Методы электроэнцефалографической диагностики патологий головного мозга с применением алгоритмов машинного обучения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.17, кандидат наук Обухов Константин Юрьевич

• Обухов Константин Юрьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Обухов Константин Юрьевич

Оглавление

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 РАСПОЗНАВАНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА В РАННЕЙ СТАДИИ

1.2 РАСПОЗНАВАНИЕ ЭПИЛЕПСИИ

1.3 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. РАСПОЗНАВАНИЕ ПАРКИНСОНИЗМА НА РАННЕЙ СТАДИИ В ПРОСТРАНСТВЕ ПРИЗНАКОВ ЭЭГ

2.1 ОБУЧЕНИЕ МОДЕЛЕЙ КЛАССИФИКАЦИИ РАННЕГО ПАРКИНСОНИЗМА

2.2 ФУНКЦИОНАЛ КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА И ВЕРИФИКАЦИЯ НА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.3 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВУЕ

ГЛАВА 3. РАСПОЗНАВАНИЕ ЭПИЛЕПТИФОРМНОЙ АКТИВНОСТИ У КРЫС ПОСЛЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

3.1 АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ СОННЫХ ВЕРЕТЕН И ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ РАЗРЯДОВ ПО ФОРМЕ ХРЕБТОВ ВЕЙВЛЕТ СПЕКТРОГРАММ СИГНАЛОВ В ЭЭГ

3.2 ОБУЧЕНИЕ МОДЕЛИ КЛАССИФИКАЦИИ ЭПИЛЕПТИФОРМНЫХ РАЗРЯДОВ И ВЕРЕТЕН

3.3 ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ОПИСАНИЕ РАЗРАБОТАННЫХ ПРОГРАММ

4.1 ПРОГРАММА ОБУЧЕНИЯ МОДЕЛЕЙ РАСПОЗНАВАНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПО ПРИЗНАКАМ 16-ТИ КАНАЛЬНЫХ ЭЭГ И ОЦЕНКИ ГРУППЫ РИСКА ИСПЫТУЕМЫХ

4.2 ПРОГРАММА РАСПОЗНАВАНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПТИФОРМНОЙ АКТИВНОСТИ ПО ХРЕБТАМ ВЕЙВЛЕТ СПЕКТРОГРАММ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Приложение А Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа обучения модели распознавания болезни Паркинсона по признакам 16-ти канальных ЭЭГ и оценки группы риска испытуемых

Приложение Б Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа распознавания пост-травматической эпилептиформной активности по хребтам вейвлет-спектрограмм ЭЭГ»

Приложение В Акт об использовании результатов диссертационной работы в ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний»

Приложение Г Акт об использовании результатов диссертационной работы в ИВНД и НФ РАН

Список используемых терминов и сокращений

ЭЭГ - электроэнцефалография, электроэнцефалограмма;

НДЗ - нейродегенеративные заболевания;

БП - болезнь Паркинсона;

ПЭТ - позитрон-эмиссионная томография;

ЧМТ - черепно-мозговая травма;

ТПМ - травматическое повреждение мозга;

ПТЭ - посттравматическая эпилепсия;

СВ - сонные веретена;

ЭР - эпилептиформные разряды.

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы электроэнцефалографической диагностики патологий головного мозга с применением алгоритмов машинного обучения»

Актуальность темы

Диссертационная работа посвящена исследованию алгоритмов электроэнцефалографической диагностики ранней стадии болезни Паркинсона (БП) и развития эпилептиформной активности после черепно-мозговой травмы с применением машинного обучения. Основополагающим моментом в компьютеризированной медицины является возможность обучения на ранее накопленных данных истории пациентов и экстраполяции для эффективной диагностики заболевания применимо уже новым пациентам на основе известных симптомов.

На доклинической стадии БП моторные признаки болезни отсутствуют, но гибель нейронов может быть выявлена с помощью биохимических или электрофизиологических маркеров. Алгоритмы распознавания обучаются на данных электроэнцефалографического исследования пациентов ранних стадий заболевания. Предполагается, что модели могут экстраполировать признаки на доклиническую стадию и отнести конкретного испытуемого в группу риска. Ранняя диагностика паркинсонизма увеличит время комфортной жизни пациента.

После травматического повреждения мозга (ТПМ) у значительной части пациентов развивается посттравматическая эпилепсия (ПТЭ). Исследование факторов, связанных с развитием ПТЭ, позволит в перспективе выявить те из них, на которые возможно повлиять на раннем этапе. Ранние посттравматические судороги являются мощным фактором риска ПТЭ, поэтому они представляют собой идеальную мишень для профилактики. Основной проблемой распознавания ранней эпилептиформной активности является наличие других типов сигналов в мозге, свойственных нормальным процессам жизнедеятельности (к примеру, сонных веретен). Автоматизированные алгоритмы распознавания и классификации

эпилептиформной активности позволят выявить признаки ПТЭ на раннем этапе.

В связи с вышеизложенным цели и задачи диссертационной работы являются актуальными.

Цели и задачи работы

Целью диссертационного исследования являлась разработка алгоритмов распознавания ранних стадий заболеваний мозга: болезни Паркинсона и посттравматической эпилепсии на основе данных измерений электроэнцефалограмм пациентов с БП, контрольной группы испытуемых и крыс до и после черепно-мозговой травмы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Сформировать пространство признаков раннего паркинсонизма, исследовав данные измерений ЭЭГ, которое отражает дезорганизацию доминирующего альфа ритма и наличие тета-ритма у пациентов с БП.

2. Разработать модель бинарной классификации БП в различных отведениях головного мозга, оценивающую вероятность паркинсонизма на основе значений электроэнцефалографических признаков.

3. Верифицировать обученную модель на данных экспериментальных исследований испытуемых альтернативной группы, не используемой при построении классификатора, разработав функционал отображения множества вероятностей паркинсонизма в множество бинарного клинического диагноза.

4. Разработать модель дифференциации сигналов ЭЭГ у крыс до после черепно-мозговой травмы с целью обнаружения на ранней стадии и

исследования динамики эпилептиформных разрядов при помощи модели кластеризации в пространстве признаков вейвлет спектрограмм.

