Методология построения количественных моделей связи "структура-свойство" для разнородных выборок органических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Иванова, Анна Александровна

• Иванова, Анна Александровна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Иванова, Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Статистические методы построения QSAR/QSPR-моделей

1.1.2 Линейно-регрессионный анализ

1.1.3 Искусственные нейронные сети

1.2 Основные типы дескрипторов, используемых в QSPR-моделировании

1.2.1 Общая классификация дескрипторов

1.2.2 Топологические индексы

1.2.3 Фрагментные дескрипторы

1.2.4 Квантово-химические дескрипторы

1.3 QSPR-моделирование различных свойств органических соединений.

1.3.1 QSPR-моделирование температуры кипения для разнородных выборок соединений

1.3.2 QSPR-моделирование теплоемкости, констант ионизации, энтальпии и энтропии фазового перехода из твердого состояния в жидкое для разнородных выборок органических соединений

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПОСТРОЕНИЯ МОДЕЛИ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО» ДЛЯ РАЗНОРОДНОЙ ВЫБОРКИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ПРИМЕРЕ ТЕМПЕРАТУРЫ КИПЕНИЯ АЛКАПОВ И КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

ГЛАВА 3. ПОСТРОЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ МОДЕЛЕЙ «СТРУКТУРА - ТЕМПЕРАТУРА КИПЕНИЯ» ДЛЯ

РАЗНОРОДНОЙ ВЫБОРКИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 4 О

3.1 Формирование баз данных по температуре кипения 4 О

3.2 Построение количественных моделей "структура - температура кипения"

3.2.1 QSPR-моделирование температуры кипения отдельных классов органических соединений

3.2.2 Построение моделей "структура - температура кипения" для групп соединений, относящихся к структурно подобным классам 4 р

3.2.3 Общая линейно-регрессионная QSPR-модель для температуры кипения органических соединений ^ ^

3.2.4 Построение общей QSPR-модели для значений температуры кипения с помощью метода искусственных нейронных сетей ^ ^

ГЛАВА 4. ПОСТРОЕНИЕ МОДЕЛЕЙ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО» ДЛЯ УДЕЛЬНОЙ ТЕПЛОЕМКОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1 Создание баз данных по значениям удельной теплоемкости органических соединений

4.2 Построение количественных зависимостей "структура - удельная теплоемкость"

4.2.1 QSPR-моделирование удельной теплоемкости для отдельных групп соединений

4.2.2 Общая линейно-регрессионная QSPR-модель для удельной теплоемкости органических соединений

4.2.3 Построение общей QSPR-модели для значений удельной теплоемкости с помощью метода искусственных нейронных сетей у д

ГЛАВА 5. ПОСТРОЕНИЕ QSPR-МОДЕЛЕЙ ВИДА «СТРУКТУРА-УСЛОВИЕ^СВОЙСТВО» ДЛЯ ЭНТАЛЬПИИ И ЭНТРОПИИ ФАЗОВОГО ПЕРЕХОДА ИЗ ТВЕРДОГО СОСТОЯНИЯ В ЖИДКОЕ

РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

5.1 Создание баз данных по значениям энтальпии и энтропии фазового перехода из твердого состояния в жидкое

5.2 Построение моделей "структура - температура - АТНШ" и "структура - температура - АГ5ТЖ" для отдельных групп соединений

5.3 Построение QSPR-модели для значений АТНТ/К общей выборки соединений

5.3.1 Линейно-регрессионная QSPR-модель

5.3.2 Нейросетевая QSPR-модель для значений АгЯтж общей выборки соединений

5.4 QSPR-моделирование значений АГ5ТЖ общей выборки соединений

5.4.1 Линейно-регрессионная QSPR-модель

5.4.2 Построение QSPR-модели для значений ATSjyK общей выборки соединений методом искусственных нейронных сетей

ГЛАВА 6. ПОСТРОЕНИЕ МОДЕЛЕЙ «СТРУКТУРА-СВОЙСТВО» ДЛЯ ЗНАЧЕНИЙ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

6.1 Создание баз данных

6.2 Построение моделей "структура - рКа" для групп родственных соединений

6.3 Линейно-регрессионная QSPR-модель для значений рКа общей выборки соединений

6.4 Нейросетевая QSPR-модели для значений рКа общей выборки соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методология построения количественных моделей связи "структура-свойство" для разнородных выборок органических соединений»

Поиск закономерностей в характере изменения различных свойств молекул в зависимости от их строения относится к проблеме связи "структура-свойство". Решение этой задачи, даже для отдельного, достаточно узкого класса соединений, представляется весьма важным. В частности, найденные закономерности можно использовать для прогнозирования свойств еще не синтезированных соединений, поиска новых соединений с заданным набором свойств, а также для систематизации молекул определенного класса.

