Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат наук Литинская Евгения Львовна

• Литинская Евгения Львовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Литинская Евгения Львовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Системы управления и поддержки принятия решений для

персонализированной инсулинотерапии

1.1 Проблемы реализации системы управления концентрацией глюкозы

в крови

1.2 Методы поддержания концентрации глюкозы в крови

1.3 Замкнутые системы управления уровнем глюкозы в крови

1.4 Анализ эффективности и безопасности замкнутых систем

1.5 Основные результаты и выводы

Глава 2. Управление с обратной связью в системе персонализированной

инсулинотерапии

2.1 Структура системы персонализированной инсулинотерапии

2.2 Структурный синтез замкнутой системы управления концентрацией

глюкозы в крови

2.3 Комбинированный принцип управления концентрацией глюкозы в крови

2.4 Математическая модель системы управления

2.5 Первичный анализ эффективности алгоритма управления

2.6 Оптимизация параметров системы управления

2.7 Основные результаты и выводы

Глава 3. Поддержка принятия решений в системе персонализированной

инсулинотерапии

3.1 Определение метода поддержки принятия решений

3.2 Сравнительный анализ профилей при неизменяющемся прогнозе

3.3 Сравнительный анализ профилей для противоположных трендов

3.4 Сравнительный анализ профилей для одинаковых трендов

3.5 Сравнительный анализ профилей с границами целевого диапазона

3.6 Основные результаты и выводы

Глава 4. Экспериментальная оценка эффективности системы

персонализированной инсулинотерапии

4.1 Программная модель системы персонализированной инсулинотерапии

4.2 Методы экспериментальной оценки эффективности алгоритмов

4.3 Экспериментальная оценка эффективности алгоритма управления

4.4 Экспериментальная оценка эффективности алгоритма принятия решений

4.5 Анализ полученных результатов

4.6 Основные результаты и выводы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии»

Актуальность темы исследования

Реализация автоматического управления концентрацией глюкозы в крови (КГК) при персонализированной инсулинотерапии является одним из ключевых направлений исследований в области сахарного диабета 1-го типа, хронического заболевания эндокринной системы человека, которое сопровождается повышенной КГК. Поддержание КГК в нормальном диапазоне осуществляется за счёт длительного введения инсулина с небольшой амплитудой, а также компенсации резкого изменения динамики КГК вследствие приёма пищи путём кратковременного введения инсулина с большой амплитудой.

В настоящее время решением задачи построения замкнутой системы персонализированной инсулинотерапии занимаются множество исследовательских групп. Значительный вклад внесён такими учёными, как Б.П. Коватчев, Е. Ренард, Б.А. Бакингем, Г.П. Форленза, С. Дж Рассел, Ф. Х. Ел-Кхадиб, Р. Нимри, К. Кобелли, Р. Говорка, А. Хайдар, Д. Льюис и др. Разработки системы персонализированной инсулинотерапии ведутся в НМИЦ эндокринологии Минздрава России, компании «Бета-Тех», а также такими зарубежными компаниями Medtronic, Tandem, Diabeloop и BetaBionics и др.

В работах рассматриваются различные подходы к автоматизации процесса инсулинотерапии и созданию замкнутой системы введения инсулина с обратной связью по непрерывному мониторингу глюкозы. Особое внимание уделяется созданию полностью автоматических систем персонализированной инсулинотерапии и систем двустороннего воздействия на динамику КГК с использованием различных методов управления, основанных на анализе отклонений КГК от целевого значения, прогнозировании динамики гликемии и искусственном интеллекте. Также, в ряде исследований рассматривается эффективность применения средств и методов поддержки принятия решений при контроле и компенсации динамики КГК.

Не смотря на большой интерес к построению замкнутой системы управления КГК, наряду с высокой стоимостью устройств, эффективность и безопасность

большинства систем на сегодняшний день является не достаточной для повсеместного использования пациентами с сахарным диабетом 1-го типа.

В настоящей работе система персонализированной инсулинотерапии рассматривается как замкнутая система управления КГК, основанная на автоматическом регулировании скорости введения инсулина в комбинации с поддержкой принятия решений по компенсации внешних возмущений. Особое внимание уделяется разработке критериев и моделей описания и оценки эффективности решения задач оптимизации, управления и принятия решений при синтезе системы персонализированной инсулинотерапии.

Объектом исследования являются замкнутые системы управления концентрацией глюкозы в крови для персонализированной инсулинотерапии.

Предметом исследования являются методы и алгоритмы управления, принятия решений, оптимизации, прогнозирования и обработки информации в системах персональной инсулинотерапии с обратной связью.

Цель диссертации: повышение эффективности функционирования систем персонализированной инсулинотерапии с обратной связью за счёт разработки методов и алгоритмов управления и принятия решений, включая моделирование, прогнозирование, оптимизацию и обработку информации.

В соответствии с целью диссертационной работы поставлены следующие задачи.

1. Структурно-параметрический синтез системы персонализированной инсулинотерапии, включая построение математических моделей элементов системы и оптимизацию её параметров.

2. Разработка метода и алгоритма управления с обратной связью для автоматического регулирования скорости введения инсулина.

3. Разработка алгоритма принятия решений, обеспечивающего контроль и компенсацию внешних возмущений, связанных с нарушением состояния объекта управления, функционирования или режимов эксплуатации системы.

4. Программная реализация разработанных алгоритмов и методов.

5. Экспериментальная оценка эффективности разработанных алгоритмов и методов, основанная на компьютерном моделировании.

Научная новизна:

1. Предложен метод управления концентрацией глюкозы в крови, заключающийся в использовании поддержки принятия решений на основе прогнозирующих моделей для компенсации внешних возмущений в комбинации с автоматическим управлением с обратной связью.

2. Предложен метод комплексной оценки эффективности на основе критериев перерегулирования, максимального значения концентрации глюкозы в крови, времени регулирования и интегрального показателя гипергликемии, учитывающих как клинические, так и технические показатели эффективности и безопасности замкнутых систем персонализированной инсулинотерапии.

3. Предложен адаптивный алгоритм управления, заключающийся в использовании внутри целевого диапазона поддержания концентрации глюкозы в крови вложенного диапазона и набора пороговых значений, позволяющих компенсировать запаздывание обратной связи и эффекта управляющего воздействия на управляемый параметр.

4. Предложен алгоритм принятия решений, реализующий контроль и поддержку принятия решений по компенсации динамики концентрации глюкозы в крови на основе сравнительного анализа закономерностей, наблюдаемых в массивах измеренных и прогнозируемых значений контролируемого параметра.

Практическая значимость работы.

1. Результаты работы могут быть использованы при создании автоматизированной системы персональной инсулинотерапии с обратной связью, позволяя поддерживать КГК у пациентов в целевом диапазоне в течение 91 % времени при длительной непрерывной инсулинотерапии с регулярным принятием пищи с содержанием от 20 до 75 г углеводов.

2. Результаты работы могут быть использованы при поддержке принятий решений по компенсации динамики КГК, позволяя контролировать ситуаций нарушения функционирования или режимов эксплуатации системы с чувствительностью от 96 % до 100 % и специфичностью от 91 % до 100 % в зависимости от типа ситуации.

На результаты работы получено 5 свидетельств о государственной регистрации программы для ЭВМ. Основные результаты работы использованы при выполнении

фундаментальной НИР «Исследование принципов построения обратной связи, методов обработки информации и поддержки принятия решений при синтезе системы автоматического поддержания концентрации глюкозы в крови» при поддержке РФФИ, а также при выполнении ПНИЭР «Исследование и разработка портативного автоматизированного аппарата для длительной персональной инсулинотерапии пациентов» в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы».

В ходе исследования применяются следующие методы.

Анализ и систематизация данных о существующих подходах к построению замкнутых систем инсулинотерапии, алгоритмов управления системами и принципах оценки эффективности их функционирования. Методы структурно-параметрического синтеза и теории управления для построения замкнутой системы управления КГК. Методы математического моделирования и оптимизации параметров систем управления. Методы теории поддержки принятия решений для разработки алгоритма принятия решений. Экспериментальные исследования разработанных алгоритмов и методов, методы математической статистики для обработки полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтезированная замкнутая система персонализированной инсулинотерапии позволяет осуществлять комбинированное управление концентрацией глюкозы в крови на основе обратной связи по данным непрерывного мониторинга глюкозы и методов поддержки принятия решений пациентом.

2. Предложенный комплексный метод оценки эффективности замкнутых систем позволяет проводить количественную оценку эффективности управления концентрацией глюкозы в крови с учётом как клинических показателей эффективности и безопасности автоматизированной инсулинотерапии, так и технических показателей качества управления.

