Методы и устройства предварительной обработки информации в компьютерных системах импедансной спектроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.05, кандидат наук Жебрун Евгений Андреевич

• Жебрун Евгений Андреевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Жебрун Евгений Андреевич

Введение

1. Анализ компьютерных систем электрохимической импедансной спектроскопии

1.1. Метод электрохимической импедансной спектроскопии

1.1.1. Биологический датчик EIS

1.1.2. Типичные параметры биологических датчиков

1.1.3. Формирование выходных сигналов БД при методе EIS

1.2. Обработка информации в компьютерных системах электрохимической импедансной спектроскопии

1.2.1. Структура программно-аппаратного комплекса КСЭИС

1.2.2. Рассмотрение особенностей дискретизации сигнала БД

1.2.3. Оценка методов представления сигнала БД

1.2.4. Исследование обобщённых параметров МПОИ с выводом аналогового сигнала БД

1.2.5. Исследование обобщённых параметров МПОИ с выводом цифрового сигнала БД

1.2.6. Исследование особенностей МПОИ с выводом аналоговых квадратурных составляющих сигналов БД

1.2.7. Исследование особенностей МПОИ с выводом цифровых квадратурных составляющих сигналов БД

1.2.8. Анализ структур МПОИ с выдачей информации об амплитуде и фазе выходного сигнала БД

1.3. Выводы

2. Исследование предельных характеристик АЦП двойного

интегрирования в компьютерных системах электрохимической

импедансной спектроскопии

2.1. Исследование общих параметров устройств EIS на основе АЦП двойного интегрирования

2.1.1. Особенности построения устройств EIS на основе АЦП двойного интегрирования

2.1.2. Оценка общих принципов функционирования АЦП двойного интегрирования для устройств EIS

2.1.3. Выбор оптимального соотношения точности и быстродействия для АЦП двойного интегрирования

2.1.4. Прямая задача распределения погрешностей АЦП двойного интегрирования

2.2. Исследование влияния шумов в устройствах EIS на основе АЦП двойного интегрирования

2.2.1. Исследование шумовой модели аналогового тракта с АЦП двойного интегрирования

2.2.2. Анализ влияния шума на первом промежутке интегрирования

2.2.3. Анализ влияния шума на втором промежутке интегрирования

2.2.4. Анализ влияния шума на промежутке сброса

2.2.5. Оценка отношения сигнал-шум интегратора

2.2.6. Оценка предельных характеристик АЦП для стандартного КМОП-техпроцесса

2.3. Выводы

3. Исследование устройств EIS с применением умножающих АЦП

двойного интегрирования

3.1. Исследование характеристик перемножающих АЦП двойного интегрирования как основы квадратурных демодуляторов в устройствах EIS

3.1.1. Анализ операции умножения с использованием АЦП

двойного интегрирования

3.1.2. Особенности устройств EIS с использованием умножающего АЦП в качестве квадратурного демодулятора

3.1.3. Исследование схемотехники основных функциональных блоков устройства EIS с умножающим АЦП в рамках 90нм КМОП техпроцесса

3.1.4. Исследование структуры канала преобразования устройства EIS с умножающим АЦП

3.2. Выводы

4. Исследование устройств EIS для высокочастотных компьютерных

систем электрохимической импедансной спектроскопии

4.1. Анализ высокочастотных устройств EIS на основе метода квадратурной демодуляции

4.2. Анализ высокочастотных устройств EIS на основе амплитудно-фазового метода

4.2.1. Применение амплитудно-фазового метода в устройствах EIS

4.2.2. Исследование пикового детектора для высокочастотного устройства EIS

4.2.3. Исследование фазового детектора для высокочастотного устройства EIS

4.3. Выводы

5. Заключение

Основные использованные сокращения и обозначения

Библиографический список

Приложение А. Акт внедрения результатов диссертации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы и устройства предварительной обработки информации в компьютерных системах импедансной спектроскопии»

Введение

Электрохимическая импедансная спектроскопия (EIS) - сравнительно новое и быстро развивающееся направление исследования свойств различ-ных твердых и жидких веществ, а также позволяющее отслеживать динамику химических реакций, протекающих в этих веществах.

Совершенствование современных биотехнологий и биоинженерии значительно расширяет область применения EIS за счет внедрения большого количества биологических датчиков (БД) в различные сферы деятельности человека [61] [39] [105]. Данный вид датчиков отличается использованием биологического распознающего элемента в качестве первичного преобразователя биохимического сигнала в электрический.

Применительно к БД метод EIS выделяется среди остальных электрохимических методов повышенной информативностью. Он не производит необратимых изменений в исследуемом материале в связи с малосигнальным воздействием и возможностью безметочного анализа, не расходующего дополнительные реагенты [63].

Использование БД в устройствах, реализующих метод EIS, позволяет детектировать и измерять концентрацию различных газов и растворов, нуклеиновых кислот, протеинов, метаболитов, гормонов, а также клеток, бактерий и микроорганизмов [102] [109].

Получаемые в ходе измерения данные от устройств EIS передаются в компьютер, где они накапливаются и обрабатываются. Конечный результат представляется в виде информации о наличии/отсутствии целевых веществ в исследуемом образце или их концентрации. Информация выдаётся на экран монитора в удобной для восприятия форме (диаграмма, таблица, текстовая сводка).

Устройство EIS вместе с компьютером образуют единую специализированную компьютерную систему электрохимической импедансной спектроскопии (КСЭИС). Современные КСЭИС позволяют обнаруживать предельно

малые концентрации (единицы нано моль, пико моли) целевого вещества с использованием специальных методов анализа в реальном времени [66] [51]. Количественный анализ вещества при этом базируется на исследовании динамики химических реакций за счёт периодического измерения. При помощи анализа в реальном времени с применением алгоритмов цифровой обработки [108] существует возможность находить целевое вещество в образце даже с большим содержанием примесей, которые значительно увеличивают уровень шума.

КСЭИС на основе БД являются отражением современных тенденций в медицине, сельском хозяйстве, пищевой промышленности, контроле загрязнений окружающей среды и производства.

Специализированные КСЭИС могут применяться в мобильных роботизированных диагностических лабораториях (так называемых лабораториях-на-кристалле) [70] [71] [75] с функциями обнаружения химических соединений, молекул биологических структур и т.п.

Большие возможности открываются при создании КСЭИС широкого клинического применения и проведения многоцелевых анализов рядом с пациентом в течение минут или даже секунд. Использование биодатчиковых КСЭИС в будущем позволит при комплексном снижении издержек значительно упростить диагностику различных, в том числе генетически-обусловленных, заболеваний. Ключевыми показателями таких систем клинической диагностики являются многофункциональность, информативность, скорость проведения анализа, возможность портативного использования.

В КСЭИС измерению может подлежать сразу несколько веществ с по -мощью множественных БД. Метод импедансной спектроскопии позволяет реализовать это через параллельное включение нескольких каналов преобразования.

КСЭИС с большим числом встроенных БД могут быть реализованы в виде систем на кристалле (СнК) с внутренней интеграцией основных функциональных блоков, что существенно удешевляет производство таких систем

и сами измерения. Помимо этого высокие скоростные характеристики современной компонентной базы значительно увеличивают частотный диапазон EIS и возможности биохимических исследований.

Применение актуальных решений из области проектирования MEMS-компонентов делает возможным непосредственное соединение БД с СнК [89]. В этом случае массив БД создаётся на металлических площадках верх -ней плоскости кристалла микросхемы.

КСЭИС с точки зрения аппаратной реализации представляют собой традиционные контрольно--испытательные системы на основе интерфейсной шины: имеется устройство, формирующее испытательный сигнал, и устройство для регистрации реакции объекта испытаний на этот сигнал. Как правило, КСЭИС состоит из аналогового интерфейса БД, аналого-цифрового преобразователя, цифрового ядра и программного интерфейса пользователя. При этом главным образом аналоговый интерфейс влияет на ключевые характе -ристики всей системы: точность и полосу частот сигналов БД. Роль цифрового ядра обычно выполняет персональный компьютер (ПК) или другая электронно-вычислительная машина (ЭВМ).

