«Методы хирургической профилактики рака молочной железы у пациенток с генетическими мутациями» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трегубова Анна Викторовна

• Трегубова Анна Викторовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Трегубова Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность рассматриваемой проблемы, статистика

1.2 Семейный (наследственный) рак молочной железы

1.3 Методы генетических исследований, генетическое консультирование

1.4 Гены, ассоциированные с повышением рисков развития рака молочной железы

1.5 Особенности диагностики генетически ассоциированного рака молочной железы

1.6 Прогноз при генетически-ассоциированном раке молочной железы

1.7 Существующие методы профилактики генетически ассоциированного рака молочной железы

1.8 Профилактическая мастэктомия в Российской Федерации

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика основной группы исследования

2.2 Общая характеристика контрольной группы исследования

2.3 Сравнительная характеристика пациенток обеих групп в зависимости от гистологического и иммуногистохимического исследований

2.4 Результаты молекулярно-генетического исследования

2.5 Особенности предоперационной подготовки пациенток

2.6 Методика выполняемого генетического исследования. NGS -секвенирование нового поколения

2.7 Методики выполняемых реконструктивно-пластических операций на молочной железе

2.7.1 Описание методики выполнения подкожной мастэктомии

2.7.2 Описание методики выполнения кожесохранной мастэктомии

2.7.3 Варианты реконструкции молочной железы при помощи силиконового эндопротеза

2.8 Методы комбинированного и/или комплексного лечения исследуемых групп

2.9 Гистологическое исследование ткани молочной железы

2.10 Оценка качества жизни пациенток (метод анкетирования)

2.11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Проверка однородности групп

3.2 Анализ среднего возраста возникновения заболевания у пациенток обеих групп

3.3 Результаты выполненного хирургического лечения, осложнения

3.4 Результаты морфологического исследования ткани профилактически удаленных молочных желез и яичников

3.5 Сравнение контрольной группы пациенток при возникновении метахронного рака

3.6 Оценка показателей 3- и 5-летней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациенток обеих групп

3.7 Результаты опросников BREAST-Q

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Методы хирургической профилактики рака молочной железы у пациенток с генетическими мутациями»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Актуальность темы исследования связана с высоким процентом количества пациенток, страдающих раком молочной железы (РМЖ) как по всему миру, так и в России. Согласно статистическим данным последних лет отмечается увеличение заболеваемости РМЖ, что требует более детального изучения возможных мер профилактики РМЖ [7].

Так, по данным мировой литературы риск развития РМЖ в течение жизни у женщин составляет до 12%. Несмотря на то, что в большей степени риску развития РМЖ подвержены женщины старшего возраста, у 1 из 250 женщин в возрасте до 30 лет в течение 10 лет будет реализовано заболевание. Известно, что риск развития РМЖ увеличивается у пациенток с отягощенным семейным анамнезом [32].

Приблизительно 5-10% от общего количества случаев развития РМЖ представлены наследственными формами. Наиболее изученные гены, ассоциированные с раком молочной железы - BRCA1 и BRCA2, которые имеют высокою пенетрантность и связаны с наследственными формами развития РМЖ, поэтому женщины с наличием мутации в этих генах имеют высокий риск развития рака молочной железы и яичников [32].

В 1982 г. W. Albano и соавторы впервые упомянули в литературе термин «наследственный рак молочной железы», включая в это понятие наличие различных вариантов генетических мутаций и генетически-обусловленных синдромов. А в 1990 г. ученой M.-C. King в Университете Калифорнии удалось впервые выявить один из основных генов, ассоциированных с РМЖ - ген BRCA1. Именно с этого периода и началась эра генетического тестирования пациенток с наличием отягощенного семейного анамнеза и началом манифестации РМЖ в молодом возрасте. С того же момента впервые стали возникать вопросы о необходимости проведения генетического тестирования у пациенток из группы высокого риска по развитию РМЖ. На сегодняшний день в рутинной практике выполняется генетическое исследование у пациенток молодого возраста (при

развитии РМЖ в возрасте до 45 лет), больных первично-множественным раком различных локализаций, при тройном негативном иммуногистохимическом типе РМЖ, с отягощенным семейным анамнезом по развитию онкологических заболеваний [6, 47, 107].

Согласно данным ретроспективного исследования K. B. Kuchenbaecker 2017 года, кумулятивный риск развития рака молочной железы к 80 годам у пациенток с наличием мутации в гене BRCA1 составляет до 72% и 69% у пациенток из группы с наличием мутации в гене BRCA2 [65].

BRCA-ассоциированный РМЖ характеризуется более агрессивным иммуногистохимическим типом, чем спорадический. Женщины с мутацией в гене BRCA1 наиболее часто имеют более низкую опухолевую дифференцировку, чаще встречается тройной негативный тип. Учитывая вышеуказанные данные, можно утверждать, что генетически-обусловленный РМЖ имеет неблагоприятный прогноз, в сравнении со спорадическими случаями. Однако, по данным других авторов установлено, что у пациенток с наличием мутации в генах BRCA имеется лучший прогноз общей выживаемости в сравнении с группами пациенток больных спорадическим РМЖ. Возникновение спорных вопросов указывает на то, что на сегодняшний день генетически-ассоциированный рак молочной железы недостаточно широко и детально изучен [36, 66, 75].

Существуют исследования, доказывающие уменьшение риска развития РМЖ у женщин с отягощенным семейным анамнезом по развитию РМЖ, но с отсутствием мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которым проводилась профилактическая мастэктомия по желанию самих женщин, в сравнении с теми, кому такая операция не была проведена. Так, по данным L. Hartmann, при выполнении профилактической мастэктомии у пациенток с отягощенным семейным анамнезом, но при отсутствии генетической мутации риск развития РМЖ уменьшается на 90% [50].

Однако, несмотря на столь широкое внедрение в практику профилактических мастэктомий (ПфМЭ), вопрос об объеме операции остается открытым, в частности возможность проведения ПфМЭ с сохранением сосково-ареолярного комплекса

(САК). Принимая во внимание тот факт, что по данным ряда авторов, в дистальной части протоков молочной железы могут сохраняться частицы ткани молочной железы, рядом авторов рекомендуется выполнение операции с удаление САК. Однако, по данным мета-анализа K. Yao, в который вошла 201 пациентка с мутацией в генах BRCA1 и BRCA2, из них у 150 пациенток выполнена двусторонняя профилактическая подкожная мастэктомия и у 51 - контралатеральная профилактическая подкожная мастэктомия (КПфМЭ) по поводу уже реализованного рака. По результатам исследования не было получено статистически достоверных данных о том, что рецидивы, возникающие в молочной железе, связаны с локализацией в области САК [112].

