Методологическое и экспериментальное обоснование поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Новикова Валентина Васильевна

• Новикова Валентина Васильевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Новикова Валентина Васильевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ГРИБАМИ РОДА CANDIDA, И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ

ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)

1.1. Распространенность и значимость инфекций, вызываемых грибами рода 17 Candida

1.2. Проблемы фармакотерапии микозов

1.3. Новые направления и проблемы поиска противогрибковых препаратов

1.4. Использование методов компьтерного прогнозирования для целенаправленного поиска биологически активных соединений 59 Заключение по главе 1 65 Глава 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Продукты органического синтеза, использованные для исследований

2.1.2. Биологические объекты

2.2. Методы исследования

2.2.1. Аналитические методы, оборудование, реактивы

2.2.2. Методы исследования противогрибковой активности

2.2.3. Методы исследования острой токсичности (LD50)

2.2.4. Статистическая обработка результатов

2.2.5. Методы компьютерного прогнозирования биологической активности 89 ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ CANDIDA SPP

3.1. Анализ эпидемиологической значимости представителей Candida spp. в структуре кандидозной инфекции у пациентов г. Перми и Пермского края

3.2. Анализ эпидемиологической значимости представителей Candida spp. в структуре дерматомикозов у пациентов г. Перми и Пермского края

Заключение по главе

ГЛАВА 4. СКРИНИНГ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТИ И СИНТЕЗ ВЫСОКОАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

4.1. Скрининг противогрибковой активности среди продуктов органического синтеза

4.2. Оценка ПГА соединений в отношении типовых штаммов Candida spp

4.3. Синтез серебряных солей 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-цигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов

4.4. Синтез серебряных солей 5-арил-(-бутил)-Ы-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов и 4-аминобензолсульфонилацетамида

4.5.Синтез серебряной соли метил-4-оксо-2-{4-[(1,3-тазол-2-ил)сульфамоил] фениламино } -4-(4-хлорфенил)бут-2-еноата

4.6. Синтез этилового эфира 2-амино-5-[1-бром-2-оксоэтилиден-2-(4-бромфенил)]-4-оксо-1Я-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты и нитрила 2-амино-5-бром-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты

4.7. Синтез производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот 137 Заключение по главе 4 140 ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ И

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1. Экспериментальная химическая часть

5.2. Экспериментальная биологическая часть

5.2.1. Валидация микрометода серийных разведений с использованием жидкой среды Сабуро как альтернативы среды RPMI 1640 с глутамином для определения противогрибковой активности соединений

5.2.2.Подбор условий для осуществления методики изучения противогрибковой активности на модели биопленки 166 Заключение по главе

ГЛАВА 6. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧЕНИЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ И ВЫЯВЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ С ДЕЙСТВИЕМ

6.1. Изучение чувствительности клинических изолятов Candida spp к антимикотическим препаратам

6.2. Углубленное исследование антимикотической активности высокоактивных соединений в отношении клинических изолятов Candida spp. и изучение взаимосвязи химической структуры с противогрибковой активностью

6.3. Оценка биопленкообразующей способности клинических изолятов Candida spp

6.4. Изучение синергизма соединений-лидеров с антимикотиками

6.5. Определение влияния изучаемых веществ на связывание эргостерола мембраны грибковой клетки

6.6. Определение влияния изучаемых веществ на проницаемость клеточной стенки гриба

6.7. Определение острой токсичности соединений

Заключение по главе

ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ СОДИНЕНИЙ-ЛИДЕРОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ КОМПЬЮТЕРНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ

7.1. Результаты прогноза биологической активности изученных соединений

7.2. Анализ результатов молекулярного докинга нитрила 2-амино-5-бром-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты (Х1б) и 3-бромо-Ы-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксо-4-(тиен-2-ил)бутанамид (Х1Уб) с потенциальными мишенями 224 Заключение по главе 7 235 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 236 ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1 Результаты определения зависимости степени флуоресценции от изучаемых условий при создании модели биопленки микромицетов

Приложение 2 Патенты на изобретение

Приложение 3 Акты внедрения результатов диссертационной работы в практическую деятельность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологическое и экспериментальное обоснование поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Получение новых антимикробных соединений, которые могут быть рекомендованы для углубленных исследований и впоследствии рассмотрены в качестве субстанций для создания эффективных оригинальных отечественных препаратов, является важным направлением фармации и медицины. Проблема лечения грибковых инфекций продолжает оставаться актуальной на протяжении многих десятилетий. Применение антибиотиков, зачастую, необоснованное, иммунодефицитные состояния, возникающие в условиях интенсивных урбанистических нагрузок, применение пероральных контрацептивов, нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы приводят к развитию предпосылок для формирования оптимальных условий для размножения грибковой флоры. Грибы рода Candida (Candida spp.), входящие в состав микрофлоры организма человека, под действием неблагоприятных факторов, ослабляющих иммунную систему, становятся причиной воспалительного процесса. Клинические проявления кандидозной инфекции разнообразны: от локального поражения слизистых оболочек и кожных покровов до тяжелых инвазивных микозов (Веселов А.В и др., 2005, Шагдилеева Е.В. и др., 2014, Климко Н.Н. и др., 2014, Cardo D. et al., 2004, Havlickova B. et al., 2008, Marchaim D. et al., 2012). В структуре поверхностных микозов, как правило, преобладают кандидоз слизистых оболочек, а также дерматофитии (Ungpakorn R., 2009, Климко Н.Н. и др., 2014).

Устойчивость грибов к антимикотикам имеет стабильную тенденцию к прогрессированию (Cardo D. et al., 2004, Решедько Г.К. и др., 2007, Marchaim D. et al., 2012). Исследователи отмечают снижение чувствительности наиболее значимого патогена - C. albicans за семилетний период наблюдения: к флуконазолу количество чувствительных штаммов уменьшилось со 100% до 70,4%, к миконазолу - со 100 до 63%, к итраконазолу - с 96,2 до 48,2%; также увеличилось количество штаммов с дозозависимой чувствительностью. Резистентность видов Candida non-albicans еще выше: так, устойчивость изолятов

С. glabrata к кетоконазолу, флуконазолу достигает 60%, к клотримазолу 80%; еще более высокие показатели устойчивости у изолятов С. krusei: к флуконазолу резистентны до 100% штаммов, к клотримазолу - до 80%, к амфотерцину В - до 50% (Анкирская А.С и др., 2006).

В современной экономической и политической ситуации, приведшей к значимым экономическим ограничениям, когда количество импортных лекарственных препаратов на российском рынке превышает 70%, а с учетом субстанций действующих веществ - 90% (URL:

https://dsm.ru/docs/analytics/Annual_Report_2017_rus.pdf), остро встает вопрос об импортозамещении, создании отечественных конкурентоспособных лекарственных препаратов. В связи с указанными причинами, разработка новых противогрибковых препаратов является важным вектором развития фармации.

В ходе поиска новых соединений, обладающих противогрибковой активностью (ПГА), ключевое значение имеет методология определения данного вида биологической активности. В настоящее время основным руководящим документом для доклинических испытаний новых соединений является Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (под ред. Миронова А.Н., 2012). Однако раздел, посвященный изучению ПГА, представлен сжато, без детализации в отношении алгоритма исследований in vitro, в отличие от раздела по изучению антибактериальной активности. При этом некоторые детали, изложенные в методике актуального руководства, вступают в противоречие с другими протоколами, регламентирующими определение чувствительности грибов к антимикотическим препаратам, используемыми в клинической практике. В частности, с протоколами CLSI M27-A3, EUCAST Definitive Document EDef 7.3.2 и гармонизированными с ними Российскими документами: ГОСТ Р ИСО 16256-2015 Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Референтный метод для тестирования активности in vitro антимикробных препаратов в отношении дрожжевых грибов, вызывающих инфекционные заболевания; Клинические рекомендации «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным

препаратам», 2021 г. Таким образом, разработка методологических подходов (алгоритма) ранних этапов определения ПГА (исследования in vitro) у впервые синтезированных соединений является еще одной актуальной задачей в вопросе поиска новых веществ с антимикотической активностью.

Степень разработанности темы. При анализе литературы выявлены следующие стратегии по разработке новых антифунгальных средств: перепрофилирование существующих препаратов, которые ранее использовались с иной целью (Blankenship J. R. et al., 2003); химическая модификация существующих противогрибковых препаратов (Белахов В. В., 2008, Warrilow A. G. S. et al., 2014, Ong V. et al., 2016); выявление новых структур природного происхождения, губительно влияющих на грибковую микробиоту (Arif T. et al., 2009, Di Santo R.et al., 2010, Hein K. Z. et al., 2015, Valiante V. et al., 2015). Еще одним важным направлением поиска новых противогрибковых агентов является получение новых молекул - продуктов органического синтеза (Ryu C. K. et al., 2003, Kamai Y. et al., 2005, Ryu C. K. et al., 2005, Sortino M. et al., 2007, Hanadate T. et al., 2009, Замараева Т. М. и др., 2015, Кошевенко А. С. и др., 2017, Кокорекин В. А. и др., 2021). Синтез многих молекул (эхинокандины, современные производные триазола и др.) является сложным и многоступенчатым. Более простые молекулы (производные ундециленовой кислоты, хлорнитрофенол, циклопирокс) как правило, обладают высокой токсичностью. Поэтому одним из актуальных направлений синтеза соединений с ПГА является поиск молекул на основе естественных метаболитов, например производных пировиноградной кислоты, обладающих низкой токсичностью.

Целью настоящей работы является методологическое обоснование и экспериментальное изучение противогрибковой активности химических соединений среди продуктов органического синтеза для дальнейшего создания на их основе антимикотических лекарственных средств.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность микозов кандидозной этиологии на территории Пермского края для подтверждения широкого распространения и

высокой значимости Candida spp. в этиологии микотических инфекций.

2. Валидировать микрометод серийных разведений при использовании

жидкой среды Сабуро как альтернативы среды RPMI 1640 с глутамином для определения ПГА новых соединений. Осуществить подбор условий получения биопленки Candida spp. с использованием резазурина для исследования ПГА активных соединений в состоянии биопленкообразования.

3. Осуществить скрининг продуктов органического синтеза различного строения на ПГА в отношении типовых (референтных) штаммов Candida spp. в планктонной культуре с целью выявления наиболее перспективных рядов химических соединений для дальнейшего изучения с установлением закономерностей между строением и наличием ПГА.

4. Осуществить синтез с доказательством строения перспективных соединений групп серебряных солей пиразол-3-карбоксамидов, пирроло-[3,4-с]-пиразол-3-онов, бромпроизводных 4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот, бромированных (гет)ариламидов 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот.

5. Провести углубленные исследования соединений, проявивших высокую ПГА, в отношении клинических изолятов Candida spp. для выявления соединений-лидеров с установлением взаимосвязи структуры с активностью. Определить их синергизм с применяемыми в клинической практике противогрибковыми средствами.

6. Оценить соответствие данных, полученных методами компьютерного прогнозирования, с результатами скрининговых и углубленных исследований активных соединений.

7. Определить предполагаемый механизм действия соединений-лидеров с использованием лабораторных исследований и методов компьютерного прогнозирования.

8. Разработать методологию поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза.

Научная новизна. Установлено значение Candida spp. в этиологической структуре микозов на территории Пермского края: при поражении слизистых

оболочек основными патогенами являлись C. albicans, С. krusei и C. glabrata. Выявлена тенденция к увеличению роли грибов рода Candida в этиологии микотического поражения ногтей, кожи стоп и кистей (до 34,6%).

Обобщены данные по противогрибковой активности впервые синтезированных соединений, подвергнутых скринингу. Представлена классификация результатов анализа данных по группам.

Осуществлен синтез ранее неописанных в литературе нитрила 2-амино-5-бром-5-(1-бром-2-оксо-2-фенилэтил)-4-оксо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты, (гет)ариламидов 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот и их бромпроизводных.

Впервые проведены углубленные исследования противогрибковой активности новых высокоактивных соединений по отношению к типовым и клиническим изолятам Candida spp^ планктонной культуре и на модели биопленки. Выявлены 3 соединения-лидера, превышающие по эффекту препарат сравнения флуконазол. Изучены предполагаемые механизмы действия соединений. Новизна исследования подтверждена 3 патентами РФ на изобретение (№ 2698328, № 2706357, № 2654207).

Сформулированы общие принципы методологии поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза с использованием совокупности теоретических, физико-химических, биологических методов.

Теоретическая и практическая значимость. Доказано лидирующее значение C. albicans в этиологической структуре кандидозов на территории Пермского края, выявлены высокие показатели резистентности представителей рода Candida к наиболее часто используемым антимикотикам - производным триазола и имидазола.

Обосновано использование жидкой среды Сабуро как альтернативы среды RPMI 1640 с глутамином для определения ПГА соединений микрометодом серийных разведений. Подобраны условия для получения биопленки с

использованием резазурина с целью дальнейшего изучения ПГА в состоянии биопленкообразования.

Осуществлен скрининг ПГА 1043 органических соединений. Выявлена взаимосвязь химической структуры с их антимикотической активностью. Синтезировано 20 соединений для углубленного исследования.

Выявлены вещества, обладающие высокой ПГА по отношению к C. albicans (минимальные подавляющие концентрации (МПК) <7,8 мкг/мл), которые могут найти применение в практической медицине. Рекомендованы для доклинического исследования 3 соединения-лидера с целью получения перспективных фармацевтических субстанций отечественного производства.

Сопоставлены данные, полученные методами компьютерного прогнозирования с результатами скрининговых и углубленных исследований.

Выявлены взаимосвязи химической структуры с антифунгальной активностью, которые могут быть использованы при синтезе новых высокоактивных противогрибковых соединений.

Разработана методология поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза, детализирован алгоритм ранних этапов доклинического исследования наличия противогрибковой активности у впервые синтезированных соединений с использованием микробиологических методов.

