика / А. И. Синопальников, Л. С. Страчунский, О. В. Сивая // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т. 5, № 4. - С. 334-350.

101. Синопальников, А. И. Рациональная антибиотикотерапия пневмоний: метод.рекомендации для врачей / А. И. Синопальников. - М. : Медицина, 1997. -18 с.

102. Синопальников, А. И. Тяжелая внебольничная пневмония / А. И. Синопальников // Эффект.фармакотерапия. - 2014. - № 40. - С. 4-27.

103. Онищенко, Г. Г. Современная концепция организации эпидемиологического надзора за легионеллезной инфекцией / Г. Г. Онищенко, Ю. В. Демина, И. С. Тартаковский // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2009. - № 5. - С. 85-91.

104. Современные подходы к анализу смертности от пневмоний / В. А. Цинзерлинг, В. В. Свистунов, А. Е. Макарова, А. Д. Ботвинкин // Журн. инфектологии. -2016. - Т. 8, № 4. - С. 5-10.

105. Соколова, В. И. Атипичная пневмония (микоплазменная, хламидийная и легионеллезная) / В. И. Соколова // Антибиотики и химиотерапия. - 2007. - Т. 52, № 1112. - С. 35-40.

106. Сторожаков, Г. И. Некоторые аспекты диагностики и лечения внебольничных пневмоний, вызванных атипичными возбудителями / Г. И. Сторожаков // Леч. врач. - 2005. - № 8. - С. 26-28.

107. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Евразийские клинические рекомендации. 2016 г. / С. В. Яковлев,

B. В. Рафальский, С. В. Сидоренко [и др.] // Справ.поликлин. врача. - 2017. - № 1. - С. 653.

108. Страчунский, Л. С. Макролиды в современной клинической практике / Л.

C. Страчунский, С. Н. Козлов. - Смоленск : Русич, 1998. - 302 с.

109. Страчунский, Л. С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии / Л. С. Страчунский // Рос.мед. вести. - 1998. - № 1. - С. 23-27.

110. Страчунский, Л. С. Состояние антибиотикорезистентности в России / Л. С. Страчунский // Клин.фармакология и терапия. - 2000. - Т. 9, № 2. - С. 6-9.

111. Страчунский, Л. С. Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, С. А. Рачина // Клин.микробиологоия и антимикроб. химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 74-81.

112. Страчунский, Л. С. Эмпирическая антибактериальная терапия внебольничных пневмоний: обзор зарубежной литературы / Л. С. Страчунский // Терапевт.арх. - 2001. -№. 3. - С. 68-73.

113. Структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей внебольничных инфекционных заболеваний бактериальной природы у детей / Т. А. Самсыгина, Т. А. Дудина, М. А. Корнюшин, И. В. Овечкина // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 3. - С. 15-19.

114. Тартаковский, И. С. Диагностика и профилактика легионеллеза / И. С. Тартаковский // Поликлиника. - 2015. - № 2-1. - С. 40-43.

115. Тартаковский, И. С. Легионеллез: проблемы и перспективы лабораторной диагностики / И. С. Тартаковский, Н. Д. Темежникова, Т. И. Карпова // Пробл. особо опасных инфекций. - 2005. - № 2 (90). - С. 17-23.

116. Тартаковский, И. С. Роль легионеллеза в инфекционной патологии человека / И. С. Тартаковский, А. И. Синопальников // Сан.врач. - 2009. - № 9. - С. 21-35.

117. Тартаковский, И. С. Оппортунистические инфекции - новая область клинической микробиологии / И. С. Тартаковский, С. В. Прозоровсикй // Рос.мед вести. -1997. - № 1. - С. 46-51.

118. Тартаковский, И. С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний / И. С. Тартаковский // Клин.микробиология и антимикроб. химиотерапия. -2000. - Т. 2, № 1. - С. 60-68.

119. Тяжелая внебольничная пневмония: новые возможности диагностики и лечения / И. Н. Пасечник, М. Г. Вершинина, П. С. Сальников [и др.] // Терапевт. - 2017. -№ 5-6. - С. 66-73.

120. Тяжелый острый респираторный синдром (атипичная пневмония): диагностика и дифференциальный диагноз / Ю. В. Лобзин, А. А. Яковлев, А. Г. Рахманова, А. Я. Комарова // Поликлиника. - 2004. - № 3. - С. 44- 45.