Количественные соотношения между структурой химических соединений и их свойствами (Quantitative structure-property relationships, QSPR) могут быть выявлены с помощью различных методов математического моделирования. Выбор метода определяется как типом химических соединений, их агрегатным состоянием и анализируемым свойством, так и требуемой точностью расчетов, допустимыми временными затратами и доступными аппаратными и программными средствами. К наиболее распространенным методам относятся лииейпо-регрессионный анализ и метод искусственных нейронных сетей.

На сегодняшний день предложено достаточно большое число различных QSPR-зависимостей, как линейно-регрессиоиных, так и нейросетевых, для самых разнообразных свойств органических соединений. При этом, в подавляющем большинстве случаев, QSPR-модели были построены для узких гомогенных выборок соединений, часто принадлежащих к одному классу. В то же время, создание надежной QSPR-модели для разнородной выборки соединений позволит, используя лишь одно корреляционное уравнение, предсказывать свойства любых соединений, принадлежащих к разным классам. Однако, несмотря на наличие современных мощных ЭВМ и обширных данных по строению и свойствам огромного числа соединений, проблема построения количественных моделей "структура-свойство", описывающих свойства не гомологичной, а заведомо разнородной выборки органических веществ, по-прежнему представляется нерешенной.

Кроме того, до сих пор в явном виде не сформулированы четкие методологические правила построения подобных моделей. При этом, в большинстве опубликованных работ используются либо заранее выбранные авторами дескрипторы, (например, дескрипторы, предлагаемые авторами работы) либо напротив, проводится автоматический отбор дескрипторов из достаточно большого их числа (как правило, из всех дескрипторов, реализованных в используемой программе). Также часто используются дескрипторы, требующие достаточно сложных вычислений, но не дающие значительного улучшения статистических параметров модели, по сравнению с более простыми дескрипторами.

Данная работа посвящена изучению возможности построения количественных моделей связи "структура-свойство" для разнородных выборок органических соединений и разработке методологии последовательного построения подобных моделей. Особое внимание в работе уделено определению типов дескрипторов, наиболее применимых для построения QSPR-моделей, описывающих физико-химические свойства соединений, и изучению различных возможных путей поиска наиболее значимых дескрипторов. В работе рассмотрены такие важнейшие свойства органических соединений, как температура кипения, удельная теплоемкость, константа ионизации, энтальпия и энтропия фазового перехода из твердого состояния в жидкое.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Иванова, Анна Александровна

ВЫВОДЫ

В работе впервые детально проанализирована и проиллюстрирована па примере различных физико-химических свойств возможность последовательного построения количественных зависимостей "структура-свойство" для разнородных выборок органических соединений. Разработан новый подход к построению количественных зависимостей "структура-свойство" для таких выборок, включающий использование ведущего дескриптора и набора корректирующих дескрипторов. Рассмотрены различные пути поиска ведущего дескриптора и наиболее значимых корректирующих дескрипторов в зависимости от структурной разнородности рассматриваемой выборки соединений. С помощью проведенного QSPR-моделировапия установлено, что в большинстве случаев устойчивые модели могут быть получены при использовании в качестве ведущего дескриптора одного из топологических индексов, характеризующих размер и разветвленпость молекулы, а в качестве корректирующих дескрипторов - набора фрагментных дескрипторов, учитывающих структурные особенности рассматриваемых соединений и относящихся к числу наиболее простых и легко интерпретируемых дескрипторов, используемых в QSPR-анализе. Предложенный в работе метод успешно применен для построения количественных липейпо-регрессиопиых и нейросетевых зависимостей "структура-свойство" для значений нормальной температуры кипения, удельной теплоемкости, значений энтальпии и энтропии фазового перехода из твердого состояния в жидкое и констант ионизации широких, заведомо разнородных выборок органических соединений. В работе впервые осуществлено успешное построение QSPR-моделей для больших (более 1300 записей) баз данных по значениям энтальпии и энтропии фазового перехода из твердого состояния в жидкое. Для данных свойств впервые показана применимость предложенного метода для построения количественных зависимостей "структура-условие-свойство", в частности "структура-температура-свойство", что существенно расширяет практическое использование подобных моделей, предоставляя возможность рассчитывать значение исследуемого свойства при разных условиях.