Низкочастотные КСЭИС предназначены преимущественно для исследования таких достаточно крупных биологических соединений как ДНК и РНК. В этом случае использование низких частот опроса БД определяет вы -бор схемотехнических решений при построении модулей предварительной обработки информации (МПОИ). Приоритетным является использование цепей, ориентированных на точность и экономичность. Учитывая это, важным является вопрос возможностей и ограничений АЦП двойного интегрирования в контексте современных достижений технологии.

Высокочастотные КСЭИС необходимы для изучения достаточно простых биологических соединений, например отдельных аминокислот, а также для проникновения сигнала опроса внутрь клетки [46] согласно эффекту Максвелла-Вагнера. Работа с высокочастотными сигналами приводит к необходимости разработки специализированных аналоговых интерфейсов

биологических датчиков, которые должны отличаться повышенным быстродействием.

Современные КСЭИС могут быть созданы на техпроцессах зарубежной компании TSMC либо на отечественных субмикронных технологиях, в частности, с использованием техпроцессов "Микрон H8" (HCMOS8D, v2), "Микрон H10" (CMOS090_LP) ПАО «Микрон», г. Зеленоград.

Стремление пользователей КСЭИС получать достоверный результат приводит к необходимости одновременного проведения 500 анализов одного вещества (генеральная совокупность).

Увеличение частотного диапазона работы БД до единиц и десятков гигагерц существенно расширяет возможности биохимических исследований.

Такие предельные требования предполагают использование специальных решений на уровнях структуры, схемотехники и цифровой обработки результатов измерений.

Данная работа посвящена решению вопросов создания устройств EIS в виде систем на кристалле как составной части КСЭИС. Актуальность работы подтверждается соответствием её приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в Российской Федерации и перечню критических технологий (утверждённых Указом Президента РФ от 7 июля 2011 года № 899). Отдельные части исследования проведены при поддержке Государ -ственного Фонда содействия инновациям в рамках конкурсной программы "У.М.Н.И.К." (проекты № 523ГУ1/2013 и № 4932ГУ2/2014).

Степень разработанности темы диссертации.

Направление, посвящённое исследованию биодатчиковых систем, является сравнительно новым и развивающимся. Данная тематика прорабатывается в основном зарубежными авторами, из которых наиболее значимыми можно назвать: A. Manickam, H. M. Jafari, J. S. Daniels, A. L. Ghindilis, A. Hassibi, C. Yang, X. Liu, P. Kassanos, C. W. Gregory, J. Prada, F. Artis, K. A. Jensen, E. Lagally, P. Levine, T. Chen, K. Grenier, V.M. Mirsky.

Среди отечественных публикаций присутствуют преимущественно теоретические работы и обзорные статьи, а также статьи, посвящённые биохимическим особенностям производства БД. Из авторов можно выделить: Евтюгин Г.А., Будников Г.К., С.Е. Тарасов, В.В. Емец, М.А. Гуторов, А.Н. Решетилов, Е. К. Апарцин, Д. С. Новопашина, А. Г. Веньяминова, В.А. Устюжанин, В.В. Епифанцев, А.А. Ишков.

В рамках существующих подходов описаны различные варианты создания устройств EIS в компьютерной системе. Рассмотрены как низкочастотные, так и высокочастотные системы.

Значительное внимание уделено низкочастотным системам, преимущественно для детектирования ДНК. Такие системы базируются на достаточно известных КМОП-схемах [45] и за счёт этого могут легко интегрироваться в СнК с использованием стандартных техпроцессов. Можно отметить, что в последние годы начинает складываться классическая структура низкочастотных систем с многоканальным параллельным подключением достаточно большого количества БД. Последнее продиктовано главным образом возрастающей необходимостью в высокоточных универсальных анализах веществ в клинической диагностике раковых заболеваний.

Тематика высокочастотных систем отличается невысоким, но заметно увеличивающимся со временем количеством публикаций в связи с новизной и сложностью при схемотехническом проектировании. Существует тенденция к повышению диапазона частот устройств EIS для большего охвата различных целевых веществ. Проблемы преобразования СВЧ сигналов опроса БД в удобную для дальнейшей обработки форму решаются путём квадратур -ной демодуляции и выделения медленноменяющейся огибающей выходного сигнала БД. Подобный подход требует использования аналоговых умножителей с повышенным энергопотреблением и невысоким диапазоном линейности. Это ограничивает совокупные метрологические характеристики КСЭИС, построенных на основе таких аналоговых интерфейсов.

В многочисленных работах по КСЭИС на основе БД можно выделить отсутствие целостного системного подхода к проектированию. Задачи приёма, обработки и передачи информации БД в ЭВМ решаются в каждом от -дельном случае индивидуально или решается не полностью. Не прослеживается наличие подробных сравнений существующих подходов к предварительной обработке информации с целью её более удобного представления и облегчения интеграции устройств со стандартными шинами. Отсутствует целостное представление об устройствах EIS как о составляющей более высокоуровневого компьютерного комплекса, в который, помимо электронных и биоэлектронных устройств, входят программы и пользователи.

Объектом исследований являются компьютерные системы электрохимической импедансной спектроскопии биологических датчиков.

Предметом исследований являются методы и устройства предварительной обработки информации в компьютерных системах электрохимической импедансной спектроскопии.

Целью работы является разработка на основе методов предварительной обработки информации универсальных устройств электрохимической импедансной спектроскопии с улучшенными характеристиками и упрощённой интеграцией с ПК.

Основные задачи, решаемые для достижения цели работы:

o анализ параметров и моделей существующих биологических датчиков;

o выработка требований к устройствам EIS; o исследование структур КСЭИС;

o сравнительный анализ методов предварительной обработки информации в КСЭИС; o разработка схемотехнических решений основных функциональных блоков аналоговых интерфейсов для КСЭИС; o исследование и параметрическая оптимизация основных функциональных блоков аналоговых интерфейсов для КСЭИС;

o выработка методов для улучшения основных характеристик устройств EIS.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Параметрическая модель интегрирующего АЦП для КСЭИС при работе с различными БД. Произведена декомпозиция источников погрешностей преобразования для АЦ-интерфейса БД в КСЭИС с анализом частотных и точностных характеристик. Показанные пути оптимизации АЦП облегчают процедуру проектирования универсальных низкочастотных КСЭИС. Выявленные закономерности в модели АЦП позволяют производить параметриче -скую настройку его функциональных блоков с целью достижения предельных характеристик.

2. Устройство предварительной обработки информации низкочастотной КСЭИС на основе умножающего АЦП двойного инте -грирования в рамках техпроцесса КМОП 90 нм. Реализованные в функциональных блоках АЦП схемотехнические решения позволяют достигнуть точности КСЭИС до 10 бит при 1 МГц частоты преобразования на тактовой частоте 5 ГГц. Благодаря низкому энергопотреблению и малой занимаемой площади на кристалле возможна высокая степень интеграции параллельных каналов АЦП в многоканальной КСЭИС. Устройство может быть легко встроено в различные компьютеризированные автоматизированные и автоматические комплексы на основе БД.

3. Структура аналогового интерфейса высокочастотной КСЭИС на основе амплитудно-фазового метода работы с сигналом БД, позволяющая улучшить основные показатели КСЭИС на частотах до десятков гигагерц. Данный метод упрощает структуру аналогового интерфейса БД и создаёт благоприятные условия для создания экономичных широкополосных устройств EIS в виде систем на кристалле. За счет низкой частоты выходных сигналов возможна

упрощенная интеграция с ПК посредством универсальных модулей сбора информации и дальнейшее использование в автоматизированных или автоматических системах. 4. Высокочастотное устройство предварительной обработки информации для КСЭИС в рамках техпроцесса Т8МС 0.35 Б1СМ08. Устройство спроектировано на основе амплитудно-фазового метода и имеет оптимизированную схемотехнику основных функциональных блоков. Предложены методы коррекции результатов измерения. Для данного устройства достигнуты предельные характеристики - до 20 ГГц частоты опроса БД при сохранении до 8 бит точности.

