Методы и средства повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трухин Алексей Андреевич

• Трухин Алексей Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Трухин Алексей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЧЕЛОВЕКА

1.1 Тиреотоксические заболевания щитовидной железы

1.2. Классификация форм заболеваний щитовидной железы, доступных для проведения радиойодтерапии

1.3. Методы лечения тиреотоксических заболеваний щитовидной железы

1.4. Лечебно-диагностические процессы радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

1.5. Требования к лечебно-диагностическим процессам радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

1.6. Проблемы лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

1.7. Выводы к главе

ГЛАВА 2. АППАРАТНО-ПРОГРАММНЫЙ КОМПЛЕКС

РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЧЕЛОВЕКА

2.1. Концепция построения аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

2.2. Система сбора медицинских данных человека и допуска к введению радиофармацевтического лекарственного препарата Ы31 при проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза

2.3. Система съёма данных фармакокинетики радиофармацевтического лекарственного препарата I-131 человека при проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза

2.4. Система обработки медицинских данных человека при проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза

Стр.

2.5. Система приготовления индивидуальной дозировки радиофармацевтического лекарственного препарата 1-131 и мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза

2.6. Выводы к главе

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ И СРЕДСТВА АППАРАТНО-ПРОГРАММНОГО КОМПЛЕКСА РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЧЕЛОВЕКА

3.1. Модель фармакокинетики радиофармацевтического лекарственного препарата 1-131 человека

3.2. Метод определения коэффициента накопления поглощенной дозы

3.3. Методы, обеспечивающие лечебно-диагностические процессы радиойодтерапии тиреотоксикоза

3.4. Технические средства мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

3.5. Программные средства обеспечения лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

3.6. Методика дозиметрического планирования радиойдтерапии тирекотосискоза человека

3.7. Выводы к главе

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АППАРАТНО-ПРОГРАММНОГО КОМПЛЕКСА РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЧЕЛОВЕКА

4.1. Экспериментальное исследование коэффициента накопления поглощенной дозы в объёме щитовидной железы

4.2. Экспериментальное исследование характеристик фармакокинетики радиофармацевтического лекарственного препарата

Стр.

4.3. Экспериментальное исследование поправки сцинтиграфического счёта в

области щитовидной железы

4.4. Экспериментальное исследование объёма и индексов тиреоидного накопления радиофармацевтического лекарственного препарата Ы31 щитовидной железы

4.5. Экспериментальное исследование критериев достижения эффекта радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

4.6. Экспериментальное исследование работы технического средства автоматизированного приготовления дозировок радиофармацевтического лекарственного препарата

4.7. Экспериментальное исследование работы аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза

4.8. Выводы к главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы и средства повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Распространенность заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) составляет 35-45% в популяции Российской Федерации и занимает второе место среди эндокринной патологии. Тиреотоксикоз составляет 0,3-0,5% заболеваний щитовидной железы, в абсолютных числах 120-200 случаев на 100 тыс. населения. За период с 2009 по 2018 гг. медиана заболеваемости тиреотоксикозом составила 15,5 случая на 100 тыс. населения, а медиана ежегодного прироста - 0,3 случая на 100 тыс. населения [1,2].

Тиреотоксикоз может быть опасен развитием тяжелых осложнений, таких как, эндокринная орбитопатия, нарушения сердечно-сосудистой и центральной нервной систем и развитием острых критических состояний. Одним из радикальных методов устранения гиперпродукции гормонов ЩЖ, наравне с хирургическим удалением, является радионуклидная терапия 1-131 [3].

При проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза Европейская ассоциация ядерной медицины отмечает необходимость применения абляционных индивидуальных дозировок радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) 1-131. Согласно требованиям норм радиационной безопасности Российской Федерации (НРБ-99/2009) - медицинское облучение должно быть основано на необходимости достижения терапевтического эффекта при наименьших возможных уровнях облучения человека [5].

Разработка методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека является одной из важных задач Национального Федерального проекта «Развитие сети национальных медицинских исследовательских центров и внедрение инновационных медицинских технологий», Национального проекта «Здравоохранение» Российской Федерации (Указ Президента от 07.05.2018 «О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года»).

Удовлетворение требованиям регуляторов и экспертных ассоциаций к эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза I-131 человека обосновывает необходимость разработки новых методов и средств повышения эффективности сбора, съёма, обработки данных человека и мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Степень разработанности темы. В последние два десятилетия происходит переход к новому методу терапии I-131 человека с тиреотоксикозом, основанном на применении абляционных, индивидуальных дозировок РФЛП I-131 для достижения состояния стойкого гипотиреоза [6]. Результаты множества проведенных исследований показали, что достижение состояния эутиреоза человеком после проведения радиойодтерапии отличается частым развитием рецидивов, и приводит к назначению повторного курса радиойодтерапии [7-10].

Неотъемлемой частью радиойодтерапии с применением абляционных активностей являются инструментальные методы визуализации, такие как ультразвуковая диагностика ЩЖ, сцинтиграфия ЩЖ с I-131. Имманентно существуют различные модели фармакокинетики РФЛП I-131, технические средства съёма данных фармакокинетики РФЛП I-131, технических средств контроля качества съёма данных фармакокинетики РФЛП I-131, приготовления дозировки РФЛП I-131 и другие [11].

Исследования в выбранной области выполняет ряд организаций по всему миру: EANM - Европейская ассоциация ядерной медицины, Royal Mardsen Hospital (Sutton) - больница Роял Мардсен, IAEA - международное агентство по атомной энергетике, МРНЦ им. А.Ф. Цыба, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Philipps-Univesitat Marburg - Университет Марбурга, Helious Hospital Berlin-Buch - клиника Гелиос в пригороде Берлина, Portuguese Institute of Oncology of Lisbon - Институт онкологии Лиссабона и др. Описание методов и моделей повышения эффективности радиойодтерапии отмечено в работах: Климанова В.А., Матвеева А.В., Чабань Ю.М. [103], Липановой Н.Н. [133], Мамедовой Т.Р. [132],

Пестрицкой Е.А. [131], Лысак Ю.В. [130], Клепова А.Н., Наркевича Б.Я., Мадьярова А.В., G. Flux, F.A. Verbürg.

Описание технических средств съёма данных фармакокинетики РФЛП I-131 дано в научных работах: Климанова В.А., Матвеева А. В., Чабань Ю.М., Липановой Н.Н., Клепова А.Н., Наркевича Б.Я. G. Flux, F.A. Verbürg и др.

Несмотря на успехи в области радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, нерешенными остаются важные проблемы лечебно-диагностических процессов этого метода лечения: ошибка определения объёма щитовидной железы [12,13]; несвоевременная отмена тиреостатических лекарственных препаратов [14-16]; отсутствие подходящих по времени реализации методов и моделей съёма данных фармакокинетики РФЛП I-131 [17,18]; отсутствие подходящих критериев достижения эффекта лечения [19]; потери РФЛП I-131 при введении человеку; субъективизм специалистов, осуществляющих приготовление рабочих растворов РФЛП I-131 для введения человеку [20-22]; недоступность методов и средств мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Разработка и применение новых методов и средств для решения описанных проблем является актуальной научно-технической задачей.

Цель диссертационного работы — повышение эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Определить перспективные подходы повышения эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии;

2. Разработать методы определения индивидуальной дозировки РФЛП I-131, прогноза времени достижения безопасных уровней активности I-131 в организме человека для населения после введения индивидуальной дозировки РФЛП I-131 и модель фармакокинетики РФЛП I-131 человека в первые 48 часов после введения в организм человека;

3. Разработать модель аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

4. Определить критерии достижения эффекта лечения при проведении радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека;

5. Разработать технические средства для автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131 и мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

6. Экспериментально исследовать разработанные методы и средства в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Объектом исследования является аппаратно-программный комплекс радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Предметом исследования являются методы и средства повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Научная новизна:

1. Впервые разработаны методы определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 и прогноза времени достижения безопасных уровней активности РФЛП 1-131 в организме человека для населения после введения индивидуальной РФЛП 1-131, модель фармакокинетики РФЛП 1-131 человека, отличающиеся временным диапазоном реализации, которые позволяют в течении 48 часов дать рекомендацию лечащему врачу по назначению дозировки РФЛП 1-131 и прогноз длительности пребывания человека в отделении радионуклидной терапии;

2. В ходе экспериментальных исследований впервые установлены критерии выбора метода определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, в зависимости от общего объёма функционирующей ткани щитовидной железы, наличия эндокринной орбитопатии, рецидива тиреотоксикоза после снижения дозировки или отмены тиреостатических лекарственных препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99тТс-пертехнетата, позволяющие

минимизировать необоснованную лучевую нагрузку на человека при проведении радиойодтерапии;

3. Впервые разработаны технические средства: медицинский индивидуальный дозиметр, отличающийся возможностью выбора изотопа в составе радиофармацевтического лекарственного препарата; антропоморфный фантом эндокринной системы, отличающийся возможностью имитации распределения радиофармацевтического лекарственного препарата в эндокринных органах человека; устройство приготовления индивидуальной РФЛП 1-131, отличающееся возможностью автоматизированного приготовления капсул и рабочих растворов РФЛП 1-131, которые позволяют определить мощность поглощенной дозы в максимуме накопления РФЛП 1-131 и поглощенную дозу за первые 48 часов в щитовидной железе после введения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131;