Наиболее важный вопрос о контралатеральной профилактической мастэктомии заключается в том, насколько увеличивается общая выживаемость у женщин, которым уже установлен диагноз РМЖ. По данным исследования Herrinton L.J. установлено, что смертность от рака молочной железы значительно уменьшилась для группы пациенток, носительниц-мутации с выполнением КПфМЭ по сравнению с группой, которой эта операция не выполнялась. Также по данным van Sprundel T.C. получено, что выполнение профилактической тубовариэктомии (ТОЭ) у пациенток с уже выполненной КПфМЭ, значительно увеличивает их общую выживаемость. Что также подтверждается в исследовании Metcalfe K., по данным которого выполнение ТОЭ ассоциируется с уменьшением риска развития рака в контралатеральной молочной железе. Только в исследовании Peralta E.A., производился контроль прогностических факторов (иммуногистохимический тип опухоли, стадию заболевания), с целью оценки улучшения показателей общей выживаемости после проведения КПфМЭ. Однако, по его данным не выявлено статистически достоверной связи с влиянием характеристики первичной опухоли и 15-летней общей выживаемостью [52, 81, 85, 96].

Необходимость выполнения двусторонней профилактической мастэктомии обусловлена снижением риска развития РМЖ, однако остается открытым вопрос психоэмоционального аспекта данной операции [42, 58].

Поэтому, для принятия решения женщине необходимо пройти консультации различных специалистов, которые включают в себя: хирурга-онколога, пластического хирурга, онкогинеколога и самое главное клинического психолога или психиатра. Перед операцией женщина должна быть хорошо информирована о предстоящей операции, о возможных рисках и послеоперационных осложнениях, преимуществах хирургической профилактики перед другими методами.

Еще одним важным аспектом в выполнении профилактической мастэктомии является социализация пациенток после проведенного вмешательства. В основном, женщины испытывают удовлетворение своим решением о выполнении двусторонней профилактической мастэктомии, с последующей реконструкцией, однако, в ряде случаев, их удовлетворенность может снижаться при появлении осложнений в послеоперационном периоде. Неудовлетворенность принятым решением о проведении двусторонней профилактической мастэктомии в двух исследованиях коррелировала с тем, было ли это решение инициировано лечащим врачом или принято пациенткой самостоятельно.

Таким образом, учитывая неуклонный рост возникновения новых случаев РМЖ, а также увеличивающуюся частоту выявления соматических и генеративных мутаций, связанных с увеличением риска развития РМЖ, диктуют необходимость в изучении вопросов генетически-ассоциированного рака, в частности об эффективности выполнения профилактических операций у таких пациенток.

Цель исследования

Улучшить отдаленные результаты лечения рака молочной железы у пациенток-носительниц мутации в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2, после выполнения профилактической мастэктомии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и сроки развития рака контралатеральной молочной железы у больных с генетической мутацией в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2.

2. Оценить необходимость выполнения контралатеральной профилактической мастэктомии у женщин-носительниц мутации в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2.

3. Изучить морфологические особенности ткани профилактически удаленной молочной железы.

4. Оценить качество жизни и отдаленные результаты у пациенток после проведения профилактической операции.

5. Изучить взаимосвязь развития рака контралатеральной молочной железы у пациенток с ранее проведенным специфическим лекарственным лечением по поводу первичного РМЖ.

Научная новизна

На большой выборке пациенток выполнена оценка непосредственных и отдаленных результатов у пациенток с/без выполненной контралатеральной профилактической мастэктомией, при носительстве мутации в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2.

Проведен анализ отдаленных результатов общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в группах пациенток с/без выполненной профилактической мастэктомией.

Выполнена оценка влияния прогностически значимых клинико-морфологических признаков развития рака контралатеральной молочной железы у пациенток без выполненной профилактической мастэктомии.

Практическая значимость работы

Результаты диссертационной работы могут быть использованы как пособие для практикующих врачей-онкологов. На сегодняшний день в мировом сообществе выполнение профилактической операции является стандартной практикой, однако в Российской Федерации такие операции выполняются лишь рядом крупных онкологических центров. Более широкая осведомленность врачей о данной тематике позволит расширить возможности выполнения таких операций в большем

количестве медицинских учреждений Российской Федерации. Результаты лечения пациенток оцениваются с позиции онкологических результатов, а выполнение профилактической операции показывает улучшение показателей общей выживаемости и сохранение высокого качества жизни пациенток, за счет выполнения профилактической операции по предлагаемым методикам с реконструкцией молочной железы.

Методология и методы исследования

В работе использовались клинические, инструментальные и патоморфологические методы исследования. Также производилась фотосъемка пациенток для оценки эстетического результата.

Объектом исследования явились пациентки - носительницы мутации в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2.

Сбор, обработка и анализ данных выполнен при помощи современных статистических методов и компьютерных программ.

Положения, выносимые на защиту

1. Выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает риск развития рака в молочной железе на 94,8%. При этом у 26,2% пациенток, которым не выполнялась контралатеральная профилактическая мастэктомия, РМЖ развивался в течение 4,5 лет после первично установленного диагноза.

2. При выполнении контралатеральной профилактической мастэктомии обязательно выполнение специального протокола морфологического исследования ткани удаленной молочной железы с целью выявления предраковых изменений ткани молочной железы или недиагностированного инструментальными методами исследования рака молочной железы.

3. Для сохранения высокого качества жизни пациенток рекомендуется выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии с одномоментной реконструкцией.