5. Предложен оригинальный подход к моделированию "локальных" свойств с помощью фрагментных дескрипторов с метками. Эффективность этого подхода продемонстрирована на примере построения QSPR-моделей для значений констант ионизации 676 органических соединений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполненной работы, разработан новый подход к построению количественных зависимостей "структура-свойство" и "структура-условие-свойство" для заведомо разнородных выборок органических соединений. Данный подход включает 1) разделение общей выборки соединений на отдельные более простые и более однородные группы соединений; 2) поиск ведущего дескриптора, позволяющего получить наилучшие однопараметровые QSPR-зависимости для каждой отдельной группы соединений и являющегося основой модели; 3) поиск набора наиболее значимых корректирующих дескрипторов, смещающих отдельные группы точек, соответствующие отдельным группам соединений, па графике к линии тренда; 3) фильтрацию незначимых и взаимно коррелирующих дескрипторов; 4) проверку прогностической способности модели с помощью предсказания значений моделируемого свойства для независимой контрольной выборки соединений. В работе рассмотрены различные пути поиска наиболее значимого ведущего дескриптора и корректирующих дескрипторов. Показано, что в большинстве случаев в качестве ведущего дескриптора может выступать топологический индекс, а в качестве корректирующих дескрипторов наиболее перспективными являются фрагментные дескрипторы. При этом, для значений констант ионизации ведущими являются кваптово-химические дескрипторы. Предложенный подход успешно применен для построения количественных линейно-регрессионных и нейросетевых моделей "структура-свойство" для значений температуры кипения при нормальных условиях, удельной теплоемкости, энтальпии и энтропии фазового перехода из твердого состояния в жидкое и констант ионизации широких, заведомо разнородных выборок органических соединений. Кроме того, для значений энтальпии и энтропии фазового перехода были построены модели вида "структура-условие-свойство", содержащие в качестве независимой переменной значение температуры, что существенно расширяет практическое использование полученных моделей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Иванова, Анна Александровна, 2007 год

1. Eros D., Keri G., Kovesdi Г., Szantai-Kis C., Mcszaros G., Ofri L. Comparison of predictive ability of water solubility QSPR models generated by MLR, PLS and ANN Methods. // Mini-Rev. Med. Chem. 2004. - V. 4. - P. 167-177.

2. Neter J., Wasserman W., Kutner M.H. Applied linear statistical models: regression, analysis of variance, and experimental designs. R.D. Irwin Inc., 1985.

3. Stapleton J.H. Linear statistical models. Wiley, 1995.

4. Yang C., Zhong C. Modified connectivity indices and their application to QSPR study. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - V. - 43. - P. 1998-2004.

5. Staikova M., Messih P., Lei Y.D., Wania F., Donaldson D.J. Prediction of subcooled vapor pressures of nonpolar organic compounds using a one-parameter QSPR. // J. Chem. Eng. Data. 2005. - V. 50. - P. 438-443.

6. Topliss J.G., Edwards R.P. Chance factors in studies of quantitative structure-activity relationships.// J. Med. Chem. 1979. - V. 22. - P. 1238-1244.

7. Tropsha A., Gramatica P., Gombar V.K. The importance of being earnest: validation is the absolute essential for successful application and interpretation of QSPR models. // QSAR Comb. Sci. 2003. - V. 22. - P. 69-77.

8. Баскин И.И., Палюлин B.A., Зефиров PLC. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях. // Вести. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 1999. - Т. 40. - С. 323-326.

9. Артемепко IT.B., Баскин И.И., Палюлин В. А., Зефиров П.С. Прогнозирование физических свойств органических соединений при помощи искусственных нейронных сетей в рамках подструктурного подхода. // Докл. Акад. Наук. 2001. - Т. 381. - С. 203-206.

10. П.Артеменко PLB., Палюлин В.А., Зефиров Г1.С. Мейросетевая модель липофилыюети органических соединений на основе фрагментных дескрипторов. // Докл. Акад. Наук. 2002. - Т. 383. - С. 771-773.

11. Halberstam N.M., Baskin 1.1., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Quantitative structurc-conditions-property relationship studies. Neural network modeling of the acid hydrolysis of esters.//Mendel. Commun 2002. - V. 12.-P. 185-186.

12. П.Артеменко H.B., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Искусственные нейронные сети и фрагментный подход в прогнозировании физико-химических свойств органических соединений. // Изв. Акад. Наук. Сер. Химическая.-2003.-№ 1.-С. 19-28.

13. M.Moiser P.D., Jurs Р.С. QSAR/QSPR studies using probabilistic neural networks and generalized regression neural networks. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. -V. 42.-P. 1460-1470.

14. Bernazzani L., Duce C., Micheli A., Mollica V., Sperduti A. Predicting physical-chemical properties of compounds from molecular structures by recursive neural networks. // J. Chem. Inf. Mod. 2006. - V. 46. P. 2030-2042.

15. Karelson M., Dobchev D.A., Kulshyn O.V., Katrizky A.R. Neural networks convergence using physicochcmical data. // J. Chem. Inf. Mod. 2006. - V. 46. -P. 1891-1897.

16. Liu S., Zhang R., Liu M., Hu Z. Neural network-topological indices approach to the prediction of properties of alkene. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - P. 1146-1151.

17. Zupan J., Gasteiger J. Neural networks in chemistry and drug design. Wiley-VCH, 1999.

18. Kovesdi I., Dominguez-Rodriguez M.F., Orfi L., Naray-Szabo G., Varro A., Papp J.G., Matyus P. Application of neural networks in structure-activity relationships. //Med. Res. Rev. 1999. -V. 19. - P. 249-269.

19. Turner J.V., Cutler D.J., Spence I., Maddalena D.J. Selective descriptor pruning for QSAR/QSPR studies using artificial neural networks. // J. Comput. Chem. -2003.-V. 24.-P.-891-897.