121. Христолюбова, Е. Н. Анализ пневмоний больных, умерших на дому / Е. Н. Христолюбова, Л. И. Волкова // Клин.медицина. - 2001. - Т. 79, № 7. - С. 46-49.

122. Черненькая, Т. В. Современные проблемы и задачи микробиологической лаборатории многопрофильной больницы / Т. В. Черененькая, М. Б. Богданов // Клин.лаб. диагностика . - 2000. - № 2. - С. 33-36.

123. Чулакова, О. А. Микробиологические аспекты этиологической диагностики внебольничной пневмонии лиц пожилого возраста / О. А. Чулакова А. В. Мартынова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. - № 1. - С. 42-47.

124. Шаваров, А. А. Болезни легких : учеб.пособие / А. А. Шаваров, П. В. Лазарев; под ред. В. С. Моисеева. - М. : РУДН, 2014. - 111 с.

125. Шепеленко, А. Ф. Внебольничная пневмония у пациентов, вакцинированных пневмо-23: клиника, диагностика и лечение / А. Ф. Шепеленко, А. В. Стефаненко, В. Г. Воробец // Воен.-мед. журн. - 2008. - Т. 329, № 9. - С. 44-49.

126. Шобухова, Т. С. Молекулярно-генетическая диагностика стрептококковой инфекции / Т. С. Шобухова, Р. А. Волкова, В. А. Парашина // Клин.лаб. диагностика. -1999. - № 11. - С. 26.

127. Эпидемиологические особенности легионеллеза в Российской Федерации / О. А. Груздева, Н. Н. Филатов, И. С. Тартаковский, Г. Г. Марьин // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2017. - Т. 22, № 2. - С. 86-92.

128. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний / В. И. Покровский, С. В. Прозоровский, В. В. Малеев, И. С. Тартаковский. - М. : Медицина, 1995. - 272 с.

129. Этиология внебольничных пневмоний по данным отчетов медицинских организаций и результатам выборочных молекулярно-генетических исследований / Е. Ж. Кузовникова, Н. Б. Вольдшмидт, В. И. Сергевнин, Н. А. Шнуренко // Акт.проблемы гуманит. и естеств. наук. - 2015. - № 8-2. - С. 123-125.

130. Яковлев, С. В. Антибиотикорезистентность как угроза национальной безопасности: фокус на мероприятия в амбулаторно-поликлиническом звене здравоохранения: резолюция / С. В. Яковлев, С. В. Сидоренко, В. В. Рафальский // Справ.поликлин. врача. - 2014. - № 7. - С. 60-63.

131. Яковлев, С. В. Аспекты эффективности антибиотиков / С. В. Яковлев, Е. В. Довгань // Справ.поликлин. врача. - 2014. - № 6. - С. 4-5.

132. Яковлев, С. В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии, клинического течения и антибактериальной терапии / С. В. Яковлев // РМЖ. -2008. - Т. 7, № 16 - С. 763 - 768.

133. Яковлев, С. В. Клинико-фармакологическое обоснование выбора антибиотиков при внебольничных инфекциях дыхательных путей / С. В. Яковлев //

134. Яковлев, С. В. Критический анализ бактерицидных препаратов для исцеления инфекций в стационаре / С. В. Яковлев // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, №

1. - С. 22-30.

135. Яковлев, С. В. Лечение инфекций нижних дыхательных путей у больных пожилого возраста / С. В. Яковлев // Терапевт.арх. - 1997. - № 12. - С. 57-63.

136. Яковлев, С. В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций / С В. Яковлев // Леч. врач. - 2008. - № 2. - С. 59-63.

137. Яковлев, С. В. Ошибки антибактериальной терапии внебольничной пневмонии / С. В. Яковлев // Врач. - 2009. - № 11. - С. 11-15.

138. Яковлев, С. В. Современная антимикробная терапия / С. В. Яковлев // Вестн. практ. врача. - 2012. - № 2. - С. 92.

139. Яковлев, С. В. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике / С. В. Яковлев // Вестн. практ. врача. -2016. - № 1. - С. 2.

140. Ященко, А. В. Опыт использования ступенчатой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии / А. В Ященко, А. И. Синопальников // Клин.медицина. - 2014. - Т. 92, № 6. - С. 53-56.

141. A case on streptococcal pneumonia associated with leptomeningitis, osteomyelitis and epidural abscess in a patient with AIDS / J. W. Jeon, H. J. Yoon, J. S. Kim [et al.] // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). - 2014. - Vol. 76, № 2. - P. 80-83.