Методология и методы исследования, степень достоверности.

Используемая методология основана на применении совокупности современных теоретических, химических, физических, физико-химических, биологических исследований. В ходе работы применялись основные методы органического синтеза и выделения продуктов реакции. Строение синтезированных соединений подтверждено современными методами установления структуры, состава и чистоты: ИК-, ЯМР ^-спектроскопия, элементный анализ. Фармакологические исследования выполнены на основе общепринятых экспериментальных методов, рекомендованных Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

Использовались приборы и оборудование, прошедшие метрологический контроль в установленном порядке. Объекты исследования: продукты органического синтеза - новые химические соединения, полученные сотрудниками Пермской государственной фармацевтической академии; культуры Candida spp. -референтные (типовые) штаммы и клинические изоляты, выделенные от пациентов с кандидозом. Степень достоверности результатов, полученных при проведении исследования, подтверждается достаточным и репрезентативным объёмом выборки выполненных исследований, а также методами статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты анализа распространенности поверхностных микозов кандидозной этиологии в Пермском крае.

2. Результаты валидации микрометода серийных разведений при использовании жидкой среды Сабуро как альтернативы среды RPMI 1640 с глутамином для определения ПГА новых соединений. Результаты подбора условий получения биопленки Candida spp. для дальнейшего исследования ПГА активных соединений.

3. Результаты скрининга исследованных органических соединений на противогрибковую активность.

4. Синтез и подтверждение структуры соединений, в ходе первичного скрининга которых выявлена высокая противогрибковая активность.

5. Результаты биологических испытаний изученных соединений на противогрибковую активность по отношению к представителям рода Candida в планктонной культуре и биопленке. Выявленные взаимосвязи химического строения с противогрибковым действием в пределах изучаемых групп. Рекомендация перспективных веществ для доклинических исследований.

6. Результаты изучения предполагаемого механизма действия соединений-лидеров с использованием методов компьютерного прогнозирования и экспериментальных методов.

7. Методология поиска соединений с противогрибковой активностью среди продуктов органического синтеза.

Апробация результатов диссертационного исследования. Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на конференциях и конгрессах: международных (с международным участием) - 26, российских - 4, региональных - 2; в том числе: на IV, V научно-практических конференциях памяти профессора А.В. Казьянина «Актуальные вопросы развития фармацевтической промышленности Приволжско-Уральского региона», «Современная фармация: актуальные исследования и новые технологические подходы» (Пермь, 2016 г., 2017 г.); на научно-практических конференциях с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (Пермь, 2016, 2017 г., 2018 г., 2019 г.); на международном симпозиуме «Исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов»» (Пермь, 2017 г.), на V Всероссийской конференции с международным участием по органической химии «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Владикавказ, 2018), на XX, XXI, XXII международных конгрессах МАКМАХ по антимикробной терапии и клинической микробиологии (Москва, 2018 г., 2019 г., 2020 г.); на Российско-китайском конгрессе по медицинской микробиологии, эпидемиологии, клинической микологии и иммунологии. XXII Кашкинские чтения (Санкт-Петербург, 2019 г.), международной конференции «Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии» (Екатеринбург, 2020 г.), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Химия. Экология. Урбанистика» (Пермь, 2021 г.).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр микробиологии и фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (акты внедрения от 01.03.21 и 06.09.21), кафедр фармакологии и фармации, биохимии и медицинской биотехнологии ФГАОУ ВО ПГНИУ, г. Пермь (акты

внедрения от 01.03.21 и 15.09.21), в научно-исследовательскую работу экспериментальной микробиологической лаборатории ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (акты внедрения от 04.03.21) и используются при планировании и проведении работ с целью создания эффективных и безопасных лекарственных средств отечественного производства; в работу клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ ПК Краевой кожно-венерологический диспансер» для усовершенствования диагностических манипуляций с исследуемым материалом (акт внедрения от 14.05.21); в производственный процесс бактериологической лаборатории ООО «Лабораторные технологии» (г. Пермь) для оптимизации экономических затрат при использовании альтернативных питательных сред (акт внедрения от 12.05.21).

Личный вклад автора. Выбор научного направления диссертационного исследования, определение цели и задач, планирование исследований, обсуждение результатов и выводов проводилось совместно с научными консультантами. В диссертационной работе представлены результаты, полученные лично автором, либо при его непосредственном участии. Автором изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы; выполнены экспериментальные исследования: проведение скрининга, участие в синтезе высокоактивных соединений, выполнение основных микробиологических исследований по теме диссертации; осуществлена обработка и интерпретация полученных результатов, оформлены научные публикации и заявки на патенты в соавторстве с сотрудниками ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава РФ.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы представлено в 55 научных работах, в том числе 21 статье в научных журналах и изданиях, включенных в Перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, из них 10 статей в изданиях, входящих в международную систему научного цитирования Scopus, а также 31 работа опубликована в материалах всероссийских и международных конференций, получено 3 патента на изобретение.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2 -фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункт «Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (номер государственной регистрации 01.9.50 007419).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 332 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объектов исследования, результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 52 таблицы, 30 рисунков, 11 схем. В работе использованы 268 отечественных и 182 иностранных источников литературы.

Благодарность. Автор выражает благодарность главному внештатному специалисту по клинической лабораторной микробиологии и антимикробной резистентности Министерства здравоохранения Пермского края, заведующей КДЛ ГАУЗ ПК «Пермский краевой госпиталь для ветеранов войн» Волковой Э.О., заведующей бактериологической лабораторией ГБУЗ ПК «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» Кучевасовой М.В., генеральному директору ООО «Лабораторные технологии» Езову С.Г., заведующей бактериологической лабораторией ГКУЗ «ПКЦ СПИД и ИЗ» Варецкой Т.А. за предоставление клинических штаммов Candida spp. и данных о результатах микологических исследований; сотрудникам кафедр ФОО ФГБОУ ВО ПГФА: д.фарм.н. Курбатову Е. Р., д.фарм.н., проф. Игидову Н.М., д.х.н. Замараевой Т.М., д.фарм.н. Бобровской О.В., д. фарм.н. Михайловскому А. Г.,

к.фарм.н. Собину Ф.В. за предоставление соединений для скрининга и углубленного исследования противогрибковой активности, аспирантам Машкиной Е.А., Липатникову К.В., Иванову Д. В. за осуществление помощи в наработке соединений, к.х.н. Гартману Г.А. (ПГНИУ, г. Пермь), к.фарм.н. Ломакиной Н. Н. за проведение спектральных исследований соединений, заведующему НИЛ биологически активных соединений ПГНИУ, к.фарм.н. Махмудову Р.Р. (ПГНИУ, г. Пермь), заведующему кафедрой физиологии ФГБОУ ВО ПГФА, д.м.н. Рудаковой И.П. за изучение острой токсичности соединений, генеральному директору ООО МЕДИСОРБ-ГРУПП Фотееву Ю.В. за предоставление субстанции флуконазола.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМА ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ГРИБАМИ РОДА CANDIDA, И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Данная глава посвящена обзору литературных данных, касающихся изучения эпидемиологической значимости инфекций, вызываемых грибами рода Candida, имеющихся проблем фармакотерапии микозов и основных направлений поиска противогрибковых препаратов.

1.1. Распространенность и значимость инфекций, вызываемых грибами рода Candida

Широкое распространение грибковых инфекций продолжает оставаться актуальной проблемой здравоохранения на протяжении многих десятилетий. Применение антибиотиков, зачастую, необоснованное, иммунодефицитные состояния, возникающие в условиях интенсивных урбанистических нагрузок, применение пероральных контрацептивов, нарушения обмена веществ и функции эндокринной системы приводят к развитию предпосылок для формирования оптимальных условий для размножения грибковой флоры. Одной из глобальных причин являются техногенные воздействия на современные экосистемы, на биоценоз человека, что приводит к возрастанию значимости условно-патогенных микроорганизмов как этиологических факторов инфекционных процессов [1].

Грибы рода Candida (Candida spp.), входящие в состав микрофлоры организма человека, под действием неблагоприятных факторов, ослабляющих иммунную систему, становятся причиной воспалительного процесса. При этом повышаются адгезивные свойства грибов, которые прикрепляются к клеткам эпителия слизистых оболочек, вызывая их колонизацию. Чаще кандидозное поражение затрагивает только поверхностные слои слизистых, реже преодолевается грибковыми клетками эпителиальный барьер, и происходит

инвазия возбудителя в подлежащие ткани, иногда сопровождающаяся гематогенной диссеминацией [2]. В связи с этим клинические проявления инфекции, вызванной грибами Candida spp., разнообразны: от локального повреждения слизистых оболочек до тяжелых форм инвазивного кандидоза с полиорганным поражением.

Количество микотических заболеваний прогрессивно возрастает во всем мире, однако эпидемиологических исследований в настоящее время проведено недостаточно. Распространенность различных вариантов грибковых инфекций остается не полностью изученной [1]. Поскольку грибковые заболевания не входят в список болезней, о которых следует обязательно уведомлять, статистические данные об их действительной распространенности в большинстве стран отсутствуют [1]. Имеющиеся данные анализируются на основе часто не связанных друг с другом и весьма различных по характеру исследований или обзоров, проведенных на небольшой экспериментальной базе.

В настоящее время описано более 580 000 видов микроскопических грибов (микромицетов). Ежегодно описывается приблизительно 14 000 новых видов. Реальное значение в клинической практике имеют около 600 видов [3, 4].

Грибы рода Candida являются наиболее часто встречаемым патогеном в группе грибковых инфекций, обуславливая различные по тяжести патологические состояния: от поверхностного кандидоза до тяжелых форм, сопровождающихся поражением внутренних органов [1, 5-9].

Как уже было отмечено, грибы рода Candida являются неотъемлемой частью микрофлоры женского организма. Но под действием неблагоприятных факторов, ослабляющих иммунную систему, и зачастую приводящих к дисбиотическому состоянию слизистой влагалища, данные микроорганизмы становятся причиной воспалительного процесса. Развитию заболевания способствует фоновые состояния [10, 11]:

• Иммунодефицит (врожденный и приобретенный): патология, связанная с иммуносупрессией инфекционного и неинфекционного происхождения

• Механические: синтетическое белье, травматические повреждения тканей влагалища, внутриматочные контрацептивы (длительное ношение), частые спиринцевания, незащищенные половые контакты, использование гигиенических средств

• Физиологические: беременность, менструация

• Эндокринные: сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение

• Ятрогенные: антибиотики, кортикостероиды, иммуносупрессоры, химиотерапия онкологических заболеваний, лучевая терапия, оральные контрацептивы

• Прочие: аллергические заболевания, гиповитаминоз, хронические заболевания гениталий, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, несоблюдение гигиенических условий, жаркий климат.

В данном обзоре внимание акцентировано на поверхностных формах кандидозной инфекции ввиду того, что они являются наиболее распространенными.

Вульвовагинанальный кандидоз (ВВК) по МКБ-10: B37.3+ - одно из наиболее типичных проявлений поверхностной кандидозной инфекции -заболевание, обусловленное инфекционным поражением вульвы и влагалища дрожжевыми грибами рода Candida.

Особенностью данной инфекции является значительные трудности в терапии, особенно у беременных женщин. Установлена прямая связь между сроком гестации и частотой возникновения ВВК, для которого во время беременности характерны как бессимптомное течение, так и частые рецидивы. ВВК у беременных встречается, по различным данным, в 30-40% случаев, достигая перед родами 44,4% [12]. Такие высокие показатели обусловлены изменениями гормонального баланса во время беременности [13]. Следствием осложненной формы ВВК у беременных являются невынашивание беременности, рождение маловесных детей, преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды [14].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Новикова Валентина Васильевна, 2022 год

- 372 с.

141. Inhibition of inositol phosphorylceramide synthase by the cyclic peptide aureobasidin A / P. A. Aeed, C. L. Young, M. M. Nagiec, A. P. Elhammer. -Текст : непосредственный // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009.

- Vol. 53, №. 2. - P. 496-504.

142. Syntheses of antifungal aureobasidin A analogs with alkyl chains for structure-activity relationship / V. Kurome, T. Inoue, K. Takesako, I. Kato. -Текст : непосредственный // The Journal of antibiotics. - 1998. - Т. 51, №. 3. -P. 359-367.

143. ASP2397: a novel antifungal agent produced by Acremonium persicinum MF-347833 / I. Nakamura, S. Yoshimura, T. Masaki [et al.]. - Текст : непосредственный // The Journal of Antibiotics. - 2017. - Vol. 70, №. 1. - P. 45-51.

144. The method of obtaining the antibiotic pradimycin, strain Acctinomadura species - producing pradimycin / T. Furumai, M. Hatori, M. Kakusima, T. Ikeda.

- URL : http://www.findpatent.ru/patent/205/2057181.htm FindPatent.ru -патентный поиск, 2012-2019. - Текст : электронный.

145. Differential effects of inhibiting chitin and 1, 3-0-D-glucan synthesis in ras and calcineurin mutants of Aspergillus fumigatus / J. R. Fortwendel, P. R. Juvvadi, N. Pinchai [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - Vol. 53, №. 2. - P. 476-482.

146. FR290581, a novel sordarin derivative: synthesis and antifungal activity / T. Hanadate, M. Tomishima, N Shiraishi [et al.]. - Текст : непосредственный // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - Vol. 19, №. 5. - P. 14651468.

147. Antifungal activities of R-135853, a sordarin derivative, in experimental candidiasis in mice / Y. Kamai, M. Kakuta, T. Shibayama [et al.]. - Текст :

непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2005. - Vol. 49, №. 1. - P. 52-56.

148. Sphingolipids as targets for treatment of fungal infections / R. Rollin-Pinheiro, A. Singh, E. Barreto-Bergter, M. Del Poeta. - Текст : непосредственный // Future Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 8, №. 12. - P. 1469-1484.