3. Разработанный алгоритм управления реализует автоматическое регулирование скорости непрерывного введения инсулина по обратной связи и позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови у моделируемых пациентов в целевом диапазоне в течение 91 % времени длительной

инсулинотерапии при регулярных принятиях пищи с содержанием углеводов от 20 до 75 г.

4. Разработанный алгоритм принятия решений позволяет повысить эффективность автоматизированной инсулинотерапии за счёт контроля и заблаговременной компенсации отклонений концентрации глюкозы в крови, а также контролировать ситуации нарушения функционирования или режимов эксплуатации системы с чувствительностью от 96 % до 100 % и специфичностью от 91 % до 100 % в зависимости от типа ситуации.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов подтверждается применением стандартизированных средств оценки эффективности методов и алгоритмов управления концентрацией глюкозы в крови и статистических методов оценки качества методов поддержки принятия решений, а также публикацией результатов в рецензируемых научных изданиях и представлением результатов на ведущих российских и международных конференциях.

Основные результаты диссертационного исследования представлены в публикациях, докладах и выступлениях на следующих конференциях:

- 24-я Всероссийская межвузовская научно-техническая конференция студентов и аспирантов «Микроэлектроника и информатика - 2017» (Москва, 2017);

- 25-я Всероссийская межвузовская научно-техническая конференция студентов и аспирантов «Микроэлектроника и информатика - 2018» (Москва, 2018);

- 26-я Всероссийская межвузовская научно-техническая конференция студентов и аспирантов «Микроэлектроника и информатика - 2019» (Москва, 2019);

- 27-я Всероссийская межвузовская научно-техническая конференция студентов и аспирантов «Микроэлектроника и информатика - 2020» (Москва, 2020);

- 28-я Всероссийская межвузовская научно-техническая конференция студентов и аспирантов «Микроэлектроника и информатика - 2021» (Москва, 2021);

- 2017 IEEE Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering (Москва, 2017);

- 2018 IEEE Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering (Москва, 2018);

- 2020 IEEE Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering (Москва, 2020);

- 2021 IEEE Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering (Москва, 2021);

- XX международная научно-техническая конференция «Медико-экологические информационные технологии» (Курск, 2017);

- 44th European Society for Artificial Organs and 7th International Federation for Artificial Organs Congress (Вена, Австрия, 2017);

- 45th European Society for Artificial Organs Congress (Мадрид, Испания, 2018);

- 46th European Society for Artificial Organs Congress (Ганновер, Германия, 2019);

- 13 th German-Russian Conference on Biomedical Engineering (Ахен, Германия, 2018);

- 2019 III International Conference on Control in Technical Systems (2019, Санкт-Петербург)

- 2018 2nd International Conference on Biomedical Engineering and Bioinformatics (Тяньзинь, Китай).

Публикации по теме исследования.

По теме диссертации опубликовано 34 работы в научных журналах и сборниках конференций, среди них 8 статей в журналах из перечня ВАК и 13 работ в изданиях, входящих в международные базы цитирования Scopus, PubMed, Springer и Web of Science, а также 5 свидетельств о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы из 160 наименований. Объём диссертации составляет 217 страниц, включая 74 рисунка, 18 таблиц и 1 приложение.

Глава 1. Системы управления и поддержки принятия решений для персонализированной инсулинотерапии

Теория управления имеет много практических приложений в биомедицине и диагностике. В организме человека можно найти много примеров систем управления, включая регуляцию температуры, сердечно-сосудистой деятельности, дыхательного ритма, гормональную регуляцию. Большинство физиологических систем управления являются замкнутыми, и внутри каждого контура можно обнаружить ряд вложенных систем. В связи с этим, моделирование физиологических процессов приводит к построению многоуровневых систем управления с достаточно сложной структурой.

Системы управления в биомедицине как правило широко используются для автоматизации введения препаратов в организм пациента, протезирования, заместительной или вспомогательной терапии. Подобные системы могут применяться для регулирования кровяного давления, уровня сахара в крови, частоты сердечных сокращений, создания протезов конечностей и др. [1,2]. Многие имплантируемые в тело человека системы являются разомкнутыми, так как задача реализации миниатюрных датчиков обратной связи, включая биохимический анализ крови, для ряда систем является нетривиальной.

Сегодня большое количество исследовательских групп стремиться создавать замкнутые системы регулирования биофизических процессов, включая полностью имплантируемые, частично имплантируемые и внешние инвазивные замкнутые системы, направление на выполнение заместительной функции внутренних органов человека. Существуют системы, минимизирующие участие пациента в терапии таких заболеваний, как почечная или сердечная недостаточность, сахарный диабет и др. за счёт частично или полностью автоматического управления элементами биомедицинских систем.

Реализация замкнутой системы из автоматического инсулинового насоса с обратной связью по концентрации глюкозы в крови (КГК), обеспечивающей непрерывное поддержание нормальной гликемии позволяет решать задачу создания системы типа «искусственная поджелудочная железа» (ИПЖ).

1.1 Проблемы реализации системы управления концентрацией глюкозы в крови

1.1.1 Задачи идеальной системы «искусственная поджелудочная железа»

В организме человека глюкоза является основным и наиболее универсальным источником энергии для обеспечения метаболических процессов. Для поддержания стабильного уровня глюкозы в крови, человек обладает сложной системой гормональной регуляции параметров углеводного обмена. Схема регуляции концентрации глюкозы в крови и инсулина в организме человека представлена на рисунке 1 [3].

Рисунок 1 - Регуляция глюкозы в организме человека

Физиологические процессы регуляции глюкозы в крови можно разделить на два типа: процессы усвоения глюкозы в клетках в виде пировиноградной кислоты или пирувата (гликолиз) и процесс преобразования глюкозы в гликоген

(гликогеногенез) в мышцах и печени, приводящие к уменьшению КГК, а также обратные процессы деполимеризации глюкозы (гликогенолиз) из печени и преобразования неуглеводных соединений в глюкозу (глюконеогенез), приводящие к возрастанию КГК. В результате цикла Кребса (расщепление пирувата) выделяется энергия, потребляемая мышцами и другими клетками организма. Помимо процессов гликогенолиза и глюконеогенеза источником глюкозы в организме является приём пищи.

Данные процессы сложным образом регулируются гормонами поджелудочной железы и надпочечников. В ответ на снижение КГК (гипогликемия) а-клетки поджелудочной железы вырабатывают глюкагон, который ускоряет процессы выработки глюкозы и замедляет её усвоение, способствуя возрастанию КГК. Гормон адреналин, вырабатываемый надпочечниками, влияет на регуляцию аналогичным образом, поэтому часто при физических нагрузках или других типах стресса может наблюдаться повышенный уровень глюкозы. Аналогичным образом, при гипергликемии активируются Р-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин и амилин, ускоряющие процессы усвоения глюкозы и замедляющие её образование, способствуя снижению КГК. Гормоны также взаимно замедляют секрецию друг друга поджелудочной железой.

При сахарном диабете 1 -го типа возникает разрыв в этой сложной системе гормональной регуляции, связанный с тем, что Р-клетки перестают вырабатывать достаточное количество инсулина и амилина, что приводит к устойчивой гипергликемии и необходимости применения внешних источников инсулина с целью компенсации последствий разрыва и снижения КГК.

Задача системы ИПЖ при сахарном диабете первого типа компенсировать разрыв в секреции инсулина и амилина. Идеальная система ИПЖ должна в режиме реального времени анализировать КГК и своевременно доставлять инсулин и амилин в кровь в ответ на её изменение так, как это бы осуществлялось в организме задорого человека. То есть, такая система должна быть замкнутой системой с обратной связью по КГК и глюкагону. Более того, при приёме пищи в организме пациента срабатывает система прогнозирования, основанная на пропорционально-дифференциальном регулировании [4], вследствие чего секреция инсулина и амилина осуществляется заранее, что позволяет организму поддерживать

нормальную КГК у здорового человека. В ответ на большую концентрацию инсулина в крови и в случае гипогликемии а-клетки поджелудочной железы вырабатывают глюкагон, стимулирующий образование глюкозы главным образом печени из пирувата и других соединений и ингибирующий её усвоение, повышая КГК. В идеальном случае ИПЖ должна иметь возможность предотвращать гипогликемию, вызванную чрезмерным действием инсулина, доставляя в кровь определённую дозу глюкагона. Таким образом, можно выделить несколько основных задач, которые должна выполнять идеальная система ИПЖ, чтобы иметь возможность замещения функции физиологической системы регуляции КГК:

- быстрый и точный анализ КГК;

- доставка в кровь своевременной и точной дозы инсулина и амилина за счёт обратной связи по КГК;

- своевременная доставка дозы глюкагона для предотвращения гипогликемии;

- учёт влияния адреналина на рост КГК;

- прогнозирование динамики КГК при приёме пищи с целью принятия мер по компенсации роста КГК заблаговременно.