Степень достоверности и апробации результатов

Степень достоверности результатов исследования подтверждена проведением проспективно-ретроспективного когортного нерандомизированного контролируемого клинического исследования, которое позволило получить статистически обоснованную объективную информацию.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах:

31 мая - 2 июня 2018 г. III Национальный конгресс онкология репродуктивных органов, г. Москва;

23-28 сентября 2018 г. Первый международный форум онкологии и радиологии. For Life, г. Москва;

29-30 апреля 2019 г. Школа онкологов и радиологов, г. Калининград;

24-25 мая 2019 г. Школа онкологов и радиологов, г. Краснодар;

10-11 июня 2019 г. Первый приволжский онкологический конгресс, г. Уфа;

1 февраля 2020 г. III Научно-практическая конференция. Актуальные вопросы онкологии: клинические и организационные аспекты, г. Москва;

12-14 февраля 2020 г. IV Национальный научно-образовательный конгресс: Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы, г. Москва;

7-8 апреля 2022 г. Форум онкологов ЦФО, г. Воронеж;

15-17 февраля 2023 г. VII Национальный научно-образовательный конгресс с международным участием «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы», г. Москва;

17-21 апреля 2023 г. XXXVII Всероссийская школа по клинической маммологии, г. Москва;

1-2 декабря 2023 г. Научно-практическая конференция, посвященная 120-летию первой онкологической клиники России.

Личный вклад автора

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснованы цель, задачи, определена методология исследования, проведено лечение больных,

всесторонняя оценка и анализ полученных результатов исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 научные статьи в реферируемых журналах, из которых 2 статьи, включенные в международную реферативную базу данных Скопус (SCOPUS) и 3 статьи в журналах, рекомендованном ВАК РФ.

На основании разработанных методик получен патент №2780134 «Способ выполнения подкожной мастэктомии у женщин с мутацией гена BRCA1 и дисплазией молочной железы» от 19.09.2022 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка сокращений и условных обозначений, библиографического указателя. Список литературы включает 115 источников, в том числе 16 отечественных и 99 зарубежных. Работа иллюстрирована 25 рисунками (в том числе 1 рисунок в приложении) и 20 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность рассматриваемой проблемы, статистика

На сегодняшний день рак молочной железы одна из наиболее частых злокачественных патологий как в развитых, так и в развивающихся странах: так по данным International agency for research on cancer (IARC) за 2020 год было зарегистрировано 2 261 419 новых случаев рака молочной железы по всему миру, что составляет 39,4% от всех онкологических заболеваний у женского населения планеты. Стоит отметить, что показатели смертности от этой патологии также высоки - 684 996 случаев смерти за 2020 год. При этом прослеживается тенденция к изменению возрастного ценза, то есть к омоложению РМЖ по всему миру. В возрастной группе 30-49 лет злокачественные новообразования молочной железы зарегистрированы в 124 490 новых случаев в 2020 году, что составляет 47,7%. На основании этих данных, очень важным аспектом является своевременная профилактика и диагностика заболевания [97].

В Российской Федерации среди всей онкологической патологии рак молочной железы занимает лидирующие позиции. Доля данной локализации среди всех злокачественных новообразований у женского населения в 2021 году составила - 22,1%. Также отмечено, что в возрастной группе 30-59 лет наибольший удельный вес имеют злокачественные новообразования молочной железы (17,6%). С 2007 по 2019 год наблюдался ежегодный прирост новых зарегистрированных случаев злокачественных новообразований молочной железы, однако эти показатели в 2020 году были гораздо ниже значений 2019 года (73918 случаев в 2019 году и 64951 случаев в 2020 году), что вероятнее всего связано с пандемией новой коронавирусной инфекции и снижением явки пациенток для выполнения скрининговых исследований. При оценке количества новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО) молочной железы в 2021 году снова отмечен рост - 69714 случаев. Изменение данных показателей указывает на

необходимость выполнения скринингового исследования для своевременной постановки диагноза [7].

Выполнение рутинного генетического исследования для выявления мутаций, связанных с повышенным риском развития РМЖ, может позволить своевременно выявлять наличие таких мутаций и принимать необходимые меры для профилактики развития заболевания.

1.2 Семейный (наследственный) рак молочной железы

Рак молочной железы можно разделить на две большие группы: семейный (наследственный) рак молочной железы и спорадический. Семейный рак молочной железы диагностируется в тех случаях, когда родственницы женского пола имели в анамнезе случаи развития данной патологии. В противовес этому, спорадический РМЖ встречается у лиц с отсутствием семейного анамнеза заболевания [83].

В большинстве случаев повышение рисков развития РМЖ связано с генетическими факторами и/или факторами окружающей среды. Например, наследственный рак молочной железы является подтипом семейного рака молочной железы с повышенным влиянием на его развитие генетического компонента. Фактически у пациентки имеется генетическая мутация, которая чаще всего передается по аутосомно-доминантному типу наследования и приводит к повышению рисков развития РМЖ или другой онкологической патологии [44].

В 1966 году Генри Линч описал наблюдения двух семей, у которых были диагностированы схожие модели рака в нескольких поколениях, которые были родственны исходной семье. Он изучил данные более чем 650 пациентов и позже, в 1971 году, опубликовал свою работу, которая укрепила доказательства, о наличии у этих пациентов синдрома наследственного рака, в том числе и при раке молочной железы [74].

В большинстве случаев, когда у близкого члена семьи был случай развития РМЖ, вероятность развития рака резко возрастает. Увеличение числа таких родственников также увеличивает риск развития РМЖ у отдельного человека (чем

больше родственников с онкологической патологией, тем выше риск). Наличие родственников первой степени родства - женщины с установленным диагнозом РМЖ - дает повышение риска развития РМЖ в 2 раза, в сравнении со спорадическими случаями РМЖ. В работе J. Hall было установлено, что среди 38 проведенных исследований относительный риск развития РМЖ составил 2,1, если у человека есть родственник первой степени с РМЖ [47, 84].

Согласно данным литературы приблизительно 27% случаев РМЖ тесно связаны с наследственными факторами. При этом не менее 5-10% случаев РМЖ являются строго наследственными, и только 4-5% ассоциированы с мутациями в генах с высокой пенетрантностью. Отправная точка наследственного РМЖ основана на наличии генетической мутации, возникающей в одном из аллелей генов с высокой пенетрантностью, за которой следует снижение гетерозиготности соматических тканей. К таким генам с высокой пенетрантностью относятся гены BRCA1 и BRCA2 [39].

Белки BRCA принимают жизненно важное участие в восстановлении разрывов двухцепочечной ДНК, что осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В результате образуется дефектный белок, восприимчивый к повреждению ДНК и канцерогенезу [34].

В 1994 году впервые были клонированы основные гены восприимчивости к раку молочной железы (BRCA1 и BRCA2), после чего в широкую практику стало внедряться коммерческое генетическое тестирование. В совокупности эти события привели к глобальному прогрессу в изучении генетических аспектов наследственного рака [106].