142. A fluorescent multiplexed bead-based immunoassay (FMIA) for quantitation of IgG against Streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae and moraxella catarrhalis protein antigens / D. C. Andrade, I. C. Borges, H. Laitinen [et al.] // J. Immunol. Method. -

143. A mathematical model of intrahost pneumococcal pneumonia infection dynamics in murine strains / E. Mochan, D. Swigon, G. B. Ermentrout [et al.] // J. Theor. Biol. -

144. Aetiology, antimicrobial therapy and outcome of patients with community acquired severe sepsis: a prospective study in a Norwegian university hospital / S. T. Nygârd, N. Langeland, H. K. Flaatten [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2014. - Vol. 14. - P. 121.

145. Age-enhanced endoplasmic reticulum stress contributes to increased Atg9A inhibition of STING-mediated IFN-ß production during Streptococcus pneumoniae infection / D. N. Mitzel, V. Lowry, A. C. Shirali [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 192, № 9. - P. 42734283.

146. Altered lipid composition in Streptococcus pneumoniae cpoA mutants / M. Meiers, C. Volz, J. Eisel [et al.] // BMC Microbiol. - 2014. - Vol. 14. - P. 12.

147. Antibiotic-induced replication stress triggers bacterial competence by increasing gene dosage near the origin / J. Slager, M. Kjos, L. Attaiech, J.W. Veening // Cell. - 2014. - Vol. 157, № 2. - P. 395-406.

148. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in adult patients with pneumococcal pneumonia in an urban hospital in Mozambique / J. C. Bos, S. J. Beishuizen, G. C. Madeira [et al.] // BMC Res. Notes. - 2014. - Vol. 7. - P. 110.

149. Application of a target enrichment-based next-generation sequencing protocol for identification and sequence-based prediction of pneumococcal serotypes / V. Liyanapathirana, I. Ang, D. Tsang [et al.] // BMC Microbiol. - 2014. - Vol. 14. - P. 60.

150. Bacterial and viral etiology in hospitalized community acquired pneumonia with molecular methods and clinical evaluation. / D. Serin Caglayan, H. Pullukçu, C. Ciçek [et al.] // J. Infect. Dev. Ctries. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 510-518.

151. Bacterial colonization increases daily symtoms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H. Desai, K. Eschberger, C. Wrona [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2014 - Vol. 11, № 3. - P. 303-309.

152. Bacterial isolates associated with pelvic inflammatory disease among female patients attending some hospitals in abuja, Nigeria / T. H. Spencer, P. O. Umeh, E. Irokanulo [et al.] // Afr. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 8, № 1. - P. 9-13.

153. Bacterial meningitis in adults in Iceland, 1995-2010 / A. Thornôrôardôttir, H. Erlendsdôttir, B. Sigurôardôttir [et al.] // Scand. J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 46, № 5. - P. 354360.

154. Boe, D. M. Innate immune responses in the ageing lung: review / D. M. Boe, L. A. Boule, E. J. Kovacs // Clin. Exp. Immunol. - 2017. - Vol. 187, № 1. - P. 16-25.

155. Brown, J. Community-Acquired Pneumonia in HIV-Infected Individuals. / J. Brown, M. Lipman // Curr. Infect. Dis. Rep. - 2014. - Vol. 16, № 3. - P. 397.

156. Changes in nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis among healthy children attending a day-care centre before and after official financial support for the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and H. influenzae type b vaccine in Japan / J. Oikawa, N. Ishiwada, Y. Takahashi [et al.] // J. Infect. Chemother. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 146-149.

157. Changing epidemiology of antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States, 2004-2005 / S. S. Richter, K. P. Heilmann, C. L. Dohrn [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 48, № 3. - P. e23-e 33.

158. Characterization of the inflammatory infiltrate in Streptococcus pneumoniae pneumonia in young and elderly patients / T. Menter, C. Giefing-Kroell, B. Grubeck-Loebenstein, A. Tzankov // Pathobiology. - 2014. - Vol. 81, № 3. - P. 160-167.

159. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. / M. E. Charleson, P. Pompei, K. L. Ales, C. R. MacKenzie // J. Chronic. Dis. - 1987. - Vol. 40, № 5. - P. 373-383.