1.1.2 Проблемы технической реализации системы «искусственная поджелудочная железа»

В рамках реализации технической системы ИПЖ невозможно говорить об идеальной работе и точности. Однако при построении такой системы необходимо ставить перед собой задачу максимального приближения разрабатываемой системы к идеальной. Для этих целей важным аспектом является анализ ограничений, которые возникают при разработке системы типа ИПЖ, и её возможностей по выполнению задач, поставленных перед идеальной системой ИПЖ.

На сегодняшний день, измерение концентрации глюкозы в венозной крови в режиме реального времени без установки внутривенного катетера не является возможным. Современные инвазивные датчики глюкозы проводят измерения на образце капиллярной крови, в которой текущее значение КГК устанавливается с задержкой примерно в 5 минут, а для подкожно-жировой клетчатки и тканей эта задержка составляет порядка 15 минут. Для глюкометров, использующих тест-

полоски забор экземпляра крови проводится путём прокалывания пальца, что не позволяет производить частые измерения КГК. Использование мониторов глюкозы, позволяет сократить время между измерениями, однако, как правило мониторы измеряют значение концентрации глюкозы не в крови, а инвазивно в подкожно -жировой клетчатке, либо неинвазивно в тканях, для которых как указывалось выше, свойственны большие задержки в установке истинного значения КГК. Кроме того, точность измерителей глюкозы также далека от идеальной. Например, у наиболее точных лабораторных измерителей глюкозы погрешность составляет 5%, у измерителей на тест-полосках 15%, а у инвазивных и неинвазивных мониторов в зависимости от метода измерения 15-30% [4-13].

Тем не менее разработка и модернизация малоинвазивных систем непрерывного мониторинга глюкозы (continuous glucose monitoring, CGM) продолжается такими компаниями как Medtronic, Abbott, Dexcom и др. Исследования и разработки направлены на снижение погрешности мониторов и достижения достаточной точности для использования их в замкнутых системах управления гликемией без калибровки по капиллярной крови несколько раз в день. Проведено множество исследований, показывающих повышение точности CGM-систем и их направленность на использование в системах ИПЖ [14].

В технической реализации системы ИПЖ ввод инсулина как правило осуществляется специальными инсулиновыми насосами. Начиная с первых испытаний систем непрерывного подкожного введения инсулина в 1970-е годы [15, 16] эффективность инсулинотерапии подтверждается многочисленными исследованиями [17]. Основными индивидуальными параметрами, необходимыми для проведения инсулинотерапии являются данные о приёме пищи, в частности соотношение углеводов, а также чувствительность к инсулину (или поправочный коэффициент) [18]. Эти параметры необходимы для расчёта оптимального значения болюса инсулина по время еды. Инсулинотерапия также включает в себя подбор подходящего режима введения (скорости введения) базального инсулина. Основной задачей создателей современных насосов инсулина является разработка автоматизированных алгоритмов оптимизации параметров инсулинотерапии и в частности автоматической подстройки скорости введения базального инсулина для поддержания нормогликемии.

Основной проблемой инсулинотерапии является то, что подкожное введение инсулина сопровождается задержками в усвоении инсулина. Даже ультракороткий инсулин усваивается с задержкой, превышающей запаздывание в усвоении глюкозы, что вызывает затруднения в своевременном введении болюса для более эффективной компенсации роста КГК, вызванного приёмом пищи. В связи с этим для повышения эффективности инсулинотерапии современные инсулиновые помпы используют различные методики прогнозирования для обеспечения возможности заблаговременного введения инсулина по данным, вводимым пациентом. Альтернативной подкожному введению является интраперитонеальная инфузия инсулина [20-22]. Пик концентрации инсулина при подкожном введении наступает через 50-60 минут [23], в отличие от 20-25 минут при использовании интраперитонеальной инфузии [24].

Инсулинотерапия доступный и распространённый метод терапии сахарного диабета 1-го типа. Однако, этого нельзя сказать об амилине. Сам по себе амилин не может использоваться как лекарственный препарат ввиду плохого всасывания из подкожного места введения. Существуют препараты-аналоги сохраняющий биологические свойства амилина, которые дополнительно используют при инсулинотерапии, например, совместное введение инсулина и прамлинтида -синтетического аналога амилина [25]. Однако, в существующих замкнутых системах автоматизированной инсулинотерапии амилин фактически не используется.

Инсулинотерапия позволяет снижать КГК при её росте, а использование замкнутой системы инсулинотерапии в режиме подстройки базального режима введения инсулина может позволить снизить риск попадания в зону гипогликемии. Тем не менее, инсулинотерапия оказывает одностороннее воздействие в сторону уменьшения КГК и основным способом её повышения остаётся приём углеводов. Как альтернатива для повышения КГК может служить введение гормона глюкагона, вырабатываемого а-клетками, который ускоряет образование глюкозы из гликогена и пирувата. На основе данной теории проводятся разработки и исследования систем ИПЖ с введением глюкагона для противостояния чрезмерному введению инсулина и предотвращению гипогликемии [26-28].

Измерение концентрации адреналина в крови в режиме реального времени на сегодняшний день также невозможно ввиду его крайне низких концентраций в крови

(порядка 100 пг/мл). Тем не менее, учёт влияния адреналина на динамику КГК можно осуществлять постфактум путём взаимодействия с пациентом и введении им информации о стрессе или физических нагрузках.

1.2 Методы поддержания концентрации глюкозы в крови

1.2.1 Методы управления концентрацией глюкозы в крови

По всему миру ведутся разработки различных систем и приложений контроля и управления уровнем сахара в крови: замкнутые системы управления гликемией, системы поддержки принятия решений пациентам с сахарным диабетом, мобильные и компьютерные приложения для сбора и обработки данных инсулиновых насосов и мониторов глюкозы.

Фонд исследований ювенильного диабета (ГОКЕ) выделил 6 категорий систем управления гликемией или систем ИПЖ на основе обеспечиваемого ими уровня автоматизации (рисунок 2) [29].

Рисунок 2 - Классификация замкнутых систем по уровню автоматизации

Системы первого поколения (стадии 1-3) - это разомкнутые системы без обратной связи, однако в них встроены алгоритмы, позволяющие предотвратить ряд опасных ситуаций, таких как гипогликемия, гипергликемия или тяжёлая гипогликемия. Системы второго поколения (стадии 4 и 5) представляют собой системы автоматического введения инсулина (только базального или и базального, и болюсного). Системы стадии 4 - гибридные замкнутые системы с автоматической доставкой базального инсулина и ручным введением болюса. Однако они как

правило предусматривают расчёт рекомендованной дозы инсулина в качестве поддержки принятия решений пациентом по введению инсулина при приёме пищи. Следующим этапом развития систем второго поколения (стадия 5) могут стать полностью автоматические системы доставки инсулина, которые не требуют участия пациента в введении болюса. Системы третьего поколения (стадия 6) представляют собой полностью автоматические мультигормональные устройства введения инсулина, в которых дополнительно инсулину используется вторичный гормон, влияющий на динамику КГК, такой как глюкагон или амилин. При этом важно отметить, что несмотря на то, что классификация JDRF представляет собой линейную последовательность, создаваемые на сегодняшний день замкнутые системы (стадии 4-6) разрабатываются параллельно. Развитие каждого типа системы не зависит от того, был ли завершён предыдущий этап.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литинская Евгения Львовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Modern Control Systems, 8th ed. / R.C. Dorf and R.H. Bishop //Adduson-Wesley, 1998.

- 855 p.

2. КИМ Д.П. Теория автоматического управления. Т.1. Линейные системы. -М.: ФИЗМАТЛИТ, 2003. - 288 с.

3. Пожар К.В. Методы и алгоритмы повышения эффективности функционирования системы контроля концентрации глюкозы в крови [Текст]: дис. на соиск. учён. степ. канд. тех. наук: 05.13.01: защищена 18.12.2018, утв. 07.05.2019 / Пожар Кирилл Витольдович. - М., 2018. - 194 с.