5. Построить модель классификации сонных веретен и эпилептических разрядов для автоматически детектированных событий в длительных записях ЭЭГ, ранее размеченных экспертами, а также исследовать применимость разработанного алгоритма для поиска эпилептиформной активности в суточных неразмеченных данных электроэнцефалограмм.

Новые научные результаты:

1. Признаковое пространство для электроэнцефалографической диагностики раннего паркинсонизма, отличающееся использованием частотно-временного и корреляционного анализа данных ЭЭГ и обеспечивающее построение точных моделей классификации БП.

2. Модели бинарной классификации паркинсонизма - логистические регрессии, обученные на клинических данных исследования 22 пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона и 18 испытуемых контрольной группы, которые обеспечивают оценку вероятности паркинсонизма в восьми парах отведений головного мозга со значимой точностью, превышающей 80% в некоторых отведениях головного мозга.

3. Функционал отображения распределенного по скальпу множества вероятностей раннего паркинсонизма в бинарное множество {здоров, болен}, верифицированный на тестовых клинических данных электроэнцефалографического исследования 16 пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона и 22 испытуемых контрольной группы, который обладает точностью классификации около 75% и

обеспечивающий возможность использования в скрининговой диагностической практике.

4. Метод кластеризации эпилептиформных разрядов и сонных веретен крыс до и на ранних стадиях после черепно-мозговой травмы по точкам хребтов вейвлет спектрограмм 4-х канальных электроэнцефалограмм, обеспечивающий эффективную дифференциацию этих типов событий ЭЭГ по мощностно-временной и частотно-временной формам.

5. Признаки, обученная и верифицированная на них логистическая регрессионная модель классификации эпилептиформной активности в электроэнцефалографических данных крыс, которая обладает точностью распознавания 80%, обеспечивающая автоматизированное выявление и мониторинг динамики эпилептиформной активности на ранних стадиях после черепно-мозговой травмы.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Для распознавания раннего паркинсонизма на основе данных электроэнцефалографических исследований необходимо использовать модели логистической регрессии в 8 парах отведений мозга, обученные в пространстве признаков, отражающем дезорганизацию доминирующего альфа ритма и наличие тета ритма.

2. Для электроэнцефалографической диагностики болезни Паркинсона необходимо использовать функционал клинического диагноза, отображающий множество вероятностей паркинсонизма в бинарное множество {здоров, болен}.

3. Для распознавания посттравматической эпилептиформной активности у крыс необходимо использовать алгоритм дифференциации сонных веретен и эпилептиформных разрядов,

основанный на кластеризации хребтов вейвлет-спектрограмм ЭЭГ, а также модель логистической регрессии, обученной в пространстве спектральных признаков ЭЭГ.

Методы исследования

В работе применялись методы вейвлет анализа электроэнцефалографических данных, линейная модель бинарной классификации - логистическая регрессия, а также алгоритмы обучения моделей классификации и кластеризации в статистическом пакете R. Для визуализации и последующего анализа полученных результатов использовался инструмент Tableau.

Информационной базой исследования послужили данные измерений ЭЭГ группы обучения модели распознавания паркинсонизма (31 пациентов на ранней стадии БП и 18 контрольных испытуемых); альтернативной группы для верификации модели (22 пациентов и 16 контрольных испытуемых); длятельные (десятисуточные) записи ЭЭГ крыс до и после черепно-мозговой травмы.

Достоверность и обоснованность основных научных положений и выводов, содержащихся в диссертационной работе, подтверждаются:

• применением алгоритмов вейвлет анализа и обработки электроэнцефалографических данных;

• применением линейной модели бинарной классификации -логистической регрессии, а также алгоритмов обучения моделей классификации и кластеризации в статистическом пакете R;

• верификацией полученных результатов на альтернативной группе испытуемых, независимо измеренной от группы обучения;

• значимым совпадением с клиническими диагнозами и экспертной разметкой сигналов.

Научная новизна работы заключается в:

1. Разработке алгоритмов распознавания, построенных на данных, не предоставленных для общего использования в открытых источниках.

2. Приложении методов анализа данных и машинного обучения к задачам диагностики паркинсонизма на ранней стадии и посттравматической эпилепсии.

3. Построении программно-алгоритмического комплекса в среде с открытым исходным кодом R.

Практическая значимость результатов исследования заключается в последующем применении разработанных алгоритмов для диагностики БП на ранней стадии в медицинской практике, а также для исследования ранней стадии возникновения и развития эпилептической активности после черепно-мозговой травмы.

Апробация работы

Результаты работы докладывались на российских и международных конференциях:

1. 14th International Conference on Signal-Image Technology & Internet-Based Systems (SITIS), 2018, IEEE, 26-29 November 2018, Las Palmas de Gran Canaria, Spain.

2. 31st IEEE International Symposium on Computer-Based Medical Systems, CBMS 2018, 18-21 June 2018 Karlstad, Sweden.

3. IV Международная конференция и молодёжная школа «Информационные технологии и нанотехнологии» (ИТНТ-2018), с. 2871-2873, 24-27 апреля 2018, г. Самара.

4. The 8th International Multi-conference on Complexity, Informatics and Cybernetics: IMCIC 2017, 21-24 March 2017, Orlando, USA.

5. 13th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases ADPD 2017, 29 March - 2 April 2017, Vienna, Austria.

6. 11th International Conference Intelligent Data Processing IDP 2016, 10-14 October 2016, Barcelona, Spain.

7. 11th German-Russian Conference on Biomedical Engineering, June 17-19, 2015, Aachen, Germany.

8. VI Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (ТКМФ-6), 2-6 июня 2014 года, г. Троицк.

9. 10-й Международной конференции «Интеллектуализация обработки информации (И0И-2014)», 4 -11 октября, 2014 года, о. Крит, Греция.

10. Инновационный форум «Пуцзян», 22-29 октября 2014, г.Шанхай, КНР.