160. Combination therapy with ampicillin and azithromycin in an experimental pneumococcal pneumonia is bactericidal and effective in down regulating inflammation in mice / A. Majhi, K. Kundu, R. Adhikary [et al.] // J. Inflamm. (Lond). - 2014. - Vol. 11, № 1. - P. 5.

161. Community-acquired bacterial bloodstream infections in HIV-infected patients: a systematic review / M. A. Huson, S. M. Stolp, T. van der Poll, M. P. Grobusch // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 58, № 1. - P. 79-92.

162. Complete genome sequence of Streptococcus pneumoniae strain A026, a clinical multidrug-resistant isolate carrying Tn2010 / Z. Sui, W. Zhou, K. Yao [et al.] // Genome Announc. - 2013. - Vol. 1, № 6. - e01034-13.

163. Deletion of the complement C5a receptor alleviates the severity of acute pneumococcal otitis media following influenza A virus infection in mice / H. H. Tong, G. Lambert, Y. X. Li [et al.] // PLoS One. - Vol. 9, № 4. - e95160.

164. Differences in microbiological profile between community-acquired, healthcare-associated and hospital-acquired infections / T. Cardoso, O. Ribeiro, I. Aragäo [et al.] // Acta Med. Port. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 377-384.

165. Differences in virulence of pneumolysin and autolysin mutants constructed by insertion duplication mutagenesis and in-frame deletion in Streptococcus pneumoniae / E. Y. Liu, F. Y. Chang, J. C. Chang, C. P. Fung // BMC Biotechnol. - 2014. - Vol. 14. - P. 16.

166. Effects of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae on THP-1 human monocytic cells / J. Zhang, D. K. Hu, D. G. Wang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2013. - Vol. 8, № 5. - P. 1570-1574.

167. Efficacy of ceftaroline fosamil for bacteremia associated with community-acquired bacterial pneumonia / A. Jandourek, A. Smith, L. Llorensy [et al.] // Hosp. Pract. -

168. Efficacy of different pneumococcal conjugate vaccine schedules against pneumonia, hospitalisation, and mortality: re-analysis of a randomised trial in the Gambia / G. A. Mackenzie, C. Bottomley, A. J. van Hoek [et al.] // Vaccine. - 2014. -Vol. 32, № 21. - P. 24932500.

169. Elevated A20 contributes to age-dependent macrophage dysfunction in the lungs / C. A. Hinojosa, R. Akula Suresh Babu, M. M. Rahman [et al.] // Exp. Gerontol. - 2014. - Vol. 54. - P. 58-66.

170. Endophthalmitis after open globe injuries: changes in microbiological spectrum and isolate susceptibility patterns over 14 years / A. Jindal, A. Pathengay, K. Mithal [et al.] // J. Ophthalmic. Inflamm. Infect. - 2014. - Vol. 4, № 1. - P. 5.

171. Enright, M. C. A multilocus sequence typing scheme for Streptococcus pneumoniae identification of clones association with serious invasive disease / M. C. Enright, B. G. Spratt // Microbiology. - 1998. - Vol. 144. - P. 5049-5060.

172. Epidemiology, antibiotic therapy and clinical outcomes of healthcare-associated pneumonia in critically ill patients: a Spanish cohort study / J. Valles, I. Martin-Loeches, A. Torres [et al.] // Intensive Care Med. - 2014. - Vol. 40, № 4. - P. 572-581.

173. Evaluation of the nanosphere verigene gram-positive blood culture assay with the VersaTREK blood culture system and assessment of possible impact on selected patients / S. G. Beal, J. Ciurca, G. Smith [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2013. - Vol. 51, № 12. - P. 39883992.

174. Extensively Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae, South Korea, 2011-2012 / S. Y. Cho, J. Y. Baek, C. I. Kang [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 869-871.

175. Fatal pneumococcal meningitis in a 7-year-old girl with Interleukin-1 receptor activated Kinase deficiency (IRAK-4) despite prophylactic antibiotic and IgG responses to Streptococcus Pneumoniae vaccines / B. McKelvie, K. Top, C. McCusker [et al.] // J. Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 34, № 3. - P. 267-271.

176. Fujihashi, K. Mucosal adjuvants for vaccines to control upper respiratory infections in the elderly / K. Fujihashi, S. Sato, H. Kiyono // Exp. Gerontol. - 2014. - Vol. 54. -P. 21-26.

177. Genetic factors regulating lung vasculature and immune cell functions associate with resistance to pneumococcal infection / M. S. Jonczyk, M. Simon, S. Kumar [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - e89831.