20. Andrea T.A., Kalayeh H. Applications of neural networks in quantitative structure-activity relationships of dihydrofolate reductase inhibitors. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34. - P. 2824-2836.

21. Kohonen T. Self-organization and associative memory. Springer, 1989.

22. Zupan J., Gasteiger J. Neural networks: a new method for solving chemical problems or just a passing phase? //Anal. Chim. Acta. 1991. - V. 248. - P. 1-30.

23. Hopfield J.J. Neurons with graded response have collective computational properties like those of two-state neurons. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1984. - V. 81.-P. 3088-3092.

24. HopfieId J.J., Tank D.W. Computing with neural circuits: a model. // Science. -1986.-V. 233.-P. 625-633.

25. Peterson K.L. Counter-propagation neural networks in the modeling and prediction of Kovats indexes for substituted phenols. // Anal. Chem. 1992. - V. 64.-P. 379-386.

26. Domine D., Devillers J., Wienke D., Buydens, L. ART 2-A for optimal test series design in QSAR. Hi. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. -V. 37. - P. 10-17

27. Rumelhart D.E., Hinton G.E., Williams R.J. Parallel distributed processing: explorations in the microstructures of cognition Volume 1. Learning internal representation by error propagation. / Ed. Rumelhart D.E., McClelland J.L. MIT Press, 1986.

28. Гальберштам H.M., Баскин И.И., Палюлин B.A., Зефиров Н.С. Нейронные сети как метод поиска зависимостей структура свойство органических соединений. // Успехи химии. - 2003. - Т. 72. - С. 706 - 727.

29. Basheer I.A., Hajmeer М. Artificial neural networks: fundamentals, computing, design, and application. // J. Microbiol. Meth. 2003. - V. 43. - P. 3-31.

30. Раевский O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии. 1999. Т. - 68. -С. 555-575.

31. Selassie C.D., Mekapati S.B., Verma R.P. QSAR: then and now. // 2002. V. 2. -P. 1357-1379.

32. Cramer R.D.III., Patterson, D.E., Bunce, J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. // J. Am. Chem. Soc. 1988. -V. 110. - P. 5959-5967.

33. Manhold R., Van De Waterbeemd H. Substructure and whole molecular approaches for calculating Log P. // J. Сотр. Aid. Mol. Des. 2001. - V. 15. - P. 337-354.

34. Jarv J., Sale K., Eller M., Ek P., Engstrom A., Engstrom I. Quantitative structure-activity relationships in the protein kinase С reaction with synthetic peptides derived from myelin basic protein. // Bioorg. Chem. 1996. - V. 24. - P. 159168.

35. So S.-S., Karplus M. Genetic neural networks for quantitative structure-activity relationships: improvements and application of benzodiazepine affinity for benzodiazepine/GABAA receptors. // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 52465256.

36. Raevsky O.A. Quantification of non-covalent interactions on the basis of the thermodynamic hydrogen bond parameters. // J. Phys. Org. Chem. 1997. - V. 10.-P. 405-413.

37. Ghafourian Т., Dearden J.C. The use of atomic charges and orbital energies as hydrogen-bonding-donor parameters for QSAR studies: comparison of MNDO, AMI, and PM3 methods. // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - V. 52. - 603-610.

38. Raevslcy O.A. Physicochemical descriptors in property-based drug design. // Mini Rev. Med. Chem. 2004. - V. 4. - P. 1041-1052.

39. Rouvray D.H. Graph theory in chemistry. // R. Inst. Chem. Rev. 1971. - V. - 4. -P. 173-195.

40. Станкевич М.И., Станкевич И.В. Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии. // Успехи химии. 1988. - Т. 57. - С. 337-366.

41. Estrada Е., Uriarte Е. Recent advances on the role of topological indices in drug discovery research. // Curr. Med. Chem. 2001. - V. 8. - P. 1573-1588.

42. Wiener H. Structural determination of paraffin boiling points. // J. Am. Chem. Soc. 1947. - V. 69.-P. 17-20.

43. Wiener H. Influence of interatomic forces on paraffin properties. // J. Chem. Phys. 1947. - V. 15.-P. 766.

44. Wiener H. Vapor pressure-temperature relationships among the branched paraffin hydrocarbons. // J. Phys. Chem. 1948. - V. 52. - P. 425-430

45. Wiener H. Relation of the physical properties of the isomeric alkanes to molecular structure. Surface tension, specific dispersion, and critical solution temperature in aniline. // J. Phys. Chem. 1948. - V. 52. - P. 1082-1089.

46. Bonchev D., Mekenyan Ov., Trinajstic N. Topological characterization of cyclic structures. // Int. J. Quant. Chem. 1980. - V. 17. - P. 845-893.

47. Bonchev D., Mekenyan Ov., Protic G., Trinajstic N. Application of topological indices to gas chromatographic data: caclculation of the retention indices of isomeric alkylbenzens. //J. Chromatogr. A. 1979. -V. 176. - P. 149-156.