4. G. Toffolo, E. Breda, M. K. Cavaghan, D. A. Ehrmann, K. S. Polonsky, and C. Cobelli, Quantitative indexes of beta-cell function during graded up&down glucose infusion from C-peptide minimal models // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 280. -P. E2-E10.

5. Clarke WL, Kovatchev BP. Continuous glucose sensors—continuing questions about clinical accuracy // J Diabetes Sci Technol. - 2007. - Vol. 1. - P. 164-170.

6. The Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. The accuracy of the GuardianR RT continuous glucose monitor in children with type 1 diabetes. - 2008. -Vol. 10. - P. 266-272.

7. Kovatchev BP, Anderson SM, Heinemann L, Clarke WL. Comparison of the numerical and clinical accuracy of four continuous glucose monitors // Diabetes Care. -2008. -Vol. 31. - P. 1160-1164.

8. Garg SK, Smith J, Beatson C, Lopez-Baca B, Voelmle M, Gottlieb PA. Comparison of accuracy and safety of the SEVEN and the navigator continuous glucose monitoring systems // Diabetes Techol Ther. - 2009. - Vol.11. - P. 65-72.

9. Christiansen M, Bailey T, Watkins E, et al. A new-generation continuous glucose monitoring system: improved accuracy and reliability compared with a previous-generation system // Diabetes Technol Ther. - 2013. -Vol. 15. - P. 881-888.

10. Kovatchev BP, Patek SD, Ortiz EA, Breton MD Assessing sensor accuracy for non-adjunct use of continuous glucose monitoring // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17.

- P. 177-186.

11. Facchinetti A, Sparacino G, Guerra S, Luijf YM, DeVries JH, Mader J, et al. Real-time improvement of continuous glucose monitoring accuracy: the smart sensor concept // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - P. 793-800.

12. Peyser TA, Nakamura K, Price D, Bohnett LC, Hirsch IB, Balo A. Hypoglycemia accuracy and improved low glucose alerts of the latest Dexcom G4 platinum continuous glucose monitoring system // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. 548-554.

13. Kovatchev BP. Hypoglycemia reduction and accuracy of continuous glucose monitoring // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. 530-533.

14. Chiara Fabris, Boris Kovatchev The closed-loop artificial pancreas in 2020// Artificial Organs. - 2020. - Vol. 44 (7). - P. 671-679.

15. Pickup JC, Keen H, Parsons JA, Alberti KG. Continuous subcutaneous insulin infusion: an approach to achieving normoglycaemia // Br Med J. - 1978. - Vol. 1. -P. 204-207.

16. Tamborlane WV, Sherwin RC, Genel M, Felig P. Reduction to normal of plasma glucose in juvenile diabetes by subcutaneous administration of insulin with a portable infusion pump // N Engl J Med. -1979. - Vol. 300. - P. 573-578.

17. Pories W.J., Swanson M.S., MacDonald K.G., et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus // Annals of Surgery. - 1995. - Vol. 222 (3) - P. 339-352.

18. Grunberger G, Abelseth JM, Bailey TS, Bode BW, Handelsman Y, Hellman R, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology insulin pump management task force // Endocr Pract. - 2014. -Vol. 20. - P. 463-489.

19. В.А. Карпельев, Ю.И. Филиппов, А.В. Аверин, М.Д. Боярский, Д.А. Гаврилов Разработка и проверка работы ПИД-регулятора для искусственной поджелудочной железы с интраперитонеальным введением инсулина // Сахарный диабет. - 2018. -T. 21. - №1. - С.58-65.

20. Dassau E, Renard E, Place J, et al. Intraperitoneal insulin delivery provides superior glycaemic regulation to subcutaneous insulin delivery in model predictive control-based fully-automated artificial pancreas in patients with type 1 diabetes: a pilot study. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2017. - Vol. 19 (12). - P. 1698-1705.

21. Карпельев В. А., Федорова Е.А., Филиппов Ю.И., и др. Интраперитонеальная инфузия инсулина при сахарном диабете: на пути к искусственной поджелудочной железе // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18. - №3. - C. 32-45.

22. Botz CK, Leibel BS, Zingg W, et al. Comparison of peripheral and portal routes of insulin infusion by a computer-controlled insulin infusion system (artificial endocrine pancreas) // Diabetes. - 1976. - Vol. 25(8). - P. 691-700.

23. Homko C, Deluzio A, et al. Comparison of insulin aspart and lispro: pharmacokinetic and metabolic effects // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26(7). - P. 2027-2031.

24. Schaepelynck Belicar P, Vague P, Lassmann-Vague V. Reproducibility of plasma insulin kinetics during intraperitoneal insulin treatment by programmable pumps // Diabetes Metab. - 2003. - Vol. 29. - P. 344-348.

25. Haidar A, Tsoukas MA, Bernier-Twardy S, Yale J-F, Rutkowski J, Bossy A, et al. A novel dual-hormone insulin-and-pramlintide artificial pancreas for type 1 diabetes: a randomized controlled crossover trial // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 43. - P. 597-606.

26. El-Khatib FH, Russell SJ, Nathan DM, et al. A bihormonal closed-loop artificial pancreas for type 1 diabetes // Science Transl Med. - 2010. - Vol. 2. - P. 27.

27. Taleb N, Emami A, Suppere C, Messier V, Legault L, Ladouceur M, et al. Efficacy of single-hormone and dual-hormone artificial pancreas during continuous and interval exercise in adult patients with type 1 diabetes: randomised controlled crossover trial // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59. - P. 2561-2571.

28. Castle J, El Youssef J, Wilson LM, Reddy R, Resalat N, Branigan D, et al. Randomized outpatient trial of single- and dual-hormone closed-loop systems that adapt to exercise using wearable sensors // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41. - P. 1471-1477.

29. Kowalski A. Pathway to artificial pancreas systems revisited: moving downstream // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 28. - P.1036-1043.

30. Trevitt S., Simpson S., Wood A. Artificial pancreas device systems for the closed-loop control of type 1 diabetes //J Diabetes Sci Technol. - 2016. - Vol. 10(3). - P.714-723.

31. Verbruggen H., Bruijn P. Fuzzy control and conventional control: What is (and can be) the real contribution of fuzzy systems? // Fuzzy Sets Syst. - 1997. - Vol. 90. - P. 151-160.

32. Akkizidis IS, Roberts GN, Ridao P, Batlle J. Designing a fuzzy-like PD controller for an underwater robot // Contr Eng Pract. - 2000. - Vol. 11. - P. 471-80.

33. Nomura H, Hayashi I, Wakami N. A self-tuning method of fuzzy logic control by descent method // IFSA'91 Brussels, Engineering. - 1990. - P. 155-159.

34. Adaptive fuzzy systems and control: design and stability analysis / Wang LX. // Englewood Cliffs, NJ: Prentice-Hall, 1994. - 232 p.

35. Woo ZW, Chung HY, Lin JJ. A PID type fuzzy controller with self-tuning scaling factors // Fuzy Sets Syst. - 2000. - Vol. 115. - P. 321-326.

36. Теория и методы принятия решений, а также Хроника событий в Волшебных Странах: Учебник / Ларичев О.И. - М.: Логос, 2000. - 296 с.

37. Ларичев О.И., Петровский А.Б. Системы поддержки принятия решений: современное состояние и перспективы развития // Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ. - 1987. - Т. 21. - С.131-164.

38. Litinskaia E.L., Pozhar K.V. Automated Blood Glucose Control System // Proceedings of the 2019 III International Conference on Control in Technical Systems (CTS). - 2019. - C.152-155.

39. Zhong A. et al, Effectiveness of Automated Insulin Management Features of the Medtronic 640G Sensor-Augmented Insulin Pump // Diabetes Tech. Ther. - 2016 -Vol. 18 (10). - P. 657-663.

40. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. The STAR 3 Study Group. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363(4). - P. 311-320.

41. Garg S, Brazg RL, Bailey TS et al. Reduction in duration of hypoglycemia by automatic suspension of insulin delivery: the in-clinic ASPIRE study // Diabetes Tech Ther. - 2012. - Vol. 14(3). - P. 205-209.

42. Abraham MB, Nicholas JA, Smith GJ, et al. PLGM Study Group. Reduction in hypoglycemia with the predictive low-glucose management system: a long-term randomized controlled trial in adolescents with type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2018. -Vol. 41. - P. 303-310.

43. Biester T, Kordonouri O, Holder M, et al. "Let the algorithm do the work": reduction of hypoglycemia using sensor-augmented pump therapy with predictive insulin suspension (SmartGuard) in pediatric type 1 diabetes patients // Diabetes Technol Ther. - 2017. -Vol. 19. - P. 173-182.