178. Genome-wide identification of genes essential for the survival of Streptococcus pneumoniae in human saliva. / L. M. Verhagen, M. I. de Jonge, P. Burghout [et al.] // PLoS One. - 2014 - Vol. 9, № 2. - e89541.

179. Gounder, P. P. The effect of antimicrobial use on nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae / P. P. Gounder, T. W. Hennessy // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2014. - Vol. 33, № 2. - P. 228.

180. Healthcare-associated pneumonia among hospitalized patients: is it different from community acquired pneumonia? / G. M. Seong, M. Kim, J. Lee [et al.] // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). - 2014. - Vol. 76, № 2. - P. 66-74.

181. HIRA-TAN: a real-time PCR-based system for the rapid identification of causative agents in pneumonia / T. Hirama, S. Minezaki, T. Yamaguchi [et al.] // Respir. Med. -

182. Immunization, antibiotic use, and pneumococcal colonization over a 15-year period / G. M. Lee, K. Kleinman, S. Pelton [et al.] // Pediatrics. - 2017. - Vol. 140, № 5. - P. e20170001.

183. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination on streptococcus pneumoniae carriage in young children in Massachusetts / G. M. Lee, K. Kleinman, S. I. Pelton [et al.] / J. Pediatric. Infect. Dis. Soc. - 2014. - Vol. 3, № 1. - P. 23-32.

184. Impact of pneumococcal vaccines use on invasive pneumococcal disease in Nunavik (Quebec) from 1997 to 2010 / J. B. Le Meur, B. Lefebvre, J. F. Proulx [et al.] // Int. J. Circumpolar Health. - 2014. - Vol. 73. - P. 22691.

185. Impaired serotype-specific immune function following pneumococcal vaccination in infants with prior carriage / P. V. Licciardi, F. M. Russell, A. Balloch [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 20. - P. 2321-2327.

186. In vitro activity of sitafloxacin against clinical isolates in 2012. / A. Amano, K. Matsuzaki, N. Kishi [et al.] // Jpn. J. Antibiot. - 2013. - Vol. 66, №. 6. - P. 311-330.

187. Induction of prophages by fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae: implications for emergence of resistance in genetically-related clones / E. Lopez, A. Domenech, M. J. Ferrândiz [et al.] // PloS One. - 2014. - Vol. 9, № 4. - e94358.

188. Influence of different additives and their concentrations on corneal toxicity and antimicrobial effect of benzalkonium chloride / N. Onizuka, M. Uematsu, M. Kusano [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33, № 5. - P. 521-526.

189. Inhibition of matrix metalloproteinases-2 and -9 prevents cognitive impairment induced by pneumococcal meningitis in Wistar rats / T. Barichello, J. S. Generoso, C. M. Michelon [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2014. - Vol. 239, № 2. - P. 225-231.

190. Interlinkedsister chromosomes arise in the absence of condensin during fast replication in B. subtilis / S. Gruber, J.W. Veening, J. Bach [et al.] // Curr. Biol. - 2014. - Vol. 24, № 3. - P. 293-298.

191. Inthraburan, K. Macrolide resistant Streptococcus pneumoniae in Charoenkrung Pracharak Hospital, Thailand / K. Inthraburan // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health.

- 2013. - Vol. 44, № 5. - P. 875-879.

192. Investigation of bacterial etiology with conventional and multiplex PCR methods in adult patients with community-acquired pneumonia] / S. Kurutepe, T. Ecemi§, A.

193. Ishii, Y. Antibiotic resistant genes / Y. Ishii // Rinsho. Byori. - 2013. - Vol. 61, № 12. - P. 1136-1144.

194. Kjos, M. Tracking of chromosome dynamics in live Streptococcus pneumoniae reveals that transcription promotes chromosome segregation / M. Kjos, J. W. Veening // Mol. Microbiol. - 2014. - Vol. 91, № 6. - P. 1088-1105.

195. Kuttel, M. Comparative simulation of pneumococcal serogroup 19 polysaccharide repeating units with two carbohydrate force fields / M. Kuttel, M. Gordon, N. Ravenscroft // Carbohydr. Res. - 2014. - Vol. 390. - P. 20-27.

196. Lack of association of the caspase-12 long allele with community-acquired pneumonia in people of African descent / J. Chen, E. S. Wilson, M. K. Dahmer [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 2. - P. 89-194.