Научная новизна результатов исследования заключается в:

о создании структур и схем функциональных блоков КСЭИС, охватывающих как низкочастотный, так и высокочастотный диапазон для осуществления анализа различных биологических веществ с использованием параллельно работающих БД; о анализе разработанных моделей функциональных блоков, учитывающих основные погрешности и позволяющие проводить дальнейшую структурную и параметрическую оптимизацию схемотехнических решений в КСЭИС; о создании методов коррекции измерений для высокочастотных КСЭИС, которые дают возможность использовать наиболее быстродействующую схемотехнику без обратных связей при сохранении допустимой точности.

Теоретическая значимость работы заключается в том, что исследованы различные варианты построения КСЭИС с использованием модулей предварительной обработки информации для облегчения интеграции данных устройств с ПК. Выделены преимущества и недостатки использования отдельных видов модулей. Показаны пути оптимизации КСЭИС для низких и высоких частот. Проведено детальное исследование амплитудно-фазового

метода определения параметров БД, который существенно упрощает структуру аналогового интерфейса. Разработаны методы коррекции устройств ИС с целью увеличения частотного диапазона и точности измерений. Исследованы возможности построения многодатчиковых систем с большим количеством параллельно опрашиваемых БД.

Практическая значимость работы состоит в том, что показана возможность создания универсальных устройств EIS для компьютерных систем, предназначенных для проведения анализов различных веществ в диапазоне частот до десятков гигагерц. Выделены основные проблемы проектирования. Приведены схемотехнические решения для основных функциональных бло -ков таких устройств на базе стандартной КМОП-технологии для низких частот и на базе кремниево-германиевой технологии для высоких частот. Устройства могут быть произведены по программе импортозамещения на отечественных производственных мощностях.

Достоверность и обоснованность научных положений, выводов и результатов, сформулированных в диссертации, подтверждается результатами математического анализа, включая анализ набора практических схем, логическими выводами, компьютерным моделированием, актом внедрения, публикациями, патентами, апробацией работы на международных, всероссийских и региональных научно-технических конференциях и семинарах, научно-технических выставках инновационных работ.

Методологическая, теоретическая и эмпирическая база исследования включает: теорию цепей и классические методы анализа линейных элек -тронных схем; стандартные математические аппараты анализа сигналов в частотной области; элементы теории вероятности; теория погрешностей. Основная часть моделирований произведена в профессиональной схемотехнической САПР Cadence Virtouso с библиотеками компонентов различных техпроцессов (Микрон H10 90 nm, HCMOS8D 0,18 um, TSMC SiGe 0.35um). Отдельные расчёты и математические моделирования проводились в среде

MATLAB и программе Mathcad. Для представления результатов в удобной форме использована программа MS Excel.

Реализация результатов работы. По тематике исследований выполнены Государственные контракты конкурсной программы "У.М.Н.И.К." (проекты № 523 ГУ 1/2013 и № 4932ГУ2/2014) Государственного Фонда содействия инновациям.

Результаты диссертационной работы использованы в научно-практической деятельности профильного отечественного предприятия ООО "Микропроект" (Москва). В частности, в рамках ОКР «Разработка и освоение серийного производства на отечественном предприятии сверхвысокочастотных синтезаторов частот» (шифр «Многоцветник-И2-РК») по контракту № 17-2017/М для ООО "Микропроект" разработан набор компараторов и схема регулировки задержки цифровых импульсов на основе интегрирования (технология КМОП Микрон HCMOS8D 0,18 мкм), а также библиотека быстродействующих цифровых компонентов (технология КМОП Микрон CM0S090_LP 90 нм). Помимо этого, для технологии BiCMOS TSMC 0,18 мкм спроектированы операционные усилители различного назначения. По указанным работам от ООО "Микропроект" получен акт внедрения (приложение А).

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации и отдельные её результаты обсуждались и получили положительные отзывы на:

o VI Всероссийская научно-техническая конференция «Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем -2014» (МЭС-2014). Москва. 2014 г. (входит в перечень ВАК); o VII Всероссийская научно-техническая конференция «Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем -2016» (МЭС-2016). Москва. 2016 г. (входит в перечень ВАК);

o IEEE 18th International Symposium on Design and Diagnostics of Electronic Circuits & Systems (DDECS'2015), 22. - 24. April 2015, Belgrade, Serbia (входит в базу SCOPUS); o IEEE International Conference on Electronics, Circuits and Systems, ICECS 2017, Batumi, Georgia on December 5-8, 2017 (входит в базу SCOPUS).

Публикации. Материалы диссертационного исследования опубликованы в 34-и печатных работах, из них 5 патентов РФ, 1 свидетельство о регистрации программы для ЭВМ, 1 монография и 27 статей, среди которых 15 в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ и 10 в журналах, входящих в реферативную базу SCOPUS, общий объем печатных работ 38,62 печатных листов (личный вклад автора 12,94 п.л.).

Соответствие паспорту специальности. Диссертация представляется к защите по специальности 05.13.05 - «Элементы и устройства вычислительной техники и систем управления». Диссертация соответствует пункту 3 паспорта специальности (разработка принципиально новых методов анализа и синтеза элементов и устройств вычислительной техники и систем управления с целью улучшения их технических характеристик) по следующим причинам.

Разработанные в ходе исследования устройства EIS для компьютерных систем и методы их улучшения относятся к новым, перспективным и активно развивающимся разделам знаний - бионанотехнологиям и биодатчиковым микроэлектронным комплексам. Важность этих знаний в общечеловеческом масштабе заставляет создавать инновационные и экспериментальные устройства в условиях отсутствия значительно проработанной, устоявшейся теоретической базы и распространённых практических реализаций. При проектировании устройств EIS требуется сочетать применение новых технологий и методов с заимствованием стандартных решений из смежных областей.

Структура работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, библиографического списка, включающего 111 наименований.

Основной текст работы изложен на 144 страницах машинописного текста, поясняется 65 рисунками, 7 таблицами и 79 формулами.

В главе 1 рассмотрены теоретические основы метода EIS, приведены общие параметры и модели БД, произведён подробный анализ различных вариантов построения МПОИ для КСЭИС.

В главе 2 исследованы предельные характеристики АЦП двойного интегрирования для КСЭИС в контексте современной технологической базы. Показаны пути оптимизации и выбора параметров АЦП для достижения предельных характеристик.

В главе 3 исследована структура устройства для предварительной обработки информации в низкочастотной КСЭИС на основе умножающего АЦП двойного интегрирования. Разработана схемотехника основных функциональных блоков АЦП в рамках техпроцесса КМОП 90 нм. Произведена параметрическая оптимизация блоков с целью улучшения характеристик всей системы.

В главе 4 проанализированы проблемы построения высокочастотной КСЭИС. Исследована общая структура и схемотехника основных функциональных узлов высокочастотной КСЭИС на основе амплитудно-фазового метода. Произведено сравнение полученных результатов со стандартным подходом, использующим квадратурную демодуляцию и аналоговые перемножители.

В Заключении по результатам исследования формулируются ключевые выводы.

1. Анализ компьютерных систем электрохимической импедансной спектроскопии

1.1. Метод электрохимической импедансной

спектроскопии

1.1.1. Биологический датчик EIS Для пояснения рассматриваемого метода EIS воспользуемся принципом действия биологического датчика. На рис. 1.1 приведена структурная схема БД емкостного типа и его электрическая эквивалентная схема.

БД имеет три электрода: рабочий (WE); вспомогательный (CE) и электрод сравнения (RE). Эти три электрода образуют стандартную трехэлек-тродную электрохимическую ячейку.

бд

Rs

RE ' о- - J

4h

а) б)

Рисунок 1.1 - Биологический датчик (а) и его электрическая эквивалентная схема (б)

На эквивалентной схеме (рис. 1.1): С5Ыг[ - ёмкость слоя распознающего элемента на поверхности электрода и ёмкость самого электрода; Н-1еак - сопротивление току утечки, которое бесконечно при идеальных изоляционных свойствах распознающего элемента и отсутствии окислительно-восстановительных компонент;

- соответствует сопротивлению раствора.