149. In vitro activity of E1210, a novel antifungal, against clinically important yeasts and molds / M. Miyazaki, T. Horii, K. Hata [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - Vol. 55, №. 10. - P. 4652-4658.

150. E1210, a new broad-spectrum antifungal, suppresses Candida albicans hyphal growth through inhibition of glycosylphosphatidylinositol biosynthesis / N. Watanabe, M. Miyazaki, T. Horii [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2012. - Vol. 56, №. 2. - P. 960-971.

151. The investigational agent E1210 is effective in treatment of experimental invasive candidiasis caused by resistant Candida albicans / N. P. Wiederhold, L.K. Fothergill, A.W. Najvar [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2015. - Vol. 59, №. 1. - P. 690-692.

152. Activity of MGCD290, a Hos2 histone deacetylase inhibitor, in combination with azole antifungals against opportunistic fungal pathogens / M. A. Pfaller, S. A. Messer, N. Georgopapadakou [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of clinical microbiology. - 2009. - Vol. 47, №. 12. - P. 3797-3804.

153. In vitro activity of a Hos2 deacetylase inhibitor, MGCD290, in combination with echinocandins against echinocandin-resistant Candida species / M. A. Pfaller, P. R. Rhomberg, S. A. Messer, M. Castanheira. - Текст : непосредственный // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2015. -Vol. 81, №. 4. - P. 259-263.

154. The clinical candidate VT-1161 is a highly potent inhibitor of Candida albicans CYP51 but fails to bind the human enzyme / A. G. S. Warrilow, C. M.

Hull, J. E. Parker [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2014. - Vol. 58, №. 12. - P. 7121-7127.

155. Design, synthesis and antifungal activity of the novel water-soluble prodrug of antifungal triazole CS-758 / Y. Kagoshima, M. Mori, E. Suzuki [et al.]. - Текст : непосредственный // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. -2010. - Vol. 58, №. 6. - P. 794-804.

156. Белахов, В. В. Синтез и противогрибковая активность N-триалкилсилильных производных нистатина / В. В. Белахов, Ю. Д. Шенин. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. -Т. 42, №. 6. - С. 15-18.

157. Белахов, В. В. Синтез и противогрибковая активность фторорганических производных леворина / В. В. Белахов, Ю. Д. Шенин, Р. А. Аравийский. - Текст : непосредственный //Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, №. 9. - С. 26-28.

158. Белахов, В. В. Синтез и противогрибковая активность N-бензильных производных амфотерицина B / В. В. Белахов, Ю. Д. Шенин. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, №. 7. - С. 20-24.

159. Denning, D. W. Echinocandins and pneumocandins - a new antifungal class with a novel mode of action / D. W. Denning. - Текст : непосредственный // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1997. - Vol. 40, №. 5. - P. 611-614.

160. T-2307, a novel arylamidine, is transported into Candida albicans by a high-affinity spermine and spermidine carrier regulated by Agp2 / H. Nishikawa, T. Sakagami, E. Yamada [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2016. - Vol. 71, №. 7. - P. 1845-1855.

161. In vitro and in vivo antifungal activities of T-2307, a novel arylamidine / J. Mitsuyama, N. Nomura, K. Hashimoto [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, №. 4. - P. 13181324.

162. Preclinical evaluation of the stability, safety, and efficacy of CD101, a novel echinocandin / V. Ong, G. Hough, M. Schlosser [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2016. - Vol. 60, №. 11. - P. 6872-6879.

163. Discovery of a novel class of orally active antifungal P-1, 3-d-glucan synthase inhibitors / S. S Walker, Y. Xu, I.Triantafyllou [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2011. - Vol. 55, №. 11. - P. 5099-5106.

164. Antifungal activity of silver nanoparticles against Candida spp. / A. Panacek, M. Kolar, R.Vecerova [et al.]. - Текст : непосредственный // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30, №. 31. - P. 6333-6340.

165. Nasrollahi, A. Antifungal activity of silver nanoparticles on some of fungi. / A. Nasrollahi, K. H. Pourshamsian, P. Mansourkiaee. - Текст : непосредственный // International Journal of Nano Dimension - 2011. - Vol. 1, №. 3. - P. 233-239.

166. Antifungal activity of silver nanoparticles and simvastatin against toxigenic species of Aspergillus / K. P. Bocate, G. F. Reis, P. C. Souza [et al.]. - Текст : непосредственный //International journal of food microbiology. - 2019. - Vol. 291. - P. 79-86.

167. Antifungal activity of silver nanoparticles in combination with nystatin and chlorhexidine digluconate against Candida albicans and Candida glabrata biofilms / D. R. Monteiro, S. Silva, M. Negri, [et al.]. - Текст : непосредственный // Mycoses. - 2013. - Vol. 56, №. 6. - P. 672-680.

168. In vitro antifungal activity of silver nanoparticles against ocular pathogenic filamentous fungi / Y. Xu, C. Gao, X. Li [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. - 2013. - Vol. 29, №. 2. - P. 270-274.

169. New look on antifungal activity of silver nanoparticles (AgNPs) / B. Zarowska, T. Kozlecki, M. Piegza [et al.]. - Текст : непосредственный // Polish journal of microbiology. - 2019. - Vol. 68, №. 4. - P. 515.

170. Ghannoum, M. A. Efficacy of aminocandin in the treatment of immunocompetent mice with haematogenously disseminated fluconazole-resistant candidiasis / M. A. Ghannoum, H. G. Kim, L. Long. - Текст : непосредственный // Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2007. - Vol. 59, №. 3. - P. 556-559.

171. Activity of aminocandin (IP960; HMR3270) compared with amphotericin B, itraconazole, caspofungin and micafungin in neutropenic murine models of disseminated infection caused by itraconazole-susceptible and-resistant strains of Aspergillus fumigatus / P. A. Warn, A. Sharp, G. Morrissey, D. W. Denning. -Текст : непосредственный // International journal of antimicrobial agents. -2010. - Vol. 35, №. 2. - P. 146-151.

172. In vitro activity and in vivo efficacy of icofungipen (PLD-118), a novel oral antifungal agent, against the pathogenic yeast Candida albicans / A. Hasenoehrl, T. Galic, G. Ergovic [et al.]. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2006. - Vol. 50, №. 9. - P. 3011-3018.

173. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, dose-ranging study to investigate the efficacy and safety of 4 dose regimens of oral albaconazole in patients with distal subungual onychomycosis / B. Sigurgeirsson, K. van Rossem, S. Malahias, Ergovic, K. Raterink. - Текст : непосредственный // Journal of the American Academy of Dermatology. -2013. - Vol. 69, №. 3. - P. 416-425.

174. Патент № 2 229 473 C2 Российская Федерация, МПК C 07 C 235/78, A 61 K 31/165/ Применение этилового эфира 5-бром-3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2, 4-гексадиеновой кислоты в качестве средства, обладающего антимикробной активностью : №. 2002102828/04 : заявл. 31.01.2002 : опубликовано 27.05.2004 / Игидов Н. М., Козьминых В. О., Касаткина Ю. С. [и др.]. - 5 с. - Текст : непосредственный.

175. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидроиндазолов и циклогексанонов / В. Л. Гейн, А. А. Зорина, H. В.

Носова [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, №. 6. - С. 31-34.

176. Козьминых, Е. Н. 1,3,4,6-тетракарбонильные системы. Сообщение 8. Синтез и противомикробная активность 2(5)-галогенпроизводных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений / Е. Н. Козьминых, В. И. Гончаров, В. О. Козьминых. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 9. - С.18-24.

177. Патент № 2429225 C2 Российская Федерация, МПК C07C 231/04 (2006.01) C07C 235/32 (2006.01) C07C 235/78 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61P 31/00 (2006.01). N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил) 2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность : №. 2009138209/04 : заявл. 15.10.2009 : опубликовано 27.04.2011 / Мельникова Н. А., Одегова Т. Ф., Бородин А. Ю. [и др.]. - 5 с. - Текст : непосредственный.

178. Синтез и противомикробная активность ^6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, И. В. Холкин, Т. М. Замараева, Э. В. Воронина, М. И. Вахрин. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 2. - С. 49-51.

179. Синтез и противомикробная активность эфиров и амидов пиридин-2-карбоновой кислоты / В. Д. Бояршинов, А. И. Михалев, С. В. Ухов, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Фундаментальные исследования. -2014. - Т. 1, №. 11. - С. 105-109.

180. Synthesis and biological activity of new 1, 3-benzothiazole derivatives / N. A. Pulina, F. V. Sobin, T. A. Yushkova [et al.]. - Текст : непосредственный // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2014. - Т. 48, №. 8. - С. 505-508.

181. Синтез и антибактериальная активность N-(4-гуанидилсульфонилфенил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В. Л Гейн, О. В. Бобровская, И. В. Ковтоногова, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, вып. 4. - С. 588-591.

182. Синтез и противомикробная активность N N', 2-триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1, 3-дикарбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова., А. Н. Янкин, Н. В. Носова. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 4. - С. 36-38.

183. Синтез и антибактериальная активность 1-[2-(4-аминосульфонилфенил) этил]-5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Р. Т. Валиев [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, №. 9. - С. 32-34.

184. Синтез и фармакологические свойства этил-2-амино-1-бензоиламино-4-оксо-5-(2-оксо-2-арилэтилиден) пирролидин-3-карбоксилатов / С. С. Зыкова, А. А. Даровских, Т. Ф. Одегова [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, №. 10. - С. 15-18.

185. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-пирролин-2-онов / С. Н. Рогачёв, А. А. Бобылева, В. В. Новикова, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - № 15. -Пермь, 2015. - С. 156-157.

186. Синтез и антибактериальная активность 3, 4-диарил-5-(4-гуанидилсульфонилфенил)-4, 6-дигидропирроло [3, 4-с] пиразол-6-онов / О.

B. Бобровская, И. В. Ковтоногова, В. Л. Гейн [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, №. 1. - С. 17-18.

187. Синтез и противомикробная активность 5-[2-(4-аминосульфонилфенил) этил]-3, 4-диарил-4, 6-дигидропирроло-[3, 4-с] пиразол-6-онов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Р. Т. Валиев, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, №. 8. -

C. 1390-1392.

188. Синтез, строение и изучение противомикробной активности п, 6-диарил-4-метил-2-оксо-1, 2, 3, 6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов /

В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. Ю. Федотов [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, №. 11. - С. 17941798.

189. Синтез и изучение противомикробной активности ^6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. В. Баландина, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, вып. 12. - С. 2033-2038.

190. Синтез и биологическая активность Б-г-4-арил-2-ариламино-4-оксобут2-ентиоатов и 2-{2-[2-(3-Я-адамантан-1-ил) оксоэтилиденгидразинил]-4- арил-4-оксобут-2-еноилтио}этановых кислот / А. С. Кузнецов, В. Ю. Кожухарь, Н. А. Пулина [и др.]. - Текст : непосредственный // Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию ПГФА (23 ноября 2016 г.). - Пермь, 2016. - № 18. - С. 1098-1111.

191. Синтез и фармакологический скрининг металлокомплексов на основе производных 4- (гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, К. В. Липатников [и др.]. - Текст : непосредственный // ХХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В 5 т. Т. 4: тезисы докладов (26-30 сентября 2016 г.). - Екатеринбург, 2016. - С. 431.

192. Синтез и противомикробная активность К-[4-(тиазол-2-илсульфамоил)фенил]-5-арил-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов / А. А. Русских, О. В. Бобровская, В. Л. Гейн, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию ПГФА (23 ноября 2016 г.). - Пермь, 2016. - № 18. - С. 134-136.

193. Поиск новых веществ с антимикробной активностью среди производных 4-(гет) арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот / К. В. Липатников, Д. А. Буева, Д. Поздеева [и др.]. - Текст : непосредственный // Современные проблемы развития фундаментальных и прикладных наук: Материалы III международной научно-практической конференции, Прага, 25 апреля 2016 г. - Прага: Printing house, 2016. - С. 71-73.

194. Синтез, свойства и противомикробная активность NH-(N'-R-бензилиденгидразинооксалил) антраниловых кислот / Л. М. Коркодинова, Е. Р. Курбатов, А. Ф. Газизова, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2017. - №. 1. - С. 160-163.

195. Синтез, свойства, анальгетическая и антибактериальная активность R-бензилиденгидразидов ^ЫН-фуроил-5-йодантраниловой кислоты/ А. Ф. Газизова, Е. Р. Курбатов, Р. Р. Махмудов [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, №. 12. - С. 3-6.

196. Синтез и биологическая активность 4-арил-Ы-(5,6-К-бензо^]тиазол-2-ил)-2-гидрокси-4- оксобут-2-енамидов / Н. А. Пулина, К. В. Липатников, Ф. В. Собин [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. -2018. - Т. 88, № 8. - С. 1297-1301.

197. Синтез и антибактериальная активность ^6-диарил-5-бензоил-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов / Е. В. Горгопина, К. А. Сметанина, М. А. Шепер [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - № 21. - Пермь, 2018. - C. 138-139.

198. Синтез и противомикробная активность 2-арил-6-гидрокси-6- метил-4 - оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Н. В. Носова, А. А. Соколов, Д. Д. Лежнина [и др.]. - Текст : непосредственный // Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-

практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию кафедр фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической химии. - Пермь, 2018. - № 21. - С. 86-88.

199. Синтез, противомикробная активность метил 4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноатов и их серебряных солей / Е. А. Машкина, О. В Бобровская., В. В. Новикова [и др.]. - Текст : непосредственный // Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию кафедр фармакогнозии, фармацевтической технологии, фармацевтической химии (13 декабря 2018 г.). - Пермь, 2018. - № 22. - С. 69-71.