4. Предложена новая методика дозиметрического планирования радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, отличающаяся временем выполнения, применением новых технических средств съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131, возможностью контроля качества съёма данных фармакокинетики РФЛП I-131 и применением устройства приготовления индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, позволяющая повысить эффективность радиойодтерапии тиреотоксикоза человека до 93%.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1. Определены количественные характеристики фармакокинетики 1-131 человека, позволяющие теоретически описать эффект воздействия 1-131 на щитовидную железу;

2. Установлено и экспериментально подтверждено существование различий фармакокинетики РФЛП 1-131 в щитовидной железе в зависимости от общего объёма щитовидной железы, что позволяет расширить границы практического применения предложенного аппаратно-программного комплекса радиойдтерапии тиреотоксикоза человека;

3. Экспериментально подтверждено, что применение разработанных методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, позволяет снизить количество рецидивов тиреотоксикоза после проведения радиойодтерапии до 7 % и минимизировать необоснованную лучевую нагрузку. Результат достигается за счет учёта полученных прогностически достоверных медицинских данных человека, новых критериев достижения эффекта радиойодтерапии и разработанных технических средств;

4. На основании теоретических и экспериментальных исследований проведена модернизация аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, разработаны технические средства: медицинский индивидуальный дозиметр, антропоморфный фантом эндокринной системы, устройство автоматизированного приготовления индивидуальной активности I-131;

5. Материалы, представленные в диссертационной работе, используются в лечебно-диагностических процессах радиойодтерапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и образовательном процессе ИФИБ НИЯУ МИФИ.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные новые методы: определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131; съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131; прогноза времени достижения безопасных уровней активности РФЛП 1-131 для населения после введения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 в первые 48 часов после введения в организм человека позволяют в течение 48 часов дать рекомендацию лечащему врачу по назначению дозировки РФЛП 1-131 и прогноз длительности пребывания пациента в стационарном отделении радионуклидной терапии;

2. Установленные критерии выбора метода определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 в зависимости от общего объёма функционирующей ткани ЩЖ, наличия эндокринной орбитопатии, рецидива на снижение и отмену

тиреостатических лекарственных препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99тТс-пертехнетата позволяют снизить необоснованную лучевую нагрузку на человека при проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза;

3. Разработанное устройство автоматизированного приготовления индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 позволяет приготовить индивидуальную дозировку РФЛП 1-131 с отклонением в пределах 6,5% от заданного значения оператором.

4. Новые технические средства: медицинский индивидуальный дозиметр, антропоморфный фантом эндокринной системы, позволяют определить мощность поглощенной дозы в максимуме накопления РФЛП 1-131 и поглощенную дозу за первые 48 часов в щитовидной железе после введения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131;

5. Методика дозиметрического планирования с применением разработанного аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека позволяет повысить эффективность радиойодтерапии тиреотоксикоза человека до 93%.

Методы исследований, применявшиеся для решения поставленных задач: метод анализа литературных источников, методы системного анализа, метод эмиссионной визуализации, современные методы математического анализа, математической статистики и численные методы обработки и анализа изображений.

Обоснование и достоверность научных положений и выводов

подтверждается: корректным применением подходов системного анализа при изучении современного состояния работ и нерешенных проблем в области радиойодтерапии тиреотоксикоза человека; использованием представительных выборочных совокупностей и заключений врачей-экспертов ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; соответствием полученных в диссертационной работе данных, результатам работ зарубежных коллег; экспериментальной проверкой адекватности разработанных методов и средств

лечебно-диагностического процесса радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека; успешным выполнением клинической апробации № 2017-10-13 «Оказание медицинской помощи человекам с тиреотоксикозом различной степени тяжести на основе индивидуального дозиметрического планирования терапии радиоактивным йодом» Министерства Здравоохранения с 2017 по 2018 гг.

Проблемы и задачи, решенные в диссертации, соответствуют областям исследований специальности 2.2.12. Приборы, системы и изделия медицинского назначения: п.3 - разработана модель аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека; п.15 - разработана математическая модель фармакокинетики РФЛП 1-131 человека в первые 48 часов после введения в организм человека и установлены критерии достижения эффекта лечения при проведении радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека; п.18 -разработаны методы определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 при проведении радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека и технические средства мониторинга показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза; п.19 - разработан новый метод определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 с применением новых технических средств съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131.

Внедрение и использование. Результаты диссертационной работы использованы в практической деятельности ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России при проведении радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза человека с диагностированным тиреотоксикозом, внедрены в образовательный процесс ИФИБ НИЯУ МИФИ, что подтверждается соответствующими актами о внедрении.

Апробация работы. Основные теоретические положения и научные результаты диссертации докладывались на научных конференциях: Вторая конференция молодых ученых, посвященная памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии и радиологии» (Обнинск, 2016), научный семинар в подразделении ядерной медицины Института Онкологии

Португалии (Лиссабон, 2017), VI Международная молодежная научная школа-конференция «Современные проблемы физики и технологий» (Москва, 2017), Школа-конференция «Ильинские чтения» (Москва, 2018), научный семинар подразделении ядерной медицины Университетского госпиталя Марбурга (Марбург, 2018), VII-VIII Международная молодежная научная школа-конференция «Современные проблемы физики и технологий» (Москва, 2018-2019), научный семинар объединенного департамента физики Королевского госпиталя Мардсена (Саттон, 2019), XXV Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины» (Москва, 2019), IV (XXVII) Национальный конгресс эндокринологов с международным участием «Инновационные технологии в эндокринологии» (Москва, 2021), XVI Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов (Москва, 2022).

Техническое средство съёма данных фармакокинетики I-131 «Медицинский индивидуальный дозиметр» назван выдающимся достижением российской науки в рамках ежегодного общего собрания членов РАН 2022.

Публикации. Основные результаты диссертационного исследования представлены в 15 научных работах, из них 6 в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 5 в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК РФ и индексируемых в Scopus, 1 в индексируемом научном издании в Scopus и Web of Science, 1 глава в монографии, 1 патент на изобретение, 1 патент на полезную модель. Общий объем опубликованных научных работ 10,63 п.л

Личный вклад автора заключается в: проведении анализа современных методов и средств лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии, моделей характеристик фармакокинетики РФЛП I-131; разработке методов определения индивидуальной дозировки РФЛП I-131 для проведения радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, прогноза времени достижения безопасных уровней активности I-131 в организме человека для населения, модели фармакокинетики РФЛП I-131, критериев достижения эффекта радиойодтерапии тиреотоксикоза

человека при ограниченном периоде съёма 48 часами после введения РФЛП 1-131; разработке модели аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии; съёме данных фармакокинетики РФЛП 1-131 человека; разработке требований к медицинскому индивидуальному дозиметру, антропоморфному фантому эндокринной системы человека, техническому средству автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131 и их ввод в эксплуатацию в отделении радионуклидной терапии.

В работах, выполненных в соавторстве, личный вклад автора состоял, в разработке основных методов, моделей и средств для повышения эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, получении и интерпретации экспериментальных результатов.

Структура диссертационной работы. Диссертационная работа состоит из оглавления, введения, четырех глав, общего вывода и заключения, списка принятых сокращений, списка литературы (133 наименования), благодарностей. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 71 рисунок и две таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ РАДИОЙОДТЕРАПИИ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЧЕЛОВЕКА

Как известно наиболее общей методологией исследования сложных, часто не вполне определенных проблем называют системным анализом. В рамках применения данной методологии принято выделять задачи декомпозиции, анализа и синтеза. Задача декомпозиции означает представление системы в виде подсистем, состоящих в свою очередь из элементов. Задача анализа состоит в нахождении различного рода свойств системы или среды, окружающей систему, тем самым детализируя элементы системы. После того как будет определена, сущность системы приступают к задаче синтеза [23].

В главе представлен обзор тиреотоксических заболеваний ЩЖ, методов лечения тиреотоксикоза, лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, требований к процессам радиойодтерапии тиреотоксикоза человека и их проблемы.

1.1 Тиреотоксические заболевания щитовидной железы

Тиреотоксикоз - это синдром, обусловленный избыточным содержанием тиреоидных гормонов в крови и их токсическим действием на различные органы и ткани. Клинически синдром тиреотоксикоза протекает практически одинаково вне зависимости от причины его возникновения [24].

ЩЖ - самая крупная из непарных эндокринных желез организма. Ее масса в норме у взрослого человека составляет около 12-25 грамм, а нормальным объемом ЩЖ у женщин считается до 18 мл, у мужчин - до 25 мл. ЩЖ состоит из правой и левой долей, обычно соединённых в центральной части перешейком, и расположена на передней поверхности шеи, охватывая трахею с двух сторон долями, а спереди - перешейком. Иногда встречается пирамидальная доля, отходящая от перешейка или другие добавочные доли. Зачаток ЩЖ возникает у

плода на 3-4-й неделе как выпячивание стенки глотки между 1-ой и 11-ой парами жаберных карманов, которое растет вдоль глоточной кишки в виде эпителиального тяжа. На уровне Ш-1У пар жаберных карманов этот тяж раздваивается, давая начало формирующимся правой и левой долям ЩЖ. К 16-17 неделям ЩЖ плода уже полностью дифференцирована, а на 18-20 неделе начинает продуцировать тиреоидные гормоны. При нарушениях эмбриогенеза ЩЖ могут развиваться различные аномалии ее расположения, а также формироваться срединные кисты [25].