11. Всероссийская научная школа-семинар «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине», 5-7 ноября 2014 г., г. Саратов.

12. 9-th Open German-Russian Workshop on Pattern Recognition and Image Understanding, 1-5.12.2014, Koblenz, Germany.

13. XX World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders, 8-11 December, Geneva, Switzerland.

14. 11th International Conference on Pattern Recognition and Image Analysis: New Information Technologies (PRIA-11-2013), September 23-28 2013, Samara.

15. Математические методы распознавания образов ММР0-10, 6-12 октября 2013, Казань.

16. 56-я научная конференция МФТИ Всероссийская научная конференция «Актуальные проблемы фундаментальных и прикладных наук в современном информационном обществе», 25-30 ноября 2013 года, г. Москва.

17. 9-я Международная конференция «Интеллектуализация

обработки информации» (ИОИ-9), 16-22 сентября 2012 г, г. Будва,

Черногория.

Работа выполнялась при поддержке:

- РНФ проект № 16-11-10258 2016-2018 гг «Разработка методов и алгоритмов анализа многоканальных ЭЭГ и видео мониторинга моделей патологий мозга после черепно - мозговой травмы»;

- РФФИ проект № 15-07-07846, 2015-2017 гг. «Методы совместного анализа сигналов электроэнцефалограмм, электромиограмм и тремора в диагностике раннего паркинсонизма»;

- РФФИ проект № 12-02-00611-а, 2012 - 2014 гг. «Исследования частотно-временных признаков электроэнцефалограмм в ранней стадии болезни Паркинсона»;

- Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки -медицине», 2012-2014 гг., проект «Исследование частотно-временных признаков электроэнцефалограмм в ранней стадии болезни Паркинсона и апробирование методов их выделения в клинической практике», гос. регистрационный № 01201281241.

Внедрение результатов исследования

Комплекс программ классификации ранней клинической стадии болезни Паркинсона по данным электроэнцефалографических исследований частично использован в ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний» в рамках плановых НИОКР.

Разработанные методы и программы детектирования и классификации посттравматической эпилепсии использованы сотрудниками в ИВНД и НФ РАН в рамках выполнения рамках плановых НИР при выполнении Государственных контрактов.

Личный вклад автора

1. Построена модель классификации раннего паркинсонизма -логистическая регрессия, обученная на данных ЭЭГ 22 пациентов на ранней стадии БП и 18 испытуемых контрольной группы.

2. Предложен и применен на данных альтернативной группы функционал отображения множества вероятностей паркинсонизма, распределенных по скальпу, в пространство клинического диагноза.

3. Разработана модель кластеризации сигналов сонных веретен и эпилептических разрядов в хребтах вейвлет спектрограмм ЭЭГ у крыс до и после черепно-мозговой травмы методом К-средних.

4. Разработана модель классификации сонных веретен и эпилептических разрядов в детектированных событиях в ЭЭГ, прежде размеченных экспертами - логистическая регрессия, которая верифицирована на неразмеченных длинных длительного (несколько суток) мониторинга ЭЭГ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, а также 20 статей и тезисов в сборниках трудов и тезисов российских и международных конференций.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, списка публикаций автора по теме диссертации и списка цитируемой литературы из 70 наименований и содержит 119 страниц текста, включая 12 таблиц, 18 рисунков.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 РАСПОЗНАВАНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА В РАННЕЙ СТАДИИ

Болезнь Паркинсона - это неизлечимое нейродегенеративное заболевание (НДЗ), которое связано с гибелью нейронов центральной нервной системы, вырабатывающих дофамин [5-7]. Клиническая симпоматика заболевания проявляется в нарушении моторики. Такие признаки как гипокинезия, мышечная ригидность, тремор в состоянии покоя и постуральная неустойчивость являются основаниями для постановки диагноза паркинсонизма.

На рисунке 1.1 условно показана убыль нейронов у человека с возрастом, а также схематично представлен период доклинической и клинической стадий паркинсонизма [5, 8, 9].

Рисунок 1.1. Дегенеративная динамика дофаминергических нейронов у взрослого человека и схематичное отображение доклинической и клинической стадий паркинсонизма: 1 - в норме, 2 - при врожденно уменьшенном числе нейронов, 3 - при болезни Паркинсона.

Доклиническая стадия

Клиническая стадия

Норма

О 10 20 30 40 50 60 70 80

Возраст

Естественная убыль дофаминергических нейронов характера любому здоровому человеку. Однако, в момент начала заболевания болезнью Паркинсона, скорость гибели нейронов существенно увеличивается. Когда число нейронов остается 30-40%, начинают проявляться первичные моторные симптомы паркинсонизма (рис. 1). Это соотносится с 1-й стадией болезни по шкале Хен-Яра [10]. Актуальной проблемой современной диагностики БП является возможность распознавания болезни на доклинической стадии, когда моторные нарушения отсутствуют. Предполагается, что на доклинической стадии могут проявляться немоторные признаки паркинсонизма (например, электрофизиологические, генетические и биохимические) на основе которых возможно оценить риск дальнейшего развития болезни (рисунок 1.2).

Рисунок 1.2. Этапы диагностики доклинической стадии БП.

Информативным, но весьма дорогим методом измерения плотности нейронов является позитрон-эмиссионная томография (ПЭТ) (рисунок 1.2). В следствие своей дороговизны, ПЭТ невозможно применить на практике скрининга широкой группы населения с целью диагностирования доклинического паркинсонизма. Исходя из наличия клинических, физиологических или риск-маркеров заболевания, доклиническая стадия

подразделяется на преддиагностическую, премоторную, доклиническую и пре-физиологопсихологическую [11].

Электроэнцефалографическое исследование является недорогим методом, применимым для поиска признаков раннего паркинсонизма. Для этого, необходимо анализироваль признаки ЭЭГ на диагностированных, но еще не леченых пациентах с БП. Для первой стадии свойственно одностороннее проявление нарушения движений левых или правых конечностей.