1.3 Методы генетических исследований, генетическое консультирование

Генетическое консультирование — это многоступенчатый процесс, включающий выявление и консультирование лиц, подверженных риску развития семейного/наследственного рака. Целью генетического консультирования является информирование людей о генетических и биологических факторах, связанных с

риском возникновения онкологического заболевания, чтобы помочь пациентам понять необходимость в том или ином случае выполнения генетического исследования, информировать пациентов о возможностях скрининга и профилактики рака.

Первостепенным моментом для принятия решения о назначении выполнения генетического исследования является оценка вероятности наличия у пациентки генетически ассоциированного рака, для этого производится сбор онкологического анамнеза пациентки (родственники 1, 2 и 3 линии родства больные онкологическими заболеваниями любых локализаций и особенностями их течения), а также проводится оценка реализованного онкологического заболевания любой локализации самой пациентки. В той ситуации, когда у пациентки уже имеется диагностированный рак молочной железы, существуют критерии, при наличии которых выполнение генетического исследования может быть рекомендовано. К таким критериям можно отнести: возраст манифестации РМЖ -до 45 лет, тройной негативный иммуногистохимический тип рака молочной железы, первично-множественный характер заболевания (синхронный или метахронный), наличие родственников 1 линии больных РМЖ, раком яичников, раком поджелудочной железы, метастатическим раком предстательной железы, дольковый вариант рака молочной железы в сочетании с наличием у пациентки или в семейном анамнезе случаев диффузного рака желудка, РМЖ у мужчин [22, 23, 104].

После принятия решения о необходимости выполнения генетического исследования встает вопрос о выборе методики. На сегодняшний день существуют 2 основных метода выполнения данного исследования: ПЦР-диагностика и секвенирование нового поколения (NGS).

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) обеспечила необходимую аналитическую эффективность для многих молекулярных анализов. Основанные на ПЦР методы обнаружения мутаций в целом подразделяются на два типа: первый тип - специфический анализ, направленный на полиморфный или мутантный аллель, с использованием праймеров, соответствующих замещенному нуклеотиду;

второй тип - анализ кривой плавления, который сочетается с анализом в реальном времени. Основным негативным моментом в ПЦР-диагностике является ограниченность количества исследуемых генов. Однако данная методика может иметь преимущества в ситуации, когда мы имеем уже установленную мутацию в родословной и можем проводить исследование пациентки на конкретную мутацию, что значительно уменьшает время проведения исследования и экономические затраты [14, 88].

Более современным методом диагностики является секвенирование нового поколения (Next-generation sequencing (NGS)). Данный метод позволяет одновременно проводить мультигенное тестирование, что значительно повышает возможность обнаружения патологической мутации [68].

Мультигенетическое тестирование также может быть рассмотрено вариантом выбора для оценки мутации у тех пациенток, у кого по данным ПЦР диагностики не было получено данных о наличии патологической мутации, однако, исходя из данных анамнеза, мы подразумеваем наследственный характер заболевания. На сегодняшний день имеется ряд нюансов, которые стоит принимать во внимание при выборе методики NGS. Во-первых, коммерчески доступные тесты могут существенно отличаться по ряду факторов, таких как количество анализируемых генов, время выполнения, методы анализа ДНК/РНК. Поэтому следует тщательно выбирать конкретную лабораторию и мультигенный тест [49].

Кроме того, в случае идентифицирования мутации более чем для одного гена, усложняется процесс по выработке плана профилактических мероприятий. Основная дилемма, связанная с мультигенным тестированием, заключается в ограниченности данных и отсутствии четких рекомендаций относительно степени риска развития рака, связанного с некоторыми из оцениваемых генов, и в том, какая стратегия профилактики должна быть выбрана у этих пациенток. Мультигенные тесты включают гены с умеренной и низкой пенетрантностью, по которым имеется мало доступных данных относительно степени риска развития рака и рекомендаций по профилактике [25, 63].

Анализ проспективного многоцентрового исследования, включавшего 2984 пациентки больных РМЖ, не отобранных на основе типа рака, стадии заболевания, семейного анамнеза рака, возраста постановки диагноза и этнической принадлежности, показал, что с использованием панельного теста на 80 генов вариант патогенетических мутаций был обнаружен у 13,3%, при этом вариант с высокой пенетрантностью был обнаружен лишь в 5%. Около половины идентифицированных мутаций имели умеренную или низкую пенетрантность, а варианты мутаций с неустановленной клинической значимостью (VUS - variants of uncertain significance) также были обнаружены примерно в половине изучаемых образцов [92].

Согласно данным исследования Kurian A.W., где был проведен анализ результатов генетического тестирования у 200 000 пациенток больных раком молочной железы и 15 000 пациенток больных раком яичников, диагностированным в период с 2013 по 2017 год, показатели VUS за период с 2013 по 2017 год значительно увеличились у группы пациенток с диагнозом рак молочной железы (с 8,5% до 22,4%) и пациенток с диагнозом рак яичников (с 8,1% до 28,3%) [69].

Важно понимать, что в случае выявления мутации в обязательном порядке должен проводиться анализ рисков развития онкологического заболевания для каждой пациентки индивидуально. Также не стоит забывать, что при мультигенном исследовании могут выявляться мутации из группы с умеренным риском развития РМЖ, а для большинства этих генов на сегодняшний день данные о рисках развития рака остаются довольно ограниченными, что не позволяет дать четкие указания для выбора тактики профилактики у таких пациенток [38].

1.4 Гены, ассоциированные с повышением рисков развития рака

молочной железы

Впервые доказательства существования гена, кодирующего белок репарации ДНК, были найдены в лаборатории Университета Беркли в 1990 году ученой M.-C.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трегубова Анна Викторовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бетенева, Е.И. Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Батенева Елена Ильинична; [Место защиты: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Москва, 2015. - 126 с.

2. Бит-Сава, Е.М. Наследственные характеристики BRCA1 5382^С/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного рака молочной железы / Е.М. Бит-Сава // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 6. - С. 15-18.

3. Будик, Ю.А. Оценка эффективности профилактической мастэктомии у больных генетически обусловленным раком молочной железы: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Будик Юлия Александровна; [Место защиты: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Москва, 2015. - 146 с.