Структурной единицей ЩЖ является фолликул — замкнутый пузырек, стенка которого выстлана однослойным эпителием. В ткани ЩЖ различают три типа клеток: А-клетки (тиреоциты, фолликулярные клетки), В-клетки (клетки Ашкенази-Гюртле) и С-клетки (парафолликулярные клетки). А-клетки, продуцирующие тироксин (Т4) и трийодтиронин (ТЗ), формируют в железе многочисленные фолликулы, каждый из которых состоит из центральной полости, заполненной коллоидом, главной составляющей которого является белок тиреоглобулин, окруженной одним слоем кубовидных эпителиальных клеток. В-клетки имеют эозинофильную цитоплазму и округлое центрально расположенное ядро; в цитоплазме этих клеток находятся биогенные амины, в том числе серотонин. С-клетки отличаются от тиреоцитов отсутствием способности поглощать йод, они крупнее тиреоцитов и расположены, как правило, одиночно и обеспечивают синтез белкогового гормона кальцитонина [26].

Йод является важнейшим структурным компонентом тиреоидных гормонов. Этот микроэлемент поступает в организм с пищей или водой в виде йодида или йодата, который в желудке превращается в йодид, и далее практически полностью всасывается в кишечнике. Перенос йодида внутрь тиреоцита осуществляется при помощи натрий-йодного симпортера, находящегося на их базальной мембране. Связанный с мембраной натрий-йодный симпортер обеспечивает высокую концентрацию свободного йодида в ЩЖ человека, во много раз превышающую его концентрацию в плазме крови. На апикальной мембране тиреоцитов локализуется

второй белковый транспортер йодида - пендрин, который переносит йодид в коллиод, где и осуществляется синтез гормонов ЩЖ. В тиреоцитах происходит окисление иона йода для дальнейшего присоединения активной формы йодида к тирозильным остаткам тиреоглобулина (органификация) [27]. После этого идет процесс конденсации: в ходе внутримолекулярного процесса происходит окисление двух йодированных остатков тирозина, близость которых друг к другу обеспечивается третичной и четвертичной структурой тиреоглобулина. Затем после образования промежуточного эфира йодтирозинами происходит его расщепление, которое приводит к появлению йодтиронинов — Т3 и Т4. Катализация ковалентного связывания йода с тирозильными остатками тиреоглобулина и их конденсация, а также окисление йодида происходит при помощи тиреоидной пероксидазы, представляющую собой оксидоредуктазу. Далее происходит транспорт тиреоглобулина, содержащего связанные йодтиронины, через апикальную мембрану в тиреоциты с последующим расщеплением тиреоглобулина и выходом свободных йодтиронинов и неактивных йодтирозинов, пептидов, аминокислот в кровяное русло. В тиреоцитах происходит дейодирование оставшихся йодтиронинов с повторным использованием йода для секреции тиреоидных гормонов.

Т4 и Т3 циркулируют в крови в основном в связанном с белками плазмы виде (тироксинсвязывающий глобулин, транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин), альбумин). Несвязанными или свободными остаются только небольшое количество Т3 и Т4, которые в дальнейшем и попадают в клетки мишени. Связывание с белками плазмы обеспечивает равномерное распределение гормонов ЩЖ по тканям-мишеням, а также их стабильный уровень в крови: период полувыведения из крови для Т4 равен 7-9 дням, для Т3 — 2 дням [28]. Внутриклеточные эффекты тиреоидных гормонов тесно связаны с процессами их метаболизма (в первую очередь с механизмами дейодирования). Гормоны ЩЖ реализуют свои эффекты двумя основными механизмами: геномные эффекты (взаимодействие Т3 с его ядерными рецепторами, регулирующими активность

генов) и негеномные эффекты (взаимодействие Т3 и Т4 с некоторыми ферментами). Стоит отметить, что непосредственно в кровь ЩЖ секретируется лишь 5-10% циркулирующего в крови Т3; его большая часть образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях. Конверсия Т4 в Т3 катализируется различными дейодиназами, обладающими тканевой специфичностью [29].

Функция ЩЖ регулируется передним отделом гипофиза (аденогипофизом) по принципу отрицательной обратной связи. Тиреотропный гормон (ТТГ), синтезируемый гипофизом, стимулирует продукцию тиреоидных гормонов, которые в ответ подавляют продукцию ТТГ [30].

1.2. Классификация форм заболеваний щитовидной железы, доступных для

проведения радиойодтерапии

Классификация форм заболевания ЩЖ предложена в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10). Для решения поставленных в диссертационной работе задач необходимо рассмотреть формы заболевания ЩЖ человека, при которых возможно проведение радиойодтерапии.

В то время как токсические формы по природе своей патологии проявляют повышенную функцию, в сравнении с нормой, а нетоксические формы зоба проявляют либо пониженную, либо нормальную функцию. В случаях радиойодтерапии нетоксического зоба прибегают к стимуляции клеток щитовидной железы рекомбинантным человеческим тиреотропным гормоном [31].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трухин Алексей Андреевич, 2022 год

литературе

Применение коэффициента накопления поглощенной дозы в доли ЩЖ доступного в литературе приводит к различию (превышению) индивидуальной активности РФЛП 1-131 от 5,5 до 11,8% при увеличении объёма ЩЖ с 5 до 60 мл. Вероятно, в литературе представлен коэффициент накопления поглощенной дозы, рассчитанный для геометрического примитива - сферы. Применение полученной зависимости коэффициента накопления поглощенной дозы от объёма доли ЩЖ позволяет учесть геометрические особенности ЩЖ при расчёте поглощенной дозы и мощности поглощенной дозы, тем самым снизить лучевую нагрузку на человека при проведении радиойдтерапии тиреотоксикоза человека.

4.2. Экспериментальное исследование характеристик фармакокинетики радиофармацевтического лекарственного препарата 1-131

0

В анализ параметров фармакокинетики РФЛП 1-131 включены 458 случаев тиреотоксикоза различного генеза. Для каждого из параметров представлена

гистограмма частоты встречаемости значения изучаемого параметра, бокс-плот для визуализации основных перцентилей распределения и описательная статистика.

Индекс максимального тиреоидного накопление РФЛП 1-131

Данный параметр фармакокинетики РФЛП I-131 отражает количество РФЛП 1-131, накопленного тканью ЩЖ в точке максимума кривой фармакокинетики РФЛП I-131 в ЩЖ. Гистограмма встречаемости наблюдений индекса максимального накопления РФЛП I-131 представлена на Рисунке 4.4, бокс-плот представлен на Рисунке 4.5. Диапазон значений индекса максимального тиреоидного накопления РФЛП 1-131 от 11% и до 62% от введенной дозировки РФЛП Ы31. Среднее значение индекса максимального накопления РФЛП 1-131 составляет 43,3%, доверительный интервал для среднего от 42,4 до 44,1%, первый 25% квартиль ограничен 39%, медиана равна 45%, четвертый 75% ограничен 50%.

120

(0,15,0,19] (0,23,0,27] (0,32,0,36] (0,40,0,44] (0,45,0,53] (0,57,0,61] [0,11,0,15] (0,19,0,23] (0,27,0,32] (0,36,0,40] (0,44,0,45] (0,53,0,57] (0,61,0,65]

Индекс макснмальныого тиреоидного накопления РФЛП 1-131, %

Рисунок 4.4. Гистограмма встречаемости наблюдений индекса максимального

накопления РФЛП 1-131

0,70

О

К 0,1°

к

0,00

Рисунок 4.5. Бокс-плот распределения индекса максимального накопления РФЛП

1-131

Случайные события, за пределами усов бокс-плота объясняются либо качеством подготовки человека к введению Ы31, либо неправильной постановкой диагноза, либо случаями транзиторной функциональной активности узловых образований ЩЖ.

Время достижения индекса максимального тиреоидного накопления РФЛП

1-131

Время достижения индекса максимального накопления РФЛП I-131 играет важную роль при выборе срочного метода съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131. Съём данных фармакокинетики РФЛП Ы31 ЩЖ в правильный момент времени обеспечивает эффективность РЙТ. Гистограмма встречаемости наблюдений времени достижения индекса максимального тиреоидного накопления РФЛП Ы31 представлена на Рисунке 4.6, бокс-плот на Рисунке 4.7. Диапазон значений времени достижения индекса максимального накопления РФЛП Ы31 составил от 3 часов и до 36 часов. Среднее значение времени достижения индекса максимального накопления РФЛП 1-131 составляет 14,1 и доверительный интервал

для среднего от 13,7 до 14,6%. 25% квартиль составил 11 ч, медиана 14 ч, 75% квартиль 17 ч.

Рисунок 4.6. Гистограмма встречаемости наблюдений времен достижения

максимума накопления РФЛП 1-131

Рисунок 4.7. Бокс-плот распределения времени достижения максимума

тиреоидного накопления РФЛП I-131 Случайные события, за пределами усов бокс-плота объясняются случаями транзиторной функциональной активности узловых образований ЩЖ.