Электрохимическая импедансная спектроскопия происходит в два этапа.

На первом этапе в БД помещается рецепторный слой молекул, которые закрепляются на рабочем электроде (WE). При этом определяются величины элементов электрической эквивалентной схемы.

На втором этапе в БД вводится раствор целевого вещества, концентрацию которого нужно определить.

При взаимодействии с целевым веществом в растворе меняется эквивалентный импеданс БД (С^/, К-как, К).

По степени отличия эквивалентной схемы принимается решение о параметрах целевого вещества.

Для примера на рис. 1.2 приведён годограф импеданса БД тромбина

[86].

25002000-^ 1500Г' 1000-

N ■

5000-1000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

г'(оИт)

Рисунок 1.2 - Годограф импеданса биологического датчика [86] при изменении концентрации целевого вещества

Величина импеданса на рис. 1.2 обусловлена концентрацией тромбина (соответствие кривых импеданса и концентрации приведено на рисунке справа).

Полученные составляющие импеданса БД позволяют вычислить параметры эквивалентной схемы.

Итоговая концентрация целевого вещества определяется по предварительно (экспериментально) полученной калибровочной кривой БД, соотносящей количество вещества в растворе на единицу объёма с параметром эк -вивалентной схемы БД.

В отдельных случаях калибровочные кривые могут быть построены без опоры на эквивалентную схему БД.

■ 0пМ(1)

• 0.1 пМ (2)

• 1 пМ(3) -г ЗпМ(4)

10пМ{5) ч 20пМ(6) 30пМ(7)

• 40пМ{8)

Ш/Г\л/

Например, распространено использование модуля импеданса БД на определённой частоте как индикатора взаимодействия. Это позволяет значительно упростить схемотехнику устройств EIS и облегчить дальнейшую обработку получаемых данных для конкретного применения.

Метод импедансной спектроскопии позволяет реализовать измерение нескольких веществ с помощью множественных БД, подключённых либо через аналоговый мультиплексор, либо через параллельное включение нескольких каналов преобразования [32].

1.1.2. Типичные параметры биологических датчиков В табл. 1.1 сведены примеры некоторых известных импедансных БД с указанием ключевых характеристик, задающих область дальнейших технических решений.

Таблица 1.1 - Примеры импедансных БД с указанием ключевых характеристик

№ Целевое вещество/материал Dp. д воспр. д нец. ивх FfüÖ Источник

1 17p-estradiol 80 дБ 8.6% 3.5% DC: 0.2V AC: 5 mV 100kHz-100MHz [79]

2 AIV H5N2 30 дБ 3% 4.1% DC: 0V AC: 10mV 100Hz [87]

4 ZAP70 (chronic lymphocytic leukemia marker) 94 дБ 8% DC: 0.15V AC: 10mV 5mHz -100kHz [59]

5 Thrombin 50 дБ 4.7% DC: 0.24V AC: 5mV 0,1Hz -100kHz [86]

6 Atrazine 100 дБ 25% DC: -AC: 5mV 100Hz [94]

7 ssDNA 42 дБ DC: 0.18V AC: 10mV 0,1 Hz -1MHz [62]

8 human serum albumin (HSA) 30% 1% DC: 0.3V AC: 10mV 20Hz [92]

9 living B lymphoma cells 44 дБ 3 GHz [52]

Примечание: Dy - динамический диапазон измерения концентрации датчиком; Звоспр - максимальное расхождение характеристик одинаковых датчиков; Знец - максимальное расхождений характеристик датчика при воздействии нецелевого вещества; Fpa6 - частотный диапазон определения импеданса датчика; Uex - постоянная DC и переменная AC составляющие амплитуды сигнала опроса.

Выходным сигналом БД в КСЭИС EIS всегда является аналоговый сигнал.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жебрун Евгений Андреевич, 2018 год

Библиографический список

[1] Апарцин, Е. К. Электрохимические биосенсоры нуклеиновых кислот на основе углеродных нанотрубок / Е. К. Апарцин, Д. С. Новопашина, А. В. Око-труб, А. Г. Веньяминова // Вестник НГУ. - 2012. - Том 10. - выпуск 1. - с 182-190.

[2] Голуб, В. Квадратурные модуляторы и демодуляторы в системах радиосвязи / В. Голуб // Электроника: Наука, Технология, Бизнес. - 2003. -№3. - С. 28-32.

[3] Гудкова, Н.В. Прецизионное устройство подавления периодических помех в речевых сигналах / Н.В. Гудкова, Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. Тематический выпуск «Проблемы управления в топливно-энергетических комплексах и энергосберегающие технологии». - Таганрог: Изд-во ТТИ ЮФУ. - 2014. - с.66-71.

[4] Гудкова, Н.В. Прецизионное устройство шумоочистки речевых сигналов в реальном масштабе времени / Н.В. Гудкова, Е.А. Жебрун, А.В. Золотарев, Г.А. Свизев // В 85 Радиоэлектронные средства передачи и приёма сигналов и визуализации информации // Материалы Первой Всероссийской конференции. - Москва: Изд-во РНТОРЭС им. А.С. Попова. - 2011. С.14-17. ISBN 978-5-905278-03-7.

[5] Денисенко, В.В. Компьютерное управление технологическим процессом, экспериментом, оборудованием / В.В. Денисенко. - М.: Горячая линия - Телеком, 2009. - 608 с.

[6] Жебрун, Е.А. АЦП импульсно-потенциального типа в КМОП-базисе для смешанных СнК / Е.А. Жебрун // Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем - 2012. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А.Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН, 2012. - С. 356-361.

[7] Жебрун, Е.А. Импульсно-потенциальные АЦП смешанных СнК в КМОП -базисе / Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. Тематический

выпуск «Методы и средства адаптивного управления в энергетике». - Таганрог: Изд-во ТТИ ЮФУ, 2012. - С. 66-71.

[8] Золотарев, А.В. Собственная компенсация в ограничителях спектра с расширенным диапазоном рабочих частот / А.В. Золотарев, Е.А. Жебрун // Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем -2012. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А.Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН, 2012. - С. 314-319.

[9] Иванов, М.Т. Теоретические основы радиотехники: учеб. пособие / М.Т. Иванов, А.Б. Сергиенко, В.Н. Ушаков. - М.: Высш. шк. 2008. - 2-е изд., стер. - 306 с.

[10] Ионов, Л.П. МИС синтезатора частоты на основе прямого цифрового преобразования диапазона 1200 МГц / Л.П. Ионов, И.И. Мухин, А.И. Кузнецов, Г.А. Свизев, Е.А. Жебрун // Твердотельная электроника. Сложные функциональные блоки РЭА. Материалы XIII научно-технической конференции. Пульсар-2014. 8-10 октября 2014. Дубна. - 2014. - С. 67-71.

[11] Кестер, У. Проектирование систем цифровой и смешанной обработки сигналов / У. Кестер. - М: Техносфера, 2010. - 328 с. ISBN 978-5-94836-243-4.

[12] Комбинированные устройства ввода-вывода [Электронный ресурс] // сайт научно-производственной группы "Р-Технолоджи". URL: http://www.r-technology.ru (дата обращения: 27.06.16).

[13] Крутчинский, С.Г. Двухканальный прецизионный преобразователь напряжение-длительность импульса [Электронный ресурс] / С.Г. Крутчинский, М.В. Шакурский, Н.Н. Прокопенко, Жебрун Е.А. // Инженерный вестник Дона. - 2012. - №3. URL: http://www.ivdon.ru/magazine/archive/n3y2012/1029 (дата обращения: 27.06.16).

[14] Крутчинский, С.Г. Особенность схемотехники прецизионных суперемко-стей / С.Г. Крутчинский, Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2015. - №2. с.254-265.

[15] Крутчинский, С.Г. Реализация СВЧ ОУ в ограниченном БиКМОП базисе / С.Г. Крутчинский, Е.А. Жебрун // Проблемы разработки перспективных

микро- и наноэлектронных систем - 2012. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А.Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН, 2012. - С. 308-313.