4. Габай, П.Г. Обновлены стандарты медпомощи при раке молочной железы [Электронный ресурс] / П.Г. Габай // Вместе против рака. - Режим доступа: https://protiv-raka.ru/obnovleny-standarty-medpomoshhi-pri-rake-molochnoj-zhelezy/

5. Габай, П.Г. Профилактическая мастэктомия при мутации генов и Ьгся2: правовые аспекты / П. Г. Габай, Р.Ю. Карапетян // Медицинское право. -2018. - № 1. - С. 41-47.

6. Зикиряходжаев, А.Д. Генетически-ассоциированный рак молочной железы. Профилактика и лечение / А.Д. Зикиряходжаев, Э.К. Сарибекян, А.С. Сухотько [и др.] // Медицинская генетика. - 2019. - № 10. - С. 3-9.

7. Злокачественные новообразования в России в 2018 году: (заболеваемость и смертность) / М-во здравоохранения РФ, Центр информ. технологий и эпидемиологических исслед. в обл. онкологии в составе Московского

научно-исследовательского онкологического ин-та им. П. А. Герцена; под ред. В. И. Чиссова [и др.]. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена, 2018. - 249 с.

8. Каприн, А.Д. Рак молочной железы, ассоциированный с носительством мутации СНЕК2 / А.Д. Каприн, А.А. Костин, А.Д. Зикиряходжаев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 5. - C. 102-107.

9. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и яичников / Л.Н. Любченко, Е. Батенева, И.С. Абрамов [и др.] // Злокачественные опухоли. -2015. - № 2. - C. 53-61.

10. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.00.14 / Любченко Людмила Николаевна; [Место защиты: ГУ "Российский онкологический научный центр РАМН"]. - Москва, 2009. - 238 с.

11. Мантурова, Н.Е. Выбор метода реконструкции молочной железы при профилактической мастэктомии. Обзор литературы / Н.Е. Мантурова, Ф.Н. Мистакопуло, А.Д. Зикиряходжаев [и др.] // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2020. - № 23(3). - C. 29-36.

12. Онофрийчук, И.М. Возможность выполнения органосохранного лечения у больных раком молочной железы при носительстве мутаций в генах BRCA 1, BRCA 2, CHEK 2 / И.М. Онофрийчук, А.Д. Зикиряходжаев, Э.К. Сарибекян [и др.] // Проблемы онкологии. - 2022. - № 1(68). - C. 55-59.

13. Рак молочной железы / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2020. - 123 с.

14. Снигирева, Г.П. Алгоритм молекулярно-генетического обследования для выявления наследственного BRCA-ассоциированного рака молочной железы / Г.П. Снигирева, В.А. Румянцева, Е.И. Новикова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2019. - № 1(47). - C. 54-65.

15. Ходорович, О.С. Научно-организационное обоснование повышения эффективности лечения и профилактики BRCA-ассоциированного рака молочной железы: диссертация ... доктора медицинских наук: 14.01.12: 14.02.03 / Ходорович

Ольга Сергеевна; [Место защиты: ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. -Москва, 2018. - 267 с.

16. Чердынцева, Н.В. Этнические аспекты наследственного рака молочной железы в регионе / Н.В. Чердынцева, Л.Ф. Писарева, А.А. Иванова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - № 11-12 (69). - C. 72-79.

17. Adank, M. Excess breast cancer risk in first degree relatives of CHEK2* 1100delC positive familial breast cancer cases / M.A. Adank, S. Verhoef, R.A. Oldenburg [et al.] // European Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 49(8). - P. 1993-1999.

18. Agarwal, S. Second primary breast cancer after unilateral mastectomy alone or with contralateral prophylactic mastectomy / S. Agarwal, L. Pappas, C.B. Matsen [et al.] // Cancer Medicine. - 2020. - Vol. 9(21). - P. 8043-8052.

19. Antoniou, A. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies / A. Antoniou, P.D.P. Pharoah, S. Narod [et al.] // American journal of human genetics. - 2003. - Vol. 72(5). - P. 1117-1130.

20. Baretta, Z. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis / Z. Baretta, S. Mocellin, E. Goldin [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95(40). - P. e4975-e4975.

21. Bell, D.W. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Fraumeni syndrome / D.W. Bell, J.M. Varley, T.E. Szydlo [et al.] // Science (New York, N.Y.). -1999. - Vol. 286(5449). - P. 2528-2531.

22. Berliner, J.L. NSGC practice guideline: Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer / J.L. Berliner, A.M. Fay, S.A. Cummings [et al.] // Journal of Genetic Counseling. - 2013. - Vol. 22(2). - P. 155-163.

23. Berliner, J.L. Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors / J.L. Berliner, A.M. Fay // Journal of Genetic Counseling. - 2007. - Vol. 16(3). - P. 241260.

24. Black, D. Detecting occult malignancy in prophylactic mastectomy: preoperative MRI versus sentinel lymph node biopsy / D. Black, M. Specht, J.M. Lee [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2007. - Vol. 14(9). - P. 2477-2484.

25. Blazer, K.R. Increased reach of genetic cancer risk assessment as a tool for precision management of hereditary breast cancer / K.R. Blazer, T. Slavin, J.N. Weitzel // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2(6). - P. 723-724.

26. Boccardo, C. Contralateral risk reducing mastectomy in patients with sporadic breast cancer. Benefits and hazards / C. Boccardo, O. Gentilini // European Journal of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 42(7). - P. 913-918.

27. Bouchardy, C. Risk of second breast cancer according to estrogen receptor status and family history / C. Bouchardy, S. Benhamou, G. Fioretta [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2011. - Vol. 127(1). - P. 233-241.

28. Brewster, A.M. Current Knowledge on Contralateral Prophylactic Mastectomy Among Women with Sporadic Breast Cancer / A.M. Brewster, P.A. Parker // The Oncologist. - 2011. - Vol. 16(7). - P. 935-941.

29. Broek, A.J. Impact of Age at Primary Breast Cancer on Contralateral Breast Cancer Risk in BRCA1/2 Mutation Carriers / A.J. Broek, L.J. Van't Veer, M.J. Hooning [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34(5). - P. 409-418.

30. Burger, A. Sentinel lymph node biopsy for risk-reducing mastectomy / A. Burger, D. Thurtle, S. Owen [et al.] // The Breast Journal. - 2013. - Vol. 19(5). - P. 529532.

31. Byrnes, G.B. Are the so-called low penetrance breast cancer genes, ATM, BRIP1, PALB2 and CHEK2, high risk for women with strong family histories? / G.B. Byrnes, M.C. Southey, J.L. Hopper // Breast Cancer Research. - 2008. - Vol. 10(3). - P. 1-7.