44. Bergenstal R, Garg S, et al. Safety of a hybrid closed-loop insulin delivery system in patients with type 1 diabetes // JAMA. - 2016. - Vol. 316(13). - P. 1407-1408.

45. Grosman B, Ilany J, Roy A, et al. Hybrid closed-loop insulin delivery in type 1 diabetes during supervised outpatient conditions // J Diabetes Sci Technol. - 2016. -Vol. 10(3). - P. 708-713.

46. R. Houben, V. Larik System and method for monitoring and controlling the glycemic state of a patient // Patent № 6,572,542 . - US. - March 6, 2003.

47. Gregory P. Forlenza, Orit Pinhas-Hamiel, et al. Safety Evaluation of the MiniMed 670G System in Children 7-13 Years of Age with Type 1 Diabetes // Diabetes Technology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 21(1). - P. 11-19.

48. Garg SK, Weinzimer SA, Tamborlane WV, et al. Glucose outcomes with the in-home use of a hybrid closed-loop insulin delivery system in adolescents and adults with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2017. - Vol. 19. - P. 155-163.

49. Laurel H Messer, Gregory P Forlenza, Jennifer L Sherr, et al. Optimizing Hybrid Closed-Loop Therapy in Adolescents and Emerging Adults Using the MiniMed 670G System// Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41(4). - P. 789-796.

50. Laurel H Messer, Cari Berget, Tim Vigers , et al. Real world hybrid closed-loop discontinuation: Predictors and perceptions of youth discontinuing the 670G system in the first 6 months // Pediatr Diabetes. - 2020. - Vol. 21(2). - P. 319-327.

51. Martin de Bock, Julie Dart, Michael Hancock, Grant Smith, Elizabeth A. Davis, and Timothy W. Jones. Diabetes Performance of Medtronic Hybrid Closed-Loop Iterations: Results from a Randomized Trial in Adolescents with Type 1 Diabetes // Technology & Therapeutics. - 2018. - Vol. 20(10). - P. 693-697.

52. Michael P. Stone, Pratik Agrawal, Xiaoxiao Chen, et al. Retrospective Analysis of 3-Month Real-World Glucose Data After the MiniMed 670G System Commercial Launch // Technology & Therapeutics. - 2018. - Vol. 20(10). - P. 689-692.

53. Cari Berget, Laurel H Messer, Tim Vigers, et al. Six months of hybrid closed loop in the real-world: An evaluation of children and young adults using the 670G system // Pediatr Diabetes. - 2020. - Vol. 21(2). - P. 310-318.

54. Martin Tauschmann, Janet M Allen, Roman Hovorka, et al. Day-and-Night Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery in Adolescents With Type 1 Diabetes: A Free-Living, Randomized Clinical Trial // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39(7). - P. 1168-1174.

55. Forlenza GP, Li Z, Buckingham BA, et al. Predictive low glucose suspend reduces hypoglycemia in adults, adolescents, and children with type 1 diabetes in an at-home randomized crossover study: Results of the PROLOG trial // Diabetes Care. - 2018. - Vol. 41(10). - P. 2155-2161.

56. Keith-Hynes P, Guerlain S, Mize B, et al. DiAs user interface: a patient-centric interface for mobile artificial pancreas systems // J Diabetes Sci Technol. -2013. - Vol. 7. - P. 1416-1426.

57. Brown SA, Kovatchev BP, Raghinaru D, et al. Six-month randomized, multicenter trial of closed-loop control in type 1 diabetes // N Eng J Med. - 2019. - Vol. 381(18). -P. 1701-1717.

58. Brown, S., Raghinaru, D., Emory, E., & Kovatchev, B. First Look at Control-IQ: A New-Generation Automated Insulin Delivery System // Diabetes Care. - 2018. -Vol. 41(12). - P. 2634-2636.

59. Brown, S. Clinical acceptance of the artificial pancreas // Glycemia outcomes from a 6-month multicenter RCT. ADA 79th Scientific Sessions, San Francisco, CA. - 2019.

60. Gregory P. Forlenza, Laya Ekhlaspour, Marc Breton, David M. Maahs, R. Paul Wadwa et al. Successful At-Home Use of the Tandem Control-IQ Artificial Pancreas System in Young Children During a Randomized Controlled Trial // Diabetes Technology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 21(4). - P. 159-169.

61. Ekhlaspour, L., Forlenza, G. P., Chernavvsky, D., Maahs, D. et al. Closed Loop Control in Adolescents and Children During Winter Sports: Use of the Tandem Control-IQ AP System. // Pediatric Diabetes. - 2019. - Vol. 20(6). - P. 759-768.

62. Schoelwer, M. J., Robic, J. L., Gautier, T., Fabris, C., Carr, K., Clancy-Oliveri, M. et al. Safety and Efficacy of Initializing the Control-IQ Artificial Pancreas System Based on Total Daily Insulin in Adolescents with Type 1 Diabetes // Diabetes Technology & Therapeutics.- 2020. - Vol. 22 (6). - P.594-601.

63. Sue A. Brown, Roy W. Beck, Dan Raghinaru, Bruce A. Buckingham, et al. Glycemic Outcomes of Use of CLC Versus PLGS in Type 1 Diabetes: A Randomized Controlled Trial // Diabetes Care. - 2020. - Vol. 23 (8). - P. 1822-1828.

64. Buckingham, B. A., Forlenza, G. P. et al Safety and Feasibility of the OmniPod Hybrid Closed-Loop System in Adult, Adolescent, and Pediatric Patients with Type 1 Diabetes

Using a Personalized Model Predictive Control Algorithm // Diabetes Technology & Therapeutics. - 2018. - Vol. 20(4). - P. 257-262.

65. Forlenza, G. P., Buckingham, B. A. et al. Performance of Omnipod Personalized Model Predictive Control Algorithm with Moderate Intensity Exercise in Adults with Type 1 Diabetes // Diabetes Technology & Therapeutics. - 2019. - Vol. 21(5). - P. 265-272.

66. Bruce A. Buckingham, Mark P. Christiansen, Gregory P. Forlenza, et al. Performance of the Omnipod Personalized Model Predictive Control Algorithm with Meal Bolus Challenges in Adults with Type 1 Diabetes// Diabetes Technology & Therapeutics. - 2018.

- Vol.20. - No.9. - P. 585-595.

67. Jennifer L. Sherr, Bruce A. Buckingham, et al. Safety and Performance of the Omnipod Hybrid Closed-Loop System in Adults, Adolescents, and Children with Type 1 Diabetes Over 5 Days Under Free-Living Conditions// Diabetes Technology & Therapeutics. -2020.- Vol. 22. - No.3. - P. 174-184.

68. Pinsker JE, Lee JB, Dassau E, et al.: Randomized crossover comparison of personalized MPC and PID control algorithms for the artificial pancreas // Diabetes Care.

- 2016. - Vol. 39. - P. 1135-1142.

69. Lee JB, Dassau E, Gondhalekar R, et al.: Enhanced model predictive control (eMPC) strategy for automated glucose control // Ind Eng Chem Res. - 2016. - Vol. 55. -P. 11857-11868.

70. Place J, Robert A, Ben Brahim N, et al. DiAs web monitoring: a real-time remote monitoring system designed for artificial pancreas outpatient trials // J Diabetes Sci Technol. - 2013. - Vol. 7. - P.1427-1435.

71. Kovatchev BP, Renard E, Cobelli C, et al. Safety of outpatient closed-loop control: first randomized crossover trials of a wearable artificial pancreas // Diabetes Care. -2014. - Vol. 37. - P. 1789-1796.

72. Ly TT, Breton MD, Keith-Hynes P, et al. Overnight glucose control with an automated, unified safety system in children and adolescents with type 1 diabetes at diabetes camp // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37(8). - P. 2310-2316.

73. Brown SA, Kovatchev BP, et al. Multinight "bedside" closed-loop control for patients with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17(3). - P.203-209.

74. Kropff J, Del Favero S, Place J, et al. 2 month evening and night closed-loop glucose control in patients with type 1 diabetes under free-living conditions: a randomised crossover trial // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3(12). - P.939-947.

75. Cobelli C, Renard E, Kovatchev BP, et al. Pilot studies of wearable outpatient artificial pancreas in type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2012 Vol. 35. - P. E65-E67.

76. Kovatchev BP, Renard E, Cobelli C, et al. Feasibility of outpatient fully integrated closedloop control: first studies of wearable artificial pancreas // Diabetes Care. - 2013. -Vol. 36. - P.1851-1858.