[16] Крутчинский, С.Г. Структурная оптимизация прецизионных ARC-фильтров на базе мультидифференциальных ОУ / С.Г. Крутчинский, Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2015. - №4. - с.95-107.

[17] Крутчинский, С.Г. Тестирование и предельные метрологические возможности импульсно-потенциального АЦП в СнК / С.Г. Крутчинский, Е.А. Жеб-рун // Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем - 2014. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А.Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН, 2014. Часть III. - С. 15-20.

[18] Макс, Ж. Методы и техника обработки сигналов при физических измерениях: в 2-х т. / Ж. Макс - М.: Мир,1983. - Т.1. - 312 с.

[19] Миляева, С.И. Высокочастотные избирательные усилители и полосовые фильтры на КМОП транзисторах SiGe техпроцесса [Электронный ресурс] / С.И. Миляева, Н.Н. Прокопенко, Е.А. Жебрун // Инженерный вестник Дона. - 2012. - №3. - URL: http://www.ivdon.ru/magazine/archive/n3y2012/1033 (дата обращения: 27.06.16).

[20] Многофункциональные модульные устройства сбора данных с шиной USB серии U2300A [Электронный ресурс] // сайт фирмы Keysight Technologies, Inc. URL: http://www.keysight.com/en/pc-823921/u2300a-series-usb-modular-multifunction-data-acquisition?cc=US&lc=eng (дата обращения: 23.03.16).

[21] Николаев, С.В. О получении квадратурных составляющих с помощью дискретизации второго порядка / С.В. Николаев // Системы сбора и обработки измерительной информации, Таганрог. - 1982, - вып. 4. - с.21-27.

[22] Орнатский, П.П. Автоматические измерения и приборы (аналоговые и цифровые) / П.П. Орнатский. - К.; Вища шк. Головное изд-во, 1986. - 5-е изд., перераб. и доп. - 604 с.

[23] Парк, Дж. Сбор данных в системах контроля и управления. Практическое руководство / Дж. Парк, С. Маккей. - М.: ООО «Группа ИДТ». - 2006. - 504 с.

[24] Пат. 2479112 Российская Федерация, МПК8 Н03Б 3/45, Н03Н 11/00, Н03К 5/00. Избирательный усилитель [Текст] / Прокопенко Н.Н., Крутчинский С.Г., Жебрун Е.А.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ЮжноРоссийский государственный университет экономики и сервиса». - № 2012111874/08; заявл. 27.03.2012; опубл. 10.04.2013.

[25] Пат. 2479115 Российская Федерация, МПК8 Н03Б 3/45, Н03Н 11/00, Н03К 5/00. Избирательный усилитель [Текст] / Крутчинский С.Г., Прокопенко Н.Н., Жебрун Е.А.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ЮжноРоссийский государственный университет экономики и сервиса». - № 2012110808/08; заявл. 21.03.2012; опубл. 10.04.2013.

[26] Пат. 2481697 Российская Федерация, МПК8 Н03Б 3/45, Н03Н 11/00, Н03К 5/00. Избирательный усилитель [Текст] / Прокопенко Н.Н.,Крутчинский С.Г., Жебрун Е.А.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ЮжноРоссийский государственный университет экономики и сервиса». - № 2012110832/08; заявл. 21.03.2012; опубл. 10.05.2013.

[27] Пат. 2488959 Российская Федерация, МПК8 Н03М 1/60, Н03К 13/20, 001Я 19/252, 0060 7/12. Преобразователь входного напряжения в длительность импульсов [Текст] / Крутчинский С.Г., Жебрун Е.А., Прокопенко Н.Н., Ша-курский М.В.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «ЮжноРоссийский государственный университет экономики и сервиса». - № 2012136478/08; заявл. 24.08.2012; опубл. 27.07.2013.

[28] Пат. 2517681 Российская Федерация, МПК8 Н03Б 3/45, Н03Н 11/00, Н03К 5/00. Избирательный усилитель с расширенным частотным диапазоном / Прокопенко Н.Н., Крутчинский С.Г., Жебрун Е.А., Свизев Г.А.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Южно-Российский государственный университет экономики и сервиса». - № 2012152240/08; заявл. 04.12.2012; опубл. 27.05.2014, Бюл. № 00. - 24с.: ил. (488)

[29] Патент на полезную модель №100894. Устройство для проведения импе-дансной спектрометрии биологических объектов / В.А. Устюжанин, В.В. Епифанцев, А.А. Ишков; патентообладатель ЧитГУ. опубл. 20.06.2010.

[30] Программное обеспечение аналого-цифрового интерфейса для работы с микро- и наносенсорами [Текст] / Крутчинский С.Г., Прокопенко Н.Н., Жебрун Е.А. / Свид. о гос. рег. прог. для ЭВМ 2013660960, Российская Федерация; заявл. 07.10.2013; опубл. 20.12.2013

[31] Прокопенко, Н.Н. Избирательные усилители и фильтры ВЧ- и СВЧ-диапазонов / Н.Н. Прокопенко, С.Г. Крутчинский, Е.А. Жебрун, П.С. Будя-ков ; под общ. ред. д.т.н. проф. Н.Н. Прокопенко ; Федер. гос. бюджет. обро-зоват. учереждение высш. проф. образования "Южно-Рос. гос. ун-т экономики и сервиса" (ФГБОУ ВПО "ЮРГУЭС"). - Шахты : ФГБОУ ВПО "ЮР-ГУЭС", 2012. - 299 с. ISBN 978-5-93834-794-6

[32] Самойлов Л.К., Жебрун Е.А., Титов А.Е. Микросхемотехника аналоговых интерфейсов систем электрохимической импедансной спектроскопии / Л.К. Самойлов, Е.А. Жебрун, А.Е. Титов // Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем - 2016. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А.Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН. - 2016. - Часть III. - С. 79-86.

[33] Самойлов, Л.К. Ввод - вывод аналоговых сигналов в системах управления и контроля / Л.К. Самойлов - Таганрог: Изд-во ЮФУ, 2015. - 264 с. ISBN 978-5-9275-1692-6

[34] Самойлов, Л.К. Методы предварительной обработки сигналов биологических датчиков в системах электрохимической импедансной спектроскопии / Л.К. Самойлов, Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. - 2016. - №5. с.135-150.

[35] Самойлов, Л.К. Фазовый детектор для высокочастотных систем электрохимической импедансной спектроскопии / Л.К. Самойлов, Е.А. Жебрун, П.С. Будяков // Инженерный вестник Дона. - 2017. - №4. URL: http://wvm.ivdon.ru/ru/magazine/archive/n4y2017/4496 (дата обращения 2.2.2018).

[36] Самойлов, Л.К. Электронное управление характеристиками направленности антенн / Л.К. Самойлов - Л.: Судостроение, 1987. - 286 с.

[37] Свизев, Г.А. Статические и динамические ошибки быстродействующих ЦАП с коммутацией токов / Г.А. Свизев, Е.А. Жебрун, Л.П. Ионов // Проблемы разработки перспективных микро- и наноэлектронных систем - 2014. Сборник трудов / под общ. ред. академика РАН А. Л. Стемпковского. М.: ИППМ РАН, 2014. - Часть III. - С. 123-128.

[38] Тарасов, С.Е. Импедансная спектроскопия в современных электрохимических ДНК-биосенсорах / С.Е. Тарасов, В.В. Емец, М.А. Гуторов, А.Н. Реше-тилов // Вестник биотехнологии. - 2014. - Т. 10. - № 3. - с 43-50.

[39] Тёрнер, Э. Биосенсоры: основы и приложения / Э. Тёрнер, И. Карубе, Дж. Уилсон. - М.: Мир, 1992. - 614 c. ISBN 5-03-001186-2.

[40] Титце, У. Полупроводниковая схемотехника / У. Титце, К. Шенк - М.: ДМК Пресс, 2008. - том 1: 832 е., том 2: 942 с.

[41] Устройство цифрового ввода/вывода на 48 разрядов [Электронный ресурс] // сайт ЗАО Руднев-Шиляев. URL: http://www.rudshel.ru (дата обращения: 27.06.16).