Кроме того, на гистограмме выделяются два статистических пика, которые позволили установить зависимость времени достижения максимума тиреоидного накопления РФЛП 1-131 от общего объёма ЩЖ при диффузном токсическом зобе.

В процессе экспериментального исследования, на выборке из 143 человек показано, что индекс максимального накопления РФЛП 1-131 при объёме щитовидной железы менее 43 мл с статистической достоверностью наблюдается чаще на 24 час после введения диагностической активности РФЛП 1-131, а при объёме щитовидной железы более 43 мл наблюдается с статистической достоверностью наблюдается чаще на 6 час после введения диагностической активности РФЛП 1-131.

Период эффективного полувыведения РФЛП И31 из щитовидной железы

Период эффективного полувыведения РФЛП 1-131 из ЩЖ - это характеристика фармакокинетики РФЛП 1-131, влияющая на время достижения безопасных уровней мощности дозы на расстоянии 1 метра для населения. Определение периода полувыведения осуществлялось по формуле Т1/2 = Дt •

дтах

1п 2/1п—^—, где Дt - период времени между моментом достижения максимальной активности I-

131 в ЩЖ и 48 часами, Атах - максимальная активность 1-131 в ЩЖ, А48 - активность 1-131 на 48 час в ЩЖ. Гистограмма встречаемости наблюдений периодов эффективного полувыведения РФЛП 1-131 из ЩЖ представлена на Рисунке 4.8, бокс-плот представлен на Рисунке 4.9. Диапазон значений эффективного периода полувыведения РФЛП 1-131 из ЩЖ от 0,9 дня и до 7,8 дней. Среднее значение эффективного периода полувыведения РФЛП 1-131 из ЩЖ составляет 4,1 день и доверительный интервал для среднего от 4 до 4,3 дней. 25% квартиль составил 3,2 дня, медиана 4,1 день, 75% квартиль 5,1 день.

Рисунок 4.8. Гистограмма встречаемости наблюдений периодов эффективного

полувыведения I-131 из ЩЖ

Рисунок 4.9. Бокс-плот распределения периодов эффективного полувыведения I-

131 из ЩЖ.

При прогнозировании времени достижения безопасного уровня I-131 на этапе радиойодтерапии проводили верификацию прогнозируемого времени достижения безопасного уровня активности Ы31 в организме. Получена точность прогноза, равная 89,7%.

Индекс суммарного тиреоидного накопления РФЛП 1-131 за 48 часов в

щитовидной железе

Индекс суммарного тиреоидного накопления Ы31 за 48 часов отражает количество распавшихся ионов Ы31 в ЩЖ от введённой индивидуальной дозировки РФЛП !-131. Гистограмма распределения наблюдений индексов суммарного тиреоидного накопления РФЛП I-131 за 48 часов в ЩЖ представлена на Рисунке 4.10, бокс-плот представлен на Рисунке 4.11. Диапазон значений индекса суммарного тиреоидного накопления РФЛП I-131 за 48 часов в щитовидной железе от 5,3% и до 70,1%. Среднее значение индекса суммарного тиреоидного накопления РФЛП I-131 составляет 41,8% и доверительный интервал для среднего от 40,9% до 42,6%. 25% квартиль составил 40.9%, медиана 43%, 75% квартиль 46.5%.

160 140

Индекс суммарного тиреоидного накопления РФЛП 1-131 за4&

часов.

Рисунок 4.10. Гистограмма распределения индексов суммарного тиреоидного накопления РФЛП I-131 за 48 часов в ЩЖ

Рисунок 4.11. Бокс-плот распределения индекса суммарного тиреоидного накопления РФЛП Ы31 за 48 часов в ЩЖ. Случайные события, за пределами усов бокс-плота объясняются качеством подготовки человека к введению I-131, либо наличием сочетанных заболеваний.

4.3. Экспериментальное исследование поправки сцинтиграфического счёта в

области щитовидной железы

При съёме данных фармакокинетики РФЛП I-131 необходимо учитывать ослабление излучения при прохождении через мягкие ткани шеи. В зависимости от объёма ЩЖ меняется максимальная глубина залегания ткани самой железы.

С целью определения поправки сцинтиграфического счёта в области в ЩЖ с учётом заданных значений пороговой сегментации проведено экспериментально исследование с использованием антропоморфного фантома головы и шеи, технического средства контроля съёма данных фармакокинетики РФЛП Ы31, см. Рисунок 4.12.

Рисунок 4.12. Положение антропоморфного фантома головы и шеи при проведении статической сцинтиграфии области щитовидной железы Имитаторы ЩЖ, в составе антропоморфного фантома головы и шеи, объёмом 5, 15, 25, 35, 45, 55 и 65 мл наполнены раствором 1-131 1,67, 0,86, 1,65, 2,08, 1,73, 2,40 МБк, соответственно. Получены изображения с и без слоя поглотителя. Экспериментальным путём определена поправка d счёта для каждого объёма доли Ук ЩЖ и построена зависимость, см. Рисунок 4.13.

Влияние объёма на сцинтиграфический поправку счёта в области ЩЖ

16% ^ 14% 12%

ё

^ 10% ^ 8% ав 6%

К

р

п о оП

■4..

у = 0'47*%"°'78

R2 = 0,8771

4% 2% 0%

10 20 30 40 50 60

Объём доли щитовидной железы, мл

70

Рисунок 4.13. Зависимость поправки счёта в доли щитовидной железы от

объёма доли щитовидной железы Результат аппроксимация линейной зависимостью: d = 0,47* V-0'78, Я2 = 0.88, где R2 - достоверность аппроксимации.

0

С увеличением объёма ЩЖ наблюдается уменьшение значения поправки d ввиду снижения влияния результатов пороговой сегментации на определение счёта в области ЩЖ.

4.4. Экспериментальное исследование объёма и индексов тиреоидного накопления радиофармацевтического лекарственного препарата Ы31

щитовидной железы

Анализ данных выборки прологарифмированных значений объёмов ЩЖ при наблюдаемом максимуме на 5-7 час (69 человека) и 23-25 час (74 человека) показал, что при наблюдаемом максимуме тиреоидного накопления 1-131 на 5-7 час после введения диагностической дозировки РФЛП 1-131 средний общий объём ЩЖ составляет 43±2 мл, а при максимуме тиреоидного накопления 1-131 на 23-25 час после введения диагностической дозировки РФЛП 1-131 средний общий объём ЩЖ составляет 28±2 мл.

В случае съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131 только на 2 час, предлагается метод прогноза индекса тиреоидного накопления 1-131 на 5-7, 23-25 и 47-49 часы по индексу тиреоидного накопления РФЛП 1-131 на 2 час после введения с графической оценкой ошибки прогноза, см. Рисунки 4.14-4.16.

60%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% Индекс тиреоидного накопления РФЛП 1-131 на 1-2 ч., %

Рисунок 4.14. Зависимость индекса тиреоидного накопления РФЛП 1-131 на 5-7 час в зависимости от индекса накопления РФЛП 1-131 на второй час.

П Л Ф Р я и н

50%

40%

п ,ч § ^

3 30%

н -3 о м га

но на

д

и о

е р

и

т

ИЛ

Н.,

20%

10%

д

н нИ

у = -1,72х2 + 0,94х + 0,26 R2 = 0,98

0%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Индекс тиреоидного накопления РФЛП 1-131, на 1-2 ч., %

Рисунок 4.15. Зависимость индекса тиреоидного накопления РФЛП 1-131 на 23-25 час в зависимости от индекса накопления РФЛП 1-131 на второй час.

П Л Ф Р я и н е

с%

л ,. п .ч

§ з

В г^ о ъ ог а

но н

д1 и3 о1

е р

и

т

д

н И

45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

.НЬЧ.. ТЧ1Ч

у = -0,2107х2 + 0,2007х + 0,28 R2 = 0,94

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Индекс тиреоидного накопления РФЛП 1-131, на 1-2 ч, %

Рисунок 4.16. Зависимость индекса тиреоидного накопления РФЛП 1-131 на 47-49 час в зависимости от индекса накопления РФЛП 1-131 на второй час При прогнозе более отдалённых по времени индексов накопления РФЛП I-131 наблюдается рост погрешности прогноза, что закономерно и должно учитываться в расчётах и планировании радиойодтерапии. Так, например, лучше применять данный прогностический метод в случае объёмов ЩЖ более 43 мл, когда нам необходимо спрогнозировать накопления 1-131 на 5-7 час.

4.5. Экспериментальное исследование критериев достижения эффекта радиойодтерапии тиреотоксикоза человека

Для исследования критериев достижения эффекта радиойодтерапии тиреотоксикоза были проанализированы результаты радиойодтерапии тиреотоксикоза 126 человек и сопоставлены показателями: мощность поглощенной дозы в максимуме накопления 1-131; поглощенная доза за первые 48 часов после введения диагностической дозировки РФЛП 1-131. Результаты представлены в виде гистограмм см. Рисунки 4.17-4.18:

Рисунок 4.17. Гистограмма достигнутых эффектов лечения в зависимости от мощности поглощенной дозы в максимуме тиреоидного накопления 1-131. Синий - состояние гипотиреоза, зеленый - состояние эутиреоза, желтый -состояние тиреотоксикоза после проведения радиойодтерапии Результат эксперимента показал, что эффект лечения достигается при мощности поглощенной дозы в максимуме накопления, равной 1,5 Гр/ч, что является критерием для более 90% случаев тиреотоксикоза человека. К1^п и др. в своей работе указали, что при создании мощности поглощенной дозы в ткани ЩЖ

более 2,2 Гр достигается 100% гипотиреоз, однако данный подход влечет за собой необоснованное облучение организма [126].