77. Kovatchev BP, Renard E, Cobelli C, et al. Safety of outpatient closed-loop control: first randomized crossover trials of a wearable artificial pancreas // Diabetes Care. - 2014.

- Vol. 37. - P.1789-1796.

78. Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40. - P. 1631-1640.

79. Anderson SM, Raghinaru D, Pinsker JE, et al.; Control to Range Study Group. Multinational home use of closed-loop control is safe and effective // Diabetes Care.

- 2016. - Vol. 39. - P. 1143-1150.

80. Renard E, Farret A, Kropff J, et al.; AP@home Consortium. Day-and-night closed-loop glucose control in patients with type 1 diabetes under free-living conditions: results of a single-arm 1-month experience compared with a previously reported feasibility study of evening and night at home // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - P. 1151-1160.

81. Del Favero S, Boscari F, Messori M, et al. Randomized summer camp crossover trial in 5- to 9-year-old children: outpatient wearable artificial pancreas is feasible and safe // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - P. 1180-1185.

82. Kovatchev B, Cheng P, Anderson SM, et al. Control to Range Study Group. Feasibility of long-term closed-loop control: a multicenter 6-month trial of 24/7 automated insulin delivery // Diabetes Technol Ther. - 2017. - Vol. 19. - P. 18-24.

83. Breton MD, Chernavvsky DR, Forlenza GP, et al. Closed-loop control during intense prolonged outdoor exercise in adolescents with type 1 diabetes: the artificial pancreas ski study // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40. - P. 1644-1650.

84. Quemerais MA, Doron M, Dutrech F, et al. Preliminary evaluation of a new semi-closed-loop insulin therapy system over the prandial period in adult patients with type 1

diabetes: the wp6.0 diabeloop study // J Diabetes Sci Technol. - 2014. - Vol. 8. -P. 1177-1184.

85. Roman Hovorka, Valentina Canonico, Ludovic J Chassin, et al. Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes // Physiol Meas. - 2004. - Vol. 25(4). - P. 905-920.

86. Hanaire, H., Franc, S., Borot, S., Penfornis, A., Benhamou, P., Schaepelynck, P. et. al. Efficacy of Diabeloop closed-loop to improve glycaemic control in patients with type 1 diabetes exposed to copious dinners or to sustained physical exercise // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2020. - Vol. 22 (3). - P. 324-334.

87. Quemerais MA, Doron M, et al. Preliminary evaluation of a new semi-closed-loop insulin therapy system over the prandial period in adult patients with type 1 diabetes: the WP6.0 Diabeloop Study // J Diabetes Sci Technol. - 2014. - Vol. 8(6). - P. 1177-1184.

88. Borot S, Franc S, Cristante J, et al. Accuracy of a new patch pump based on a microelectromechanical system (MEMS) compared to other commercially available insulin pumps: results of the first in vitro and in vivo studies // J Diabetes Sci Technol.

- 2014. - Vol. 8(6). - P. 1133-1141.

89. Thabit H, Tauschmann M, Allen JM, et al. Home use of an artificial beta cell in type 1 diabetes // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373 (22). - P. 2129-2140.

90. Thabit H, Lubina-Soloman A, et al. Home use of closed-loop insulin delivery for overnight glucose control in adults with type 1 diabetes: a 4-week, multicentre, randomised crossover study // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014. - Vol. 2(9). - P. 701-709.

91. Hovorka R, Elleri D, Thabit H, et al. Overnight closed-loop insulin delivery in young people with type 1 diabetes: a free-living, randomized clinical trial // Diabetes Care. - 2014.

- Vol. 37 (5). - P.1204-1211.

92. Thabit H, Elleri D, Leelarathna L, et al. Unsupervised home use of overnight closed-loop system over 3 to 4 weeks—pooled analysis of randomized controlled studies in adults and adolescents with type 1 diabetes // Diabetes Obes Metab. - 2015. - Vol. 17. -P. 452-458.

93. Leelarathna L, Dellweg S, Mader JK, et al. Day and night home closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes: three-center randomized crossover study // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37(7). - P. 1931-1937.

94. Leelarathna L, Dellweg S, Mader JK, et al. Assessing the effectiveness of 3 months day and night home closed-loop insulin delivery in adults with suboptimally controlled type 1 diabetes: a randomised crossover study protocol // BMJ Open. -2014. - Vol. 4(9).

- P. E006075.

95. Harvey RA, Dassau E, Bevier WC, et al. Clinical evaluation of an automated artificial pancreas using Zone-Model Predictive control and health monitoring system // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 6(6). - P. 348-357.

96. Grosman B, Dassau E, Zisser HC, Jovanovic L, Doyle III FJ: Zone model predictive control: a strategy to minimize hyper- and hypoglycemic events // J Diabetes Sci Technol.

- 2010. - Vol. 4. - P. 961-975.

97. Van Heusden K, Dassau E, Zisser HC, Seborg DE, Doyle III FJ: Control-relevant models for glucose control using a priori patient characteristics // IEEE Trans Biomed Eng.

- 2012. - Vol. 59. - P.1839-1849.

98. Harvey RA, Dassau E, Zisser H, Seborg DE, Jovanovic L, Doyle III FJ: Design of the health monitoring system for the artificial pancreas: low glucose prediction module // J Diabetes Sci Technol. - 2012. - Vol. 6. - P. 1345-1354.

99. Wolpert H, Kavanagh M, Atakov-Castillo A, Steil GM. The artificial pancreas: evaluating risk of hypoglycaemia following errors that can be expected with prolonged at-home use // Diabetic Med. - 2016. - Vol. 33(2). - P. 235-242.

100. F. León-Vargas, F. Garelli, H. De Battista, J. Vehí, Postprandial response improvement via safety layer in closed-loop blood glucose controllers // Biomedical Signal Processing and Control. - 2015. - Vol. 16. - P.80-87.

101. D. de Pereda, S. Romero-Vivo, B. Ricarte, P. Rossetti, F.J. Ampudia-Blasco, J. Bondia, Real-time estimation of plasma insulin concentrations from continuous glucose monitor measurements // Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering. - 2016. - Vol. 19(9). - P. 934-942.

102. Mauseth R, Lord SM, Hirsch IB, Kircher RC, Matheson DP, Greenbaum CJ. Stress testing of an artificial pancreas system with pizza and exercise leads to improvements in the system's fuzzy logic controller // J Diabetes Sci Technol. - 2015. - Vol. 9. -P. 1253-1259.

103. Nimri, R., Danne, T., Kordonouri, O., Atlas, E., Bratina, N., Biester, T., Avbelj M., Miller S., Muller I., Phillip M., Battelino, T. The ''Glucositter'' overnight automated

type 1 diabetes control under MD-logic closed-loop system: a randomized crossover trial // Pediatric Diabetes.-2013. - Vol. 13(3). - P. 159-167.

104. Atlas E, Nimri R, Miller S, Grunberg E, Phillip M. MD-logic artificial pancreas system: a pilot study in adults with type 1 diabetes // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. -P. 1072-1076.

105. Miller S, Nimri R, Atlas E, Grunberg EA, Phillip M. Automatic learning algorithm for the MD-logic artificial pancreas system // Diabetes Technol Ther . -2011. - Vol. 13. -P. 983-990.

106. Nimri R, Atlas E, Ajzensztejn M, Miller S, Oron T, Phillip M. Feasibility study of automated overnight closed-loop glucose control under MD-logic artificial pancreas in patients with type 1 diabetes: the DREAM project // Diabetes Technol Ther. - 2012. -Vol. 14. - P. 728-735.

107. Nimri R, Muller I, Atlas E, et al. MD-Logic overnight control for 6 weeks of home use in patients with type 1 diabetes: randomized crossover trial // Diabetes Care. - 2014. -Vol. 37 (11). - P.3025-3032.

108. Ziegler C, Liberman A, Nimri R, et al. Reduced worries of hypoglycaemia, high satisfaction, and increased perceived ease of use after experiencing four nights of MD-Logic artificial pancreas at home (DREAM4) // Diabetes Res. - 2015. - Vol. 2015. - 8 p.

109. Del Favero S, Place J, Kropff J, Messori M, Keith-Hynes P, Visentin R. Multicenter outpatient dinner/overnight reduction of hypoglycemia and increased time of glucose in target with a wearable artificial pancreas using modular model predictive control in adults with type 1 diabetes // Diabetes Obes Metab. - 2015. - Vol. 17(5). - P.468-476.