[42] Хоровиц, П. Искусство схемотехники: в 3 т. Т. 2 / пер. с англ. 4е изд., пере-раб. и доп. / П. Хоровиц, У. Хилл. - М.: Мир, 1993. - 371с.

[43] Цыбин, М.С. Аналого-цифровые преобразователи радиационно-стойких СФ блоков / М.С. Цыбин, Е.А. Жебрун // Известия ЮФУ. Технические науки. Тематический выпуск «Методы и средства адаптивного управления в энергетике». - 2011. - с.57-62.

[44] Чмых, М.К. Цифровая фазометрия / М.К. Чмых - М: Радио и связь, 1993. -184с.

[45] Эннс, В.И. Проектирование аналоговых КМОП-микросхем. Краткий справочник разработчика. / В.И. Эннс, Ю.М. Кобзев. - М.: Горячая линия - Телеком, 2005. - 454 с.

[46] Artis, F. Microwaving biological cells: Intracellular analysis with microwave dielectric spectroscopy / F. Artis, T. Chen, T. Chretiennot, J.-J. Fournie, et al. // Microwave Magazine, IEEE. - 2015. - vol. 16. - no. 4. - pp. 87-96.

[47] Bakhshiani, M. A Broadband Sensor Interface IC for Miniaturized Dielectric Spectroscopy From MHz to GHz / M. Bakhshiani, M.A. Suster, P. Mohseni // IEEE J. Solid-State Circuits. - 2014. - vol. 49. - no. 8. - p. 1669-1681.

[48] Barsoukov, E. Impedance Spectroscopy: Theory, Experiment, and Applications. 2nd Edition / E. Barsoukov, J. R. Macdonald. - Wiley Interscience Publications, April 2005. - 616 p. ISBN: 978-0-471-64749-2.

[49] Bonetti, A. Low Power and Compact Successive Approximation ADC for Bioelectronic Chips [Электронный ресурс] / A. Bonetti // Master thesis, Politecnico di Milano. - 2012. - 70 p. URL:

https://www.politesi.polimi.it/bitstream/10589/44562/1/2012_04_Bonetti.PDF (дата обращения: 27.06.16).

[50] Carusone, T.C. Analog Integrated Circuit Design, 2nd edition / T.C. Carusone, D.A. Johns, K.W. Martin. - John Wiley & Sons, 2011. - 794 p. ISBN: 9780470770108

[51] Chagovetz, A. Real-time DNA microarrays: Reality check / A. Chagovetz, S. Blair // Biochemical Society Transactions. - 2009. - v. 37. - Issue 2. - p. 471475. DOI: 10.1042/BST0370471.

[52] Chen, T. Accurate nanoliter liquid characterization up to 40 GHz for biomedical applications: toward noninvasive living cells monitoring / T. Chen, D. Dubuc, M. Poupot, J-J. Fournie, K. Grenier // IEEE Trans. Microwave Theory & Tech. -2012. - vol. - Issue 99. - p. 1-7.

[53] Chen, W.-H. Phase Frequency Detector With Minimal Blind Zone for Fast Frequency Acquisition / W.-H. Chen, M.E. Inerowicz, B. Jung // Circuits and Systems II: Express Briefs, IEEE Transactions on. - 2010. - vol. 57. - no.12. - p. 936-940.

[54] Chien, J.-C. A 1 - 50 GHz Dielectric Spectroscopy Biosensor with Integrated Receiver Front-end in 65nm CMOS / J.-C. Chien, M. Anwar, E.-C. Yen, L.P. Lee, A.M. Niknejad // Proc. IEEE MTT-S Dig. -2013. - p 1-4.

[55] CompactDAQ system [Электронный ресурс] // сайт фирмы National Instruments, Inc. URL: ni.com/manuals (дата обращения: 27.06.16).

[56] Corless , R.M. The Wright omega Function / R.M. Corless , D.J. Jeffrey // Proceedings of the Joint International Conferences on Artificial Intelligence, Automated Reasoning, and Symbolic Computation. - 2002. - p.76-89.

[57] Daniels, J.S. An Integrated Impedance Biosensor Array [Электронный ресурс] / J.S. Daniels // PhD thesis, Stanford University. - 2010. - 240 p. URL: https://stacks.stanford.edU/file/druid:dn968xz4219/thesis_toplevel-augmented.pdf (дата обращения: 27.06.16).

[58] De Geronimo, G. Analog CMOS peak detect and hold circuits. Part 1. Analysis of the classical configuration / G. De Geronimo, P. O'Connor, A. Kandasamy // Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. - 2002. -v. 484. - p. 533-543. DOI: 10.1016/S0168-9002(01)02059-9.

[59] Ensafi, A.A. A novel diagnostic biosensor for distinguishing immunoglobulin mutated and unmutated types of chronic lymphocytic leukemia / A.A. Ensafi, M. Amini, B. Rezaei, M. Talebi // Biosensors and Bioelectronics. - 2016, - vol. 77. -p. 409-415.

[60] Ensafi, A.A. A novel diagnostic biosensor for distinguishing immunoglobulin mutated and unmutated types of chronic lymphocytic leukemia / A.A. Ensafi, M. Amini, B. Rezaei, M. Talebi // Biosensors and Bioelectronics. - 2016, - no. 77. -p. 409-415.

[61] Evtugyn, G. Biosensors: Essentials / G. Evtugyn. - Springer-Verlag, New York, 2014. - 265 p. ISBN: 978-3-642-40240-1. DOI: 10.1007/978-3-642-40241-8.

[62] Fu, Y.Z. Electrochemical impedance behavior of DNA biosensor based on colloidal Ag and bilayer two-dimensional sol-gel as matrices / Y.Z. Fu, R. Yuan, L. Xu, Y.Q. Chai, Y. Liu, D.P. Tang, Y.J. Zhang // Biochem. Biophys. Meth. -2005. - vol. 62. - p. 163.

[63] Ghindilis, A. L. Sensor array: Impedimetric label-free sensing of DNA hybridization in real time for rapid, PCR-based detection of microorganisms / A. L. Ghindilis, M. W. Smith, K. R. Schwarzkopf et al. // Electroanalysis. - 2009. -v. 21. - i. 13. - p. 1459-1468. DOI: 10.1002/elan.200904549.

[64] Gregory, C.W. The Cole relaxation frequency as a parameter to identify cancer in breast tissue / C.W. Gregory, J.J. Marx Aurora , W.M. Mikkelson // Med Phys. -2012. - v. 39. - i. 7. - p. 4167-4174. DOI: 10.1118/1.4725172.

[65] Grenier, K. Recent advances in microwave-based dielectric spectroscopy at the cellular level for cancer investigations / K. Grenier, D. Dubuc, T. Chen, et al. // IEEE Trans. Microwave Theory Techniques. - 2013. - vol. 61. - no. 5. - p. 20232030.

[66] Hassibi, A. Real-time DNA microarray analysis / A. Hassibi, H. Vikalo, J.L. Riechmann, B. Hassibi // Nucleic Acids Research. - 2009. - V. 37. - Issue 20. -12 p. DOI: 10.1093/nar/gkp675.

[67] Helmy, A.A. A 1 - to - 8 GHz miniaturized dielectric spectroscopy system for chemical sensing / A.A. Helmy, K. Entesari // IEEE MTT-S int. Microw. Symp. -2012 - p. 493 - 495.

[68] Holberg, D. CMOS Analog Circuit Design. 3rd Edition / D. Holberg, P. Allen. -Oxford University Press, 2011, - 783 p.

[69] Huang, H. A TDC-based front-end for rapid impedance spectroscopy / H. Huang, S. Palermo // Proc. IEEE MWSCAS., Columbus, OH, USA. - 2013. - p. 169172. DOI: 10.1109/MWSCAS.2013.6674612.

[70] Iannone, E. Labs on Chip: Principles, Design and Technology / E. Iannone. -CRC Press.Reference, 2014. - 1178 P. ISBN 9781466560727

[71] Issadore, D. Point-of-Care Diagnostics on a Chip / D. Issadore, R.M. Westervelt // Biological and Medical Physics, Biomedical Engineering, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2013, - 226 p. ISBN 978-3-642-29267-5. DOI 10.1007/9783-642-29268-2 1.

