Межмолекулярное узнавание в глобулярных белках Брукхейвенского банка данных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Линде, Дмитрий Михайлович

• Линде, Дмитрий Михайлович
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Линде, Дмитрий Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Межмолекулярное узнавание. Определение, 7 роль в функции и структурообразовании.

2. Норма и патология.

3. Типы межмолекулярного узнавания, силы его 10 стабилизирующие, аффинность и специфичность узнавания.

4. Данные рентгеноструктурного анализа 2 4 белковых молекул. Внутри- и межмолекулярное узнавание.

5. Концепция о существовании общего 34 стереохимического генетического кода Меклера и гипотеза о комплементарности пептидов.

6. Ресурсы компьютерной сети Интернет по 4 6 молекулярному узнаванию.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Описание выборки контактов для негомологичных белковых комплексов из Брукхейвенского банка данных

2. Создание реляционной базы данных для 61 изучения контактных участков в белках.

3. Тестирование работы программного 7 0 обеспечения на примере молекулы лизоцима.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Анализ аминокислотного состава контактных 75 областей белков исследуемой выборки.

2. Распределение пар аминокислотных остатков 83 в контактах белковых комплексов. Анализ физико-химических свойств аминокислотных остатков в межбелковом взаимодействии.

3. Сравнительный анализ пар аминокислот, 86 встречающихся в межмолекулярных и внутримолекулярных контактах.

4. Сравнение наблюдаемых частот 92 встречаемости пар аминокислотных остатков в контактах с ожидаемыми на основе гипотез о кодах комплементарности.

5. Анализ наблюдаемого в белках минимального 92 числа контактов, определяющего стереоспецифичность межмолекулярного узнавания.

6. Поиск универсального кода 96 комплементарности аминокислотных остатков.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межмолекулярное узнавание в глобулярных белках Брукхейвенского банка данных»

Установление принципов межмолекулярного узнавания в белках необходимо для понимания механизмов структурообразования и функционирования белковых систем, отвечающих за клеточный метаболизм, морфогенез, самосборку субклеточных структур, иммунный ответ и ряд других физиологически важных функций организма.

До недавнего времени изучение белок-белкового взаимодействия проводилось преимущественно экспериментальными био- и иммунохимическими методами, с использованием которых можно получить данные о наличии или отсутствии аффинитета двух молекул белковой природы по отношению друг к другу и оценить соответствующие константы связывания |^ап:1п, 1996] . Эти методы, однако, позволяют лишь косвенным образом судить о роли конкретных аминокислотных остатков в межмолекулярном узнавании, что существенно снижает возможности использования получаемой с их помощью информации в прогностических целях.

В условиях когда возможности экспериментальных методов в предсказании контактных областей в белках и пептидах ограничены, было выдвинуто несколько умозрительных феноменологических гипотез о кодах, описывающих предпочтительные взаимодействия между отдельными парами аминокислотных остатков [Меклер, 1982; В1а1оск, 1986; ТгорБИа, 1992]. Эти гипотезы подвергались экспериментальной проверке путем оценки констант связывания сенс- и антисенс пептидов, однако, имеющиеся к настоящему времени результаты этих экспериментов неоднозначны [СГиггак, 1993] .

Достигнутые за три последних десятилетия успехи в расшифровке пространственной структуры белков предоставили обширную информацию о структуре как мономерных белков, так и белков, состоящих из нескольких субъединиц, а также белковых комплексов [Е1зеп11аЬег, 1995] . Наличие данных о декартовых координатах атомов, принадлежащих к двум различным взаимодействующим белковым субъединицам, дает возможность прямого анализа межмолекулярных контактов, исследования роли различных аминокислотных остатков, входящих в контакты, проверки некоторых высказанных ранее феноменологических гипотез о кодах комплементарности, предсказывающих пары аминокислотных остатков, обеспечивающие взаимодействия между субъединицами в белковых комплексах.

Очевидно, что при проведении такого рода анализа необходимо использовать данные о пространственной структуре молекул, отличающихся аминокислотной последовательностью, поскольку речь идет о поиске общих закономерностей, присущих самым разнообразным белкам [Поройков, 1975].