Предложенный в разделе критерий достижения эффекта радиойодтерапии тиреотоксикоза человека учитывает достоинства, предложенного коллегами метода, и снижает лучевую нагрузку в 90% случаев на 25-35%.

При этом в 10% случаев, при наличии эндокринной орбитопатии, рецидива на снижение либо отмену тиреостатических препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99тТс-пертехнетата более 0,5%/мл железы эксперимент показал, что эффект лечения достигается при мощности поглощенной дозы в максимуме накопления, равной 2 Гр/ч.

Накопленная поглощенная доза в щитовидной железе за 48 часов

после введения 1-131. Гр

Рисунок 4.18. Гистограмма достигнутых эффектов лечения в зависимости от поглощенной дозы за 48 часов в щитовидной железе. Синий - состояние гипотиреоза, зеленый - состояние эутиреоза, желтый - состояние тиреотоксикоза после проведения радиойодтерапии. Результат эксперимента показал, что эффект лечения достигается при поглощенной дозе за 48 часов в ЩЖ, равной 55 Гр, что является критерием для более 90% тиреотоксикоза.

При этом в 10% случаев, при наличии эндокринной орбитопатии, рецидива на снижение и отмену тиреостатических препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99тТс-пертехнетата более 0,5%/мл железы эксперимент показал, что эффект лечения достигается при поглощенной дозе за 48 часов в щитовидной железе, равной 73 Гр.

4.6. Экспериментальное исследование работы технического средства автоматизированного приготовления дозировок радиофармацевтического

лекарственного препарата 1-131

Для исследования отклонения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП Ы31 были проанализированы 1644 акта автоматизированного приготовления дозировки РФЛП I-131 на предмет относительного отклонения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131. Результаты представлены в виде гистограмм см. Рисунки 4.19-4.20.

Рисунок 4.19. Гистограмма относительного отклонения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131

Рисунок 4.20. Бокс-плот относительного отклонения индивидуальной дозировки РФЛП I-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП Ы31 Диапазон значений относительного отклонения индивидуальной дозировки РФЛП I-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП Ы31 от -14,0 % до 14,9 %, среднее значение составляет 0,4 % и доверительный интервал для среднего от 0,2 до 0,7 %. 25% квартиль составил -2,7 %, медиана 0,5 %, 75% квартиль 3,6%. Стандартное отклонение среднего составляет 5,5%, FWMH составляет 13% и означает, что 98% всех актов автоматизированного приготовления дозировки РФЛП 1-131 находится в пределах 6,5% от заданного значения оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП Ы31.

4.7. Экспериментальное исследование работы аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза

Экспериментальное исследование влияния новых разработанных методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии 1-131 тиреотоксикоза по методике дозиметрического планирования радиойодтерапии тиреотоскикоза

человека на частоту достижения эффекта радиойодтерапии проводилось на группе людей: 76 человек, у которых диагностированы диффузный токсический зоб в 75%, токсический многоузловой зоб - 20%, токсический одноузловой зоб - 4%, тиреотоксикоз с эктопией тиреоидной ткани - 1%. Период наблюдения составил 632 месяцев (17,2±2,4) месяцев, объем ЩЖ варьировался от 9,2 до 86,2 мл (34,2±3,7) мл, индекс накопления 99mTc-пертехнетата на 10-15 минуте составил от 1,8 до 33,0% (14,2±1,4) %, индекса максимального тиреоидного накопления РФЛП 1-131 составил от 15 до 60% (44,2±1,5) %. Предшествующее тиреотоксическое лечение длилось от 3 до 102 месяцев (35,9±3,4). Введенная активность РФЛП 1-131, максимальная мощность поглощенной дозы варьировались от 586 до 1256 МБк (877±32) МБк, 0,5 до 2,5 Гр/ч (1,4±0,1) Гр/ч, соответственно. Проводился ежемесячный контроль уровня ТТГ, св. Т3, св. Т4 после радиойодтерапии; уровень АТ-рТТГ и ультразвуковое исследование ЩЖ через 3 и 6 месяцев.

В результате экспериментального исследования выявлено 5 случаев рецидива тиреотоксикоза, что соответствует 7 % рецидивов от всей исследуемой группы.

4.8. Выводы к главе 4

В главе представлены результаты экспериментального исследования методики дозиметрического планирования на основе аппаратно-программного комплекса, в том числе элементов, разработанных в 3 главе.

Экспериментально полученные данные характеристик фармакокинетики РФЛП 1-131 позволили разработать методы определения индивидуальной активности 1-131 в течении 2 часов, что в некоторых случаях необходимо в рамках лечебно-диагностического процесса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Экспериментально установлено существование различий фармакокинетики РФЛП 1-131 в ЩЖ в зависимости от общего объёма ЩЖ, что позволяет расширить границы практического применения предложенного аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

Экспериментально установлено, что применение разработанных методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, позволяет снизить количество рецидивов тиреотоксикоза после проведения радиойодтерапии до 7% и необоснованную лучевую нагрузку на 25-35% в 90% случаев тиреотоксикоза человека;

Экспериментально исследованы отклонения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 от заданного оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131 - отклонение дозировки РФЛП 1-131 находится в пределах 6,5% от заданного значения оператором технического средства автоматизированного приготовления дозировок РФЛП 1-131.

Установленные критерии выбора метода определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, в зависимости от общего объёма функционирующей ткани ЩЖ, наличия эндокринной орбитопатии, рецидива на снижение или отмену тиреостатических препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99тТс-пертехнетата, позволяют минимизировать необоснованную лучевую нагрузку на человека при проведении радиойодтерапии тиреотоксикоза.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе решена научно-техническая задача разработки новых методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

В результате выполнения диссертационной работы получены следующие основные результаты:

1. На основании анализа перспективных подходов эффективности лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии установлены: актуальность создания аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотокскикоза человека; необходимость определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 с учётом медицинских данных человека, данных фармакокинетики РФЛП 1-131, нескольких источников линейных размеров щитовидной железы; необходимость разработки методов и технических средств для подтверждения достижения критериев эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

2. Впервые разработаны методы определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, прогноза времени достижения безопасных уровней активности 1-131 в человеке для населения после введения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 и модель фармакокинетики РФЛП 1-131 человека, отличающиеся временным диапазоном реализации, равным 48 часам, позволяющие минимизировать лучевую нагрузку на человека при достижении эффекта лечения и определить время госпитализации, что подтверждено патентом на изобретение;

3. Впервые разработана модель аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза, отличающаяся полнотой описания, позволяющая выявлять существующие проблемы лечебно-диагностических процессов радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

4. В ходе экспериментальных исследований впервые установлены критерии достижения эффекта радиойодтерапии 1,5 Гр/ч, 2,0 Гр/ч в максимуме

накопления и 55 Гр, 73 Гр поглощенной дозы за первые 48 часов после введения РФЛП 1-131, позволяющие минимизировать необоснованную лучевую нагрузку на человека. На их основе разработан новый метод определения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 с учетом общего объёма функционирующей ткани щитовидной железы, наличия эндокринной орбитопатии, рецидива тиреотоксикоза после снижения дозировки или отмены тиреостатических лекарственных препаратов, удельного индекса тиреоидного накопления 99mTc-пертехнетата.

5. Разработаны технические средства: устройство автоматизированного приготовления индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, обеспечивающее отклонение приготовления индивидуальной дозировки РФЛП 1-131 не более 6,5 %, медицинский индивидуальный дозиметр (патент на полезную модель), антропоморфный фантом эндокринной позволяющие производить мониторинг показателей эффективности радиойодтерапии тиреотоксикоза человека;

6. Экспериментально исследованы методы и средства в аппаратно-программном комплексе, установлена частота наблюдения рецидива тиреотоксикоза после проведения радиойодтерапии тиреотоксикоза при применении разработанной методики дозиметрического планирования в рамках аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, равная 7% от исследуемой группы людей.

Рекомендации. Результаты диссертационной работы могут быть использованы в практической деятельности медицинских учреждений, располагающих подразделениями ядерной медицины, а также в качестве аналога при дальнейшей разработке новых перспективных методов и средств повышения эффективности радионуклидной терапии.

Предложенные в диссертационной работе мобильное техническое средство съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131 человека после введения индивидуальной дозировки РФЛП 1-131, технические средства контроля качества съёма данных фармакокинетики РФЛП 1-131 имеют многоцелевой характер применения. Они могут быть использованы при: контроле поглощенной дозы в

почках; проведении радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей; оценке эффективности радиойодтерапии дифференцированного рака ЩЖ.