200. Взаимодействие 4-арил-Ы-гетарил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енаминов с гидроксиламином и биологическая активность продуктов синтеза / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, Т. А. Юшкова, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Известия академии наук. Серия химическая. - 2019. -№ 3. - С. 628-633

201. Синтез и биологическая активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-2И-индазол / В. Л. Гейн, А. Н. Янкин, Н. В. Носова, Е. Б. Левандовская, В. В. Новикова, И. П. Рудакова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2019. - Т. 89, № 6. - С. 954-962.

202. Синтез и биологическая активность 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1, 3-дикарбоксамидов / Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина, О. Н. Гейн, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 10. - С. 1479-1485.

203. Синтез, антимикробная активность и влияние на поведенческие реакции ^замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот и их комплексных производных / Н. А. Пулина, А. С. Кузнецов, А. И. Краснова, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, №. 3. - С. 30-34.

204. Increasing susceptibility of drug-resistant Candida albicans to fluconazole and terbinafine by 2 (5H)-furanone derivative / I. S. Sharafutdinov, G. D. Ozhegov, A. E. Sabirova [et al.]. - Текст : непосредственный // Molecules. -2020. - Т. 25, №. 3. - С. 642.

205. Патент № 2717243 C2 Российская Федерация, МПК C07D 285/135 (2006.01) A61K 31/433 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01). 3-бромо-4-(4-метоксифенил)-n-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием : №. 2018115383 : заявл. 24.04.2018 : опубликовано 19.03.2020 / Пулина Н. А., Липатников К. В., Дубровина С. С. [и др.]. - 6 с. - Текст : непосредственный.

206. Синтез и биологическая активность 4-арил-3, 6-дигидрокси-6-метил-4, 5, 6, 7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2021. - Т. 91, №. 1. - С. 68-75.

207. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А. Н. Миронова. - Текст : непосредственный. - Часть первая. - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

208. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - Изд. 2-е. -Москва, 2007. - 832 с. - Текст : непосредственный.

209. ГОСТ Р ИСО 16256-2015. Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro. Референтный метод для тестирования активности in vitro антимикробных препаратов в отношении дрожжевых грибов, вызывающих инфекционные заболевания: национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 апреля 2015 г. № 300-ст : введен впервые : дата введения 2016-06-01 / разработан ООО «Медтехстандарт». - Москва: Стандартинформ, 2015. - 16 c. - Текст : непосредственный.

210. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам : клинические рекомендации. - Текст : электронный // Клиническая микробиология и антимикробная резистентность : [сайт]. -Версия-2018-03. - URL : http://www.antibiotic.ru/minzdrav/files/docs/clrec-dsma2018.pdf. (дата обращения : 11.08.2019).

211. CLSI М27-А4, Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. - Текст : непосредственный. - Third Edition; Approved Standard. - CLSI: Wayne, PA., 2017.

212. EUCAST Definitive Document EDef 7.3.1: Method for the determination of broth dilution MICs of antifungal agents for fermentative yeasts. - Текст : электронный // European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing : [сайт]. - 2017. - URL : http://www.eucast.org/astoffungi/methodsinantifungalsusceptibilitytesting/suscep tibility_testing_of_yeasts/ (дата обращения: 30.08.2019).

213. Mycology Online : [сайт]. - Adelaide, 2018 - . - URL: https://mycology.adelaide.edu.au/laboratory (дата обращения: 12.02.2020). -Текст: электронный.

214. Applying insights from biofilm biology to drug development - can a new approach be developed? / T. Bjarnsholt, O. Ciofu, S. Molin // Nature reviews Drug discovery. - 2013. - Vol. 12, №. 10. - P. 791-808.

215. Antibiotic resistance of bacterial biofilms / N. Hoiby, T. Bjarnsholt, M. Givskov [et al.]. - Текст : непосредственный // International journal of antimicrobial agents. - 2010. - Vol. 35, №. 4. - P. 322-332.

216. Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole / L. Sherry, R. Kean, E. McKloud, L. E. O'Donnell. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2017. - Vol. 61, №. 9. - Р. 1-4.

217. In vitro activity of miltefosine against Candida albicans under planktonic and biofilm growth conditions and in vivo efficacy in a murine model of oral candidiasis / T. V. M. Vila, A. K. Chaturvedi, S. Rozental, J. L. Lopez-Ribot. -

Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2015. -Vol. 59, №. 12. - P. 7611-7620.

218. Optimization of resazurin-based viability staining for quantification of microbial biofilms / F. Van Den Driessche, P. Rigole, G. Brackman, T. Coenye. -Текст : непосредственный // Journal of microbiological methods. - 2014. - Vol. 98. - P. 31-34.

219. Chandra, J. In vitro growth and analysis of Candida biofilms / J. Chandra, P.K. Mukherjee, A. M. Ghannoum. - Текст : непосредственный // Nature protocols. - 2008. - Т. 3, №. 12. - С. 1909-1024.

220. Peeters, E. Comparison of multiple methods for quantification of microbial biofilms grown in microtiter plates / E. Peeters, H. J. Nelis, T. Coenye. - Текст : непосредственный // Journal of microbiological methods. - 2008. - Vol. 72, №. 2. - P. 157-165.

221. In vitro culturing and screening of Candida albicans biofilms / M. Gulati, M. B. Lohse, C. L. Ennis [et al.]. - Текст : непосредственный // Current protocols in microbiology. - 2018. - Vol. 50, №. 1. - P. 60.

222. A simple and reproducible 96-well plate-based method for the formation of fungal biofilms and its application to antifungal susceptibility testing / C. G. Pierce, P. Uppuluri1, A.R. Tristan, F. L. Wormley. - Текст : непосредственный // Nature protocols. - 2008. - Vol. 3, №. 9. - P. 1494-1500.

223. Critical review on biofilm methods / J. Azeredo, N. F. Azevedo, R. Briandet [et al.]. - Текст : непосредственный // Critical reviews in microbiology. - 2017. - Vol. 43, №. 3. - P. 313-351.

224. In vitro and in vivo antifungal activity of lichochalcone-A against Candida albicans biofilms / D. Seleem, B. Benso, J. Noguti [et al.]. - Текст : непосредственный // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, №. 6. - P. 157-188.

225. Pettit, R. K. Application of a high throughput Alamar blue biofilm susceptibility assay to Staphylococcus aureus biofilms / R. K. Pettit, C. A. Weber, G. R. Pettit. - Текст : непосредственный // Annals of clinical microbiology and antimicrobials. - 2009. - Vol. 8, №. 1. - P. 1.

226. Pros and cons of using resazurin staining for quantification of viable Staphylococcus aureus biofilms in a screening assay / M. E. Sandberg, D. Schellmann, G. Brunhofer [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of microbiological methods. - 2009. - Vol. 78, №. 1. - P. 104-106.

227. Thomson Reuters IntegritySM : [сайт]. - 2021 - . - URL: https://integrity.clarivate.com/integrity/xmlxsl (дата обращения: 26.01.2021). -Текст: электронный. - Режим доступа: для зарегистрир. пользователей.

228. Hopkins, A. L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery / A. L. Hopkins. - Текст : непосредственный // Nature chemical biology. - 2008. - Vol. 4, №. 11. - P. 682-690.

229. Wermuth, C. G. The Practice of Medicinal Chemistry / K. G. Wermuth. -Academic Press, 2008. - 3-e edition. - P. 982. - Текст : непосредственный.

230. Wilson, G. L. Integrating structure-based and ligand-based approaches for computational drug design / G. L. Wilson, M. A. Lill. - Текст : непосредственный // Future medicinal chemistry. - 2011. - Vol. 3, №. 6. - P. 735-750.

231. Urwyler, S. Allosteric modulation of family C G-protein-coupled receptors: from molecular insights to therapeutic perspectives / S. Urwyler. - Текст : непосредственный // Pharmacological reviews. - 2011. - Vol. 63, №. 1. - P. 59126.

232. Mandal, S. Rational drug design / S. Mandal, M. Moudgil, S. K. Manda. -Текст : непосредственный // European journal of pharmacology. - 2009. - Vol. 625, № 1-3. - P. 90-100.

233. Fang, Y. Ligand-receptor interaction platforms and their applications for drug discovery / Y. Fang. - Текст : непосредственный // Expert opinion on drug discovery. - 2012. - Vol. 7. - P. 969-988.

234. Lipinski, A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney. - Текст : непосредственный // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2001. - № 46. - P. 3-26.

235. Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes / J. D. Hughes, J. Blagg, D. A. Price [et al.]. - Текст : непосредственный // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008. - Vol. 18, №. 17. - P. 4872-4875.

236. An application of machine learning methods to structural interaction fingerprints - a case study of kinase inhibitors / J. Witek, S. Smusz, K. Ratai [et al.]. - Текст : непосредственный // Bioorganic & medicinal chemistry letters -2014. - Vol. 24, № 2. - Р. 580-585.

237. Головко, Ю. С. Современные методы поиска новых лекарственных средств / Ю. С. Головко, О. А. Ивашкевич, А. С. Головко. - Текст : непосредственный // Вестник БГУ. Сер. 2. Химия. Биология. География. -2012. - № 1. - С. 7-15.

238. Caron, G. Lipophilicity, Polarity, and Hydrophobicity / G. Caron, G Ermondi, R. A. Scherrer. - Текст : непосредственный // Comprehensive Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 5, № 2. - P. 425.

239. Hansch, C. Substituent constants for correlation analysis / C. Hansch, A. J. Leo. - Текст : непосредственный // Journal of medicinal chemistry. - 1977. -Vol. 20, №. 2. - P. 304-306.

240. Rekker, R. F. The Hydrophobic Fragmental Constant / R. F. Rekker. -Текст : непосредственный. - Amsterdam: Elsevier Sci. Ltd, 1977. - 390 pp.

241. Ertl, P. Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment-based contributions and its application to the prediction of drug transport properties / P. Ertl, B. Rohde, P. Selzer. - Текст : непосредственный // Journal of medicinal chemistry. - 2000. - Vol. 43, №. 20. - P. 3714-3717.

242. Barrett, R. Therapeutical Chemistry: Fundamentals / R. Barrett. - San Diego: Elsevier, 2018. - Текст : непосредственный.

243. Prasanna, S. Topological polar surface area: a useful descriptor in 2D-QSAR / S. Prasanna, R. J. Doerksen. - Текст : непосредственный // Current medicinal chemistry. - 2009. - Vol. 16, №. 1. - P. 21-41. -DOI: 10.2174/092986709787002817.

244. A virtual screening approach to finding novel and potent antagonists at the melanin-concentrating hormone 1 receptor / D. E. Clark, C. Higgs, S. P. Wren [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of medicinal chemistry. - 2004. -Vol. 47, №. 16. - P. 3962-3971.

245. Fink, T. Virtual exploration of the small-molecule chemical universe below 160 daltons / T. Fink, H. Bruggesser, J. L. Reymond. - Текст : непосредственный // Angewandte Chemie International Edition. - 2005. - Vol. 44, №. 10. - P. 1504-1508.

246. Freitas, M. P. MIA-QSAR modelling of anti-HIV-1 activities of some 2-amino-6-arylsulfonylbenzonitriles and their thio and sulfinyl congeners / M. P. Freitas. - Текст : непосредственный // Organic & biomolecular chemistry. -2006. - Vol. 4, №. 6. - P. 1154-1159.

247. Synthesis and SAR of highly potent and selective dopamine D3-receptor antagonists: variations on the 1H-pyrimidin-2-one theme / H. Geneste, W. Amberg, G. Backfisch [et al.]. - Текст : непосредственный // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2006. - Vol. 16, №. 7. - P. 1934-1937.

248. Di, L. Drug-like properties: concepts, structure design and methods from ADME to toxicity optimization / L. Di, E. H. Kerns. - Academic press, 2015. -Текст : непосредственный.

249. Edwards, M. P. The role of the physicochemical properties and effectiveness of the lipophilic ligand (LipE or LLE) in eliminating drug safety risks / M. P. Edwards, D. A. Price. - Текст : непосредственный // Annual Reports in Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45, № 1.

250. Pass online: [сайт]. - Москва, 2011 - . - URL: https:// www.pharmaexpert.ru/passonline/index.php (дата обращения: 28.02.2020). -Текст: электронный. - Режим доступа: для зарегистрир. пользователей.

251. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS ONLINE / Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, Т. А. Глориозова [и др.]. - Текст : непосредственный // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 3. - С. 483-499.

252. Гуревич, П. А. Введение в химию биологически активных соединений / П. А. Гуревич, Л. Ф. Сатарова, Б. П. Струнин. - Текст : непосредственный.

- Казань : КГТУ, 2008.

253. Джаманбаев, Ж. А. Целенаправленный синтез биологически активных соединений на основе углеводов / Ж. А. Джаманбаев, Б. К. Эрназарова. -Текст : непосредственный // Вестник ЖАГУ. Сер. Аграрно-биологические науки. - 2002. - № 1. - С. 81-84.

254. Джаманбаев, Ж. А. Синтез и биологическая активность N-N (P-D-галактопиранозилкарбамоил) диэтилендиамина / Ж. А. Джаманбаев, Б. К. Эрназарова, В. С. Дермугин. - Текст : электронный // Вестник КНУ. Сер. 3.

- 2002. - Вып I. - С. 99-102.

255. Djamanbaev, J. A. Sugar carbamides / J. A. Djamanbaev // Works of scientist of the Institutes of the Division of Chemical-Technological, Medical-Biological and Agricultural Sciences of the National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic. - Bishkek, 2004. - P. 3-14. - Текст : непосредственный.

256. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т. А. Глориозова, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин, В. В. Поройков. -Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - Т. 32, №. 12. - С. 33-39.

257. Апрышко, Г. Н. Прогнозирование биологической активности химических соединений из базы данных по противоопухолевым веществам РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с помощью системы PASS / Г. Н. Апрышко, Д. А. Филимонов, В. В. Поройков. - Текст : непосредственный // Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. - 2008. - Т. 19, №. 3. - С. 11-14.