Возможность получения статистически достоверных оценок состава и структуры контактных областей возникла сравнительно недавно, когда число негомологичных белковых комплексов, содержащихся в Брукхейвенском банке данных [Bernstein, 1977; Hobohm, 1994] составило более трехсот.

Целью диссертационной работы является анализ закономерностей организации контактных участков в негомологичных белках, состоящих из нескольких субъединиц, и белковых комплексов из

Брукхейвенского банка данных, и оценка на этой основе состоятельности гипотез о кодах комплементарности, предсказывающих пары аминокислотных остатков образующих контакты между субъединицами белок-белковых комплексов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Анализ аминокислотного состава контактных областей в белковых комплексах и его сопоставление с общим аминокислотным составом белков.

2.Изучение распределения пар аминокислотных остатков в контактных областях по сравнению с наблюдаемой общей статистикой контактирующих пар аминокислотных остатков в белках.

3. Сравнительное изучение распределения пар контактирующих аминокислотных остатков в меж- и внутримолекулярных контактах.

4. Сравнение наблюдаемого распределения пар контактирующих аминокислотных остатков с ожидаемым на основании предложенных в литературе кодов комплементарности, предполагающих особую роль контактов между отдельными аминокислотными остатками. 5.Определение минимального числа контактов, соответствующих различным кодам комплементарности в рассматриваемой выборке белок-белковых комплексов. 6.Поиск универсальной матрицы комплементарности, объясняющей структуру наблюдаемых контактов в белках из Брукхейвенского банка данных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Линде, Дмитрий Михайлович

ВЫВОДЫ

1.Показано, что средний аминокислотный состав выборки 317 негомологичных белков не имеет статистически значимых отличий от состава контактных областей, а отклонения в частотах встречаемости отдельных аминокислотных остатков незначительны. 2.Обнаружено, что частота встречаемости большинства аминокислотных остатков в контактах в значительной степени определяется частотой их встречаемости в белках и/или объемом бокового радикала.

3.Не выявлено значимых различий в строении межмолекулярных контактов в белковых комплексах и контактов внутри глобулы.

4.Показано, что контакты между аминокислотными остатками, наблюдаемые в контактных областях негомологичных белковых комплексов, не соответствуют контактам, ожидаемым на основе высказанных в литературе гипотез о "кодах комплементарности" аминокислот.

5.Выявлено большое число реально существующих белковых комплексов, строение контактных областей которых не удовлетворяет требованию наличия минимально необходимого для стереоспецифичности узнавания числа контактов, соответствующей любой из двух гипотез о комплементарности. пептидов

6.Доказано, что код взаимнооднозначной комплементарности аминокислотных остатков, который мог бы обеспечить специфическое узнавание во всех белок-белковых комплексах, не существует, а код неоднозначной комплементарности, удовлетворяющий данному критерию, может быть получен, но не является единственным. Можно получить большое количество неоднозначных кодов, различных по составу пар, но эквивалентных между собой по суммарному количеству контактирующих остатков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами результаты и их сопоставление с известными из литературы данными позволяют прийти к следующему заключению.

Выдвигавшиеся ранее рядом автором гипотезы о существовании кода комплементарности аминокислотных остатков, несмотря на очевидные достоинства такого кода, обусловленные единообразием описания в этом случае информации о первичной, третичной и четвертичной структурах белков в генетических текстах, к сожалению, не подтверждаются. Подобного рода коды либо не существуют, либо не являются универсальными, что, впрочем, не позволяет считать их кодами вообще. Таким образом, "язык" аминокислотных остатков не достаточен для выявления закономерностей строения контактных областей в белках.

Возникает вопрос, каким же образом отдельные мономеры белков все-таки специфически узнают друг друга? Многочисленные исследования структуры контактных областей, проведенные большим количеством авторов, не позволили выделить какой-либо один физический фактор, определяющий белок-белковое узнавание. Ни аминокислотный состав контактных областей, ни состав пар аминокислотных остатков в контактных областях, ни распределение зарядов, ни гидрофобность аминокислотных остатков, взятые по отдельности, не позволяют предсказать, какие области белковых молекул будут контактировать друг с другом.