32. Carroll, J.-P. Hereditary breast and ovarian cancers / J.C. Carroll, C. Cremin, J. Allanson [et al.] // Canadian family physician Medecin de famille canadien. - 2008. -Vol. 54(12). - P. 1691-1692.

33. Casella, D. Nipple-sparing bilateral prophylactic mastectomy and immediate reconstruction with TiLoop® Bra mesh in BRCA1/2 mutation carriers: A prospective study of long-term and patient reported outcomes using the BREAST-Q / D. Casella, G. Di Taranto, M. Marcasciano [et al.] // Breast. - 2018. - Vol. 39. - P. 8-13.

34. Cass, I. Improved survival in women withBRCA-associated ovarian carcinoma / I. Cass, R.L. Baldwin, T. Varkey [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97(9). - P. 2187-2195.

35. Co, M. Breast Conserving Surgery for BRCA Mutation Carriers - A Systematic Review / M. Co, T. Liu, J. Leung [et al.] // Clinical Breast Cancer. - 2020. -Vol. 20(3). - P. 255-250.

36. Cortesi, L. Favourable ten-year overall survival in a Caucasian population with high probability of hereditary breast cancer / L. Cortesi, C. Masini, C. Cirilli [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10(1). - P. 1-9.

37. Cybulski, C. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer / C. Cybulski, D. Wokolorczyk, A. Jakubowska [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - P. 3747-3752.

38. Dean, M. "When information is not enough": A model for understanding BRCA-positive previvors' information needs regarding hereditary breast and ovarian cancer risk / M. Dean, C.L. Scherr, M. Clements [et al.] // Patient Education and Counseling. - 2017. - Vol. 100(9). - P. 1738-1743.

39. Diez, O. Novel BRCA1 deleterious mutation (c.1949_1950delTA) in a woman of Senegalese descent with triple-negative early-onset breast cancer / O. Diez, A. Pelegri, N. Gadea [et al.] // Oncology Letters. - 2011. - Vol. 2(6). - P. 1287-1289.

40. Domchek, S.M. Association of Risk-Reducing Surgery in BRCA1 or BRCA2 Mutation Carriers with Cancer Risk and Mortality / S.M. Domchek, T.M. Friebel, C.F. Singer [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 304(9). - P. 967-975.

41. Economopoulou, P. Beyond BRCA: New hereditary breast cancer susceptibility genes / P. Economopoulou, G. Dimitriadis, A. Psyrri // Cancer Treatment Reviews. - 2015. - Vol. 41(1). - P. 1-8.

42. Glassey, R. Perceived influence of psychological consultation on psychological well-being, body image, and intimacy following bilateral prophylactic mastectomy: A qualitative analysis / R. Glassey, S.J. Hardcastle, M. O'Connor [et al.] // Psycho-Oncology. - 2018. - Vol. 27(2). - P. 633-639.

43. Graeser, M.K. Contralateral Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers / M.K. Graeser, C. Engel, K. Rhiem [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27(35). - P. 5887-5892.

44. Groep, P. Distinction between hereditary and sporadic breast cancer on the basis of clinicopathological data / P. Groep, A. Bouter, R. van der Zanden [et al.] // Journal of Clinical Pathology. - 2006. - Vol. 59(6). - P. 611-617.

45. Gronwald, J. Duration of tamoxifen use and the risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / J. Gronwald, A, Robidoux, C, KimSing [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2014. - Vol. 146(2). - P. 421427.

46. Guo, X. Use of deep whole-genome sequencing data to identify structure risk variants in breast cancer susceptibility genes / X. Guo, J. Shi, Q. Cai [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2018. - Vol. 27(5). - P. 853-859

47. Hall, J.M. Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21 / J.M. Hall, M.K. Lee, B. Newman [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 250. - P. 1684-1689.

48. Hall, M.J. BRCA1 and BRCA2 mutations in women of different ethnicities undergoing testing for hereditary breast-ovarian cancer / M.J. Hall, J.E. Reid, L.A. Burbidge [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115(10). - P. 2222-2233.

49. Hall, M.J. Gene panel testing for inherited cancer risk / M.J. Hall, A.D. Forman, R. Pilarski [et al.] // JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2014. - Vol. 12(9). - P. 1339-1346.

50. Hartmann, L.-P. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer / L.C. Hartmann, D.J. Schaid, J.E. Woods [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1999. - Vol. 340. - P. 77-84.

51. Heemskerk-Gerritsen, B.A.M. Prophylactic mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers and women at risk of hereditary breast cancer: long-term experiences at the Rotterdam Family Cancer Clinic / B.A.M. Heemskerk-Gerritsen, C.T.M. Brekelmans // Annals of surgical oncology. - 2007. - Vol. 14(12). - P. 3335-3344.

52. Herrinton, L.J. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: A cancer research network project / L.J. Herrinton, W.E. Barlow, O. Yu [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23(19). - P. 4275-4286.

53. Huang, J. A reference human genome dataset of the BGISEQ-500 sequencer / J. Huang, X. Liang, Y. Xuan [et al.] // GigaScience. - 2017. - Vol. 6(5). - P. 24.

54. Huang, J. Erratum to: A reference human genome dataset of the BGISEQ-500 sequencer / J. Huang, X. Liang, Y. Xuan [et al.] // GigaScience. - 2018. - Vol. 7(12). - P. 144.

55. Huszno, J. BRCA1 mutation in breast cancer patients: Analysis of prognostic factors and survival / J. Huszno, Z. Kolosza, E.W.A. Grzybowska // Oncology Letters. -2019. - Vol. 17(2). - P. 1986-1995.

56. Huzarski, T. Survival from breast cancer in patients with CHEK2 mutations / T. Huzarski, C. Cybulski, D. Wokolorczyk [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2014. - Vol. 144(2). - P. 397-403.

57. Hwang, E.S. Patient-Reported Outcomes After Choice for Contralateral Prophylactic Mastectomy / E.S. Hwang, T.D. Locklear, C.N. Rushing [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34(13). - P. 1518-1527.

58. Isselhard, A. Psychological distress and decision-making factors for prophylactic bilateral mastectomy in cancer-unaffected BRCA1/2 pathogenic variant carriers / A. Isselhard, A. Tuchler, J. Dick [et al.] // Psycho-Oncology. - 2023. - Vol. 32(4). - P. 640-648.