258. Поройков, В. В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. Возможности компьютерной оценки скрытого потенциала фитокомпонентов лекарственных растений из традиционной индийской медицины Аюрведа / В. В. Поройков. - Текст : непосредственный // Химия в России. - 1999. - № 2. - С. 8-12.

259. Возможности компьютерной оценки скрытого потенциала фитокомпонентов лекарственных растений из традиционной индийской медицины Аюрведа / А. А. Лагунин, Д. С. Дружиловский, А. В. Рудик [и др.]. - Текст i непосредственный // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, №. 2. - С. 286-297.

260. Компьютерный прогноз биологической активности комплекса на основе пиридоксина, глицина и железа / З. М. Пулатова, П. С. Лымарев, Г. Т. Осмоналиева, Р. К. Сарымзакова. - Текст i непосредственный // Вестник КазНУ. Серия биологическая. - 2012. - Т. 53, №. 1. - С. 27-29.

261. Дизайн, компьютерное прогнозирование биологической активности и синтез потенциальных аминопиримидиновых ингибиторов киназ / Е. В. Королева, Ж. И. Игнатович, Ю. В. Синютич, И. Ю. Яровская. - Текст i непосредственный // Труды БГУ. - 2015. - T. 10, Ч. 1. - С. 230-240.

262. Сравнительное исследование биологической активности производных бензо^]тиазола in vivo и in silico / К. В. Липатников, Ф. В. Собин, Н. А. Пулина [и др.]. - Текст i электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 170. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=22113 (дата \обращения i 10.10.2021).

263. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков. - Текст ; непосредственный // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50, №. 2. - С. 66-75.

264. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov [et al.]. - Текст i непосредственный // Bioinformatics. - 2000. - Vol. 16, № 8. - P. 747-748.

265. Poroikov, V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances. / V. Poroikov, D. Filimonov, C. Helma (Ed.). - Текст i непосредственный // Predictive Toxicology. - Boka Raton: Taylor & Francis, 2005. - P. 459-478.

266. Prediction of biological activity spectra for substances: evaluation on the diverse set of drug-like structures / A. V. Stepanchikova, A. A. Lagunin, D. A. Filimonov [et al.]. - Текст : непосредственный // Current medicinal chemistry. - 2003. - № 10. - P. 225-233.

267. Murtazalieva, K. A. How good are publicly available web services that predict bioactivity profiles for drug repurposing? / K. A. Murtazalieva, D. S. Druzhilovskiy, R. K. Goel [et al.]. - Текст : непосредственный // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2017. - Vol. 28, № 10. - P. 843-862.

268. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, Т. А. Глоризова [и др.]. - Текст : непосредственный // Информационный вестник ВОГиС. - 2009. - Т. 13, №. 1. - С. 137-143.

269. Филимонов, Д. А. Прогноз биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков. - Текст : непосредственный // Российский химический журнал. - 2006. - № 2(L). - С. 66-75.

270. Way2Drug: [сайт]. - 2011. - URL : http://www.way2drug.com/passtargets/ (дата обращения: 08.03.2019). - Текст : электронный.

271. Ekins, S. In silico pharmacology for drug discovery: applications to targets and beyond / S. Ekins, J. Mestres, B. Testa. - Текст : непосредственный // British journal of pharmacology. - 2007. - Vol. 152, №. 1. - P. 21-37.

272. Rational drug repositioning guided by an integrated pharmacological network of protein, disease and drug / H. S. Lee, T. Bae, J. H. Lee [et al.]. -Текст : непосредственный // BMC systems biology. - 2012. - Vol. 6, №. 1. - P. 76-80.

273. Lengauer, T. Computational methods for biomolecular docking / T. Lengauer, M. Rarey. - Текст : непосредственный // Current opinion in structural biology. - 1996. - Vol. 6, №. 3. - P. 402-406. - doi:10.1016/s0959-440x(96)80061-3. - PMID 8804827.

274. Jorgensen, W. L. Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding / W. L. Jorgensen. - Текст : непосредственный // Science. - 1991. -Vol. 254, №. 5034. - P. 954-956. - doi:10.1126/science.1719636. - PMID 1719636.

275. Интегральная платформа «От гена до прототипа лекарства» in silico и in vitro / А. С. Иванов, А. В. Веселовский, А. В. Дубанов [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50, №. 2.

- С. 18-35.

276. Биологическая активность енаминоамидов ароилпировиноградных кислот / И. Н. Чернов, Н. А. Мельникова, П. В. Зубов [и др.]. - Текст : непосредственный // Фармация. - 2013. - Т. 62, № 6. - С. 49-50.

277. Игидов, Н. М. Дециклизация 4-ариламино-2-трет-бутил-2, 5-дигидро-5-оксофуран-2-илацетатов под действием ароматических и гетероциклических аминов / Н. М. Игидов, А. Е. Рубцов. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, № 10. -С. 1498-1505.

278. Гейн, В. Л. Синтез метил 4-арил-2-[(4-сульфамоилфенил)амино]-4-оксобут-2-еноатов и их взаимодействие с нингидрином / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, №. 6. - С. 881-886.

279. Изучение ростостимулирующей активности метил 4-арил-2-[(4-сульфамоилфенил) амино]-4-оксобут-2-еноатов и продуктов их взаимодействия с нингидрином / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, В. Д. Белоногова [и др.]. - Текст : непосредственный // Бутлеровские сообщения.

- 2017. - Т. 51, №. 9. - С. 83-88.

280. Синтез метил 4-арил-2-{[4-(карбамимидоилсульфамоил)фенил]амино}-4-оксобут-2-еноатов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, И. В. Ковтоногова [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, вып. 12. -С. 1771-1773.

281. Синтез 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-]Ы-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)-сульфамоил] фенил }бут-2-енамидов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, А. А. Русских, Н. Н. Петухова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, Вып. 2. - С. 338-341.

282. Синтез и строение (7)-Ы-арил-2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, Е. В. Горгопина, Н. М. Игидов, О. В. Бобровская, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, вып. 4. - C. 686-689.

283. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, В. В. Юшков [и др.]. - Текст : непосредственный // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 2. - С. 37-40.

284. Синтез, гемостатическая, противовоспалительная и антигельминтная активность производных 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиен-2-ил)бут-2-еновой кислоты / Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, К. В. Липатников [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54, № 10. - С. 21-25.

285. Synthesis and Hemostatic, Anti-Inflammatory, and Anthelminthic Activity of 2-hydroxy-4-oxo-4-(thien-2-yl) but-2-enoic Acid Derivatives / F. V. Sobin, N. A. Pulina, K. V. Lipatnikov [et al.]. - Текст : непосредственный // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2021. - Т. 54, №. 10. - С. 1003-1007.

286. Новые 4-ацил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты гетариламмония и их биологическая активность / Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, Б. Я. Сыропятов [и др.]. - Текст : непосредственный // Третья Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» : тезисы докладов (21- 25 апреля 2014 г.). - Москва, 2014. - С. 286.

287. Влияние нового прямого антикоагулянта 4-хлорфенил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноата тиазолинаммония на показатели коагулограммы / А. В.

Старкова, Б. Я. Сыропятов, Ф. В Собин, Н. А. Пулина. - Текст : непосредственный // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2015. - Т. 78, №. 7. - С. 12-14.

288. Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, Т. А. Юшкова [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 8. - С. 20-23.

289. Игидов, Н. М. Химия иминофуранов. XI. Синтез, строение и циклизация 4-К-2-(ароилгидразилиден)-4-оксобутановых кислот / Н. М. Игидов, М. А. Киселев, А. Е. Рубцов. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, №. 4. - С. 540-546.

290. Химия иминофуранов: XVI 1. Синтез, строение, биологическая активность и циклизация 2-(2-фениламинобензоилгидразоно)-4-оксобутановых кислот / И. А. Кизимова, Н.М. Игидов, С.В. Чащина [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, №. 11. - С. 1737-1745.

291. Пулина, Н. А. Химия иминофуранов. IX. Синтез и циклизация (2 7)-2-{(2 7)-2-[2-(3-Я-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиден] гидразинил}-4-(гет) арил-4-оксобут-2-еновых кислот / Н. А. Пулина, А. С. Кузнецов, А. Е. Рубцов // Журнал органической химии. - 2015. - Т. 51, №. 7. - С. 986-990.

292. Взаимодействие №-[2-оксо-5-Я-фуран-3 (2Н)-илиден] ацилгидразидов с первичными и вторичными спиртами / И. А. Кизимова, Н. М. Игидов, М. А. Киселев [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. -2020. - Т. 90, №. 5. - С. 715-722.

293. Сюткина, А. И. Синтез и свойства алкил 2-[2-(диарилметилен) гидразинил]-5, 5-диметил-4-оксогекс-2-еноатов / А. И. Сюткина, Н. М. Игидов, И. А. Кизимова. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2020. - Т. 56, №. 4. - С. 613-618.

294. К, К', 2-Триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1, 3-дикарбоксамиды в реакции Байера-Виллигера / В. Л. Гейн, А .Н. Янкин, Н.

B. Носова, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, №. 3. - С. 400-403.

295. Stereoselective synthesis of novel functionalized cyclohexanone derivatives via the condensation of aromatic aldehydes with acetoacetamide and the influence of the ortho-effect and autocondensation /V. L. Gein, N. V. Nosova, A. Y. Bazhina [et al.]. - Текст : непосредственный // Tetrahedron Letters. - 2019. - Т. 60, №. 24. - С. 1592-1596.

296. Поиск новых R-бензилиденгидразидов ^ЫН-4-метилбензоил-5-йодантраниловой кислоты с противовоспалительным действием / Е. Р. Курбатов, А. Ф. Газизова, А. А Курбатова [и др.]. - Текст : непосредственный // Фармация. - 2018. - Т. 67, № 8. - С. 51-55.

297. Король, А. Н. Антигипоксическая активность 1-гидроксиалкил-4-ароил (2-тиеноил)-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / А. Н. Король, Н. А. Аликина, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, №. -

C. 74.

298. Гейн, В. Л. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с гидразингидратом / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2019. - Т. 55, № 7. - С. 1046-1054.

299. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами / В. Л. Гейн, Е. А. Булдакова, М. В. Дмитриев [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. -2020. - T. 90, № 1. - С. 50-56.

300. Синтез и противомикробная активность 5-арил (гетерил)-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(фурил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А Бобылева [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, №. 5. - С. 702-707.

301. Синтез, анальгетическая и антибактериальная активность 5-арил-4-ароил-1-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов /

В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Г. В. Селиверстов [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51, № 3. - С. 25-28.

302. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, И. В. Ковтоногова, О. В. Бобровская, М. И. Вахрин. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274.

303. Синтез и антибактериальная активность 1 -(4-аминосульфонилфенил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Т. Ф. Одегова, К.

A. Ткаченко [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, №. 7. - С. 31-33.

304. Синтез новых производных 2-аминопирролов реакцией 3-ацилгидразонов 2, 3-фурандионов с СН-нуклеофилами / И. А. Кизимова, Н.М. Игидов, М.А. Киселев [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, №. 2. - С. 192-198.

305. Синтез и биологическая активность 2-амино-1-арил-5-(3, 3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-Ы-(тиазол-5-ил)-4, 5-дигидро-1 Н-пиррол-3-карбоксамидов / С. С. Зыкова, Н. М. Игидов, А. В. Захматов [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, №. 3. - С. 10-16.

306. Иванов, Д. В. Синтез замещенных 2-аминофуранов (обзор литературы) / Д. В. Иванов, Н. М. Игидов. - Текст : непосредственный // Вестник Пермского университета. Серия: Химия. - 2018. - Т. 8, № 2.

307. Иванов, Д. В. Взаимодействие замещенных 2-аминофуранов с нуклеофильными и электрофильными реагентами (Обзор литературы) / Д.

B. Иванов, Н. М. Игидов. - Текст : непосредственный // Вестник Пермского университета. Серия: Химия. - 2019. - Т. 9, №. 2.

308. Иванов, Д. В. Синтез производных 2-амино-5-(2-арил-2-оксоэтилиден) -4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот рециклизацией 5-арилфуран-2,3-дионов под действием производных цианоуксусной кислоты

/ Д. В. Иванов, Н. М. Игидов, А. Е. Рубцов. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, вып. 5. - С. 691-695.

309. Синтез и противомикробная активность ^6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, А. Ю. Федотов, Т. М. Замараева [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 12. - С. 24-26.

310. Синтез, строение и изучение противомикробной активности N,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. Ю. Федотов [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, вып. 11. - С. 1794-1798.

311. Синтез диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. Ю. Федотов, М. И. Вахрин. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83, вып. 4. - С. 701-702.

312. Синтез и противогрибковая активность в отношении штамма Candida albicans 6-арил-3,4-диметил-Ы-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Т. М. Замараева, Т. Ф. Одегова, А. Ю. Федотов [и др.]. -Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 8. - С. 16-17.

313. Синтез 6-арил-4-метил-Ы,К-диэтил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Н. А. Бузмакова, Т. М. Замараева, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, № 4. - С. 581-583.

314. Gein, V. L. Sodium hydrogen sulfate as a catalyst for the synthesis of N, 4-diaryl-6-methyl-1-methyl (phenyl)-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides via the Biginelli reaction / V. L. Gein, T. M. Zamaraeva, M. V. Dmitriev. - Текст : непосредственный // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2018. - Т. 54, № 2. - С. 177-182.

315. Гейн, В. Л. Синтез и строение ^6-диарил-4-метил-2-цианоимино-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87, вып. 2. - С. 336-339.

316. Синтез диэтил-6-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4,5-дикарбоксилатов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, Е. С. Волкова, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. -2016. - Т. 52, № 5. - С. 740-743.

317. Синтез и изучение биологической активности ^6-диарил-5-бензоил-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамидов / Е. В. Горгопина, А. А. Картавцев, Т. М. Замараева. - Текст : непосредственный // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - № 23. -Пермь, 2019. - С. 143-145.