По-видимому, для понимания молекулярного механизма узнавания необходимо учитывать не один, а несколько факторов, которые только в определенной совокупности могут обеспечить то высокоспецифическое взаимодействие белков, которое наблюдается при формировании четвертичных структур, самосборке субклеточных структур, формировании комплекса "антиген- антитело" и т.д. Предположение о важной роли электростатических взаимодействий на ранних стадиях формирования такого комплекса представляется разумным, поскольку они являются наиболее дальнодействующими. Электростатические взаимодействия отражают интегральную картину распределения зарядов, связанную с аминокислотным составом, последовательностью и пространственной структурой белка, что может определять взаимную ориентацию мономеров при образовании комплекса.

Таким образом, имеет смысл в дальнейшем провести анализ белковых комплексов из Брукхейвенского банка данных с позиций их электростатического взаимодействия. Расчет распределения зарядов в молекуле белка представляет собою чрезвычайно сложную проблему, поскольку строгое решение этой задачи с использованием методов квантовой химии не может быть реализовано за сколь-нибудь разумное время на современных компьютерах. В то же время, имеются приближенные методы (например,

Comparative Molecular Fields Analysis, CoMFA), достаточно хорошо себя зарекомендовавшие при анализе белок-лигандных взаимодействий. С их помощью удается построить модель фармакофора, определяющего наличие и величину активности конкретных лигандов и, на этой основе, успешно конструировать новые лиганды. Поскольку нет оснований предполагать существование принципиальных физических различий между белок-лигандным и белок-белковым взаимодействиями, такого рода методы могут быть использованы для расчета локализации зарядов при анализе роли электростатики в специфическом взаимодействии белков.

Естественным развитием нашей работы должно быть исследование специфики электростатического взаимодействия белка с белком, рассматриваемых как взаимодействие мультиполя с мультиполем.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Линде Д.М., Амелин К.А., Поройков В.В., Арчаков

A.И. Анализ контактных участков в белковых комплексах не подтверждает гипотезу о комплементарности пептидов, кодируемых антисмысловыми цепями ДНК. Молекулярная биология, 1997, т. 31, № 3, с.431-435.

2. Дроздов-Тихомиров JI.H., Линде Д.М., Поройков

B.В., Мокульский М.А. Белок-белковое узнавание: проверка некоторых гипотез о структуре контактных областей в комплексах белков на материале Брукхейвенского банка данных. Вопросы Медицинской Химии, 1998, т. 44, № 1, с.63-69.

3.Линде Д.М., Поройков В. В. Анализ белок-белкового узнавания в комплексах с четвертичной структурой из Брукхейвенского банка данных. Тезисы второго съезда биохимического общества РАН, Москва, 1997, с. 447.

4.Linde D.M., Poroikov V. V., Drozdov-Tikhomirov L.N. Molecular Recognition in 117 Protein Complexes from Protein Brookhaven Data Bank and Antisense Peptides Hypothesis, Second Electronic Conference on Molecular Modeling, mgmec-2, 1997, http://www.vei.co.uk/mgmec2/

5.Linde D.M., Poroikov V. V. , Drozdov-Tikhomirov L.N. Comparison of Pairwise Interactions between Amino Acid Residues in Tertiary and Ternary Protein Structures. International

Symposium Protein Structure, Stability and Folding. Fundamental and medical Aspects. Moscow, June-1998, c. 108. 6.Линде Д.М., Поройков В.В., Дроздов-Тихомиров JI.H. О структурных основах белок-белкового узнавания. Тезисы докладов II съезда биофизиков России, Москва, 1999, т. 3. с. 962-963

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Линде, Дмитрий Михайлович, 1999 год

1. Волькенштейн М.В., Молекулы и жизнь, Москва, "Наука", 1965

2. Галактионов С.Г., Родионов М.А. //Предсказание третичной структуры белка на основе анализа матрицы контактов между аминокислотными остатками, Биофизика, т.25 вып.З, стр. 385-392, 1980

3. Давыдов О.В. //Связь позиций нуклеотидов в антикодонах и кодонах со структурно-химическими особенностями аминокислот. Доклады академии наук БССР, Т. XXVII, вып. 9, стр. 850-853, 1984 .

4. Дашевский В. Г. Конформации органических молекул, "Химия", 1974.

5. Дашевский В.Г. Конформационный анализ макромолекул, Москва, "Наука", 1987.