197. Le Saux, N. Guidelines for the management of suspected and confirmed bacterial meningitis in Canadian children older than one month of age / N. Le Saux // Paediatr. Child. Health. - 2014. - Vol. 19, № 3. - P. 141-152.

198. Low-dose recombinant properdin provides substantial protection against Streptococcus pneumoniae and Neisseria meningitidis infection / Y. M. Ali, A. Hayat, B. M. Saeed [et al.] // PNAS. - 2014. - Vol. 111, № 14. - P. 5301-5306.

199. Madeddu, G. Bacterial community-acquired pneumonia in HIV-infected patients / G. Madeddu, M. Laura Fiori, M. Stella Mura // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P.201-207.

200. Maraki, S. Antimicrobial resistance trends among community-acquired respiratory tract pathogens in Greece, 2009-2012 / S. Maraki, I. S. Papadakis // Scientific World J. - 2014. - Vol. 2014. - P. 941564.

201. Martynova, A. V. Macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae strains collected in the Far East of Russia from 2000 to 2002 / A. V. Martynova, V. B. Turkutyukov // J. Clin. Microbiol. - 2003. - Vol. 41, № 10. - P. 4906.

202. Methods for a systematic review of pneumococcal conjugate vaccine dosing schedules / J. D. Loo, L. Conklin, M. Deloria Knoll [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2014. -Vol. 33, № 2. - P. 182-187.

203. Minejima, E. Implementation of rapid diagnostics with antimicrobial stewardship / E. Minejima, A. Wong-Beringer // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. - 2016. - Vol. 14, № 11. - P. 1065-1075.

204. Modi, S. Phenotypic characterization and antibiogram of CSF isolates in acute bacterial meningitis / S. Modi, A. K. Anand // J. Clin. Diagn. Res. - 2013. -Vol. 7, № 12. - P. 2704-2708.

205. Mokaddas, E. Impact of pneumococcal conjugate vaccines on burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae isolates: an overview from Kuwait / E. Mokaddas, M. J. Albert // Vaccine. - 2012. - Vol. 30, № 6. - P. 3740.

206. Molecular architecture of Streptococcus pneumoniae surface thioredoxin-fold lipoproteins crucial for extracellular oxidative stress resistance and maintenance of virulence / M. Saleh, S. G. Bartual, M. R. Abdullah [et al.] // EMBO Mol. Med. - 2013. - Vol. 5, № 12. - P. 1852-1870.

207. Molecular characterization of an Australian serotype 1 Streptococcus pneumoniae outbreak / M. Staples, R. M. Graham, A. V. Jennison [et al.] // Epidemiol. Infect. -

208. Nasopharyngeal bacterial colonisation in HIV-positive children in Cambodia / V. Krcmery, J. Sokolova, N. Kulkova [et al.] // Trop. Med. Int. Health. - 2013. - Vol. 18, № 10. - P.1267-1268.

209. Nasopharyngeal bacterial interactions in children / M. Suzuki, B. G. Dhoubhadel, L. M. Yoshida, K. Ariyoshi // Emerg. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 323324.

210. Optimising the use of conjugate vaccines to prevent disease caused by Haemophilusinfluenzae type b, Neisseria meningitidis and Streptococcus pneumonia / C. L. Trotter, J. McVernon, M. E. Ramsay [et all] // Vaccine. - 2008. - Vol. 2, № 35. - P. 4434-4445.

211. Oral microflora: a comparative study in HIV and normal patients / M. C. Hegde, A. Kumar, G. Bhat, S. Sreedharan // Indian. J. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. - 2014. - Vol. 66, № 1. - P. 126-132.

212. Overview of community-acquired pneumonia and the role of inflammatory mechanisms in the immunopathogenesis of severe pneumococcal disease / H. C. Steel, R. Cockeran, R. Anderson, C. Feldman // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013. - P. 490346.

213. PCR deduction of invasive and colonizing pneumococcal serotypes from Venezuela: a critical appraisal / T. Bello Gonzalez, I. A. Rivera-Olivero, M. C. Sisco [et al.] // J. Infect. Dev. Ctries. - 2014. - Vol. 8, № 4. - P. 469-473.

214. Persistence and Complex Evolution of Fluoroquinolone-Resistant Streptococcus pneumoniae Clone / D. Ben-David, M. J. Schwaber, A. Adler [et al.] // Emerg. Infect. Dis. -

215. Pherotype influences biofilm growth and recombination in Streptococcus pneumoniae / M. Carrolo, F. R. Pinto, J. Melo-Cristino, M. Ramirez // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 92-138.