Некоторые признаки раннего паркинсонизма были рассмотрены в работах [12-14]. Спектальный фурье-анализ показал, что для пациентов с БП характерно снижение частоты альфа ритма в диапазоне 8-12 Гц, а также перераспределение мощности магнтитной энцефалограммы МЭГ в частотных диапазонах дельта (0,5-4 Гц), тета (4-8 Гц), низкого альфа (8-10 Гц), высокого альфа (10-13 Гц), бета (13-30 Гц) и гамма (30-48 Гц) ритмов у нелеченных пациентов с БП без деменции [15]. В статье [16] показано, что одним из признаков можнт быть повышение энтропии сигнала. Это соотносится с рассогласованием работы разных структур мозга.

Как правило, частотно-временной анализ ЭЭГ у пациентов с БП базируетяс на вейвлет преобразовании Морле [17-25, 29-34]. В работе [26] была выявлена нестабильность в альфа (8-12 Гц) и бета (12-25 Гц) диапазонах частот вейвлет-спектрограмм ЭЭГ у пациентов на ранней стадии БП. Такая дезинтеграция, проявляющейся на разных системных уровнях, характерна для раннего паркинсонизма, как отмечено в работе Голубева [27]. Ранее был предложен подход, позволяющий оценить дезорганизацию ЭЭГ [28, 35]. Он основан на выделении экстремумов вейвлет-спектрограмм и последующем анализе частотно-временного распределения по различным отведениям мозга.

В работах [36-38] был предлоген метод количественной оценки признаков БП на основе данных пациентов в ранней стадии и контрольных волонтеров. Алгоритм был основан на анализе локальных экстремумов частотно-временных гистограмм экстремумов вейвлет спектрограмм [35].

Было обнаружено, что тремор, измеренный акселерометром, синхронизован с тета ритмом контралатерального полушария головного мозга. В итоге были предложены количественные оценки асимметрии тремора и межполушарной асимметрии ЭЭГ, а также дезорганизации динамики ЭЭГ. Для распознавания болезни (классификации) было предложено рассматривать эвклидово расстояние в предложенном пространстве признаков от абстрактного идеального испытуемого. Результаты прошли апробацию на данных электрофизиологических исследований 31 пациента на начальной стадии болезни Паркинсона и 18 испытуемых контрольной группы. Доля совпадений с клиническим диагнозом у пациентов составила 97%, а контрольных испытуемых - 72%. Наибольшую значимость признаков показали тремор и тета ритм ЭЭГ в контралатеральном полушарии. Значимость дезорганизации ритмов в альфа и бета диапазонах оказалась невысокой.

Следует отметить следующие особенности вышеупомянутых работ.

Во-первых, предложенные методики композиции количественных признаков предусматривают нормировку. К примеру, амплитуда тета ритма нормируется на амплитуду альфа ритма. Средний коэффициент корреляции (мера дезорганизации) в отведении С3 нормируется на среднее в отведении С4. Аналогично нормировка происходит со среднеквадратичным отклонением коэффициентов корреляций и с амплитудами тремора конечностей. Подобная нормировка позволяет перевести объект в эвклидово пространство одинаковых размерностей, но при этом может теряться общая распознавательная способность. Если значения признаков одинаково велики, то их отношение будет аналогично тому, если бы они были одинаково низки. Таким образом, в ущерб ставится потенциальная связанность абсолютных количественных признаков с фактом клинического диагноза.

Во-вторых, предполагается наличие абстрактного испытуемого с априори известными значениями признаков. Эта предпосылка позволяет ввести метрику близости, по которой возможно ранжирование испытуемых по

степени распознанного паркинсонизма. Однако, под вопросом остается оправданность и достоверность критериев выбора абстрактного испытуемого. Предложение третьего типа объектов для решения задачи бинарной классификации («здоров» или «болен») может усложнить задачу распознавания первых двух классов.

В настоящей диссертационной работе предлагается использование алгоритмов машинного обучения для решения вышеописанных проблем. Модель логистической регрессии оптимизирует веса признаков без необходимости в их нормировке, а использование данных признаков как здоровых и больных испытуемых при методе максимизации правдоподобия позволяет избежать потребности в абстрактном испытуемом. Таким образом, полученная формула позволяет количественно оценить вероятность паркинсонизма без необходимости изменения признаков или внесения априорных суждений об идеальных объектах.

1.2 РАСПОЗНАВАНИЕ ЭПИЛЕПСИИ

Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) зачастую развивается в височной доле после травматического повреждения мозга (ТПМ). В работах [39, 40] удтверждается, что на долю ПТЭ приходится 10-20% симптоматической эпилепсии в общей популяции и около 5% всей эпилепсии. Многочисленные исследование показывают, что пациенты с ПТЭ имеют более высокую смертность, чем пациенты с ТПМ без ПТЭ. При этом развитие ПТЭ зависит от тяжести и локализации ТПМ, а также возраста пациента и методов лечения [41-43].

Посттравматические приступы могут быть нескольких видов: немедленные, ранние отложенные и поздние. Проявление этих видов зависит от периода развития болезни посте ТПМ [44]. В работе Фрея [45] показывается, что эпилептогенный период после ТПМ может продолжаться дольше, чем предполагалось ранее. При этом во многих статьях, например [4143, 46], удтверждается что ранние посттравматические судороги являются

независимым фактором риска развития ПТЭ. Судорожные эпизоды проявляются у как минимум 20% пациентов после ТПМ в течение первой недели. При этом у 86% пациентов, у которых приступ проявился однократно, демонстрируются повторные судорожные активности в течение 2-х последующих лет.

Не у всех пациентов после ТПМ проявляется ПТЭ. Признаки развития посттравматической эпилепсии важно исследовать, так как это поможет определить факторы развития заболевания, на которые можно повлиять на раннем этапе заболевания [47], например предотвратить или модулировать эпилептогенный процесс. Для этого необходимо разработать качественные модели развития посттравматической эпилепсии. Известно, что ранняя судорожная активность является одним из главных предикторов развития ПТЭ, поэтому задача распознавания посттравматических судорог представляет собой важную научную задачу. Изучение развития ранней судорожной активности после ТМП является актуальной проблемой с научной и практической точек зрения.