6. Джонсон Н., Лион Ф., Статистика и планирование эксперимента в технике и науке. М. : Мир, 1980. С. 330-3317.3илбершац А., Здоник С. //Стратегические направления в системах баз данных. СУБД, 4-23, 4/1997

7. Меклер Л.Б., "Природа", 1982

8. Мушкамбаров H.H., Аналитическая биохимия, Москва, "Экспедитор", 1996.

9. Ю.Фогель Ф., Мотульски А., Генетика человека. М.: Мир, 1989.

10. П.Кнорре Д.Г., Мызина С.Д., Биологическая химия М. "Высшая школа" 1992

11. Попов Е.М., Естествознание и проблема белка -М.: "Высшая школа" 198 9

12. Попов Е.М., Проблема белка М.: "Наука" 1997

13. Поройков В.В., Есипова Н.Г., Туманян В.Г. //Распределение идентичных аминокислотных остатков в первичной структуре белков, Биофизика 23 т. 3, 397-400, 1975

14. Ройт А., Основы иммунологии, М.: "Мир", 1991

15. Родионов М.А., Гуревич А.В., Галактионов С.Г. //Анализ пространственной структуры белка на основе остаток-остаточных потенциалов, Мол. Биология т.27 вып.2, стр. 363-370, 1993

16. Рубин А.Б., Биофизика М. : "Высшая школа" 1987

17. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. РЦ "Фармединфо", Москва, 1996.

18. Шульц Г., Ширмер Р. Принципы структурной организации белков М. "Мир" 19822 0.Чанг Р. Физическая химия с приложением к биологическим системам. Москва 198 0

19. Argos P. //An investigation of protein subunit and domain interfaces. Protein Eng 1988 Jul 2:2 101-13

20. Bahar I., Jernigan R.L. //Inter-residue Potentials in Globular proteins and the Dominance of Highly Specific Hydrophilic Interactions at Close Separation. J. Mol. Biol. 266, 195-214, 1997.

21. Barker R. //CASE Method Entity Relationship Modeling. Addison-Wesley Publishing, 1996

22. Blalock J.E., Bost K.L.// Binding of peptides that are specified by complementary RNAs, Biochem.J. 234 1986

23. Blalock J.E.// Genetic origins of protein shape and interaction rules, Nature Medcine V.l, N.9, pp. 876-878, 1995.

24. Bogan A.A., Thorn K.S.// Anatomy of Hot Spots in Protein Interfaces. J. Mol. Biol. 280, 1-9, 1998

25. Bost K.L., Smith E.M., Blalock J.E.// similarities between the corticotropin (AKTG) receptor and a peptide encoded by an RNA that is complementary to ACTG mRNA Pros.Natl.Acad.Sci. USA82 1985

26. Bost KL, Smith EM, Blalock JE.// Regions of complementarity between the messenger RNAs for epidermal growth factor, transferrin, interleukin-2 and their respective receptors. Biochem Biophys Res Commun 1985 May 16 128:3 1373-80

27. Campbell-Thompson M.// Canine Parietal Cell by Antibodies to the Complementary Peptide of Somatostatin The American Journal of the Medical Sciences, vol.305, no.6 1993

28. Castro M., Anderson S. //Alanine point-mutations in the reactive region of bovine pancreatic trypsin inhibitor: effects on the kinetics and thermodynamics of binding to beta-trypsin and alpha-chymotrypsin. Biochemistry., v.35, p.11435-46, 1996.

29. Conte L.L., Chothia C., Janin J.// The atomic structure of protein-protein recognition sites. J.Mol.Biol. 285:5, 2177-2198, 1999

30. Dayhoff M.O. //Atlas of Protein Sequence and Structure,Natl. Biomed. Res. Found., Silver Spring, MD, Vol. 3, 1968.3 9.Durcham B., Millett F. //Comprehensive

31. Supramolecular Chemistry, Pergamon, Oxford, V.5, p.219, 1996.

32. Dyson H.J., Lerner R.A., Wright P.E. //The physical basis for induction of protein-reactive antipeptide antibodies

33. Ann.Rev.Biophys. Biophis.Chem. 17 198 8

34. Eisenhaber F., Persson B., Argos P. //Protein structure prediction: recognition of primary, secondary, and tertiary structural features from amino acid sequence. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.,30:1, 1-94, 1995