216. Pherotype polymorphism in Streptococcus pneumoniae has no obvious effects on population structure and recombination / E. L. Miller, B. A. Evans, O. E. Cornejo [et al.] // Genome Biol. Evol. - 2017. - Vol. 9, № 10. - P. 2546-2559.

217. Pilishvili, T. Pneumococcal disease prevention among adults: strategies for the use of pneumococcal vaccines / T. Pilishvili, N. M. Bennett // Vaccine. - 2015. - Vol. 33, № 4. -P. 60-65.

218. Pneumococcal capsular polysaccharide immunity in the elderly / H. Adler, D. M. Ferreira, S. B. Gordon, J. Rylance // J. Clin. Vaccine Immunol. - 2017. - Vol. 24, № 6. - P. 4-7.

219. Pneumococcal components induce regulatory T cells that attenuate the development of allergic airways disease by deviating and suppressing the immune response to allergen / A. N. Thorburn, A. C. Brown, P. M. Nair [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, № 8. - P. 4112-4120.

220. Pneumococcal meningitis in children under 15 years of age in Misiones (Argentina). Sixteen year's epidemiological surveillance / S. L. Grenon, M. C. Salvi Grabulosa, M. M. Regueira [et al.] // Rev. Argent. Microbiol. - 2014. - Vol. 46, № 1. - P. 14-23.

221. Pneumococcal vaccination in adults: rationale, state of the art and perspectives /G. Icardi, L. Sticchi, A. Bagnasco [et al.] // J. Prev. Med. Hyg. - 2012. - Vol. 53, № 2. - P. 7884.

222. Pneumococcal vaccination in Europe: schedule adherence / A. Gervaix, F. Ansaldi, A. Brito-Avö [et al.] // Clin. Ther. - 2014. - Vol. 36, № 5. - P. 802-812.

223. Pneumococcal vaccination strategies in adult population: perspectives with the pneumococcal 13 - valent polysaccharide conjugate vaccine / C. Alicino, I. Barberis, A. Orsi A, P. Durando // Minerva Med. - 2014. - Vol. 105, № 1. - P. 89-97.

224. Pneumococcal vaccination strategies. An update and perspective / A. C. Berical, D. Harris, C. S. Dela Cruz, J. Possick // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2016. -Vol. 13, № 6. - P. 933944.

225. Prediction and characterization of helper T-cell epitopes from pneumococcal surface adhesin A / R. Singh, P. Gupta, P. K. Sharma [et al.] // Immunology. - 2014. - Vol. 141, № 4. - P. 514-530.

226. Racial disparities in invasive Streptococcus pneumoniae infections, 1998-2009 / J. M. Wortham, E. R. Zell, T. Pondo [et al.] / Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 58, № 9. - P. 1250-1257.

227. Real-time assay as tool for detection lytA gene in Streptococcus pneumoniae isolates / M. Farzanehkhah, B. Haji Hashemi, A. Dolatyar [et al.] // Cell. J. - 2013. - Vol. 16, № 2. - P. 141-146.

228. Reduced incidence of invasive pneumococcal disease after introduction of the 13-valent conjugate vaccine in Navarre, Spain, 2001-2013 / M. Guevara, C. Ezpeleta, A. Gil-Setas [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 22. - P. 2553-2562.

229. Relevance of the two-component sensor protein CiaH to acid and oxidative stress responses in Streptococcus pyogenes / I. Tatsuno, M. Isaka, R. Okada [et al.] // BMC Res. Notes. - 2014. - Vol. 7. - P. 189.

230. Remington, L. T. Community-acquired pneumonia / L. T. Remington, W. I. Sligl // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 215-224.

231. Revaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine elicits better serologic response than 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-infected adult patients who have undergone primary vaccination with 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the era of combination antiretroviral therapy / C. L. Lu, S. Y. Chang, Y. C. Chuang [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 19, № 9. - P. 1031-1035.

232. Role of m pneumococcal vaccination in prevention of pneumococcal disease among adults in Singapore / P. Eng, L. H. Lim, C. M. Loo [et al.] // Int. J. Gen. Med. - 2014. -

233. Serotype distribution and antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae isolated from invasive infections after optional use of the 7-valent conjugate vaccine in Korea, 2006-2010 / E. Y. Cho, H. Lee, E. H. Choi [et al.] // Diagn. Microbiol-Infect. Dis. - 2014. - Vol. 78, № 4. - P. 481-486.