Грызуны зачастую используются для исследования и моделирования ПТЭ [48]. Испытания на мышах показали, что после ТПМ у 20-36% объектов развиваются спонтанные поведенческие судороги в течение двух месяцев в зависимости от степени травмы. Также исследования проводились на крысах, у которых ТПМ моделировалась однократным дозированным латеральным гидродинамическим ударом. После такой закрытой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у крыс проявлялись спонтанные хронические судороги, повторяющиеся во времени. Эта модель ПТЭ, основанная на электрокортикографических измерениях. Позже, через 7 месяцев после ПТЭ, передний гиппокамп включался в эпилептический очаг, индуцирующий билатеральные судороги. При этом наблюдалось доминирование мезио-темпоральных судорог. Такая модель соответствует эпилепсии мезиально-височной доли, форме, характерной для ПТЭ. Детальный анализ данных электроэнцефалографических исследований и видео-мониторинг позволяет

подробно охарактеризовать период посттравматической эпилепсии после ЧМТ у крыс. У этих животных развиваются изменения гиппокампа, описанные на моделях спонтанных судорог, вызванных эпилептическим статусом - так же, как и при ПТЭ у человека.

Анализ литературных данных показывает значимость изучения посттравматического эпилептогенеза и разработку моделей ПТЭ. ЧМТ, смоделированная однократным дозированным латеральным

гидродинамическим ударом, считается самой перспективной и клинически релевантной моделью ТПМ для изучения посттравматической эпилептиформной активности. В последнее время эта модель применяется и в клинической практике. Однако, существует два важных направления исследования механизмов ПТЭ, в настоящее время эффективно не разрабатываемых:

Во-первых, большинство серьезных экспериментальных результатов в этой задаче базируется на анализе уже развитой эпилепсии. При этом детальный анализ первого нейрофизиологического периода, во время которого проявляются ранние судороги, не проводится. Следует отметить, что судорожная активность в течение первых семи дней после ТПМ определяет развитие ПТЭ и в значительной степени исход заболевания.

Во-вторых, в этой модели ПТЭ практически не проводился детальный математический анализ судорожной активности. Такое исследование нужно как для автоматизации процесса детектирования признаков судорожной активности, так и для изучения развития эпилептогенеза в зависимости типа и характера распространения судорожной активности. Так как ранние судорожные приступы после ТПМ являются важными факторами развития ПТЭ, то анализ ЭЭГ необходимо проводить именно на ранней стадии после удара - в первые 7 суток после черепно-мозговой травмы.

В ряде работ для дифференциальной диагностики различных видов эпилепсии проводился количественный частотно-временной анализ разрядов в динамике при различных формах эпилепсии. Для анализа ЭЭГ при

эпилептическом приступе использовали непрерывное вейвлет преобразование Морле [49-51]. Рассмотренное в работах Ситникова [52] и Грубова [53] преобразование было применено в задаче исследования воздействия фармакологических препаратов с целью дифференциации двух видов электрической активности - разрядов пик-волна и фоновых веретен.

В работе Босняковой [54] используется вейвлет преобразование Морле с некоторыми модификациями для сравнительного частотно-временного анализа разрядов пик-волна у человека с абсансной эпилепсией и у животных. Структура спонтанных разрядов у человека и у животных совпадает, несмотря на различие в частотах: 3-4 Гц для человека, 7-8 Гц для животных. Сходство наблюдалось в том, что стартовая частота пик-волны больше ее среднего значения. При приступе сначала происходило быстрое снижение частоты ритма, а затем частота снижалась более плавно. В статьях Габовой [55,56] проводился частотно-временной анализ организации разрядов пик-волна (типичных и атипичных) у пациентов с абсансной эпилепсией. Данные, полученные в рамках исследования Соколова [57] позволили построить математическую модель таламо-кортикальной ритмической активности при абсансной эпилепсии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Обухов Константин Юрьевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Gammerman A. (2010) Modern Machine Learning Techniques and Their Applications to Medical Diagnostics. In: Papadopoulos H., Andreou A.S., Bramer M. (eds) Artificial Intelligence Applications and Innovations. AIAI 2010. IFIP Advances in Information and Communication Technology, vol 339. Springer, Berlin; Heidelberg; Kononenko I., Machine learning for medical diagnosis: history, state of the art and perspective. Artif Intell Med. 2001 Aug;23(1):89-109. Review.

2. Pitkanen A, Kharatishvili I, Karhunen H, Lukasiuk K, Immonen R, Nairismagi J, Grohn O, Nissinen J.Epileptogenesis in experimental models.Epilepsia. 2007;48 Suppl 2:13-20.

3. Ferguson PL, Smith GM, Wannamaker BB, Thurman DJ, Pickelsimer EE, Selassie AW. A population-based study of risk of epilepsy after hospitalization for traumatic brain injury. Epilepsia. 2010 May;51(5):891-8.

4. Temkin NR Risk factors for posttraumatic seizures in adults. Epilepsia. 2003;44 Suppl 10:18-20, 34. Temkin NR Preventing and treating posttraumatic seizures: the human experience.Epilepsia. 2009 Feb;50 Suppl 2:10-3. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.02005.x.

5. Угрюмов М. В. Традиционные представления о нейродегенеративных заболеваниях // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Под ред. Угрюмова М. В. - М.: Наука, 2010. - С. 8-51.

6. Marras C., Tanner C. M. Epidemiology of Parkinson's disease // Eds. by Watts R.L., Koller W.C. Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. The McGraw-Hill, New-York., 2004. P. 177-195.

7. Tetrud J.W. Preclinical Parkinson's disease: detection of motor and nonmotor manifestation // Neurology. 1991. Vol. 41, Suppl. 2, P. 69-71.

8. Ellenberg J.H. Preclinical detection in studies of the etiology, natural history, and treatment of Parkinson's disease // Neurology. 1991. Vol. 41, Suppl. 2, P. 14-20.

9. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O. et al. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Hundington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. Journal of the Neurological Sciences. 1973. Vol. 20, no. 4, P. 415-455.

10. Hoehn M., Yahr M. Parkinsonism: onset, progression, and mortality // Neurology. 1967. Vol. 17, P. 427-442.

11. Siderowf A. Pre-motor Parkinson's disease: Consepts and Definitions // Mov. Disord. 2012 April 15; 27(5): 608-616.

12. Ganglberger J. A. The EEG in parkinsonism and its alteration by stereotaxically produced lesions in pallidum // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1961. Vol. 13, P. 82.

13. Soikkeli R., Partenen J., Soininen H. et al. Slowing of EEG in Parkinson's disease // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1991. Vol. 79, no. 3, P. 159-165.

14. Fogelson N., Williams D., Tijssen M. et al. Different functional loops between cerebral cortex and subthalamic area in Parkinson disease // Cerebral Cortex. 2006. Vol. 16, P. 64-75.

15. Stoffers D., Bosboom J.L.W., Dejen J.B. et al. Slowing of oscillatory brain activity is a stable characteristic of Parkinson's disease without dementia // Brain. 2007. Vol. 130, P. 1847-1860.

16. Pezard L, Jech R, Ruzicka E. Investigation of non-linear properties of multichannel EEG in the early stages of Parkinson's disease // Clinical Neurophysiology. 2001. Vol. 112, P. 38-45.

17. Oswal A., Litvak V., Brown P. Syncronized Neural Oscillations and the Parkinsonian State // Parkinson Disease and Other Movement Disorders / Eds. by Wolters E. C., Baumann C. R. Int. Ass. of Parkinsonism and Related Disorders, VU University Press, 2014. P. 163-181.

18. Bosnyakova D.Yu., Obukhov Yu.V. Extraction of dominant feature in biomedical signals // Pattern Recogn. Image Anal. 2005. Vol. 15, no. 3, P. 513-515.

19. Adeli H., Zhou Z., Dadmehr N. Analysis of EEG records in an epileptic patient using wavelet transform // J. Neurosci. Methods. 2003. Vol. 123, no. 1, P. 69-87.

20. Khan Y.U., Gotman Y. Wavelet based automatic seizure detection in intracerebral electroencephalogram // Clin. Neurophysiol. 2003. Vol. 114, no. 4, P. 898- 908.

21. Mizuno-Matsumoto Y., Ukai S., Ishii R., Date S., Kaishima T., Shinosaki K., Shimojo S., Takeda M., Tamura S., Inouje T. Wavelet-crosscorrelation analysis: nonstationary analysis of neurophysiological signals // Brain Topogr. 2005. Vol. 17, no. 4, P. 237-252.

22. Chen H., Nui H. Detection of character wave in EEG by wavelet // J. Electronic Sci. Technol. 2004. Vol. 2, no. 2, P. 269-271.

23. D'Atellis C.E., Isaacson S.I., Sime R.O. Detection of epileptic events in electroencephalograms using wavelet analysis // Ann. Biomed. Eng. 1997. Vol. 25, P. 286-293.

24. Senhadji L., Wendling F. Epileptic transient detection: wavelets and timefrequency approaches // Neurophysiol. Clin. 2002. Vol. 32, no. 3, P. 175-192.

25. Schiff S.J., Aldroubi A., Unser M. et al. Fast wavelet transformation of the EEG // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1994. Vol. 91, no. 6, P. 442-455.

26. Обухов Ю. В., Анциперов А. В., Гехт А. Б., Попов Г.Р., Габова, А.В., Жарикова А. В., Кузнецова Г.Д. Частотно-временной анализ электрической активности мозга при болезни Паркинсона // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Под ред. Угрюмова М.В. - М.: Наука, 2010 - С. 112-129.

27. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма // М.: МЕДпресс. 1999. C. 415.

28. Патент № 2484766 Российская Федерация. Способ ранней электроэнцефалографической диагностики болезни Паркинсона / Обухов Ю. В., Королев М. С., Габова А. В., Кузнецова Г. Д., Угрюмов М. В. 20.06.2013.

29. Добеши И. Десять лекций по вейвлетам // Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2001. - С. 464.

30. Дьяконов В.П. Вейвлеты. От теории к практике // СОЛОН-Пресс. М. 2004. - C. 397.

31. Малла С. Вэйвлеты в обработке сигналов / Пер. с англ. // М.: Мир. 2005. - С. 671.

32. Чуи К. Введение в вэйвлеты. М.: Мир. 2001. - C. 412. 104

33. Юдин М. Н., Фарков Ю. А., Филатов Д. М. Введение в вейвлет-анализ // М., МГГА. 2001. - C. 72.

34. Vetterli M., Kovacevic J. Wavelets and Subband Coding // New Jersey: Prentice Hall, USA. 1995. - P. 488.

35. Королев М.С., Обухов Ю.В. Поиск признаков раннего паркинсонизма в электроэнцефалограммах // Нелинейный мир. 2012. № 2, C. 131-132.

36. Sushkova O. S., Gabova A. V., Karabanov A. V., Kershner I. A., Obukhov K. Yu., and Obukhov Yu. V. Time-Frequency Analysis of Simultaneous Measurements of Electroencephalograms, Electromyograms, and Mechanical Tremor under Parkinson Disease // Journal of Communications Technology and Electronics. 2015. Vol. 60, no. 10, P. 11091116. © Pleiades Publishing, Inc., 2015. Original Russian Text © Sushkova O.S., Gabova A.V., Karabanov A.V., Kershner I.A., Obukhov K.Yu., 106 Obukhov Yu.V. 2015, published in Radiotekhnika i Elektronika, 2015. Vol. 60, no. 10, P. 1064-1072.

37. Сушкова О. С., Обухов Ю. В., Малюта И. А. Количественные признаки раннего паркинсонизма в электрофизиологических сигналах // Журнал Радиоэлектроники [электронный журнал]. 2015. № 9.