318. Новые возможности реакции Биджинелли. Синтез метил 6-арил-5-бензоил-4-метокси-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксилатов / В. Л. Гейн, Е. В Горгопина, Т. М. Замараева, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, №. 11. -С. 1639-1641.

319. Синтез и анальгетическая активность ^6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, Н. А. Бузмакова [и др.]. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 19-21.

320. Синтез 6-арил-4-метил-К,К-диэтил-2-тиоксо-1, 2, 3, 6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Н. А. Бузмакова, Т. М. Замараева, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2016. - Т. 52, №. 4. - С. 581-583.

321. Бобровская, О. В. Синтез 3,4-диарил-5-(4-ацетиламиносульфонилфенил)-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6-онов / О. В. Бобровская, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Современная наука: актуальные проблемы и пути их решения: сборник научных трудов

Международной дистанционной научной конференции / под ред. М. Ю. Левина. - Липецк: ООО Максимал информационные технологии, 2014. - С. 27-28.

322. Синтез и биологическая активность 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов и их натриевых солей / О. В. Бобровская, В. Л. Гейн, Г. В. Селиверстов [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87, вып. 12. - С. 1957-1964.

323. Изучение анальгетической активности натриевых солей 5, 6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил) фенил]-3, 5-дигидропирроло [3, 4-с] пиразол-3-онов и разработка на их основе сиропа / Г. В. Селиверстов, В. Л. Гейн, О. В. Бобровская [и др.]. - Текст : непосредственный // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2018. - №. 4. - С. 87-92.

324. Ковтоногова, И. В. Реакция 3,4-диарил-5-(4-гуанидилсульфонилфенил)-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-6-онов с нингидрином / И. В. Ковтоногова, О. В. Бобровская, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Техническая химия. От теории к практике: сборник тезисов докладов IV Международной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Ю. С. Клячкина (1934-2000), г. Пермь, 20-24 октября 2014 г. - Пермь, 2014. - С. 115.

325. Синтез 7-арил-Ы-метил(^Ы-диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пири- мидин-6-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, Н. В. Носова [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48, вып. 3. - С. 422-425.

326. Синтез №алкил-7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, О. С. Панова [и др.]. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, вып. 2. - С. 340-342.

327. Синтез (7-арил-5-метил-4, 7-дигидротетразоло [1, 5-а] пиримидин-6-ил)(фенил) метанонов / В. Л. Гейн. А. Н. Прудникова, А. А. Курбатова, М.

В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. -2020. - Т. 56, №. 3. - С. 384-388.

328. Анальгетическая активность и острая токсичность производных дигидротетразоло [1, 5-a] пиримидина / В. Л. Гейн, А. Н. Прудникова, А. А. Курбатова, И. П. Рудакова. - Текст : непосредственный // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, №. 3. - С. 19-21.

329. An eco-friendly stereoselective synthesis of novel derivatives of indeno [1, 2-b] pyrrole and indeno [1, 2-c] pyridazine / V. L. Gein, N. V. Nosova, A. Y. Bazhina [et al.]. - Текст : непосредственный // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2019.

330. Русских, А. А. Синтез 4-ароил-3-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фениламино}спиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,Г,3'-трионов / А. А. Русских, О. В. Бобровская, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Химия и технология гетероциклических соединений: материалы Всероссийской конференции молодых учёных, посвящённой празднованию 100-летия образования Республики Башкортостан (21-24 ноября 2017 г.). - Уфа: Реактив, 2017. - C. 96-97.

331. Синтез №арил-2-метил-4-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-2,6-метанобензо[1,3,5]оксадиазоцин-11-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, М. В. Дмитриев, О. Е. Насакин. - Текст : непосредственный // Журнал органической химии. - 2017. - Т. 53, № 6. - С. 853-856.

332. Gein, V. L. Diethyl oxalacetate sodium salt as a reagent to obtain functionalized spiro[indoline-3,4'-pyrano[2,3-c]pyrazoles] / V. L. Gein, T. M. Zamaraeva, P. A. Slepukhin. - Текст : непосредственный // Tetrahedron Letters. - 2017. - Vol. 58, Iss. 2. - P. 134-136.

333. Замараева, Т. М. Поликомпонентные реакции в синтезе гетероциклов на основе функциональных производных ацетоуксусной и замещенной пировиноградной кислот : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук : 02.00.03 / Замараева Татьяна Михайловна. - Текст : непосредственный. - Иваново, 2020 - 42 с.

334. Бобровская, О. В. Методология формирования новых биологически активных соединений на основе взаимодействия сульфаниламидов с эфирами ацилпировиноградных кислот : автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук : 14.04.02 / Бобровская Ольга Васильевна. - Текст : непосредственный. - Пермь, 2021 -51 с.

335. Kurtzman, C. P. Systematics and taxonomy of yeasts / C. P. Kurtzman. -Текст : непосредственный // Contrib. Microbiol. - 2000. - Vol. 51. - P.14.

336. Atlas of clinical fungi: electronic version 3.1. / G. S. de Hoog, J. Guarro, J. Gene [et al.]. - Utrecht, Reus, 2011. - 1 СБ-ROM. - Загл. с титул. экрана. -Текст : электронный.

337. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. -Москва, 2018. - Т. 1. - 1814 с. - URL : http: //resource.rucml .ru/feml/pharmacopia/14_1/HTML/index.html (дата обращения: 12.11.2018). - Текст : электронный.

338. Mohrig, J. R. Technics in organic chemistry / J. R. Mohrig, C. N. Hammond, P. F. Schatz. - New York: Freeman and Company, 2010. - 463 p. -Текст : непосредственный.

339. Biofilm-forming ability of Candida albicans is unlikely to contribute to high levels of oral yeast carriage in cases of human immunodeficiency virus infection / Y. Jin, H. K. Yip, Y. H. Samaranayake [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of clinical microbiology. - 2003. - Vol. 41, №. 7. -С. 2961-2967.

340. Машкина, Е. А. Выбор оптимальной методики оценки степени биопленкообразования грибов вида С. albicans / Е. А. Машкина, П. В. Зубов, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (13 декабря 2018 г.). - Пермь, 2018. - № 22. - С. 72-74.

341. Зубов, П.В. Выбор оптимального метода оценки жизнеспособности клеток в культуре эукариотических и прокариотических клеток / П.В. Зубов,

B.В. Новикова - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80 -летию ПГФА (23 ноября 2016 года). - Пермь, 2016. - № 18. - С. 92-94.

342. Evidence for the Mechanism of Action of the Antifungal Phytolaccoside B Isolated from Phytolacca tetramera Hauman / A. Escalante, M. Gattuso, P. Pérez, S. Zacchino. - Текст : непосредственный // Journal of Natural Products. - 2008. - Vol. 71, № 10. - Р. 1720-1725.

343. Leite, M. C. A. Evaluation of antifungal activity and mechanism of action of citral against Candida albicans / M. C. A. Leite, A. Parente de Brito Bezerra, J. Pereira de Sousa [et al.]. - Текст : непосредственный // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2014. - № 8. -doi.org/10.1155/2014/378280.

344. A whole-cell Candida albicans assay for the detection of inhibitors towards fungal cell wall synthesis and assembly / D. J. Frost, K.D. Brandt, D. Cugier, R. Goldman. - Текст : непосредственный // The Journal of antibiotics. - 1995. - Т. 48, №. 4. - С. 306-310.

345. Antimicrobial effects of sulfonyl derivative of 2 (5H)-Furanone against planktonic and biofilm associated methicillin-resistant and-susceptible Staphylococcus aureus / I. S. Sharafutdinov, E.Y. Trizna, D.R. Baidamshina [et al.]. - Текст : непосредственный // Frontiers in microbiology. - 2017. - Т. 8. -

C. 22-46.

346. Den Hollander, J. G. Use of pharmacodynamic parameters to predict efficacy of combination therapy by using fractional inhibitory concentration kinetics / J. G. Den Hollander, J. W. Mouton, H. A. Verbrugh. - Текст : непосредственный // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1998. - Т. 42, №. 4. - С. 744-748.

347. Odds, F. C. Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them / F. C. Odds. - Текст : непосредственный // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - Т. 52, №. 1. - С. 1-1.

348. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств : утверждены 25.12.1997. - Текст : непосредственный // Вестник фармакопейного комитета. - 1998. - № 1. - С. 27-32.

349. Измеров, Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник) / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. - Москва : Медицина, 1977. - С. 196-197. - Текст : непо средственный.

350. ГОСТ 32419-2013. Классификация опасности химической продукции. Общие требования: национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 22 ноября 2013 г. № 833-ст : введен впервые: дата введения 2014-08-01 / разработан ФГУП «ВНИЦСМВ». - Москва: Стандартинформ, 2014. - 25 c. - Текст : непосредственный.

351. IOI A. С. Согласованная на глобальном уровне система классификаций опасности и маркировки химической продукции (СГС). -Изд. 6-ое, пересмотр. - Нью-Йорк, Женева: Организация объединенных наций, 2015. - ST/SG 30/Rev. 6. - Текст : непосредственный.

352. Пойлов, В. З. Основы научных и инженерных исследований / В. З. Пойлов. - Пермь: Изд-во Перм. гос. техн. ун-та, 2008. - 344 с. - Текст : непо средственный.

353. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Москва : Практика, 1998. - 459 с. - Текст : непосредственный.

354. Кириллов, В. Ю. Определение коэффициентов распределения а-аминофосфонатов методами компьютерной химии / В. Ю. Кириллов, Р. Ш. Еркасов. - Текст : непосредственный // Европейская наука XXI века - 2009 :

материалы II Международной научно-практической конференции. - Прага, 2009. - С. 45-50.

355. Расчет и верификация коэффициентов распределения октанол/вода гербицидов / А. М. Колбин, Т. С. Соломинова, Л. А. Тюрина [и др.]. - Текст : непосредственный // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, №. 3. - С. 76-78.

356. Grosdidier, A. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS / A. Grosdidier, V. Zoete, O. Michielin. - Текст : непосредственный // Nucleic acids research. - 2011. -Vol. 39, №. suppl_2. - P. W270-W277.

357. Roy, A. COFACTOR: an accurate comparative algorithm for structure-based protein function annotation / A. Roy, J. Yang, Y. Zhang. - Текст : непосредственный // Nucleic acids research. - 2012. - Vol. 40, № W1. - P. W471-W477.

358. Roy, A. Recognizing protein-ligand binding sites by global structural alignment and local geometry refinement / A. Roy, Y. Zhang. - Текст : непосредственный // Structure. - 2012. - Vol. 20. - P. 987-997.

359. Yang, J. BioLiP: a semi-manually curated database for biologically relevant ligand-protein interactions / J. Yang, A. Roy, Y. Zhang. - Текст : непосредственный // Nucleic acids research. - 2012. - Vol. 41, №. D1. - P. D1096-D1103.

360. Zhang Lab: COFACTOR: [сайт]. - Ann Arbor, 2018 - . - URL: https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/COFACTOR2/ (дата обращения: 30.10.2020). - Текст : электронный.

361. Pogodin, P. V. PASS Targets: Ligand-based multi-target computational system based on a public data and naïve Bayes approach / P. V. Pogodin, A. Lagunin, V. Poroikov [et al.]. - Текст : непосредственный // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2015. - Vol. 26, №. 10. - P. 783-793.

362. Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Dane Bank: [сайт]. - San Francisco - . - URL : https://www.rcsb.org/structure/2PB1 (дата обращения: 05.11.2020). - Текст: электронный.

363. The crystal structure of protease Sapp1p from Candida parapsilosis in complex with the HIV protease inhibitor ritonavir / J. Dostal, J. Brynda, O. Hruskova-Heidingsfeldova [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. - 2012. - Vol. 27, №. 1. - P. 160165.

364. The crystal structure of a major secreted aspartic proteinase from Candida albicans in complexes with two inhibitors / S. Cutfield, E. Dodson, B. Anderson [et al.]. - Текст : непосредственный // Structure. - 1995. - Vol. 3, №. 11. - P. 1261-1271.

365. Ghadjari, A. Epitope mapping Candida albicans proteinase (SAP 2) / A. Ghadjari, R. C. Matthews, J. P. Burnie. - Текст : непосредственный // FEMS Immunology and Medical Microbiology. - 1997. - Vol. 19, №. 2. - P. 115-123.

366. The crystal structure of the secreted aspartic proteinase 3 from Candida albicans and its complex with pepstatin A / C. Borelli, E. Ruge, M. Schaller [et al.]. - Текст : непосредственный // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2007. - Vol. 68, №. 3. - P. 738-748.

367. Selection of potential anti-adhesion drugs by in silico approaches targeted to ALS3 from Candida albicans / E. S. Kioshima, C. S. Shinobu-Mesquita, A. K. R. Abadio [et al.]. - Текст : непосредственный // Biotechnology letters. - 2019. - Vol. 41, №. 12. - P. 1391-1401.

368. The peptide-binding cavity is essential for Als3-mediated adhesion of Candida albicans to human cells / J. Lin, S.-H. Oh, R. Jones [et al.]. - Текст : непосредственный // Journal of Biological Chemistry. - 2014. - Vol. 289, №. 26. - P. 18401-18412.

369. Zhang Lab: COFACTOR: [сайт]. - Ann Arbor, 2018 - . - URL : https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/COFACTOR2/ (дата обращения: 26.10.2020). - Текст : электронный.

370. Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Dane Bank: [сайт]. - San Francisco - . - URL: https://www.rcsb.org/structure/3GW9 (дата обращения: 03.11.2020). - Текст: электронный.

371. The crystal structure of human tyrosyl-DNA phosphodiesterase, Tdp1 / D. R. Davies, H. Interthal, J. J. Champoux, W. G.J. Hol. - Текст : непосредственный // Structure. - 2002. - Vol. 10, №. 2. - P. 237-248.

372. Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Dane Bank: [сайт]. - San Francisco - . - URL: https://www.rcsb.org/structure/5AIM (дата обращения: 03.11.2020). - Текст: электронный.

373. Structural and biochemical studies of the distinct activity profiles of Rai1 enzymes. - Текст : непосредственный // Nucleic Acids Research. - 2015. - Vol. 43, N 13. - Р. 6596-6606.

374. Martin, K. Biochemistryandmolecular biologyof exocellular fungalb-(1,3)-and b-(1,6)-glucanases / K. Martin, B. McDougall, S. Mcllroy [et al.]. - Текст : непосредственный // FEMS Microbiol Rev. - 2007. - Vol. 31, №. 2. - P. 168192.

375. Чеботарь, И. В. Аспартат протеазы грибов рода Candida -потенциальная мишень для антивирулентной терапии / И. В. Чеботарь. -Текст : непосредственный // Клиническая дерматология и венерология. -2012. - № 1. - С. 33-38.

376. Хайтович, А. Б. Факторы патогенности Сandida albicans и определение их генных детерминант / А. Б. Хайтович, А. С. Гаффарова. - Текст : непосредственный // Таврический медико-биологический вестник. - 2016. -Т. 19, №. 3. - C. 121-126.

377. Complementary adhesin function in C. albicans biofilm formation / C. J. Nobile, H. A. Schneider, J. E. Nett [et al.]. - Текст : непосредственный // Current biology. - 2008. - Vol. 18, №. 14. - P. 1017-1024.

378. Karin, M. Too many transcription factors: positive and negative interactions / M. Karin. - Текст : непосредственный // The New Biologist. -1990. - Vol. 2, №. 2. - P. 126-131. - PMID 2128034.

379. Latchman, D. S. Transcription factors: an overview / D. S. Latchman. -Текст : непосредственный // The international journal of biochemistry & cell biology. - 1997. - Vol. 29, №. 12. - P. 1305-1312.

380. Roeder, R. G. The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II / R. G. Roeder. - Текст : непосредственный // Trends in biochemical sciences. - 1996. - Vol. 21, №. 9. - P. 327-335.

381. Nikolov, D. B. RNA polymerase II transcription initiation: a structural view / D. B. Nikolov, S. K. Burley. - Текст : непосредственный // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. -Vol. 94, №. 1. - P. 15-22.

382. Lee, T. I. Transcription of eukaryotic protein-coding genes / T. I . Lee, R. Young. - Текст : непосредственный // Annual review of genetics. - 2000. -Vol. 34. - P. 77-137.

383. Речкунова, Н. И. Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1-новый участник репарации апуриновых(апиримидиновых сайтов в ДНК) / Н. И. Речкунова, Н. А. Лебедева, О. И. Лаврик. - Текст : непосредственный // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, №. 5. - С. 531-538.

384. Применение методов компьютерного прогнозирования в изучении механизма противогрибкового действия / В. В. Новикова, Н. М. Игидов, Д. В. Иванов, К. В. Токарева. - Текст : непосредственный // Химия. Экология. Урбанистика: Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием (22-23 апреля 2021 г.). - Пермь, 2021. - Т. 4. - С. 114-119.

385. Новикова, В. В. Анализ видового состава и чувствительности клинических изолятов Candida spp. к современным антимикотикам / В. В. Новикова, С. Г. Езов, А. И. Селиванова. - Текст : непосредственный // Медицинский альманах. - 2017. - Т. 47, № 2. - С. 138-141.

386. Новикова, В. В. Мониторинг чувствительности клинических изолятов Candida spp. к противогрибковым препаратам / В. В. Новикова, С. Г. Езов. - Текст : непосредственный // Врач. - 2018. - № 2. - С.73-75.

387. Новикова, В. В. Видовой состав изолятов Candida spp, выделенных из различных биотопов в Перми и Пермском крае / В. В. Новикова, Э. О. Волкова, А. Д. Горбушина. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (13 декабря 2018 г.). -Пермь, 2018. - № 22 - С.198-201.

388. Новикова, В. В. Оценка видового состава изолятов Candida species, выделенных из различных биотопов, и их чувствительности к антифунгальным препаратам / В. В. Новикова, С. Г. Езов. - Текст : непосредственный // Русский медицинский журнал. - 2019. - № 4. - С. 6771.

389. Новикова, В. В. Сравнительный анализ чувствительности клинических изолятов Candida albicans к препаратам флуконазола / В. В. Новикова, П. В. Зубов, О. С. Старцева. - Текст : непосредственный // Врач. - 2017. - № 5. - С. 29-32.

390. Новикова, В. В. Анализ чувствительности клинических изолятов Candida albicans к флуконазолу / В. В. Новикова, П. В. Зубов. - Текст : непосредственный / Микробиология в современной медицине: сборник материалов Всероссийской заочной научно-практической конференции с международным участием. - Казань, 2017. - С. 46-47.

391. Новикова, В. В. Анализ этиологической структуры микозов гладкой кожи у пациентов кожно-венерологической диспансера г. Перми / В. В. Новикова, Т. Ф. Одегова, М. В. Кучевасова. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 115.

392. Новикова, В. В. Анализ этиологической структуры микозов ногтей, кожи стоп и кистей у пациентов краевого кожно-венерологической диспансера / В. В. Новикова, А. В. Астахова, М .В. Кучевасова. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16, № 2. - С.114.

393. Новикова, В. В. Структура дерматомикозов в Пермском крае: клинико-эпидемиологический анализ / В. В. Новикова, М. В. Кучевасова, А. В. Коломойцев. - Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 2. - URL : http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24192 (дата обращения : 14.03.2016).

394. Новикова, В. В. Этиологическая структура дерматомикозов в Пермском крае: анализ за двухлетний период / В. В. Новикова, М. В. Кучевасова, Е. А. Цыдвинцева. - Текст : электронный // Актуальные вопросы дерматовенерологии (Электронный ресурс, 1,4 Мб): материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (6 июня 2017 г.) / под. ред. Л. В. Силиной, Т. П. Исаенко. - Курск: КГМУ, 2017. - С. 62-64.

395. Новикова, В. В. Клинико-эпидемиологический мониторинг дерматомикозов в Пермском крае / В. В. Новикова, М. В. Кучевасова, Е. А. Цыдвинцева. - Текст : непосредственный // Современная медицина: традиции и инновации: сборник статей III Международной научно-практической конференции / Центр научного знания «Логос». -Ставрополь: Логос, 2017. - С. 15-18.

396. Новикова, В. В. Этиологическая структура грибкового поражения кожи и ее производных населения г. Перми и Пермского края / В. В. Новикова, М. В. Кучевасова, А. В. Горбушина. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (12 декабря 2019 г.). - Пермь, 2019. - № 24. - С. 36-39.

397. Соколова, Т. В. Клинико-эпидемиологический мониторинг поверхностных микозов в России и совершенствование терапии / Т. В. Соколова, А. П. Малярчук, Т. А. Малярчук. - Текст : непосредственный // Русский медицинский журнал. - 2011. - № 21. - С. 13-27.

398. Этиология онихомикоза стоп в г. Санкт-Петербурге и г. Москве. Результаты проспективного открытого многоцентрового исследования / Н. В. Васильева, К. И. Разнатовский, Л. П. Котрехова [и др.]. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 14-18.

399. Иванова, Ю. А. Поверхностные микозы населения Алтайского края, выявленные при проведении активных медицинских профилактических осмотров / Ю. А. Иванова. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 30-33.

400. Особенности микробиоты при заболеваниях волосистой части головы / Е.В. Халдеева, Н.И. Глушко, С.А. Лисовская, И. А. Грекова. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2016. - Т. 18, № 2. - С. 122.

401. Грибы при десквамативных поражениях кожи волосистой части головы / В. Г. Корнишева, О. А. Шурпицкая, Ю. А. Суханова, О. В. Докучаева. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 2. - С. 98.

402. Иванова, Ю. А. Клинико-микологический профиль поверхностных микозов в Алтайском краевом кожно-венерологическом диспансере / Ю. А. Иванова, О. В. Райденко. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 3. - С. 38-42.

403. Касаткин, Е. В. Этиология дерматомикозов в Красногвардейском районе в 2009-2012 годах / Е. В. Касаткин, И. В. Лысогорская, Е. С. Саворовская. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 84.

404. Безвершенко, Е. И. Топическая терапия онихомикозов: современные возможности / Е. И Безвершенко. - Текст : непосредственный // Дерматология та венерология. - 2018. - №. 1. - С. 80-82.

405. Поиск перспективных веществ, обладающих противогрибковой активностью / В. В. Новикова, М. В. Томилов, С. С. Дубровина, Т. Ф.

Одегова. - Текст : непосредственный // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - Т.35, №3/1. - С. 41.

406. Синтез и противомикробная активность 5-[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-3,4-диарил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Р. Т. Валиев, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, № 8. - С. 13901392.

407. Синтез и противомикробная активность п-[4-(тиазол-2-илсульфамоил) фенил] -5-арил-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов / А. А. Русских, О. В. Бобровская, В. В. Новикова, В. Л Гейн. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию ПГФА (23 ноября 2016 года). - Пермь, 2016. - № 18. - С. 134-136.

408. Поиск соединений с противомикробной активностью среди продуктов взаимодействия 1-[2-(4-аминосульфонилфенил)этил]-5-гетарил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином / Р. Т. Валиев, О. В. Бобровская, В. В. Новикова, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление инновационного развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию ПГФА (23 ноября 2016 года). - Пермь, 2016. - № 18. - С. 57-59.

409. Синтез, строение и противогрибковая активность 4г-замещенных 2-(2-гидроксибензоилгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот / М. В. Пестерев, Е. А. Васильева, И. Н. Чернов, Н. М. Игидов, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА. - 2017. - № 19. - С. 122-125.

410. Синтез и изучение противогрибковой активности 2-амино-4-оксо-5-(2-арилэтилиден-2-оксо-Ы-4-толил-4,5-дигидрофуран-3-карбоксамидов и их

монобромпроизводных / Н. М. Игидов, Е. В. Быков, В. В. Новикова, А. Т. Цечеев, Д. В. Иванов. - Текст : непосредственный // Наука и глобальные вызовы XXI века: исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов: материалы международного симпозиума. - Пермь, 2017. - С. 26-27.

411. Взаимодействие амидов ацетоуксусной кислоты с нингидрином. Противомикробная активность полученных соединений / А. Ю. Бажина, К. Д. Ильина, Н. В. Носова, В. В. Новикова, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (7 декабря 2017 г.). - Пермь, 2017. - № 20. - С. 80-83.

412. Синтез и противогрибковая активность 3-бромо-Ы-(гетар-2-ил)-2,4-диоксо-4-(тиен-2-ил)бутанамидов / К. В. Липатников, Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Современные проблемы органической химии: сборник материалов всероссийской научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2017. -С. 218.

413. Sinthensis and biological activity of new bis-(hetaril-1,4-dioxo-4-arylbut-2-en-2-yl)oxy)metals / V. K. Lipatnikov, F. V. Sobin, N. A. Pulina, S. S. Dubrovina, V. V. Novikovа. - Текст : непосредственный // 3rd Russian Conference Medicinal Chemistry: Abstract Book. - Kazan, 2017. - С. 240.

414. Синтез и противомикробная активность 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Н. В. Носова, А. А. Соколов, Д. Д. Лежнина, В. В. Новикова, В. Л. Гейн, М. В. Дмитриев. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с

международным участием (13 декабря 2018 г.). - Пермь, 2018. - № 22. - С. 86-88.

415. Синтез и биологическая активность производных 4-г-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот, содержащих фрагмент бензо^тиазола / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, А. И. Краснова, К. В. Липатников, Т. А Юшкова., А.

B. Старкова, В. В. Новикова, Р. Р. Махмудов. - Текст : непосредственный // Новые направления в химии гетероциклических соединений: сборник тезисов V всероссийской конференции с международным участием по органической химии. - Владикавказ, 2018. - С. 139.

416. Трехкомпонентная реакция димедона с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом / В. Л. Гейн, А. Н. Прудникова, А. А. Курбатова, М. В. Дмитриев, В.В. Новикова, И. П. Рудакова, А. Л. Стариков // Журнал общей химии. - 2019. - Т.89, № 5. - С. 684-689.

417. Синтез и биологическая активность №арил(алкил)-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксогексанамидов / А. И. Сюткина, Н. М. Игидов, М. В. Дмитриев, Р. Р. Махмудов, В.В. Новикова. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2019. - Т. 89, № 7. - С.1026-1033.

418. Синтез, анальгетическая, антигипоксическая и противомикробная активность (7)-2-(2-арилгидразоно)-2-(3, 3-диметил-3, 4-дигидроизохинолин-1-ил) ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Погорелова, Н. Н. Першина, Р. Р. Махмудов, В. В. Новикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, №. 11. - С. 25-29.

419. Исследование биологической активности алкил-4-г-4-оксо-2-(2-фениламинобензоил) гидразонобутаноатов / И. А. Кизимова, Н. М. Игидов,

C. В. Чащина, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств -приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (12 декабря 2019 г.). - Пермь, 2019. - № 24. - С. 75-77.

420. Синтез и противомикробная активность 5-(гет)арил-3-гидрокси-1-гидроксиэтил-4-(тиенил-2-карбонил)-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Д. Д. Рубцова, А. А. Бобылева, О. В. Рябова, В. В. Новикова, Н. Н. Касимова, А. Н. Янкин. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 7. - С. 1033-1039.

421. Булдакова, Е. А. Исследование противомикробной активности 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-цианометил-3-пирролин-2-онов / Е. А. Булдакова, В. Л. Гейн, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Университетская наука: взгляд в будущее: сборник научных трудов по материалам Международной научной конференции, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета. - Курск, 2020. - С. 679-682.