234. Severe acute otitis media caused by mucoid Streptococcus pyogenes in a previously healthy adult / R. Kakuta, H. Yano, H. Hidaka [et al.] // Tohoku. J. Exp. Med. - 2014.

- Vol. 232, № 4. - P. 301-304.

235. Song, J. H. Advances in pneumococcal antibiotic resistance / J. H. Song // Expert. Rev. Respir. Med. - 2013. - Vol. 7, № 5. - P. 491-498.

236. Streptococcus pneumoniae detected on a peripheral blood smear / S. Sakaguchi, A. Kisanuki, S. Hara, A. Okayama // Intern. Med. - 2014. - Vol. 53, № 4. - P. 347.

237. Streptococcus pneumoniae detects and responds to foreign bacterial peptide fragments in its environment / L. J. Hathaway, P. Bättig, S. Reber [et al.] // Open Biol. - 2014. -№ 4. - P. 130-224.

238. Structures of SAICAR synthetase (PurC) from Streptococcus pneumoniae with ADP, Mg2+, AIR and Asp. / N. M. Wolf, C. Abad-Zapatero, M. E. Johnson, L. W. Fung // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. - 2014. - Vol. 70, Pt. 3. - P. 841-850.

239. Susceptibilities of bacteria isolated from patients with lower respiratory infectious diseases to antibiotics (2006) / H. Goto, H .Takeda, S. Kawai [et al.] // Jpn. J. Antibiot.

- 2013. - Vol. 66, № 6. - P. 331-355.

240. Targets for adjunctive therapy in pneumococcal meningitis / T. Barichell, A. Collodel, J. S. Generoso [et al.] // Neuroimmunol. - 2015. - Vol. 278. - P. 262-270.

241. The aetiology and antibiotic management of community-acquired pneumonia in adults in Europe: a literature review / A. Torres, F. Blasi, W. E. Peetermans [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 33, № 7. - P. 1065-1079.

242. The challenges and successes of implementing a sustainable antimicrobial resistance surveillance programme in Nepal / S. Malla, S. P. Dumre, G. Shakya [et al.] // BMC Public. Health. - 2014. - Vol. 14. - P. 269.

243. The effectiveness of the polysaccharide pneumococcal vaccine for the prevention of hospitalizations due to Streptococcus pneumoniae community-acquired pneumonia in the elderly differs between the sexes: Results from the Community-Acquired Pneumonia Organization (CAPO) international cohort study / T. L. Wiemken, R. M. Carrico, S. L. Klein [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, № 19. - P. 2198-2203.

244. The full benefits of adult pneumococcal vaccination: a systematic review / E. T. Cafiero-Fonseca, A. Stawasz, S. T. Johnson [et al.] // PLoS One. - Vol. 187, № 1. - 2017. - Vol. 12, № 10. - P. e0186903.

245. The role of cefditoren in the treatment of lower community-acquired respiratory tract infections (LRTIs): from bacterial eradication to reduced lung inflammation and epithelial damage / F. Di. Marco, F. Braido, P. Santus [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2014. -Vol. 18, № 3. - P. 321-332.

246. The role of vaccination in preventing pneumococcal disease in adults / S. Aliberti, M. Mantero, M. Masiedi, F. Blasi // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 52-58.

247. Toll-Like Receptor 2-dependent protection against pneumococcal carriage by immunization with lipidated pneumococcal proteins / K. Moffitt, M. Skoberne, A. Howard [et al.] // Infect. Immun. - 2014. - Vol. 82, № 5. - P. 2079-2086.

248. Tomiyama, M. Background factors in the detection of drug-resistant bacteria in adult patients with acute rhinosinusitis / M. Tomiyama // Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. -

249. Van Opijnen, T. Genome-wide fitness and genetic interactions determined by Tn-seq, a high-throughput massively parallel sequencing method for microorganisms / T. van Opijnen, D. W. Lazinski, A. Camilli // Curr. Protoc. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 36. - P. 1-24.

250. Varghese, R. Current challenges in the accurate identification of Streptococcus pneumoniae and its serogroups/serotypes in the vaccine era: review / R. Varghese, R. Jayaraman, B. J. Veeraraghavan // Microbiol. Methods. - 2017. - Vol. 141. - P. 48-54.