38. Obukhov Yu. V., Gabova A. V., Zalyalova Z. A., Illarioshkin S. N., Karabanov A. V., Korolev M. S., Kuznetsova G. D., Morozov A. A., Nigmatullina R. R., Obukhov K. Yu, and Sushkova O. S. Electroencephalograms features of the early stage Parkinson's disease // Pattern Recognition and Image Analysis. 2014. Vol. 24, no. 4, P. 593-604

39. Gupta YK, Gupta M. Post traumatic epilepsy: a review of scientific evidence.Indian J Physiol Pharmacol. 2006 Jan-Mar;50(1):7-16; 21.

40. Bushnik T, Englander J, Wright J, Kolakowsky-Hayner SA. Traumatic brain injury with and without late posttraumatic seizures: what are the impacts in the post-acute phase: a NIDRR Traumatic Brain Injury Model Systems study. J Head Trauma Rehabil. 2012 Nov-Dec;27(6):E36-44.

41. Petridis AK, Doukas A, Maslehaty H, Mehdorn HM. Predictors and incidence of posttraumatic seizures in children and adolescents after brain injury. Clin Pract. 2012 Jun 8;2(3):e66.

42. Zhao Y, Wu H, Wang X, Li J, Zhang S. Clinical epidemiology of posttraumatic epilepsy in a group of Chinese patients. Seizure. 2012 Jun;21(5):322-6.

43. Arndt DH, Goodkin HP, Giza CC. Early Posttraumatic Seizures in the Pediatric Population. J Child Neurol. 2015 Jan 6. pii: 0883073814562249.

44. Kharatishvili I, Pitkänen A. Posttraumatic epilepsy.Curr Opin Neurol. 2010 Apr;23(2):183-8.

45. Frey LC Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia. 2003;44 Suppl 10:11-7.

46. Ferguson PL, Smith GM, Wannamaker BB, Thurman DJ, Pickelsimer EE, Selassie AW. A population-based study of risk of epilepsy

after hospitalization for traumatic brain injury. Epilepsia. 2010 May;51(5):891-8.

47. Coppola A, Moshe SL. Animal models. Handb Clin Neurol. 2012;107:63-98.

48. Adeli H., Zhau Z., Dadmehr N. Analysis of EEG records in an epileptic patients using wavelet transform. // J. Neurosci. Methods. 2003. 123. С. 69-87.

49. Blanko S., Quian-Quiroga R., Rosso O., Serrano E. Time-frequency analysis of electroencephalogram series. III. Wavelet packets and information cost function. // Phys.Rev. E. 1998. 57. Р. 932-940.

50. Siff S., Aldroubi A., Unser M. Fast wavelet transformation in EEG. // EEG Clin. Neurophysiol. 1994. 91. Р. 442-445.

51. Короновский А.А., Макаров В.А., Павлов А.Н. и др. Вейвлеты в нейродинамике и в нейрофизиологии. М. «Физматлит». 2013. 269 с.

52. Ситникова Е.Ю., Короновский А.А. Храмов А.Е. Анализ электрической активности головного мозга при эпилепсии: прикладные аспекты нелинейной динамики. // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2011. 19. С. 173-180.

53. Грубов В.В., Ситникова А.А., Короновский М.В. и др. Изучение связи динамики частотно-временной структуры сонных веретен с интенсивностью абсанс-эпилепсии. Вестник ТГУ, т. 19, вып. 3, 2014, С. 892-896.

54. Bosnyakova D., Gabova A., Zharikova A. et al. Some peculiarities of time-frequency dynamics of spike-wave discharges in human and rats. // Clin. Neurophysiol. 2007. 118. Р. 1736-1743.

55. Габова А.В., Кузнецова Г.Д., Гнездицкий В.В. и др. Анализ частотно-временных характеристик типичных и атипичных разрядов неконвульсивной эпилепсии. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009, 3, № 4, С. 37-42.

56. Габова А.В. Кузнецова Г.Д., Самотаева И.С. и др. Одновременное существование двух типов разрядов неконвульсивной эпилепсии у пациентов и у генетической модели абсансной эпилепсии у животных (крысы линии (WAG/Rij).// Биомедицинский журнал medline.ru. 2012. 13. С. 291-308. http://www/medline.ru/public/art/tom 13/art25.html.

57. Соколов М.Е. Кузнецова Г.Д., Нуйдель И.В., Яхно В.Г. Симулятор динамических процессов преобразования сигналов в таламо-кортикальных сетях. // Прикладная нелинейная динамика // Изв. высших учебн. заведений. 2011. 6. С. 177-185.

58. TP Runarsson, S Sigurdsson, On-line detection of patient specific neonatal seizures using support vector machines and half-wave attribute histograms, in The International Conference on Computational Intelligence for Modelling, Control and Automation, and International Conference on Intelligent Agents, Web Technologies and Internet Commerce (CIMCA-IAWTIC) (Vienna), pp. 673-677. 28-30 Nov 2005.

59. A.S Zandi, R Tafreshi, M Javidan, GA Dumont, Predicting temporal lobe epileptic seizures based on zero-crossing interval analysis in scalp EEG, in Proceedings of the 32nd Annual International Conference of the IEEE EMBS (Buenos Aires), pp. 5537-5540. 31 Aug-4 Sept 2010.

60. AS Zandi, R Tafreshi, M Javidan, GA Dumont, Predicting epileptic seizures in scalp EEG based on a variational Bayesian Gaussian mixture model of zero-crossing intervals. IEEE Trans. Biomed. Eng. 60(5), 1401-1413 (2013).

61. A Aarabi, B He, A rule-based seizure prediction method for focal neocortical epilepsy. Clin. Neurophysiol. 123(6), 1111-1122 (2012).

62. S Wang, WA Chaovalitwongse, S Wong, A novel reinforcement learning framework for online adaptive seizure prediction, in Proceedings of the IEEE International Conference on Bioinformatics and Biomedicine (Hong Kong), pp. 499-504. 18-21 Dec 2010.