110. Nimri R, Phillip M. Artificial pancreas: fuzzy logic and control of glycemia // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2014. - Vol. 21(4). - P. 251-256.

111. Oron T, Farfel A, Muller I, et al. A remote monitoring system for artificial pancreas support is safe, reliable, and user friendly // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 16 (11). - P.699-705.

112. Capel I, Rigla M, Garcia-Saez G, et al. Artificial pancreas using a personalized rule-based controller achieves overnight normoglycemia in patients with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 16(3). - P. 172-179.

113. Dassau E, Brown SA, Basu A, et al. Adjustment of openloop settings to improve closed-loop results in type 1 diabetes: a multicentre randomized trial // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100. - P. 3878-3886.

114. Zisser H, Renard E, Kovatchev B, et al. Multicenter closed-loop insulin delivery study points to challenges for keeping blood glucose in a safe range by a control algorithm in adults and adolescents with type 1 diabetes from various sites // Diabetes Technol Ther. -2014. - Vol. 16(10). - P. 613-622.

115. Chase HP, Doyle FJ, Zisser H, et al. Multicenter closedloop/hybrid meal bolus insulin delivery with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 16(10). -P. 623-632.

116. Russell SJ, El-Khatib FH, Nathan DM, Magyar KL, Jiang J, Damiano ER. Blood glucose control in type 1 diabetes with a bihormonal bionic endocrine pancreas // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 2148-2155.

117. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes //New Engl J Med. - 2014. - Vol. 371(4). - P. 313-325.

118. Russell SJ, El-Khatib FH, Nathan DM, Magyar KL, Jiang J, Damiano ER. Blood glucose control in type 1 diabetes with a bihormonal bionic endocrine pancreas // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 2148-2155.

119. El-Khatib FH, Russell SJ, Magyar KL, Sinha M, McKeon K, Nathan DM, Damiano ER. Autonomous and continuous adaptation of a bihormonal bionic pancreas in adults and adolescents with type 1 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99. -P. 1701-1711.

120. van Bon A, Luijf YM, Koebrugge R, Koops R, Hoekstra JB, DeVries JH. Feasibility of a portable bihormonal closedloop system to control glucose excursions at home under free-living conditions for 48 hours // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 16(3). -P. 131-136.

121. Haidar A, Legault L, Matteau-Pelletier L, et al. Outpatient overnight glucose control with dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, or conventional insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes: an open-label, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3. - P. 595-604.

122. Haidar A, Legault L, Messier V, Mitre TM, Leroux C, Rabasa Lhoret R. Comparison of dual-hormone artificial pancreas, single hormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: an open label randomised controlled crossover trial // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015. - Vol. 3(1). - P. 17-26.

123. Bakhtiania PA, El Youssef A, Duella AK, et al. Factors affecting the success of glucagon delivered during an automated closed-loop system in type 1 diabetes // Diabetes Complications. - 2015. - Vol. 29(1). - P. 93-98.

124. Jacobs PG, El Youssef J, Castle J, et al. Automated control of an adaptive bihormonal, dual-sensor artificial pancreas and evaluation during inpatient studies // IEEE Transact Biomed Eng. - 2014. - Vol 61(10). - P. 2569-2581.

125. Reddy M, Herrero P, El Sharkawy M, et al. Metabolic control with the bio-inspired artificial pancreas (BiAP) in adults with type 1 diabetes: a 24-hour randomised controlled cross-over study // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. A20-A21.

126. Reddy M, Herrero P, El Sharkawy M, et al. Clinical evaluation of the bio-inspired artificial pancreas (BiAP) without meal announcement in adults with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2015. - Vol. 17. - P. A45-A46.

127. Reddy M, Herrero P, Sharkawy M, et al. Feasibility study of a bio-inspired artificial pancreas in adults with type 1 diabetes // Diabetes Technol Ther. - 2014. - Vol. 16(8). -P. 550-557.

128. Pau Herrero, Mohamed El-Sharkawy, John Daniels, Narvada Jugnee, Chukwuma N Uduku, Monika Reddy, Nick Oliver, Pantelis Georgiou The Bio-inspired Artificial Pancreas for Type 1 Diabetes Control in the Home: System Architecture and Preliminary Results // J Diabetes Sci Technol. - 2019. - Vol. 13(6). - P. 1017-1025.

129. Michelle L. Litchman, Dana Lewis, Lesly A. Kelly, Perry M. Gee Twitter Analysis of #OpenAPS DIY Artificial Pancreas Technology Use Suggests Improved A1C and Quality of Life // JDST. - 2018. - Vol. 13(2). - P. 164-170.

130. Braune et al. Real-World Use of Do-It-Yourself Artificial Pancreas Systems in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes: Online Survey and Analysis of Self-Reported Clinical Outcomes//JMIR mHealth and uHealth. -2019. -Vol. 7(7). - E14087.

131. Melmer et al. Glycemic Control in Individuals with Type 1 Diabetes Using an Open Source Artificial Pancreas System (OpenAPS) // Diabetes, Obesity and Metabolism. -2019. - Vol. 21(10). - P. 2333-2337.

132. Toffanin et al. In silico trials of an open-source android-based artificial pancreas: a new paradigm to test safety and efficacy of do-it-yourself systems // Diabetes Technology and Therapeutics. - 2019. - Vol. 22 (2). - P. 112-120.

133. Pérez-Gandía C. et al. Decision support in diabetes care: the challenge of supporting patients in their daily living using a mobile glucose predictor //Journal of diabetes science and technology. - 2018. - T. 12. - №. 2. - C. 243-250.

134. Perez-Gandia C, Facchinetti A, Sparacino G, et al. Artificial neural network algorithm for online glucose prediction from continuous glucose monitoring // Diabetes Technol Ther. - 2010. - Vol. 12. - P. 81-88.

135. Kovatchev BP, Clarke WL, Breton M, Brayman K, McCall A. Quantifying temporal glucose variability in diabetes via continuous glucose monitoring: mathematical methods and clinical application // Diabetes Technol Ther. -2005. - Vol. 7. - P. 849-862.

136. Nimri R. et al. Adjusting insulin doses in patients with type 1 diabetes that use insulin pump and continuous glucose monitoring: variations among countries and physicians// Diabetes Obes Metab. - 2018. - Vol. 20. - P. 2458--2466.

137. Kovatchev B.P., Breton M.D., Man C.D., Cobelli C. In silico preclinical trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes. //Journal of diabetes science and technology. - 2009. - Vol. 3. - No. 1. - P. 44-55.

138. Afroditi Tripyla, David Herzig, Christos Nakas, Joachim Dehais, Andreas Andreou, Franziska Amiet, Beat Gloor, Andreas Vogt and Lia Bally Accuracy of a Factory-Calibrated, Real-Time Continuous Glucose Monitoring (CGM) System during Elective Abdominal Surgery // Diabetes. - 2020. - Vol. 69(1).

139. R. Paul Wadwa, Lori M. Laffel, Viral N. Shah, and Satish K. Garg Accuracy of a Factory-Calibrated, Real-Time Continuous Glucose Monitoring System During 10 Days of Use in Youth and Adults with Diabetes //Diabetes Technology & Therapeutics. - 2018. - Vol. 20 (6). - P. 395-402.

140. Haidar A, Legault L, Messier V, Mitre TM, Leroux C, Rabasa-Lhoret R. Comparison of dual-hormone artificial pancreas, single-hormone artificial pancreas, and conventional insulin pump therapy for glycaemic control in patients with type 1 diabetes: an open-label

randomised controlled crossover trial // Lancet Diabetes Endocrinol. -2015. - Vol. 3. -P. 17-26.

141. Litinskaia E.L., Bazaev N.A., Pozhar K.V. Control methods in automated glycemia maintaining system // Proceedings of the 2020 IEEE Conference of Russian Young Researchers in Electrical and Electronic Engineering (EIConRus). - IEEE, 2020. -С.2406-2410.

142. Wenping Liu1 and Haoyu Jin In Silico Testing of a Closed-Loop Artificial Pancreas Based on Generalized Predictive Control // Journal of Physics: Conference Series. - 2020.

- Vol. 1642. - P. 012023.

143. Turksoy, K., et al., Multivariable adaptive identification and control for artificial pancreas systems // IEEE Trans Biomed Eng. - 2014. - Vol 61(3). - P. 883-891.

144. Turksoy K, Samadi S, Feng J, Littlejohn E, Quinn L, Cinar A. Meal-detection in patients with type 1 diabetes: a new module for the multivariable adaptive artificial pancreas control system // J Biomed Health Info. - 2015. - Vol. 99. - P. 2168-2194.