48. Gutman I., Zenkevich I.G. Wiener index and vibrational energy. // Z. Naturforsch. 2002. - V. 57A.-P. 824-828.

49. Применение теории графов в химии. / Под. ред. Зефирова Н. С. Наука, 1988.

50. Balaban А.Т. Topological indices based on topological distances in molecular graphs. // Pure. Appl. Chem. 1983. - V. 55. - P. 199-206.

51. Balaban A.T. Chemical graphs: looking back and glimpsing ahead. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35. - P. 339-350.

52. Balaban A.T. Can topological indices transmit information on properties but not on structures? // J. Comput. Aid. Mol. Des. 2005. - V. 19. - P. 651-660.

53. Randic M. On Characterization of molecular branching. // J. Am. Chem. Soc. -1975.-V. 97.-P. 6609-6615.

54. Randic M. The connectivity index 25 years after. // J. Mol. Graph. Mod. 2001. -V. 20.-P. 19-35.

55. Kier L.B., Hall L.IL, Murray W.J., Randic M. Molecular connectivity. I. Relationship to nonspecific local anesthesia. // J. Pharm. Sci. 1975. - V. 64. - P. 1971-1974.

56. Kier L.B., Hall L.H. Murray W.J. Molecular connectivity. II. Relationship to water solubility and boiling point. // J. Pharm. Sci. 1975. - V. 64. - P. 19741977.

57. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity. VII. Specific treatment of heteroatoms. // J. Pharm. Sci. 1976. - V. 65. - P. 1806-1809.

58. Kier L.B., Hall L.H. Issues in representation of molecular structure. The development of molecular connectivity. // J. Mol. Graph. Mod. 2001. - V. 2001. -P. 4-18.

59. Kier L.B., Hall L.H. General definition of valence delta-values for molecular connectivity. // J. Pharm. Sci. 1983. - V. 72. - P. 1170-1 173.

60. Антипин И.С., Арсланов H.A., Палюлин B.A., Коновалов А.И., Зефиров Н.С. Сольватационный топологический индекс, топологическая модель описания дисперсионных взаимодействий. // Докл. Акад. Наук. 1991. - Т. 316. - С. 925-927.

61. Zefirov N.S., Palyulin V.A. QSAR for boiling points of "small" sulfides. Are the "high-quality structure-property-activity regressions" the real high quality QSAR models?//! Chem. Inf. Sci. 2001. -V. 41. - P. 1022-1027.

62. Шейхет И. И., Левчук В. Н., Симкии Б. Я. Связь энтальпий сольватации органических соединений в тетрахлорметане с энергиями взаимодействия молекул растворенного вещества с растворителем. // Ж. Общ. Химии. 1989. -Т. 59.-С. 2326-2331.

63. Gutman I., Ruscic М., Trinajstic N., Wilcox С. F. Graph theory and molecular orbitals. XII. Acyclic polyenes. // J. Chem. Phys. 1975. - V. 62. - P. 3399-3405.

64. Piatt J.R. Influence of Neighbor Bonds on Additive Bond Properties in Paraffins. //J. Chem. Phys. 1947.-V. 15. - P. 419-420.

65. Piatt. J.R. Prediction of Isomeric Differences in Paraffin Properties. // J. Phys. Chem. 1952,- V. 56. - P. 328-336.

66. Hosoya H. Topological Index. A newly proposed quantity characterizing the topological nature of structural isomers of saturated hydrocarbons. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. - V. 44. - P. 2332-2339.

67. Kier L.B. A Shape Index from molecular graphs. // Quantum. Struct. Act. Relat. - 1985. V. 4. P. - 109-116.

68. Kier L.B. Shape indexes of orders one and three from molecular graphs. // Quantum. Struct. Act. Relat. - 1986. V. 5. P. - 1-7.

69. Kier L.B. Distinguishing atom differences in a molecular graph shape index. // Quantum. Struct. Act. Relat. - 1986. V. 5. P. - 7-12.

70. Kier L.B. Inclusion of symmetry as a shape attribute in kappa index analysis. // Quantum. Struct. Act. Relat. - 1987. V. 6. P. - 8-12.

71. Kier L.B. A substituent steric effect index based on the molecular graph. // Quantum. Struct. Act. Relat. - 1987. V. 6. P. - 117-122.

72. Wildman S.A., Grippen G.M. Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39. - P. 868-873.

73. Benson S.W., Buss J.H. Additivity rules for the estimation of molecular properties. Thermodynamic properties. // J. Chem. Phys. 1958. - V. 29. - P. 546-572.

74. Bernstein IT.J. The physical properties of molecules in relation to their structure. I. Relations between additive molecular properties in several homologous series. // J. Chem. Phys. 1952. - V. 20. - P. 263-269.