[72] Jafari, H. 16-Channel CMOS Impedance Spectroscopy DNA Analyzer With Dual-Slope Multiplying ADCs / H. Jafari, L. Soleymani, R. Genov // IEEE Transactions on Biomedical Circuits and Systems. - 2012. - vol. 6. - no. 5. - p. 468-478.

[73] Jafari, H.M. CMOS Universal Real-time Label-free DNA Analysis System-on-Chip [Электронный ресурс] / H.M. Jafari // PhD thesis, University of Toronto. -

2013. - 270 p. URL:

https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/68989/1/MazhabJafari_Hamed_ 201311_PhD_thesis.pdf (дата обращения: 27.06.16).

[74] Jakub, O. Differential phase detector for precise phase alignment / O. Jakub, M. Gasior, O. Ondracek // New Trends in Signal Processing. - 2016. - p. 1-5.

[75] Javanmard, M. Electrical detection of protein biomarkers using bioactivated microfluidic channels / M. Javanmard, A.H. Talasaz, M. Nemat-Gorgani et al. // Lab on a chip. - 2009. - v. 9. - Issue 10. - p. 1429-1434. DOI:10.1039/b818872f.

[76] Jensen, K.A. Noise Analysis and Measurement of Integrator-based Sensor Interface Circuits for Fluorescence Detection in Lab-on-a-chip Applications [Электронный ресурс] / K.A. Jensen // Master degree thesis, University of Waterloo. - 2013. - 148 p. URL:

https://uwspace.uwaterloo.ca/bitstream/handle/10012/7589/Jensen_Karl.pdf7sequ ence=1&isAllowed=y (дата обращения: 27.06.16).

[77] Kassanos, P. A CMOS Magnitude/Phase Measurement Chip for Impedance Spectroscopy / P. Kassanos, I. Triantis, A. Demosthenous // IEEE Sensors Journal. - 2013. -v. 13. - issue 6. - p. 2229-2236. DOI: 10.1109/JSEN.2013.2251628.

[78] Kester, W. Practical Design Techniques for Sensor Signal Conditioning / W. Kester. - Analog Devices, 1999. - 366 p. ISBN-0-916550-20-6.

[79] Kim, B. K. Impedometric estrogen biosensor based on estrogen receptor alpha-immobilized gold electrode / B. K. Kim, J. Li, J.-E. Im et al. // Journal of Electroanalytical Chemistry - 2012. - no. 671. - p. 106-111.

[80] Krutchinsky, S. Circuitry design feature of stages with high-gain coefficient on field-effect transistors / S. Krutchinsky, V. Bespyatov, A. Korolev, E. Zhebrun, A. Zolotarev // Advanced Materials Research. Trans Tech Publ., Swizerland. -2011. - Vol. 320. p. 589-596. doi: 10.4028/www.scientific.net/AMR.320.589

[81] Krutchinsky, S. Micropower HF and SHF Operational Amplifiers / S. Krutchinsky, V. Bespyatov, A. Korolev, E. Zhebrun, G. Svizev // Advances in Intelligent Systems: Selected Papers from 2012 International Conference on

Control Systems (ICCS 2012), March 1-2, Hong Kong. - Springer, 2012. - p. 6978. DOI: 10.1007/978-3-642-27869-3_9

[82] Krutchinsky, S.G. Schematic Design of HF and UHF Op-Amp for Si-Ge Technology / S.G. Krutchinsky, E.A. Zhebrun, V.A. Svizev // Proceedings of the 11-th IEEE East-West Design & Test Symposium (EWDTS), Rostov-on-Don, Russia. - 2013. - p. 243-246.

[83] Krutchinsky, S.G. Selftest ADCs for Smart Sensors / S.G. Krutchinsky, E.A.Zhebrun // Proceedings of IEEE East-West Design & Test Simposium (EWDTS'2014), Kiev, Ukraine, September 26-29, 2014. - Kharkov National University of Radioelectronics. - 2014. - p. 201-204

[84] Krutchinsky, S.G. The Peculiarities of the Structural Optimization of the Energy-Efficient Precision ARC-Filters on the Base of Classical and Differential Difference Operational Amplifiers / S.G. Krutchinsky, N.N. Prokopenko, E.A. Zhebrun, N.V. Butyrlagin // Proceedings of IEEE East-West Design & Test Simposium (EWDTS'2015), Batumi, Georgia, September 26-29, 2015. -Kharkov National University of Radioelectronics. - 2015. - p.322-325

[85] Levine, P. Active CMOS biochip for electrochemical DNA assays / P. Levine, P. Gong, R. Levicky, K. Shepard // Microfluidics and nanotechnology for biosensing to the single molecule limit. New York: Taylor and Francis. - 2014. -Chapter 2. - p. 19-80.

[86] Li, L.-D. Aptamer biosensor for label-free impedance spectroscopy detection of thrombin based on gold nanoparticles / L.-D. Li, H.-T. Zhao, Z.-B. Chen, X.-J. Mu, L. Guo // Sensors and Actuators: B Chemical. - 2011. - no. 157. - p. 189194.

[87] Lin, J. An impedance immunosensor based on low-cost microelectrodes and specific monoclonal antibodies for rapid detection of avian influenza virus H5N1 in chicken swabs / J. Lin, R. Wang, P. Jiao et al. // Biosensors and Bioelectronics. - 2014. - vol. 67. - p. 546-552.

[88] Liu, X. High Throughput Impedance Spectroscopy Biosensor Array Chip [Электронный ресурс] / X. Liu, L. Li, A.J. Mason // Philosophical Transactions of The

Royal Society A Mathematical Physical and Engineering Sciences. - 2014. - v. 372. URL: http://rsta.royalsocietypublishing.org/content/372/2012/20130107 (дата обращения: 27.06.16).

[89] Manickam, A. CMOS electrochemical impedance spectroscopy biosensor array for label-free biomolecular detection / A. Manickam, A. Chevalier, M. McDermortt et al. // Proc. IEEE Int. Solid-State Circuits Conf. - 2010. - p. 130131.

[90] Manickam, A. Integrated impedance spectroscopy biosensors [Электронный ресурс] / A. Manickam // PhD thesis, The University of Texas at Austin. - 2012. -170 p. URL: https://repositories.lib.utexas.edu/bitstream/handle/2152/ETD-UT-2012-05-4962/MANICKAM-DISSERTATION.pdf?sequence=1&isAllowed=y (дата обращения: 27.06.16).

[91] Meyer, R. Low-power monolithic RF peak detector analysis / R. Meyer // IEEE J.Solid-State Circuits. -1995. - vol. 30. - p. 65-67.

[92] Mirsky, V.M. Capacitive monitoring of protein immobilization and antigen-antibody reactions on monomolecular alkylthiol films on gold electrodes / V.M. Mirsky, M. Riepl, O.S. Wolfbeis // Biosens. Bioelectron. - 1997. - vol. 12. - p. 977.

[93] Park, J.-Y. DNA Hybridization Sensors Based on Electrochemical Impedance Spectroscopy as a Detection Tool / J.-Y. Park, S.-M. Park // Sensors. - 2009, -no. 9. - p. 9513-9532. doi:10.3390/s91209513

[94] Pichetsurnthorn, P. Nanoporousimpedimetric biosensor for detection of trace atrazine from water samples / P. Pichetsurnthorn, K. Vattipalli, S. Prasad // Biosensors and Bioelectronics. - 2012. - vol. 32. - p. 155-162.

[95] Pottbacker, A. A Si Bipolar Phase and Frequency Detector IC for Clock Extraction Up to 8 Gb/s / A. Pottbacker et al. // IEEE Journal of Solid-State Circuits. - 1992. - vol. 27. - No. 12. - p. 1747-1751.

[96] Prada, J. Design of a Wide Tuning-Range CMOS 130-nm Quadrature VCO for Cell Impedance Spectroscopy / J. Prada, P. Vega-Castillo, W. Krautschneider // 6th IEEE Germany Student Conference Proceedings, Hamburg. - 2015. - p. 7-12.