35. Fassina G. , Zamai G., Brigham-Burke M., Chaiken I.M. //Recognition Properties of Antisense Peptides to Arg8-vasopressin/Bovine Neurophysin II Biosynthetic Precursor Sequences Biochemistry 28 1989

36. Forsdyke D.R. //Sense in antisense? J.Mol.Evol. Nov 41:5, 582-586, 1995.

37. Gamov G. //Possible relation between deoxyribonucleic acid and protein structures, Nature 173, 318, 1954.

38. Germain R.N. //Seeing Double. The detection of Mimers of dimers' in MHC class n crystals suggests how T-cell receptor signalling complex may be organized and stabilized by multiple, low-affinity interactions Current Biology vol.3 no.9 1993

39. Hendry L.B., Bransome, E.D., Hutson M.S. and Campbell L.K. //A newly discovered stereochemical logic in the structure of DNA suggests that the gcode is inevitable, Perspect. Biol.Med. 27, 623-651, 1984.

40. Henrick K., Thornton, J.M. //PQS: a protein quarternaly structure file server, TIBS V23,pp358-3 61, 1998

41. Hobohm U, Scharf M, Schneider R, Sander C. // Selection of representative protein data sets. Protein Sei 1992 Mar 1:3 409-17

42. Hobohm U, Sander C. //Enlarged representative set of protein structures. Protein Sei 1994 Mar 3:3 522-4

43. Hodges R.S. //Antigen-Antibody Interaction -The Journal of Biological Chemistry , vol.263, no.24 1988

44. Horton N., Lewis M. //Calculation of the free energy of association for protein complexes. Protein Sei 1.,169-181, 1992.

45. Janin J., Chothia C. //The Structure of Protein-Protein Recognition Sites The J. of Biological Chemistry vol.265, no.27 1990

46. Janin J. //Elusive affinities Proteins : Structure function and Genetics 21: 1 1995

47. Janin J. //Principles of protein-protein recognition from structure to thermodynamics. Biochimie 77, 497-505,1995.

48. Janin J. //Specific versus non-specific contacts in protein crystals letter., Nat Struct Biol 1997 Dec 4:12 973-4.

49. Jin L., Fendly BM, Wells JA. //High resolution functional analysis of antibody-antigen interactions. J Mol Biol 1992 Aug 5 226:3 85165

50. Jones S., Thornton J.M. //Protein-protein interactions: a review of protein dimer structures. Prog. Biophys. Mol. Biol. V. 63, p.31, 1995

51. Jones S, Thornton JM. //Principles of proteinprotein interactions. Proc Natl Acad Sci USA 1996 Jan 9 93:1 13-20

52. Jones, S., Thornton, J.M. //Analysis of protein-protein interaction sites using surface patches. J Mol Biol, Sep 12 272:1 121-32, 1997

53. Jones S, van Heyningen P, Berman HM, Thornton JM. //Protein-DNA interactions: A structural analysis. J Mol Biol 1999 Apr 16 287:5 877-96

54. Jurzak M., Pavo I., Fahrenholz F. //Lack of Interaction with its Antisense Peptides a Functional and Immunological Study J.of Receptor Research 13(5) 1993

55. Knutson V.P. //Insulin-binding Peptide Design and characterization. J Biol Chem 1988 Oct 5 263:28 14146-51

56. Kohler H., Blalock E. //The hydropathic binary code: a tool in genomic research? Nat.Biotechnol Jul 16:7, p601,1998.7 3.Korn A.P., Burnett R.M. //Distribution and complementarity of hydropathy in multisubunit proteins. Proteins v.9, p.37-55, 1991

57. Laskowski RA //SURFNET: a program for visualizing molecular surfaces, cavities, andintermolecular interactions. J Mol Graph 1995 Oct 13:5 323-30, 307-8

58. Lawrence M.C., Colman P.M. //Shape complementarity as protein/protein interfaces, J.Mol.Biol. V.234, N.4, p.946-950, 1993

59. Lee B, Richards F.M. //The interpretation of protein structures: Estimation of static accessibility. Journal of Molecular Biology 1971, 55, 379-400.