75. Franklin J.L. Calculation of the heats of formation of gaseous free radicals and ions. //J. Chem. Phys. 1952. -V. 21. P. 2029-2033.

76. Sounders M., Matthews C.S., ITurd C.O. Relationship of thermodynamic properties to molecular structure. Heat capacities and heat contents of hydrocarbon vapors. // Ind. Eng. Chem. 1949. -V. 41. - P. 1037-1048.

77. Zahn C.T. The significance of chemical bond energies. // J. Chem. Phys. 1934. -V. 2.-P. 671-680.

78. Fujita Т., Iwasa J., Hanch C. A new subslituent constant, n, derived from partition coefficients.//!. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86.-P. 5175-5180.

79. Hanch C., Muir R.M., Fujita Т., Maloney P.P., Streich M. The correlation of biological activity of plant growth regulators and Chloromycetin derivatives with Hammett constants and partition coefficients. // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. -P. 2817-2824.

80. Rekker R.F., de Kort H.M. The hydrophobic fragmental constant: an extension to a 1000 data point set. // Eur. J. Med. Chem. 1979. - V. 14. - P. 479-488.

81. Смоленский E.A. Применение теории графов к расчетам структурно-аддитивных свойств углеводородов. // Ж. Физ. Хим. 1964 - Т. 38. - 12881291.

82. Смоленский Е.А. Полуэмпирический метод расчета энергий образования предельных углеводородов // Докл. АН СССР. 1976 - Т. 230. - С. 373-376.

83. Free S.M., Wilson J.M., A mathematical contribution to structure-activity studies. // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - P. 395-399.

84. Klopman G. Artificial intelligence approach to structure-activity studies. Computer automated structure evaluation of biological activity of organic molecules. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 7315-7321.

85. Estrada E. Spectral moments of the edge adjacency matrix in molecular graphs. 1. Definition and applications to the prediction of physical properties of alkanes. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V. 36. - P. 844-849.

86. Estrada E. Spectral moments of the edge-adjacency matrix in molecular graphs. 2. Molecules containing heteroatoms and QSAR applications. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - P. 320-328.

87. Зефиров Н.С., Петелин Д.Е., Палюлип В.А., Макфарланд Дж.У. Исследование количественной связи между структурой 2-замещепных 1,2,4-триазип-3,5(2Н,4Н)-диопов и их антикокцидиой активности. // Докл. Акад. Наук,- 1992.-V. 327.-Р. 504-508.

88. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - V. 37. - 715.-721.

89. Zefirov N.S., Palyulin V.A. Fragmental approach in QSPR. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2002.-V. 42.-P. 1112-1122.

90. Жохова Н.И., Баскип И.И., Палюлин B.A., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета температуры вспышки. // Изв. Акад. Наук. Химия. 2003. - № 9. - С. 1787-1793.

91. Жохова Н.И., Баскип И.И., Палюлин В.А., Зефиров А.Н., Зефиров Н.С. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета поляризуемости молекул. // Изв. Акад. Наук. Химия. 2003. - № 5. - С. 1005-1009.

92. Гальберштам Н.М., Баскии И.И., Палюлин В А., Зефиров Н.С. Построение нейросетевых зависимостей структура-условия-свойство. Моделирование физико-химических свойств углеводородов. // Докл. Акад. Наук. 2002. - Т. 384. - С. 202-205.

93. Sotomatsu Т., Murata Y., Fujita Т. Correlation analysis of substituent effect on the activity of benzoic acids by the AMI method. // J. Comput. Chem. 1989. -10.-94-98.

94. Pople J.A., Santry D.P., Segal G.A. Approximate self-consistent molecular orbital theory. I. Invariant procedures. // J. Chem. Phys. 1965. - V. 43. - P. S129-S135.

95. Pople J.A., Segal G.A. Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. III. CNDO Results for AB2 and AB3 Systems. // J. Chem. Phys. 1966. - V. 44. -P. 3289-3296

96. Bingham R.C., Deawr M.J.S., Lo D.H. Ground states of molecules. XXV. MINDO/3. Improved version of the MINDO semiempirical SCF-MO method. // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - P. 1285-1293

97. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - P. 48994907.

98. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. Development and use of quantum mechanical molecular models. 76. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. -P. 3902-3909.

99. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method. // J. Comput. Chem. 1989. - V. 10. - P. 209-220.

100. Clare B.W., Supuran C.T. Carbonic anhydrase activators. 3: Structure-activity correlations for a series of isozyme II activators. // J. Pharm. Sci. 1994. - V. 83. -P. 768-773.

101. Karelson M., Lobanov V.S., Katrizky A.R. Quantum-chemical descriptors in QSAR/QSPR studies. // Chem. Rev. 1996. - V. 96. - P. 1027-1043.

102. Cronin M.T.D., Schultz T.W. Structure-toxicity relationships for phenols to Tetrahymenapyriformis. II Chemosphere. 1996. - V. 32. - 1453-1468.