Перспективы дальнейшей разработки темы. Развитие математических, технических, программных и методических средств аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии тиреотоксикоза человека, предложенных в настоящей диссертационной работе, позволит проводить научные исследования в области перспективных разработок эндокринологии, онкологии, ядерной медицины и дистанционной лучевой терапии. Широкое внедрение разработанных элементов аппаратно-программного комплекса радиойодтерапии позволит снизить затраты на проведение радиойодтерапии за счёт: повышения эффективности радиойодтерапии; временных затрат медицинского персонала; износа дорогостоящего оборудования.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЩЖ - щитовидная железа; РЙТ - радиойодтерапия;

РФЛП - радиофармацевтический лекарственный препарат;

АПК - аппаратно-программный комплекс;

Т3 - гормон щитовидной железы трийодтиронин;

Т4 - гормон щитовидной железы тироксин;

ТТГ - гормон гипофиза тиреотропный гормон;

АТ-рТТГ - антитела к рецепторам тиреотропного гормона;

МКБ-10 - медицинский классификатор болезней;

EPDL97 - Evaluated Photons Data Library;

EPICS2014 - Evaluated Photons Data Library;

EEDL - Evaluated Electrons Data Library;

EADL - Evaluated Atomic Data Library;

Sco75 - binding energy values based on data of Scofield.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Трошина Е.А., Платонова Н.М., Панфилова Е.А. Аналитический обзор результатов мониторинга основных эпидемиологических характеристик йододефицитных заболеваний у населения Российской Федерации за период 2009-2018 гг. // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67. № 2. С. 10-19.

2. Vanderpump M.P. The epidemiology of thyroid disease // British medical bulletin. 2011. V. 99. № 39. P. 51.

3. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению тиреотоксикоза при болезни Грейвса 2018 года // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2020. Т. 16. № 1. С. 4-20.

4. Lee S.L. Radioactive iodine therapy // Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2012. V.19. № 5. P. 420-428.

5. Об утверждении СанПиН 2.6.1.2523-09 «Нормы радиационной безопасности (НРБ-99/2009)»: Постановление Роспотребнадзора РФ от 7 июля 2009 г. № 47 // Главный государственный санитарный врач РФ. 2009. № 14534. 187 c.

6. Дедов В.И., Дедов И. И., Степаненко В. Ф. Радиационная эндокринология / М.: Медицина, 1993, 207 с.

7. Predictors of euthyreosis in hyperthyroid patients treated with radioiodine I-131: a retrospective study / Stachura A. [et al.] // BMC Endocrine Disorders. 2020. V. 20. № 1. P. 77.

8. Failure of radioactive iodine in the treatment of hyperthyroidism / Schneider D.F., [et al.] // Ann Surg Oncol. 2014. V. 21. № 13. P. 4174-4180.

9. Abdi H., Zakavi S.R., Azizi F. Clinical Debate: What Is the Therapeutic Choice for Recurrent Graves' Hyperthyroidism? // Int J Endocrinol Metab. 2020. V. 18. № 4. P. e108876.

10. Efficacy of radioactive iodine treatment of graves' hyperthyroidism using a single calculated 131-I dose / Wong, K.K. [et al.] // Clinical Diabetes and Endocrinology. 2018. №4. V.20. https://doi.org/10.1186/s40842-018-0071-6.

11. EANM Dosimetry Committee series on standard operational procedures for pre-therapeutic dosimetry II. Dosimetry prior to radioiodine therapy of benign thyroid diseases / Hänscheid H. [et al.] // European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2013. V. 40. № 7. P. 1126-1134.

12. Thyroid volume measurement in patients prior to radioiodine therapy: comparison between three-dimensional magnetic resonance imaging and ultrasonography / Reinartz P. [et al.] // Thyroid. 2002. Vol. 12. № 8. P. 713-717.

13. Accuracy of 123I Na Thyroid Imaging in calculating thyroid volume / Fecca C. [et al.] // Journal of Nuclear Medicine Technology. 2022. P. 263395.

14. Subramanian M., Baby M. K., Seshadri K. G. (2016). The effect of prior antithyroid drug use on delaying remission in high uptake Graves' disease following radioiodine ablation // Endocrine Connections. 2016. V.5 №1 P. 34-40.

15. Kartamihardja A.H., Massora S. The influence of antithyroid drug discontinuation to the therapeutic efficacy of 131I in hyperthyroidism // World Journal of Nuclear Medicine. 2016. V. 15. № 2. P. 81-84.

16. Kartamihardja A.H. The influence of antithyroid drug discontinuation to the therapeutic efficacy of 131I in hyperthyroidism // World J Nucl Med. 2016. V.15. № 2. P. 81-84.

17. MIRD pamphlet No. 21: a generalized schema for radiopharmaceutical dosimetry - standardization of nomenclature / Bolch W.E. [et al.]// Journal of Nuclear Medicine. 2009. V. 50. № 3. P. 477-484.

18. Adjustment of the iodine ICRP population pharmacokinetic model for the use in thyroid cancer patients after thyroidectomy / Taprogge J. [et al.] // Journal of Radiological Protection. 2021. V. 41. № 4. P. 1034-1044.

19. Investigation of factors influencing radioiodine 131I biokinetics in patients with benign thyroid disease using nonlinear mixed effects approach / Topic Vucenovic

V. [et al.] // European journal of clinical pharmacology. 2018. V. 74. № 8. P. 10371045.

20. Therapeutic applications of radioactive 131 iodine: Procedures and incidents with capsules / Al Aamri M. [et al.] // Indian Journal of Nuclear Medicine. 2016. V. 31. № 3. P.176-178.

21. Howard B.Y. Safe Handling of Radioiodinated Solutions // Journal of Nuclear Medicine Technology. 1976. V. 4. № 1. P. 28-30.

22. Adaptation of hard gelatin capsules for oral delivery of aqueous radiopharmaceuticals / Omar S.M. [et al.] // Daru Journals of Pharmaceutical Sciences. 2019. V. 27. № 1. P. 295-305.

23. Системные подходы в биологии и медицине (системный анализ, управление и обработка информации) / Стародубов В.И. [и др.] / Тула: ООО РИФ «Инфра», 2008. 372 c.

24. Хамнуева Л.Ю., Андреева Л.С., Хантакова Е.А. Синдром тиреотоксикоза: этиология, патогенез, диагностика, лечение / Иркутск: ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, 2018. 52 с.

25. Эндокринология / Абусуев С.А. [и др.] / Проблемы Эндокринологии. 2002. Т. 48. № 2. С. 54.

26. Лычкова А.Э. Нервная регуляция функции щитовидной железы // Актуальные вопросы патофизиологии Вестник РАМН. 2013. Т. 68. №2 6.С. 4955

27. Кухтенко Ю.В., Косивцов О.А. Узловой зоб / Волгоград: ВолгГМУ, 2017. 72 с.

28. Влияние некоторых лекарственных препаратов на функцию гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и эффективность заместительной терапии тиреоидными гормонами / Трошина Е.А. [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2010. Т. 56. №3 C.52-56

29. Gavryutina I., Fordjour L., Chin V.L. Genetics of Thyroid Disorders // Endocrines. 2022. T.3 P. 198-213.

30. Esfandiari N.H., Papaleontiou M. Biochemical Testing in Thyroid Disorders. // Endocrinology and metabolism clinics ofNorth America. 2017. V. 46. №2 3. P. 631648.

31. Enhancing the efficacy of 131I therapy in non-toxic multinodular goitre with appropriate use of methimazole: an analysis of randomized controlled study / Szumowski P. [et al] // Endocrine. 2020. V.67. № 1. P. 136-142.

32. Luster M., Duntas L.H., Wartofsky L. The Thyroid and Its Diseases: A Comprehensive Guide for the Clinician / USA: Springer, 2019. 769 с.

33. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению токсического зоба / Трошина Е.А. [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2014. T. 60. № 6. С. 67-77.

34. Nodular toxic goiter in children: clinical features, morphological variants. / Ivannikova T.E. [et al] // Problems of Endocrinology. 2021 V. 67. .№2. P. 102-110.

35. Huang H., Lin Y.H. Lingual thyroid with severe hypothyroidism: A case report // Medicine 2021. V. 100. №43. P. e27612.

36. Morphological, diagnostic and surgical features of ectopic thyroid gland: A review of literature / Guerra G. [et al.] // International Journal of Surgery. 2014. V.12. Suppl. 1. P. S3-S11.

37.Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петунина Н.А. Заболевания щитовидной железы. Руководство для врачей / М: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 128 c.

38. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists / Bahn R.S. [et al.] // The American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. 2011. №6. Р. 593-646.

39. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease / Marcel P. [et al.] // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2010. V. 37. № 11. Р. 2218-2228.

40. Осложнения тиреостатической терапии при болезни Грейвса / Валеева Ф.В. [и др.] // Практическая медицина. 2021. Т. 19. № 6. С. 6-9.

41. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves' disease: a global overview // Nature reviews. Endocrinology. 2013 V.9 №.12 P. 724-734.

42. Barbesino G., Tomer Y. Clinical utility of TSH receptor antibodies // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013. V. 96. № 6. P. 2247-2255.

43. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. / М.: ГЭОТАР, 2007. 432 с.