59. Jakub, J.W. Oncologic Safety of Prophylactic Nipple-Sparing Mastectomy in a Population with BRCA Mutations: A Multi-institutional Study / J.W. Jakub, A.W. Peled, R.J. Gray [et al.] // JAMA Surgery. - 2018. - Vol. 153(2). - P. 123-129.

60. Kauff, N.D. Epithelial lesions in prophylactic mastectomy specimens from women with BRCA mutations / [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97(7). - P. 1601-1608.

61. Kazzazi, F. A comparison of patient satisfaction (using the BREAST-Q questionnaire) with bilateral breast reconstruction following risk-reducing or therapeutic mastectomy / F. Kazzazi, R. Haggie, P. Forouhi [et al.] // Journal of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery. - 2018. - Vol. 71(9). - P. 1324-1331.

62. King, M.- P. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial / M..C King, S. Wieand, K. Hale [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol. 286(18). - P. 2251-2256.

63. King, M.-C. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 / M.-C. King, J.H. Marks, J.B. Mandell // Science (New York, N.Y.). - 2003. - Vol. 302. - P. 643-646.

64. Kruper, L. Survival analysis of contralateral prophylactic mastectomy: A question of selection bias / L. Kruper, R.M. Kauffmann, D.D. Smith [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2014. - Vol. 21(11). - P. 3448-3456.

65. Kuchenbaecker, K.B. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers / K.B. Kuchenbaecker, J.L. Hopper, D.R. Barnes [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317(23). - P. 2402-2416.

66. Kurian, A.W. Breast cancer risk for noncarriers of family-specific BRCA1 and BRCA2 mutations: Findings from the breast cancer family registry / A.W. Kurian, G.D. Gong, E.M. John [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29(34). -P. 4505

67. Kurian, A.W. Use of and mortality after bilateral mastectomy compared with other surgical treatments for breast cancer in California, 1998-2011 / A.W. Kurian, D.Y. Lichtensztajn, T.H.M. Keegan [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol. 312(9). - P. 902-914.

68. Kurian, A.W. Uptake, results, and outcomes of germline multiple-gene sequencing after diagnosis of breast cancer / A.W. Kurian, K.C. Ward, A.S. Hamilton [et al.] // JAMA Oncology. - 2018. - Vol. 4(8). - P. 1066-1072.

69. Kurian, A.W. Time Trends in Receipt of Germline Genetic Testing and Results for Women Diagnosed with Breast Cancer or Ovarian Cancer, 2012-2019 / A.W.

Kurian, K.C. Ward, P. Abrahamse [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 39(15). - P. 1631.

70. Li, H. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools / H. Li, B. Handsaker, A. Wysoker [et al.] // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25(16). - P. 2078-2079.

71. Li, H. A statistical framework for SNP calling, mutation discovery, association mapping and population genetical parameter estimation from sequencing data / H. Li // Bioinformatics. - 2011. - Vol. 27(21). - P. 2987-2993.

72. Li, H. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform / H. Li, R. Durbin // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25(14). - P. 1754-1760.

73. Li, X. Effectiveness of prophylactic surgeries in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers: a meta-analysis and systematic review / X. Li, R. You, X. Wang [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2016. - Vol. 22(15). - P. 3971-3981.

74. Lynch, H.T. Cancer family "G" revisited: 1895-1970 / H.T. Lynch, A.J Krush. // Cancer. - 1971. - Vol. 27(6). - P. 15015-1511.

75. Maksimenko, J. Prognostic role of BRCA1 mutation in patients with triple-negative breast cancer / J. Maksimenko, A. Irmejs, M. Nakazawa-Miklasevica [et al.] // Oncology Letters. - 2014. - Vol. 7(1). - P. 278-284.

76. Manning, A.T. Nipple-sparing mastectomy in patients with BRCA1/2 mutations and variants of uncertain significance / A.T. Manning, C. Wood, A. Eaton [et al.] // The British journal of surgery. - 2015. - Vol. 102(11). - P. 1354-1359.

77. Mavaddat, N. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE / N. Mavaddat, S. Peock, D. Frost [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - Vol. 105(11). - P. 812-822.

78. McCarthy, C.M. Impact of Bilateral Prophylactic Mastectomy and Immediate Reconstruction on Health-Related Quality of Life in Women at High Risk for Breast Carcinoma: Results of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium Study / C.M. McCarthy, J.B. Hamill, H.M. Kim [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2017. - Vol. 24(9). - P. 2502-2508.

79. McLaughlin, S .A. Can magnetic resonance imaging be used to select patients for sentinel lymph node biopsy in prophylactic mastectomy? / S.A. McLaughlin, M. Stempel, E.A. Morris [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 112(6). - P. 1214-1221.

80. Meijers-Heijboer, H. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation / H. Meijers-Heijboer, B. van Geel, W.L.J. van Putten [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345(3). - P. 159-164.

81. Metcalfe, K. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis / K. Metcalfe, S. Gershman, P. Ghadirian [et al.] // BMJ (Clinical research ed.). - 2014. - Vol. 348. - P. 226.

82. Miki, Y. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y. Miki, J. Swensen, D. Shattuck-Eidens [et al.] // Science. - 1994. - Vol. 266. - P. 66-71.

83. Nathanson, K.N. Breast cancer genetics: What we know and what we need / K.N. Nathanson, R. Wooster, B.L. Weber // Nature Medicine. - 2001. - Vol. 7(5). - P. 552-556.

84. Newman, B. Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families / B. Newman, M.A. Austin, M. Lee [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1988. - Vol. 85(9). - P. 3044-3048.

85. Peralta, E.A. Contralateral prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for breast cancer / E.A. Peralta, J.D.I. Ellenhorn, L.D. Wagman [et al.] // American Journal of Surgery. - 2000. - Vol. 180(6). - p. 439-445.

86. Phi, X.-A. Contribution of mammography to MRI screening in BRCA mutation carriers by BRCA status and age: individual patient data meta-analysis / X.A. Phi, S. Saadatmand, G.H. De Bock [et al.] // British journal of cancer. - 2016. - Vol. 114(6). - P. 631-637.

87. Pijpe, A. Exposure to diagnostic radiation and risk of breast cancer among carriers of BRCA1/2 mutations: retrospective cohort study (GENE-RAD-RISK) / A.

Pijpe, N. Andrieu, D.F. Easton [et al.] // BMJ (Clinical research ed.). - 2012. - Vol. 345.