145. Turksoy K, Quinn L, Littlejohn E, Cinar A. An integrated multivariable artificial pancreas control system // J Diabetes Sci Technol. - 2014. - Vol. 8(3). - P. 498-507.

146. Pau Herrero, Jorge Bondia., et al., Enhancing Automatic Closed-Loop Glucose Control in Type 1 Diabetes with an Adaptive Meal Bolus Calculator - In Silico Evaluation under Intra-Day Variability// Computer Methods and Programs in Biomedicine. - 2017. -Vol.17. - P.125-131.

147. M. Konig, S. Bulik, H.G. Holzhutter "Quantifying the Contribution of the Liver to Glucose Homeostasis: A Detailed Kinetic Model of Human Hepatic Glucose Metabolism" // PLoS Computational Biology. - 2012. - Vol. 8(6). - E1002577.

148. L. Szablewski Glucose Homeostasis / Gluconeogenesis. - Rijeka, Croatia: InTech. -2017. - P. 5-20.

149. Литинская Е.Л., Пожар К.В., Полякова Е.А. Автоматическое регулирование инфузии базального инсулина в системе персонализированной инсулинотерапии // Медицинская техника. - 2020. - №5. - C.51-54.

150. Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. Lack of Accuracy of Continuous Glucose Sensors in Healthy, Nondiabetic Children: Results of the Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Accuracy Study // Pediatr. - 2004. - Vol. 144(6).

- P.770-775.

151. Kraegen E.W., Chisholm D. J. Insulin responses to varying profiles of subcutaneous insulin infusion: kinetic modelling studies // Diabetologia. - 1984. - Vol. 26. - P. 208-213.

152. Dalla Man C., Rizza R.A., Cobelli C. Meal Simulation Model of the Glucose-Insulin System // IEEE Transactions On Biomedical Engineering. - 2007. - Vol. 54(10). -P. 1740-1749.

153. Nucci G., Cobelli C. Models of subcutaneous insulin kinetics. A critical review // Computer Methods and Programs in Biomedicine. - 2000. - Vol. 62(3). - P. 249-257.

154. Lalo Magni, Davide M. Raimondo, Luca Bossi, Chiara Dalla Man, Giuseppe De Nicolao, Boris Kovatchev and Claudio Cobelli Model Predictive Control of Type 1 Diabetes: An in Silico Trial // J Diabates Sci Technol. - 2007. - Vol 1(6). - P. 804-812.

155. Chiara Dalla Man, Michael Camilleri, and Claudio Cobelli A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data // IEEE Transactions On Biomedical Engineering. - 2007. - Vol. 53(12). - P. 2472-2478.

156. Visentin R., Dalla Man C., Kovatchev B.P., Cobelli C. The University of Virginia/Padova Type 1 Diabetes Simulator Matches the Glucose Traces of a Clinical Trial // Diabetes Technology & Therapeutics. - 2014. - Vol. 16(7). - P. 428-434.

157. Ларичев О.И., Мошкович Е.М. Качественные методы принятия решений. Вербальный анализ решений. - М: Наука. Физмалит, 1996. - 208 с.

158. Ларичев О.И. Человеко-машинные процедуры принятия решений //Автоматика и телемеханика. - 1971. - №12. - C.131-142.

159. Литинская Е.Л., М.Ю. Козлов Система поддержки принятия решений по контролю и компенсации динамики концентрации глюкозы в крови // Перспективы науки. - 2020. - №12 (135). - C. 54-58.

160. Kovatchev BP, Breton MD, Dalla Man C, Cobelli C. In silico model and computer simulation environment approximating the human glucose/insulin utilization. Food and Drug Administration Master File MAF 1521, 2008.

215

Приложение А Акты об использовании результатов работы

УТВЕРЖДАЮ Проректор по учебной работе МИЭТ,

т.н., профессор _ И.Г. Игнатова

« /6» Ц/С/^Р 2021 года

АКТ

об использовании в учебном процессе Национального исследовательского университета «МИЭТ» результатов диссертационной работы Ялтинской Евгении Львовны «Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной

инсулинотерапии»

Настоящим подтверждается, что результаты диссертационной работы Литинской Е.Л. «Методы и управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии» использовались а учебном процессе МИЭТ в лекционном курсе по дисциплине «Приборы и методы контроля состава крови» для студентов МИЭТ, обучающихся в институте биомедицинских систем по направлению магистратуры 12.04.04 «Биотехнические системы и технологии», профиль подготовки «Биомедицинская инженерия искусственных органов».

Директор Института БМС, д.ф-м.н., профессор

УТВЕРЖДАЮ Проректор по научной работе МИЭТ

проф., д.т.н.,

_ _С.А. Гаврилов

«_£_» ¿/агл''/ 2021 года

АКТ

об использовании результатов диссертационной работы Литинской Евгении Львовны «Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной

инсулинотерапии»

Настоящим подтверждается, что результаты диссертационной работы Литинской Е.Л.. «Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии» использовались при выполнении следующего проекта:

- «Исследование и разработка портативного автоматического аппарата для длительной адаптивной инсулинотерапии пациентов с сахарным диабетом» (Соглашение о предоставлении субсидии от «03» октября 2016 г. № 14.578.21.0186, уникальный идентификатор Соглашения 11РМЕП57816Х0186).

Директор Института БМС, д.ф-м.н., профессор

С.В. Селищев

АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ЗЕЛЕНОГРАДС КИЙ ИННОВАЦИОННО-ТЕХНОЛОГИЧЕС КИЙ ЦЕНТР»

^зитц

Юридический адрсс: 124527. г. Москва. Зеленоград. Солнечная аллея, дом 8 Фактический адрес; 124527, г. Москва. Зеленоград. Солнечная аллея, дом 8

Тслфакс [phone] e-mail: zilc^unicm.ru

ИНН 7735088621 КПП 773501001 ОГРН 1027739612010от 25.11,2002г.

ОКНО 18324803 ОКВЭД 73.10. 70.20 СЖАТО 45927000 ОКТМО 45927000 ОКФС 43 OKOI1Ф 12267 ОКОГУ 421014 Р с 40702810900001444052 в АО «Райффайзенбанк» г. Москва К с 30101810200000000700. БИК 044525700

УТВЕРЖДАЮ

¡альный директор «ЗИП I», к.т.н.

.М. Портнов сР 2021 года

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

результатов диссертационной работы Литинской Евгении Львовны «Методы и алгоритмы управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии». представленной на соискание учёной степени кандидата технических наук по специальности 05.13.01 Системный анализ, управление и обработка информации (технические системы)

11астояшим актом подтверждается. что результаты диссертационной работы Литинской ЕЛ. по разработке методов и алгоритмов управления и принятия решений для повышения эффективности функционирования системы персонализированной инсулинотерапии были использованы в экспериментальном образце аппарата для адаптивной инсулинотерапии. Результаты были получены в рамках договора о софинансировании и дальнейшем использовании АО «ЗИТЦ» результатов исследований по проекту на тему «Исследование и разработка портативного автомагического аппарата для длительной персональной инсулинотерапии пациентов» по Соглашению с Минобрнауки России о предоставлении субсидии от «03» октября 2016 г. Лг 14.578.21.0186.

Экспериментальный образец аппарата для адаптивной инсулинотерапии обеспечивает автоматическое регулирование скорости введения инсулина на основе обратной связи по непрерывному мониторингу концентрации глюкозы в крови. Управление аппаратом для адаптивной инсулинотерапии осуществляется с помощью мобильного приложение на базе смартфона. Разработанный аппарат позволяет поддерживать концентрацию глюкозы в крови в заданном диапазоне с погрешностью 20.9 %.

Разработанные Литинской Е.Л. методы и алгоритмы адаптивного управления, а также предлагаемые в диссертации решения по конфигурации системы управления с обратной связью позволили добиться перспективных результатов по поддержанию концентрации глюкозы в крови в физиологическом диапазоне. Полученные в ходе выполнения диссертационной работы методы и алгоритмы поддержки принятия решений пациентом легли в основу интерфейса пользователя, реализующего поддержку принятия решений пациентом по выбору и контролю режимов инсулинотерапии и детектирование ситуаций нарушения функционирования аппарата.

Разработанный аппарат для адаптивной инсулинотерапии успешно прошёл технические медико-биологические испытания и проходит подготовку к государственной регистрации в качестве медицинского изделия.

Руководитель отдела высокотехнологичных медицинских изделий АО «ЗИТЦ». к.т.н.. доцент

Д.В. Телышев