[97] Prokopenko, N.N. Microwave Selective Amplifiers with High Asymptotic Attenuation in the Range of Subresonance Frequencies / N.N. Prokopenko, N.V. Butyrlagin, S.G. Krutchinsky, E. A. Zhebrun, A.E. Titov // 2015 IEEE 18th International Symposium on Design and Diagnostics of Electronic Circuits & Systems (DDECS'2015), 22. - 24. April 2015, Belgrade, Serbia. - 2015. - p. 283286. DOI 10.1109/DDECS.2015.67

[98] Prokopenko, N.N. The Advanced Circuitry of the Precision Super Capacitances Based on the Classical and Differential Difference Operational Amplifiers / N.N. Prokopenko, N.V. Butyrlagin, S.G. Krutchinsky, E.A. Zhebrun, A.E. Titov // 2015 IEEE 18th International Symposium on Design and Diagnostics of Electronic Circuits & Systems (DDECS'2015), 22. - 24. April 2015, Belgrade, Serbia, - 2015. - p. 111-114. DOI 10.1109/DDECS.2015.46

[99] Razavi, B. A 6-GHz 60-mW BiCMOS phase-locked loop with 2-V supply / B. Razavi, J. Sung // IEEE J. Solid-State Circuits. - 1994. - vol. 29, - p. 1560-1565.

[100] Razavi, B. Design Techniques for Low-Voltage High-speed Digital Bipolar Circuits / B. Razavi, Y. Ota, R.G. Swarz // IEEE Journal of Solid-state Circuits. -1994. - Vol. 29. - p.332-339.

[101] Recommended Standard 485 [Электронный ресурс] // cайт Wikipedia. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/RS-485 (дата обращения: 23.03.16).

[102] Sadik, O.A. Status of biomolecular recognition using electrochemical techniques / O.A. Sadik, A.O. Aluoch, A. Zhou // Biosensors and Bioelectronics. - 2008. - v. 24. - Issue 9. - p. 2749-2765. DOI: 10.1016/j.bios.2008.10.003.

[103] Samoilov, L.K. Analog Interface Microcircuitry for Electrochemical Impedance Spectroscopy Systems / L.K. Samoilov, E.A. Zhebrun, A.E. Titov // VII All-Russia Science&Technology Conference MES-2016. «Problems of Advanced Micro- and Nanoelectronic Systems Development», 2017, Part III, Moscow, IPPM RAS, - р. 17-22.

[104] Samoilov, L.K. Research of peak detector limiting characteristics for analog interface in impedance spectroscopy systems / L.K. Samoilov, E.A. Zhebrun, N.N. Prokopenko, P.S. Budyakov // 2017 IEEE International Conference on

Electronics, Circuits and Systems, ICECS 2017, Batumi, Georgia on December 58. - 2017. - p. 423-426.

[105] Santos, A. Fundamentals and Applications of Impedimetric and Redox Capacitive Biosensors / Santos A., Davis J.J., Bueno P.R. // Journal of Analytical & Bioanalytical Techniques. - 2014. - S7:016. DOI: 10.4172/2155-9872.S7-016

[106] Titov, A.E. The Radiation-Hardened Instrumentation Amplifier Based on the Differential Difference Operational Amplifier for BiJFET Technological Process / A.E. Titov, N.N. Prokopenko, E.A. Zhebrun, N.V. Butyrlagin // Proceedings of IEEE East-West Design & Test Simposium (EWDTS'2015), Batumi, Georgia, September 26-29, 2015. - Kharkov National University of Radioelectronics. -2015. - Pp.318-321

[107] Ueno, T. Improved 1/f noise characteristics in locally strained Si CMOS using hydrogencontrolled stress liners and embedded SiGe / T. Ueno, H. S. Thee, H. Lee et al. // VLSI Symp. Tech. Dig. - 2006. - p. 128-129.

[108] Vikalo, H. An MCMC algorithm for target estimation in real-time DNA microarrays / H. Vikalo, M. Gokdemir // EURASIP J. Adv. Signal Process. -2010. - Article 4. - 8 p. DOI:10.1155/2010/736301.

[109] Wei, F. DNA diagnostics: Nanotechnology-enhanced electrochemical detection of nucleic acids / F. Wei, P. B. Lillehoj, C. M. Ho // Pediatric Research. - 2010. -v. 67. - Issue 5. - p. 458-468. DOI: 10.1203/PDR.0b013e3181d361c3.

[110] Wu, W. Millimeter-Wave Digitally Intensive Frequency Generation in CMOS / W. Wu, R. B. Staszewski, J. R. Long // Academic Press. - 2015. - 200 p. ISBN: 978-0-12-802207-8

[111] Yang, C. Compact low-power impedance-to-digital converter for sensor array microsystems / C. Yang, S. R. Jadhav, R. M. Worden, A. J. Mason // IEEE J. Solid-State Circuits. - 2009. - vol. 44, - no. 10, - p. 2844-2855.

Приложение А. Акт внедрения результатов диссертации

УТВЕРЖДАЮ

Генеральный директор ООО «Микропроект»

АКТ

О внедрении результатов диссертации Жебруна Е А. на соискание учёной степени кандидата технических наук на тему

«Методы и устройства предварительной обработки информации в компьютерных системах

Настоящим подтверждается, что теоретические и практические результаты диссертационного исследования Жебруна Евгения Андреевича использованы в ООО «Микропроект» (г. Москва) при выполнении ОКР, связанных с разработкой микросхем различного назначения, в частности, в следующих работах:

1) Разработка набора компараторов для отечественной технологии КМОП Микрон HCMOS8D 0,18 мкм при разработке микросхем синтезаторов частот в рамках ОКР «Разработка и освоение серийного производства на отечественном предприятии сверхвысокочастотных синтезаторов частот» (шифр «Многоцветник-И2-РК») по контрактам № 17-2017/М.

Благодаря использованию продемонстрированной в диссертации методики проектирования схем компараторов, состоящих из нескольких каскадов, удалось уменьшить затраты площади кристалла при удовлетворении требований по частоте тактирующего сигнала. Проведённая в диссертационном исследовании оптимизация геометрий активных элементов и использование встроенных в САПР Cadence Virtuoso встроенных средств оптимизации позволили улучшить быстродействие и точностные характеристики разработанных функциональных блоков.

2) Разработка библиотеки быстродействующих цифровых компонентов для отечественной технологии КМОП Микрон HCMOSIOLP 90 нм в рамках ОКР «Разработка и освоение серийного производства на отечественном предприятии сверхвысокочастотных синтезаторов частот» (шифр «Многоцветник-И2-РК») по контракту № 17-

Библиотека разработана с применением наработок диссертации при оптимизации структуры компонентов и геометрий их активных элементов с целью обеспечения предельных частотных характеристик.

3) Проектирование набора операционных усилителей и АЦП поразрядного уравновешивания 12 бит для инициативной работы по разработке микросхемы малопотребляющего приёмника-передатчика для технологии ТБМС 0,18 мкм.

Результаты диссертационного исследования использованы в частности для улучшения параметров основных функциональных блоков АЦП, таких как компаратор и проходные ключи. Операционные усилители были созданы в виде сложно-функциональных блоков с применением схемотехнических приёмов, освещённых в диссертационном исследовании. Структурная и параметрическая оптимизация данных блоков позволила увеличить частоту единичного усиления и коэффициент передачи.

4) Создание схемы регулировки задержки цифровых импульсов для отечественной технологии КМОП Микрон НСМОБВО 0,18 мкм при разработке микросхемы синтезатора частот со встроенным ГУН для формирования тактовых сигналов диапазона до 3 ГГц (литера 3); в рамках ОКР «Разработка и освоение серийного производства на отечественном предприятии сверхвысокочастотных синтезаторов частот» (шифр «Многоцветник-И2-РК») по контракту № 17-2017/М (функциональный аналог микросхемы А09517).

Схема регулировки задержки цифровых импульсов включает сложно-функциональные блоки (например, компараторы и логические элементы), разработанные и исследованные в диссертации.

импедансной спектроскопии»

2017/М.

Руководитель отдела разработки аппаратуры