44. Biondi B., Cooper D.S. Thyroid hormone therapy for hypothyroidism // Endocrine, 2019. V. 66. № 1. P. 18-26.

45. Петунина Н.А., Мартиросян Н.С., Трухина Л.В. Синдром тиреотоксикоза. Подходы к диагностике и лечению // Болезни щитовидной железы. 2012. T. 10. №1. C. 20-24

46. Василькова О.Н., Боровец Я.А. Заболевания щитовидной железы / Гомель: «Гомельский государственный медицинский университет», 2019. 36 с.

47. Didi, A., Dadouch A., Bekkouri H.E. Feasibility study for production of iodine-131 using dioxide of tellurium-130 // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2016. V. 8. № 11. C. 327-331.

48. A new method for separation of 131I, produced by irradiation of natural uranium. / Nazari K [et al.] // Appl Radiat Isot. 2001. V. 55. № 5. P. 605-608.

49. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. / М: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 832 с.

50. European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves' Hyperthyroidism / Kahaly G. [et al.] // Eur Thyroid J 2018. V. 7. № 4. P. 167-186.

51. American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis/ Douglas S.R. [et al.] // Thyroid. 2016. V. 26 № 10. P. 1343-1421.

52. The SNMMI Practice Guideline for Therapy of Thyroid Disease with 131I 3.0 / Edward B. [et al.] //Journal of Nuclear Medicine. 2012. V. 53. №10. P. 1633-1651.

53. Radioactive Iodine for the Treatment of Subclinical Thyrotoxicosis Grade 1 and 2: Outcome of up to 18-Year Follow Up / Phowira J. [et al.] // Frontiers in Endocrinology. 2022. V.13. P. 843857.

54. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций Европейской Тиреоидной Ассоциации по диагностике и лечению тиреотоксикоза при болезни Грейвса // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2020. T. 16. №1. С. 4-20.

55. Румянцев П.О. Коренев С.В. История появления терапии радиоактивным йодом // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2015. T. 11. №4. С. 51-55.

56. Monte Carlo calculation of organ and effective doses due to photon and neutron point sources and typical X-ray examinations: Results of an international intercomparison exercise / Christelle H. [et al.] // Radiation Measurements. 2022; V.150 №3. Р. 106695.

57. Климанов В.А., Радиобиологическое и дозиметрическое планирование лучевой и радионуклидной терапии / М.: НИЯУ МИФИ, 2011. 499 с.

58. Howell R.W., Wessels B.W., Loevinger R. The MIRD Perspective 1999 // Journal of Nuclear Medicine. 1999. №1. Р. 3S-10S.

59. Radiation protection in medicine: Setting the Scene for the Next Decade / VIENNA: IAEA, 2012. 450 p.

60. IAEA «Radiation protection in medicine» / Vienna: IAEA Human Health Series, 2015. 429 p.

61. Предикторы эффективности терапии радиоактивным йодом болезни Грейвса у детей и подростков / Румянцев П.О. [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. №4. С. 68-76.

62. Cost-Effectiveness Analysis of Antithyroid Drug (Propylthiouracil) Compared to Radioactive Iodine for the Treatment of Graves' Disease in Ethiopia. / Mengistu, H.S. [et al.] // ClinicoEconomics and outcomes research. 2022. V.14 P. 221-229.

63. Ljungberg M. Handbook of Nuclear Medicine and Molecular Imaging for Physicists: Instrumentation and Imaging Procedures, Volume I / USA:CRC Press, 2022. 640 p.

64. Румянцев П.О., Трухин А.А., Дегтярев М.В. Персонализированный подход к лечению тиреотоксикоза: история развития дозиметрических концепций // Вестник рентгенологии и радиологии. 2017. T. 98. № 4. C. 214-218.

65. Шеремета М.С., Дегтярев М.В., Румянцев П.О. Радиойодтерапия активностью 550 МБк I131 больных тиреотоксикозом // Эндокринная хирургия. 2016. T.10. № 2. С. 29-33.

66. Andersson M., Mattsson S. Improved Patient Dosimetry at Radioiodine Therapy by Combining the ICRP Compartment Model and the EANM Pre-Therapeutic Standard Procedure for Benign Thyroid Diseases // Frontiers in Endocrinology. 2021. V. 12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.634955.

67. Glaser N.S., Styne D.M. Organization of Pediatric Endocrinologists of Northern California Collaborative Graves' Disease Study G. Predicting the likelihood of remission in children with Graves' disease: a prospective, multicenter study // Pediatrics. 2008. V. 121. № 3. Р. 481-488.

68. Andersen S. L., Olsen J., Laurberg P. Antithyroid Drug Side Effects in the Population and in Pregnancy // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016. V. 101. №. 4. P. 1606-1614.

69. Taylor P.N., Vaidya B. Side effects of anti-thyroid drugs and their impact on the choice of treatment for thyrotoxicosis in pregnancy. // European thyroid journal, 2012. V. 1. № 3. P. 176-185.

70. Analysis of 90 cases of antithyroid drug-induced severe hepatotoxicity over 13 years in China. / Yang, J. [et al.] //Thyroid. V. 25 № 3. P. 278-283.

71. A simple and accurate dosimetry protocol to estimate activity for hyperthyroidism treatment // Nucl Med Rev. 2015. V. 25. № 1. Р. 13-18.

72. Transient Hypothyroidism after Radioiodine for Graves' Disease: Challenges in Interpreting Thyroid Function Tests / Sheehan M.T. [et al.] // Clinical Medicine & Research. 2016. V. 14. №1. P. 40-45.

73. Эффективность и безопасность радиойодтерапии диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) у детей и подростков / Румянцев П.О. [и др]// Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017. T. 13. № 1. С. 6-11.

74. Ehrhardt J.D., Güle? S. Review of the History of Radioactive Iodine Theranostics: The Origin of Nuclear Ontology // Molecular imaging and radionuclide therapy. 2020. V. 29. № 3. С. 88-97.

75. Bonnema S.J., Hegedüs L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects, and factors affecting therapeutic outcome // Endocrine reviews. 2012. V. 33. № 6. P. 920-980.

76. Xing Y.Z., Zhang K., Jin G. Predictive factors for the outcomes of Graves' disease patients with radioactive iodine (131I) treatment. // Bioscience reports. 2020. V. 40. № 1. P. BSR20191609.

77. Predictive factors of radioiodine therapy failure in Graves' Disease: A metaanalysis / M. Shalaby [et al.] // The American Journal of Surgery. 2022. V.223 №2, P 287-296.

78. Graves' Orbitopathy Activation after Radioactive Iodine Therapy with and without Steroid Prophylaxis / Vannucchi G. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. V. 94. № 9. P. 3381-3386.

79. Improving individualised dosimetry in radioiodine therapy for hyperthyroidism using population biokinetic modelling / Pérez J.M. [et al.] // Physica Medica. 2019. V.62. P. 33-40.

80. Luca L. A new model of Ishikawa diagram for quality assessment // IOP Conference Series: Materials Science and Engineering. 2016. V. 161. P. 012099

81. Marinelli L. D. Dosage determination in the use of radioactive isotopes // Journal of Clinical Investigation. 1949. V. 28. № 6. Р. 1271-1280.

82. Thyroid nodule management: clinical, ultrasound and cytopathological parameters for predicting malignancy / Frederico M. F. R. [et al] // Clinics. 2012. V. 67. № 8. P. 945

83. Volumetrie der Schilddrüssenlappen mittels Real-Time Sonographie. / Brunn J. [et al.] // Deutsche medizinische Wochenschrift. 1981. V. 106. № 41. P. 1338-1340.

84. Variation in thyroid volumes due to differences in the measured length or area of the cross-sectional plane: A validation study of the ellipsoid approximation method using CT images / Fujita, N. [et al.] // J Appl Clin Med Phys 2021. V.22. № 4. C. 15-25.

85. Comparison of three volumetric techniques for estimating thyroid gland volume/ Ümit Erkan V. [et al.] // Turkish Journal of Medical Sciences. 2012. V.42. Suppl. 1. P. 1299-1306.

86. Oszukowska L, Knapska-Kucharska M, Lewinski A. Effects of drugs on the efficacy of radioiodine therapy in hyperthyroid patients //Arch Med Sci. 2010. V. 6. №1. P. 4-10.

87. Continuous methimazole therapy and its effect on the cure rate of hyperthyroidism using radioactive iodine: an evaluation by a randomized trial. / Bonnema SJ, [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. V. 91, №. 8. P. 2946-2951.

88. Outcome of radioiodine therapy without, on or 3 days off carbimazole: a prospective interventional three-group comparison / Walter M.A. [et al.] //Eur J Null Med Mol Imaging. 2006. V. 3. №. 6. P. 730-737.

89. Influence of short-term interruption of antithyroid drugs on the outcome of radioiodine therapy of Graves' disease: results of a prospective study / Eschmann S.M. [et al.]. // Experimental and clinical endocrinology & diabetes. 2006. V. 114. №. 5. P. 222-226.

90. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials / Walter M.A. [et al.] //BMJ. 2007. V. 334. №. 7592. P. 514

91. Tuttle RM, Patience T, Budd S. Treatment with propylthiouracil before10. radioactive iodine therapy is associated with a higher treatment failure rate than therapy with radioactive iodine alone in Graves' disease. // Thyroid. 1995. V. 5. №2 4. P. 243-247.

92. The effect of propylthiouracil on subsequent radioactive iodine therapy in Graves'disease / Hancock L.D. [et al.] // Clinical endocrinology. 1997. V.47 № 4. P. 425-430.