103. Balasubramanian К. Integration of graph theory and quantum chemistry for structure-activity relationships. // SAR QSAR Environ. Res. 1994. - V. 2. - P. 59-77.

104. Nakayama A., Hagiwara K., Hashimoto S., Shimoda S. QSAR of fungicidal A3-l,2,4-thiadiazolines. Reactivity-activity correlation of SH-inhibitors. // Quant. Struct. Act. Relat. - 1993. - V. 12. - P. 251-255.

105. Liu W., Yi P., Tang Z. QSPR models for various properties of polymethacrylates based on quantum chemical descriptors. // QSAR Comb. Sci. -2006.-V. 25.-P. 936-943.

106. Safarpour M.A., Hemmateenejad В., Miri R., Jamali M. Quantum chemical-QSAR study of some newly synthesized 1,4-dihydropyridine calcium channel blockers. // QSAR Comb. Sci. 2003. - V. 22. - P. 997-1005.

107. Dyekjser J.D., Jonsdottir S.O. QSPR models based on molecular mechanics and quantum chemical calculations. 2. thermodynamic properties of alkanes, alcohols, polyols, and ethers. // Ind. Eng. Chem. Res. 2003. - V. 42. - P. 42414259.

108. Ren B. A new topological index for QSPR of alkanes. // J. Chem. Inf. Sci. -1999.-V. 39.- 139-143.

109. Li X., Li Z., Ни M. A novel set of wiener indices. // J. Mol. Graph. Mod. -2003.-V. 22.-P. 161-172.

110. Rucker C., Meringer M., Kerber A. QSPR using MOLGEN-QSPR: the example of haloalkane boiling points. // J. Chem. Inf. Sci. 2004. - V. 44. - P. 2070-2076.

111. ITa Z., Ring Z., Liu S. Quantitative structure-property relationship (QSPR) models for boiling points, specific gravities, and refraction indices of hydrocarbons.//Energy and Fuels. -2005. V. 19.-P. 152-163.

112. Liu S., Cao C., Li Z. Approach to estimation and prediction for normal boiling point (NBP) of alkanes based on a novel molecular distance-edge (MDE) vector, X. II J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38. - P. 387-394.

113. Rucker G., Rucker C. On topological indices, boiling points, and cycloalkanes. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. - 39. - P. 788-802.

114. Balaban A.T., Basak S.C., Mills D. Normal boiling points of l,w-alkanedinitriles: the highest increment in a homologues series. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39. - P. 769-774.

115. Cao C., Yaun IT. Topological indices based on vertex, distance, and ring: on the boiling points of paraffins and cycloalkanes. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2001.-V. 41.-P. 867-877.

116. Rucker C., Meringer M., Kerber A. QSPR using MOLGEN-QSPR: the challenge of fluoroalkane boiling points. // J. Chem. Inf. Mod. 2005. - V. 45. -74-80.

117. Oberg T. Boiling points of halogenated aliphatic compounds: a quantitative structure-property relationship for prediction and validation. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2004.-V. 44.-P. 187-192.

118. Katrizky A.R., Maran U., Karelson M., Lobanov V.S. Prediction of melting points for the substituted benzenes: a QSPR approach. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1997.-V.37.-P. 913-919.

119. Katrizky A.R., Lomaka A., Petrukhin R., Jain R., Karelson M., Visser A.E., Rogers R.D. QSPR correlation of the melting point for pyridinium bromides, potential ionic liquids. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - P. 71-74.

120. Modarresi IT., Dearden J.C., Modarress H. QSPR correlation of melting point for drug compounds based on different sources of molecular descriptors. // J. Chem. Inf. Mod. 2006. - 46. P. 930-936.

121. Katrizky A.R., Petrukhin R., Jain R., Karelson M. QSPR analysis of flash points. I I J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. - V. 41.-P. 1521-1530.

122. Sild S., Karelson M. A general QSPR treatment for dielectric constants of organic compounds. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - V. 42. - P. 360-367.

123. Bosque R., Sales J. A QSPR study of O-H bond dissociation energy in phenols. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - V. 43. P. 637-642.

124. Xue C.X., Zhang R.S., Liu II.X., Yao X.J., Liu M.C., I-Iu Z.D., Fan B.T. An accurate QSPR stady of O-H bond dissociation energy in substituted phenols based on support vector machines. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. -P. 669-677.

125. Delgado E.J., Alderete J.B., Matamala A.R., Jana G.A. On the aggregation state and QSPR models. The solubility of herbicides as a case study. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - P. 958-963.

126. Delgado E.J., Alderete J.B., Jana G.A. A simple QSPR model for predicting soil sorption coefficients of polar and nonpolar organic compounds from molecular formula. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - V. 43. - P. 1928-1932.

127. Liang C. QSPR prediction of vapor pressure from solely theoretically-derived descriptors. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - V. 38. P. 321-324.

128. Beck В., Breindl A., Clark T. QM/NN QSPR models with error estimation: vapor pressure and LogP. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V. 40. - P. 10461051.