63. H Khamis, A Mohamed, S Simpson, Frequency-moment signatures: a method for automated seizure detection from scalp EEG. Clin. Neurophysiol. 124(12), 2317-2327 (2013)

64. UR Acharya, F Molinari, SV Sree, S Chattopadhyay, KH Ng, JS Suri, Automated diagnosis of epileptic EEG using entropies. Biomed. Signal. Process. Control. 7(4), 401-408 (2012).

65. Y Liu, W Zhou, Q Yuan, S Chen, Automatic seizure detection using wavelet transform and SVM in long-term intracranial EEG. IEEE Trans. Neural Syst. Rehabil. Eng. 20(6), 749-755 (2012).

66. R Panda, PS Khobragade, PD Jambhule, SN Jengthe, PR Pal, TK Gandhi, Panda, PS Khobragade, PD Jambhule, SN Jengthe, PR Pal, TK Gandhi. Classification of EEG signal using wavelet transform and support vector machine for epileptic seizure diction, in Proceedings of International Conference on Systems in Medicine and Biology (Kharagpur), pp. 405-408. 16-18 Dec 2010

67. Classification of EEG signal using wavelet transform and support vector machine for epileptic seizure diction, in Proceedings of International Conference on Systems in Medicine and Biology (Kharagpur), pp. 405-408. 16-18 Dec 2010.

68. Z Zainuddin, LK Huong, O Pauline, On the use of wavelet neural networks in the task of epileptic seizure detection from electroencephalography signals. Proc Comput. Sci. 11(2012), 149-159 (2012).

69. CY Chiang, NF Chang, TC Chen, HH Chen, LG Chen, Seizure prediction based on classification of EEG synchronization patterns with online retraining and post-processing scheme, in Proceedings of the International Conference of the IEEE EMBS (Boston, MA, USA), pp. 75647569. 30 Aug-3 Sept 2011.

70. S Wang, WA Chaovalitwongse, S Wong, Online seizure prediction using an adaptive learning approach. IEEE Trans. Knowl. Data Eng. 25(12), 2854-2866 (2013).

Приложение А Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа обучения модели распознавания болезни Паркинсона по признакам 16-ти канальных ЭЭГ и оценки группы риска испытуемых».

Приложение Б Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа распознавания пост-травматической эпилептиформной активности по хребтам вейвлет-спектрограмм ЭЭГ».

Приложение В Акт об использовании результатов диссертационной работы в ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний.

ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний»

Юридический адрес: 420107. г. Казань, ул. Петербургская, д.50 Почтовый адрес: 420100. т. Казань, ул. Ак. Глушко. 22а-6

e-mail:

УТВЕРЖДАЮ Генеральный директор ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний» «20 » мая 2019 г.

«

АКТ

Об использовании результатов диссертационной работы К.Ю. Обухова «Методы электроэнцефалографическои диагностики патологий головного мозга с применением алгоритмов машинного обучения»

Комплекс программ классификации ранней клинической стадии болезни Паркинсона по данным электроэнцефалографических исследований, разработанный в диссертационной работе К.Ю. Об^-хова. был частично использован в 2014-2016 гг. при анализе результатов электроэнцефалографических исследований пациентов, полученных в ООО «Центр диагностики нейродегенеративных заболеваний» в рамках плановых НИОКР:

1. Государственных контрактов №9024р/14812 от 27.04.2011 г. и №11787р/№11787р/14812 от 05.04.2013 г. с Государственной некоммерческой организацией «Поиск потенциальных диагностических маркеров у больных с болезнью Паркинсона». 2011-2014 гг.

2. Государственных контрактов №15/38/201 1 от 03.06.2011 г. и №15/57/2013 от 13.02.2013 г. с Государственной некоммерческой организацией «Инвестиционно-венчурный фонд Республики Татарстан», проект «Разработка диагностического комплекса по выявлению на доклинической стадии идиопатической ригидной формы болезни Паркинсона». 2011-2014 гг.

С помощью указанного комплекса программ были получены новые результаты в области классификации болезни Паркинсона на ранней клинической стадии по результатам многоканального электроэнцефалографического исследования пациентов. Достигнутая при этом точность оптимальной классификации 75-80° о является достаточной при скрининге населения.

Генеральный директор.

Академик РАН

■/) /""•) v

(M.B. Угрюмов

Приложение Г Акт об использовании результатов диссертационной работы в ИВНД и НФ РАН.

об использовании результатов диссертационной работы К.Ю. Обухова «Методы электроэнцефалографической диагностики патологий головного мозга е применением алгоритмов машинного обучения»

Методы и комплекс программ классификации эпилептиформной активности у экспериментальных животных после черепно-мозговой травмы по данным электроэнцефалографических исследований, разработанный в диссертационной работе К.Ю. Обухова, был использован в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН в рамках плановых работ по НИР по теме Института № 0129-2014-0001 «Фундаментальные нейробиологические механизмы поведения и высших психических функций, памяти и обучения в норме и при патологии» в лаборатории функциональной биохимии нервной системы, а также проекта РФФИ № 16-04-00855 «Моделирование черепно-мозговой травмы у грызунов для исследования посттравматической судорожной активности: комплексная нейрофизиологическая характеристика раннего периода».

С помощью разработанных в диссертационной работе К.Ю. Обухова методов и программ были получены новые результаты о механизмах патогенеза посттравматической эпилепсии. По материалам исследований им совместно с сотрудниками ФГБУН ИВНД и НФ РАН было опубликовано 15 работ, в том числе индексируемых в базах WoS и SCOPUS.

Таким образом, комплекс программ классификации эпилептиформной активности, разработанный в диссертационной работе К.Ю. Обухова, оказался адекватным для использования в ФГБУН ИВНД и НФ РАН в исследованиях эпилептогенеза. инициируемого черепно-мозговой травмой.

Рук. лаб. функциональной биохимии нервной системы ИВНД и НФ РАИ доктор биол. наук, профессор

УТВЕРЖДАЮ

Зам. Директора Института высшей нервной

«13» мая 2019 г.

АКТ

Подпись т. V

Н.В. Гуляева

] УДОСТОВЕРЯЮ^

&M.Jкани- ИГ>НЛ и НО_ ¿/С 1/\ \