- P. e5660-5660.

88. Preobrazhenskaya, E.V. Detection of BRCA1 gross rearrangements by droplet digital PCR / E.V. Preobrazhenskaya, I.V. Bizin, E.S. Kuligina [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2017. - Vol. 165(3). - P. 765-770.

89. Reynolds, C. Prophylactic and Therapeutic Mastectomy in BRCA Mutation Carriers: Can the Nipple Be Preserved? / C. Reynolds, J..A Davidson, N.M. Lindor [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2011. - Vol. 18(11). - P. 3102-3109.

90. Rosenthal, R. Deconstructsigs: Delineating mutational processes in single tumors distinguishes DNA repair deficiencies and patterns of carcinoma evolution / R. Rosenthal, N. McGranahan, J. Herrero [et al.] // Genome Biology. - 2016. - Vol. 17(1).

- P. 1-11.

91. Saha, J. Unsolved mystery: The role of BRCA1 in DNA end-joining / J. Saha, A.J. Davis // Journal of radiation research. - 2016. - Vol. 57(S1). - P. i18-i24.

92. Samadder, N.J. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients with Hereditary Cancer Syndrome / N.J. Samadder, D. Riegert-Johnson, L. Boardman [et al.] // JAMA Oncology. - 2021. - Vol. 7(2). - P. 230-237

93. Singer, C.F. Genetic counselling and testing of susceptibility genes for therapeutic decision-making in breast cancer - an European consensus statement and expert recommendations / C.F. Singer, J. Balmana, N. Bürki [et al.] // European Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 106. - P. 54-60.

94. Smith, K.L. BRCA mutation testing in determining breast cancer therapy / K.L. Smith, C. Isaacs // Cancer Journal. - 2011. - Vol. 17(6). - P. 492.

95. Song, C.V. Surgery for BRCA, TP53 and PALB2: A literature review / C.V. Song, S.H. Teo, N.A. Taib [et al.] // Ecancermedicalscience. - 2018. - Vol. 12. - P. 1-10.

96. Sprundel, T.- P. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers / T.C. Sprundel, M.K. Schmidt, M.A. Rookus [et al.] // British journal of cancer. - 2005. - Vol. 93(3). - P. 287-292.

97. Sung, H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71(3). - P. 209249.

98. Talevich, E. CNVkit: Genome-Wide Copy Number Detection and Visualization from Targeted DNA Sequencing / E. Talevich, A.H. Shain, T. Botton [et al.] // PLoS Computational Biology. - 2016. - Vol. 12(4). - P. 1004873.

99. Teoh, V. Contralateral prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer who are genetic carriers, have a strong family history or are just young at presentation / V. Teoh, M.K. Tasoulis, G. Gui [et al.] // Cancers. - 2020. - Vol. 12(1). -P. 140.

100. Thompson, J.L. Prophylactic mastectomy and occult malignancy: Surgical and imaging considerations / J.L. Thompson, B.R. Sinco, R.L. McCaffrey [et al.] // Journal of Surgical Oncology. - 2023. - Vol. 127(1). - P. 18-27.

101. Walsh, T. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer / T. Walsh, S. Casadei, K.H. Coats [et al.] // JAMA.

- 2006. - Vol. 295(12). - P. 1379-1388.

102. Warner, E. Screening BRCA1 and BRCA2 mutation carriers for breast cancer / E. Warner // Cancers. - 2018. - Vol. 10(12). - P. 477.

103. Weischer, M. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer / M. Weischer, B.G. Nordestgaard, P. Pharoah [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2012.

- Vol. 30(35). - P. 4308-4316.

104. Weitzel, J.N. Multigene assessment of genetic risk for women for two or more breast cancers / J.N. Weitzel, J. Kidd, R. Bernhisel [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2021. - Vol. 188(3). - P. 759-768.

105. Wendt, C. Identifying breast cancer susceptibility genes-a review of the genetic background in familial breast cancer / C. Wendt, S. Margolin // Acta Oncologica.

- 2019. - Vol. 58(2). - P. 135-146.

106. Wooster, R. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13 / R. Wooster, S.L. Neuhausen, J. Mangion [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 1994. - Vol. 265(5181). - P. 2088-2090.

107. Wooster, R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2 / R. Wooster, G. Bignell, J. Lancaster [et al.] // Nature. - 1995. - Vol. 378(6559). - P. 789792.

108. Wu, J. The role of BRCA1 in DNA damage response / J. Wu, L.Y. Lu, X. Yu // Protein and Cell. - 2010. - Vol. 1. - P. 117-123.

109. Wunderle, M. BRCA mutations and their influence on pathological complete response and prognosis in a clinical cohort of neoadjuvantly treated breast cancer patients / M. Wunderle, P. Gass, L. Häberle [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. -2018. - Vol. 171(1). - P. 85-94

110. Xu, L. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: a meta-analysis / L. Xu, Y. Zhao, Z. Chen [et al.] // Breast Cancer. - 2015. - Vol. 22(4). - P. 327-334.

111. Yamauchi, H. High rate of occult cancer found in prophylactic mastectomy specimens despite thorough presurgical assessment with MRI and ultrasound: findings from the Hereditary Breast and Ovarian Cancer Registration 2016 in Japan / H. Yamauchi, M. Okawa, S. Yokoyama [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. -2018. - Vol. 172(3). - P. 679-687.

112. Yao, K. Nipple-sparing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers: an interim analysis and review of the literature / K. Yao, E. Liederbach, R. Tang [et al.] // Annals of surgical oncology. - 2015. - Vol. 22(2). - P. 370-376.

113. Yi, M. Predictors of contralateral breast cancer in patients with unilateral breast cancer undergoing contralateral prophylactic mastectomy / M. Yi, F. Meric-Bernstam, L.P. Middleton, BK Arun [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115(5). - P. 962971.

114. Yoshida, R. Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): review of its molecular characteristics, screening, treatment, and prognosis / R. Yoshida // Breast Cancer. - 2021. - Vol. 28(6). - P. 1167-1180.

115. Zhu, Y. BRCA mutations and survival in breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis / Y. Zhu, J. Wu, C. Zhang [et al.] // Oncotarget. -2016. - Vol. 7(43). - P. 70113-70127.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Рисунок А.1 - Патент на изобретение №2780134 «Способ выполнения подкожной мастэктомии у женщин с мутацией гена BRCA1 и дисплазией молочной железы»