93. Influence of Propylthiouracil and Methimazole Pre-treatment on the Outcome of Iodine-131 Therapy in Hyperthyroid Patients with Graves' Disease. / Shi G-M [et al.] // Journal of International Medical Research. 2009. V. 37. №2. P. 576-582.

94. Dosimetry-based treatment for Graves' disease. / Hyer S.L. [et al.] // Nuclear Medicine Communications. 2018. V. 39. № 6. P. 486-492.

95. Isah A.R., Kotze T. Efficacy of Single Fixed Dose of Radioiodine (I 131) Therapy in Patients Treated for Hyperthyroidism at Nuclear Medicine Department of Groote Schuur Hospital // West Afr J Med. 2020. V. 37. №4. P. 349-354.

96. Randomized Comparison of Radioiodine Doses in Graves' Hyperthyroidism / Leslie W.D. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003. V. 88. № 3. P. 978-983.

97. Kalinyak J.E., McDougall I.R. How Should the Dose of Iodine-131 Be Determined in the Treatment of Graves' Hyperthyroidism? // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003. V.88. № 3. P. 975-977.

98. Horn-Lodewyk J. Correlation of radioiodine doses for 6-hr and 24-hour iodine-131 thyroid uptake values for Graves' hyperthyroidism // Endocrine Journal The Japan Endocrine Society. 2019. V. 66. № 12. P. 1047-1052.

99. The Efficacy and Short- and Long-Term Side Effects of Radioactive Iodine Treatment in Pediatric Graves' Disease: A Systematic Review / Lutterman, S. L. [et al.] // European Thyroid Journal. 2021. V.10. №5. P. 353-363.

100. Rehman A., Obici S., Yaqub A. Radioiodine Therapy-Induced Conversion of Toxic Adenoma to Graves' Disease // Cureus. 2022. V. 12 № 6. P. e8683.

101. Effect of pre-treatment thyroid volume on clinical outcome / Reinhardt M. [et al.] // European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2002. V. 29. № 9. P. 1118-1124.

102. Баранова А.А., Оконечников А.П., Пустоваров В.А. Дозиметрия / Екатеринбург: Урал. ун-та, 2020. 112 c.

103. Чабань Ю.М. Дозиметрическое обеспечение радионуклидной технологии лечения с использованием 131I: дис. кандидата физико-математических наук. Обнинск. 2007. 123 с.

104. Чернуха Г.А., Сачивко Т.В., Азаренко Ю.В. Радиометрия и дозиметрия: курс лекций. Радиометрия ионизирующих излучений / Горки: БГСХА, 2015. 95 с.

105. Evaluation of biokinetics and dosimetry in [131I]-NaI therapies: whole-body images quantification versus lower limb region. / Lima B.L. [et al.] // Brazilian Journal of Radiation Sciences. 2020. V. 8 №1. https://doi.org/10.15392/bjrs.v8i1A.1082

106. Radiation dose verification using real tissue phantom in modern radiotherapy techniques / Gurjar O.P. [et al.] // Journal of medical physics. 2014. V. 39. № 1. P. 44-49.

107. Whole Body Phantom PBU-60 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.kyotokagaku.com/products/detail03/ph-2b.html. - (дата обращения: 19.10.2022).

108. Kim S., Jung, H. A study on performance of low-dose medical radiation shielding fiber (RSF) in CT scans // International Journal Of Technology. 2013. V. 4. № 2. P. 178-187.

109. Anthropomorphic phantoms [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rsdphantoms.com/rdanth.htm. - (дата обращения: 19.10.2022).

110. Medical 3D Printing for the Radiologist. / Mitsouras D. [et al.] // Radiographics. 2015. V. 35. № 7. P. 1965-1988.

111. Fred A., Mettler Jr. Essentials of Nuclear Medicine Imaging 6th Edition // Netherlands:Elsevier, 2012. 624 p.

112. Howell R.W., Wessels B.W., Loevinger R. The MIRD Perspective // J Nucl Med. 1999. V. 40. №1. Р. 3-10.

113. Ellet W.H., Callahan A.B., Brownell G.L. Gamma-ray dosimetry of internal emitters. I. Monte Carlo calculations of absorbed dose from point sources // The British journal of radiology. 1964. V. 37. № 433.Р. 45-52.

114. Ellett W.H. Callahan A.B, Brownell G.L. Gamma-ray dosimetry of internal emitters. II. Monte Carlo calculations of absorbed dose from uniform sources // The British journal of radiology. 1965. V.38 №451. Р. 541-544.

115. Snyder W.S., Ford M.R., Warner G.G. MIRD Pamphlet No. 5: Estimates of absorbed fractions for monoenergetic photon sources uniformly distributed in various organs of a heterogeneous phantom // Journal of nuclear medicine. 1969. V. 10. № 3. Р. 7-52.

116. Feller P.A. CAMIRD/II-Computer Software to Facilitate Absorbed-Dose calculations // International Journal of Nuclear Medicine and Biology. 1977. V.4. Р. 151-152.

117. Stabin M.G. MIRDOSE: Personal Computer Software for Internal Dose Assessment in Nuclear Medicine // Journal of Nuclear Medicine. 1996. V.37 №3. P. 538-546.

118. Documentation and Recommendations for Users | GATE [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.opengatecollaboration.org/UsersGuide, свободный. (дата обращения: 19.10.2022).

119. Geant4: A toolkit for the simulation of the passage of particles through matter [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://geant4.web.cern.ch/geant4/. (дата обращения: 19.10.2022).

120. Los Alamos National Laboratory: MCNP Home Page [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://mcnp.lanl.gov/. (дата обращения: 19.10.2022).

121. Larry A. The Phantoms of Medical and Health Physics // USA:Springer, 2014. 290 p.

122. Design and fabrication of a realistic anthropomorphic heterogeneous head phantom for MR purposes / Wood S [et al.] // PloS one. 2017. V. 2. № 8 P. e0183168.

123. Sidney Y. Handbook of Materials Modeling // USA: Springer, 2005. 2965 p.

124. Zhu H. Optimization of the Canberra UltraRadiac GM Tube Wrapping // 2006 IEEE Nuclear Science Symposium Conference Record. 2006 V. 2. P. 923-925

125. Walrand S., Hesse M., Jamar F. Statistical and radiobiological analysis of the so-called thyroid stunning // EJNMMI research. 2015. V. 5. № 1. P. 67.

126. Maximum dose rate is a determinant of hypothyroidism after 131I therapy of Graves' disease but the total thyroid absorbed dose is not. / Krohn T [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2014. V. 99. № 11. P. 4109-4115.

127. Fifty Years of Radiopharmaceuticals // Pedro Brugarolas [et al.] // Journal of Nuclear Medicine Technology. 2020. V. 48. № 1. P. 34-39.

128. Беляев В. Н., Климанов В. А. Физика ядерной медицины. Часть 2. / М: НИЯУ МИФИ, 2012. 248 с.

129. Lee U., Kim M., Kim H. Radioactive iodine analysis in environmental samples around nuclear facilities and sewage treatment plants // Nuclear Engineering and Technology. 2018. V. 50. № 8. P.1355-1363

130. Лысак Ю.В. Радиационно-физические аспекты радионуклидной терапии: дис. кандидата физико-математических наук. Москва. 2020. 114 с.

131. Пестрицкая Е.А. Возможности персонализации радиойодтерапии у больных с диффузным токсическим зобом: дис. кандидата физико-математических наук. Москва. 2017. 155 с.

132. Мамедова Т. Р. Отдаленные последствия радиойодтерапии диффузного токсического зоба: дис. кандидата медицинских наук. Москва. 2013. 113 с.

133. Липанова Н.Н. Радиобиологическое и дозиметрическое обоснование радионуклидной терапии заболеваний щитовидной железы: дис. кандидата физико-математических наук. Москва. 2012. 133 с.

БЛАГОДАРНОСТИ

Прежде всего выражаю благодарность и признательность моему научному руководителю, Валентину Григорьевичу Никитаеву, руководству НИЯУ «МИФИ» и ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, индустриальным партнёрам Андрею Владимировичу Мадьярову (ООО «ПОЛИТЕХФОРМ-М»), Роману Евгеньевичу Брюхову (НТЦ «РАДЭК») и Дмитрию Михайловичу Шумакову (ООО «НТЦ Амплитуда») за неоценимую поддержку в период выполнения исследовательских работ по разработке методов и средств повышения эффективности лечебно-диагностических процессов в аппаратно-программном комплексе радиойодтерапии тиреотоксикоза человека.

Отдельная безграничная благодарность научно-педагогическому составу НИЯУ «МИФИ», особенно Проничеву Александру Николаевичу, Дмитриевой Валентине Викторовне, Полякову Евгению Валерьевичу и всему научно-педагогическому составу ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России за ценные консультации и плодотворные обсуждения, которые сыграли важнейшую роль в решении поставленных задач.

Кроме того, благодарю все составы команды отдела радионуклидной диагностики и терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России за нелегкий труд, позволивший динамично отслеживать системные изменения лечебно-диагностических процессов при оказания медицинской помощи и вносить своевременные поправки.

Особую благодарность выражаю своей семье, любимой жене и друзьям за оптимизм и моральную поддержку.