129. Estrada E., Molina E. 3D connectivity indices in QSPR/QSAR studies. 11 J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. - V. 41. - P. 791-797.

130. Espinosa G., Yaffe D., Cohen Y., Arenas A., Giralt F. Neural network based quantitative structural property relations (QSPRs) for predicting boiling points of aliphatic hydrocarbons. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - V. 40. - P. 859879.

131. Yaffe D., Cohen Y. Neural network based temperature-dependent quantitative structure property relations (QSPRs) for predicting vapor pressure of hydrocarbons. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. - V. 41. - P. 463-477.

132. Agrafiotis D.K., Ccdeno W., Lobanov V.S. On the use of neural networks ensembles in QSAR and QSPR. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - 42. - 903911.

133. Yuan PI., Cao C. Topological indices based on vertex, edge, ring, and distance: application to various physicochemical properties of diverse hydrocarbons. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - V. 43. - P. 501-512.

134. Egolf L., Jurs P.C. Prediction of boiling points of organic heterocyclic compounds using regression and neural network techniques. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1993,-V. 33.-P. 616-625.

135. Egolf L.M., Wessel M.D., Jurs P.C. Prediction of boiling points and critical temperatures of industrially important organic compounds from molecular structure. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. - V. 34. P. - 947-956.

136. Basalc S.C., Gute B.D., Grunwald G.D. A comparative study of topological and geometrical parameters in estimating normal boiling point and octanol/water partition coefficient. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. - V. 36. - P. 10541060.

137. Tripos Associates, Inc. Sybyl version 6.2. Tripos Associates, Inc. St. Louis, MO. 1995.

138. Hall L.H. Electrotopological state indices for atom types: a novel combination of electronic, topological, and valence state information. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995,-V. 35.-P. 1039-1045.

139. Hall L.H., Story C.T. Boiling point and critical temperature of a heterogeneous data set: QSAR with atom type electrotopological state indices using artificial neural networks. Hi. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V. 36. - P. 1004-1014.

140. Katrizlcy A.R., Mu L., Lobanov V.S. Correlation of boiling points with molecular structure. 1. A training set of 298 diverse organics and a test set of 9 simple inorganics.//J. Phys. Chem. 1996. - V. 100. -P. 10400-10407.

141. Katritzky A.R., Lobanov V.S., Karelson M., CODESSA: reference manual; version 2. University of Florida, Geinesville, FL, USA, 1994.

142. Katrizlcy A.R., Lobanov V.S., Karelson M. Normal boiling points for organic compounds: correlation and prediction by a quantitative structure-property relationship. Hi. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1998. V. 38. P. -28-41.

143. Goll E.S., Jurs P.C. Prediction of the normal boiling points of organic compounds from molecular structures with a computational neural network model. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - V. 39. - P. 974-983.

144. Stuper A.J., В rugger W.E., Jurs P.C. Computer assisted studies of chemical structure and biological function. / Wiley. 1979.

145. Chalk A.J., Beck В., Clark T. A quantum mechanical/neural net model for boiling points with error estimation. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. - V. 41. -P. 457-462.

146. Clark Т., Alex A., Beck B, Chandrasekhar J., Gedeck P., Horn A., Flutter M., Rauhut G., Sauer W., Steinke T. VAMP 7.0, Oxford Molecular Ltd.: Medawar Centre, Oxford Science Park, Standfordon-Thames, Oxford, OX4 4GA, U.K. -1998.

147. Yao X., Fan В., Doucent J.P., Panaye A., Liu M., Zhang R., Zhang X., Hu Z. Quantitative structure property relationship models for the prediction of liquid heat capacity. // QSAR Comb. Sci. 2003. - V. 22. - P. 29-48.

148. Xue C.X., Zhang R.S., Liu H.X., Liu M.C., IIu Z.D., Fan B.T. Support vector machine-based quantitative structure-property relationship for the prediction of heat capacity. //J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. - V. 44. - P. 1267-1274.

149. I-Iyperchem 4.0, Hypercube, Inc., FL, USA. 1994.

150. Dragon 5.4, Milano Chemometrics and QSAR research group. Milan, Italy. 2006.

151. Luan F., Ma W., Zhang H, Zhang X., Liu M., Hu Z., Fan B. Prediction of pKa for neutral and basic drugs based on radial basis function neural networks and the heuristic method. // Pharm. Res. 2005. - V. 22. - P. 1454-1460.

152. Chickos J.S., Acree W.E., Liebman J.F. Estimating solid-liquid phase change enthalpies and entropies. //J. Phys. Chem. Ref. Data. 1999. - V. 28. - P. 1-139.

153. Справочник химика. -Т. 2. -Химия, 1971.

154. CRC Handbook of chemistry and physics. CRC Press: Boca Raton, 19921993.

155. Catalogue Handbook of Fine Chemicals Aldrich. Sigma-Aldrich. 1994-1995.

156. Химический ф-т. МГУ. Москва.