422. Синтез и биологическая активность ^)-2-(2-арилгидразоно)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)ацетамидов / Е. С. Погорелова, А. Г. Михайловский, Н. Н. Першина, Р. Р. Махмудов, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Органическая химия для агропрома и медицины: материалы всероссийской научной конференции с международным участием. - Пермь, 2020. - С. 92-97.

423. Синтез и биологическая активность 5-арил-Ы-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов и их солей / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, А. А. Русских, В. В. Новикова, О. Н. Гейн, Ю. Н. Карпенко, С. В. Чащина, М. В. Дмитриев, А. Н. Янкин. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2019. - Т. 89, № 4 - С. 542551.

424. Машкина, Е. А. Противомикробная активность серебряных солей енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот / Е. А. Машкина, В. В. Новикова. - Текст : непосредственный // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2019. - Т. 20, № S1. - С. 41.

425. Зубов, П. В. Антифунгальная активность п-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил-2-гидроксибензогидразидов in vitro / П. В. Зубов, В. В.

Новикова, Н. М. Игидов. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2019. - Т. 21, № 2. - С. 70-71.

426. Синтез и противомикробная активность метил-4-арил-2-{4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино}-4-оксобут-2-еноатов и их серебряных солей / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, Е. А. Машкина, В. В. Новикова, Р. Р. Махмудов, А. Н. Янкин, С. Е. Данилов, Е. А. Хволис, В. Д. Белоногова, Д. К. Гуляев. - Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 5. - С. 723-729.

427. Противогрибковая активность новых производных4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот / В. В. Новикова, Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, К. В. Липатников. - Текст : непосредственный // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2020. - Т.18, № 3. - С. 225-228.

428. Патент № 2654207 Российская Федерация, C07D 307/73 (2006.01), А01Р 3/00 (2006.01). Этиловый эфир (57)-2-амино-5-[1-бром-2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилиден]-4-оксо-1Н-4,5-дигидрофуран- 3-карбоновойкислоты, проявляющий противогрибковую активность : № 2018100456 : заявл. 09.01.2018 : опубликовано 17.05.2018 / Иванов Д. В., Махмудов Р. Р., Игидов Н. М., Новикова В. В. - 6 с. - Текст : непосредственный.

429. Патент № 2698328 Российская Федерация, МПК С07Б 487/04 (2006.01), А 61К 31/4162 (2006.01), А 61Р 31/00 (2006/1). Серебряные соли 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов, проявляющие противомикробную активность : № 2019105603 : заявл. 27.02.2019 : опубликовано 26.08.2019 / Гейн В. Л., Бобровская О. В., Селиверстов Г. В., Новикова В. В., Махмудов Р. Р. - 11 с. - Текст : непосредственный.

430. Патент № 2706357 Российская Федерация, МПК С07Б 487/04 (2006.01), А61Р31/10 (2006.01), А61К31/4162 (2006/1). Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность : №

2018118890 : заявл. 28.05.2018: опубликовано 18.11.2019 / Гейн В. Л., Бобровская О. В., Селиверстов Г. В., Новикова В. В., Махмудов Р. Р. - 10 с. - Текст : непосредственный.

431. Изучение противогрибкового действия производных 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и мягких лекарственных форм на их основе / Н. А. Пулина, В. В. Новикова, Ф. В. Собин, А. С. Кузнецов. - Текст : непосредственный // Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии : материалы очных докладов международной научной конференции (Екатеринбург, 18-21 ноября 2020 г.). - Екатеринбург: Издательство АМБ, 2020. - С. 406-407.

432. El-Megharbel, S.M. Ag(I), Cu(II), and Cd(II) Sulfacetamide Complexes: Synthesis, Spectral, Thermal Study, and Antimicrobial Activity Assessment / S. M. El-Megharbel. - Текст : непосредственный // Russian Journal of General Chemistry. - 2016. - Vol. 86, N 4. - P. 975-982.

433. Синтез и противогрибковая активность серебряной соли енаминоэфира 4- хлорбензоилпировиноградной кислоты / А. А. Русских, В. В. Новикова, В. Л. Гейн [и др.]. - Текст : электронный // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Материалы VI Международной научно-практической конференции молодых учёных и студентов, посвященной году науки и технологий (Екатеринбург, 8-9 апреля 2021 г.). - Екатеринбург: Изд-во УГМУ, 2021. - Т. 2. - 1110-1113.

434. Синтез и биологическая активность моно-и дибромпроизводных 2-амино-5-(2-арил-2оксоэтилиден)-4-оксо-1н-4, 5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот/ М.В. Дмитриев, Д.В. Иванов, Н.М. Игидов [и др.]. -Текст : непосредственный // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, №. 7. - С. 1105-1109.

435. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. -Москва, 2018. - Т. 1. - С. 423-443. - URL : http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/HTML/423/index.html (дата обращения: 12.11.2018). - Текст : электронный.

436. Гунар, О. В. Основы валидации микробиологических методик фармацевтического анализа:учебное пособие / О. В. Гунар, Н. Г. Сахно, Р.

A. Абрамович. - Москва : РУДН, 2017. - 221 с. - Текст : непосредственный.

437. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R. A. Cordeiro, E. Carlos, R. S. N. Brilhante [et al.]. - Текст : непосредственный // Medical mycology. - 2013. - Т. 51, №. 1. - С. 53-59.

438. Investigation of the Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity / J. O'Brien, I. Wilson, T. Orton, F. Pognan. - Текст : непосредственный // European journal of biochemistry. -2000. - Vol. 267, № 17. - P. 5421-5426.

439. Новикова, В. В. Изучение антимикотической активности перспективных соединений ряда серебряных солей пирролопиразолов / В.

B. Новикова, В. Л. Гейн, О. В. Бобровская. - Текст : непосредственный // Биомедицина. - 2017. - № 2. - С. 66-71.

440. Новикова, В. В. Антимикотическая активность новых серебряных солей пиразол-3-карбоксамидов / В. В. Новикова, В. Л. Гейн, О. В. Бобровская. - Текст : непосредственный // Проблемы медицинской микологии. - 2017. - Т. 19, № 3. - С. 64-66.

441. Новикова, В. В. Антифунгальная активность производных оксобутановых кислот in vitro / В. В. Новикова, Н. М. Игидов, М. В. Пестерев. - Текст : непосредственный // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - Т. 20. - Прил. 1. - С.31.

442. Новикова, В. В. Исследование противогрибковой активности нового соединения ряда серебряных солей пиразол-3-карбоксамидов in vitro / В. В. Новикова, А. А. Русских // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - № 2. - С. 92-95.

443. Новикова, В. В. Углубленное исследование противогрибковой активности соединений ряда серебряных солей пиразол-3-карбоксамидов /

В. В. Новикова, В. Л. Гейн. - Текст : непосредственный // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т. 63, № 9-10. - С.10-13.

444. Антимикотическая активность соединений ряда серебряных солей пирролопиразолов в отношении штаммов С. а1Ысаш, выделенных от ВИЧ-инфицированных пациентов / В. В. Новикова, Е. В. Еремина, Т. А. Варецкая, Г. В. Селиверстов. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (7 декабря 2017 г.). - Пермь, 2017. - № 20. - С. 119-122.

445. Новикова, В. В. Исследование противогрибкового действия серебряной соли пирролопиразола и разработка экспериментальной мягкой лекарственной формы на ее основе / В. В. Новикова, И. В. Алексеева, О. В. Бобровская. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (13 декабря 2018 г.). - Пермь, 2018. - № 22. - С.83-86.

446. Алексеева, И. В. Исследование противогрибкового действия серебряной соли енаминоэфира-4-хлорбензоилпировиноградной кислоты и разработка экспериментальной мягкой лекарственной формы на ее основе / И. В. Алексеева, В. В. Новикова, О. В. Бобровская. - Текст : непосредственный // Вестник ПГФА: Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки: материалы научно-практической конференции с международным участием (12 декабря 2019 г.). - Пермь, 2019. - № 24. - С. 99-101.

447. Оценка противогрибковой и антибактериальной активности серебряных солей 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов / В.В. Новикова, О.В. Бобровская,

B.Л. Гейн, Г.В. Селиверстов, Е.Н. Люст, Р.Р. Махмудов. - Текст : непосредственный // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2021. -Т.84, №9. - С. 34-38.

448. Фунгицидная активность опытных образцов ниосомальных антигрибковых гелей / И. А.Базиков, А. Н.Мальцев, А. Е. Щекотихин [и др.]. - Текст : непосредственный // Бактериология. - 2017. - Т. 2, № 3. - С. 21-27.

449. Новикова, В.В. Оценка противогрибковой активности нового соединения ряда №4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноил-2-гидроксибензогидразидов на модели биопленки / В. В. Новикова, П. В. Зубов, Н. М. Игидов. - Текст : непосредственный // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22. - Прил. 1. -

C. 20.

450. National Library of Medicine: ChemIDplus : [сайт]. - Bethesda, 1994. - . - URL: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/name/fluconazole (дата обращения : 10.10.2021). - Текст : электронный.

Приложение 1

Результаты определения зависимости степени флуоресценции от изучаемых условий при создании модели биопленки микромицетов

Таблица 1 - Результаты определения зависимости степени флуоресценции от времени предварительной инкубации (адгезия) и выдержки с 0,5% раствором резазурина при создании модели биопленки C. albicans NCTC 885-653

Серия I-А (5х105КОЕ/мл) Серия II-А (1,5х106КОЕ/мл)

Серии эксперимента серия 0-C (без инкубации, учет результатов после внесения резазурина)

Время

предварительной

инкубации 1 2 3 4 5 среднее 1 2 3 4 5 среднее

31474 29512 230847 24781 27718 27213038± 20927 21132 22828 20353 24218 21892131±

4 часа (серия I-B) 238 014 84 114 736 3413372,1 228 684 864 618 262 1593986,7

28364 31508 282510 38004 25883 31532195± 20743 22307 21160 22629 2153±0127±

1,5 часа (серия II-B) 114 786 42 836 130 4696484,7 7 246 182 590 314 878338,06

29717 27534 249775 30114 30883 28086039± 23406 27087 24532 29149 27942 26423414±

0 часа (серия III-B) 238 402 30 986 292 2398138,2 314 018 536 090 112 2390315,6

17387 16837 165853 15969 17112 16778331± 17387 16837 16585 15969 17112 16778331±

Контроль резазурина 724 198 73 004 356 542826,1 724 198 373 004 356 276657,1

серия I-С (2 часа инкубации с резазурином)

20991 200018 29610 22220 33850 232061704± 34245 33524 17925 14906 46177 293559194±

4 часа (серия I-B) 9792 992 0928 7104 7616 60785937 4112 9184 9104 2304 1264 128809870

38087 370444 22328 43933 39032 353483172± 18254 23519 18092 22055 50372 264590010±

1,5 часа (серия II-B) 2544 448 0016 5680 0480 81312618 9360 4080 4912 9072 2624 135755081

38217 435817 35976 39429 39501 393013624± 35408 34821 15406 18000 31727 270727888±

0 часа (серия III-B) 5872 856 9376 1392 0624 27657107 6304 7312 0064 0880 4880 96128339

15265 150990 14930 14524 15394 15042813±36 15265 15099 14930 14524 15394 1504281±

Контроль резазурина 189 62 579 867 368 2976,93 189 062 579 867 368 362976,93

серия III-С (6 часов инкубации с резазурином)

50239 535985 60048 61634 62724 563803904±5 58303 56733 39828 45470 56817 514308237±8

4 часа(серия I-B) 8112 504 2496 9504 8000 4477097 3024 9904 9280 7392 1584 2839262

32268 409524 56661 56517 59872 465999216± 58215 53488 52889 53124 53857 543152288±2

1,5 часа (серия II-B) 2016 448 4848 5552 5568 120189120 0336 5472 8560 8704 8368 2107537

52693 564525 51754 61967 54397 557171648± 42995 48619 57034 53990 32690 470659802±9

0 часа (серия III-B) 6448 568 8928 5648 0624 40572069 6768 1072 0352 2656 8160 6557336

14338 143823 14186 13766 14463 14227385± 14338 14382 14186 13766 14463 14227385±31

Контроль резазурина 896 23 148 458 101 276657,1 896 323 148 458 101 1241,3

серия IV-С (24 часа инкубации с резазурином)

48277 560770 52806 53884 57263 527614040± 55875 51829 65980 65766 57994 594891597±6

4 часа (серия I-B) 3344 368 9312 3136 8912 54477097 9232 2608 2368 2400 1376 2349908

51007 603481 53368 51629 58321 540884288± 52617 57202 61202 63209 47508 563481696±6

1,5 часа (серия II-B) 7056 600 8224 0272 2928 120189120 8656 4192 2016 7344 6272 3918917

42464 513185 53317 53762 53701 502159640± 53149 60152 53204 60683 44117 542615053±

0 часа (серия III-B) 6624 600 9584 6752 5488 40572069 2544 2944 8928 6288 4560 67305337

11221 116217 11454 10927 11178 11280770 11221 11621 11454 10927 11178 11280770±

Контроль резазурина 465 44 125 883 632 ±305721,8 465 744 125 883 632 305721,8

Серии Серия I-А (5х105КОЕ/мл) Серия II-А (1,5х106КОЕ/мл)

эксперимент Р

а серия I -С (2 часа инкубации с резазурином)

1 2 3 4 5 Среднее 1 2 3 4 5 Среднее

4 часа 20991 20001 296100 22220 33850 232061704± 342454 33524 17925 14906 461771 293559194± 0,5

(серия I-B) 9792 8992 928 7104 7616 60785937 112 9184 9104 2304 264 128809870

1,5 часа 38087 37044 223280 43933 39032 353483172± 182549 23519 18092 22055 503722 264590010± 0,21

(серия II-B) 2544 4448 016 5680 0480 81312618 360 4080 4912 9072 624 135755081