60. Lin SL., Nussinov R. //Molecular recognition via face center representation of molecular surface. J Mol Graph, Apr 14:2, 78-90, 1996.

61. Mekler L.B., Shevlyagin V.Ya., Shlyankevich M. A. //Sendai virus RNA as messenger RNA determining synthesis of early virus specific proteins Arch. Ges. Virusforsch.:30 1970

62. Miller S. //The structure of interfaces between subunits of dimeric and tetrameric proteins. Protein Eng 1989 Nov 3:2 77-838 3.McCoy A.J. //Chandana Epa V., Colman P.M., Electrostatic Complementarity at

63. Protein/Protein Interfaces. J.Mol.Biol., 268, 570-584, 1997.

64. Nadassy K, Wodak SJ, Janin J. //Structural features of protein-nucleic acid recognition sites. Biochemistry 1999 Feb 16 38:7 1999-2017

65. Ripoll D.R. //Conformational study of a peptide epitope shows large preferences for turn conformations. Int J Pept Protein Res 1992 Dec 40:6 575-81

66. Roberts S., Cheetham J.C., Rees A. R. //Generation of an antibody with enhanced affinity and specificity for its antigen by protein engineering. Nature 1987 Aug 20-26 328:6132 731-4.

67. Rost B., Sander C. //Structure prediction of proteins where are we now? Curr Opin Biotechnol 1994 Aug 5:4 372-80

68. Singh J., Thornton J.M. //SIRIUS An

69. Tropsha A., Kizer J.S., Chaiken I.M. //Making Sense from Antisense: a Review of Experimental Data and Developing Ideas on Sense-Antisense

70. Peptide Recognition. J Mol Recognit 1992 Jun 5:2 43-54

71. Tsai CJ., Xu D., Nussinov R. //Protein folding via binding and vice versa. Fold Des, 3:4 71-80, 1998.

72. Tsai CJ., Lin SL., Wolfson HJ., Nussinov R. //Studies of protein-protein interfaces: a statistical analysis of the hydrophobic effect. Protein Sei Jan 6:1, 53-64, 1997

73. Tsai CJ, Lin SL, Wolfson HJ, Nussinov R //A dataset of protein-protein interfaces generated with a sequence-order-independent comparison technique. J Mol Biol 1996 Jul 26 260:4 604-20

74. Vakser I.A., Aflalo C. //Hydrophobic Docking: A Proposed Enhancement to Molecular Recognition Techniques Proteins 1994 Dec 20:4 320-9

75. Waldburger C.D. //Are buried salt bridges important for protein stability and conformational specificity? Structural biology vol.2 no2 1995

76. Wang Q.L., Wang H.T., Blalock E., Muller S., Kohler H. //Identification of an idiotypic peptide recognized by autoantibodies in human immunodeficiency virus-l-infected individuals. J.Clin Invest. Aug 96:2, p775-780, 1995.

77. Ward W.H., Jones D.H., Fersht A. R. //Biochemistry V.26, p.4131,1987

78. Wells J.A. //Methods Enzymol., Systematic mutational analyses of protein-protein interfaces, v.202, p.390, 1991.

79. Wells J.A. //Binding in the growth hormone receptor complex. Proc Natl Acad Sci USA 1996 Jan 9 93:1 1-6

80. Wilson I.A., Ghiara J.B., Stanfield R.L.// Structure of anti-peptide antibody complexes -A structural view of recognition by antibodies Res Immunol 1994 Jan 145:1 73-8

81. Villar H.O., Kauvar L.M. //Amino acid preferences at protein binding sites FEBS Lett 1994 Jul 25 349:1 125-30

82. Xu D., Lin SL., Nussinov R. //Protein binding versus protein folding: the role of hydrophilic bridges in protein associations. J. Mol Biol, Jan 10, 265:1, 68-84, 1997.

83. Xu D., Tsaai CJ, Nussinov R. //Hydrogen bonds and salt bridges across protein-protein interfaces. Protein Eng., Sep 10:9, 9991012,1997.

84. Zull J.E. //Nucleic acid sequencec coding for internal antisense peptides: are there implication for protein folding and evolution? Nucleic Acids Res 1994 Aug 25 22:16 3373-80