Методологические подходы к пробоподготовке биологических объектов (кровь и волосы) ферментативным гидролизом для целей аналитической токсикологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Стрелова Ольга Юрьевна

• Стрелова Ольга Юрьевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Стрелова Ольга Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика крови как объекта исследования аналитической токсикологии

1.1.1 Связывание лекарственных веществ с белками крови Характеристика альбумина

1.1.2 Общая характеристика методик изолирования токсических веществ из крови

1.2 Характеристика волоса как объекта исследования аналитической токсикологии

1.3 Строение волос

1.3.1 Химический состав волос

1.3.2 Особенности строения и химического состава шерсти животных

1.3.3 Природная окраска волос и шерсти животных

1.3.4 Пути поступления веществ в структуру волос (шерсти)

1.3.5 Сроки обнаружения токсических веществ в волосах

1.3.6 Типы красок для волос и процессы окрашивания

1.3.7 Интерпретация результатов химико-токсикологического исследования волос

1.3.8 Рекомендации по отбору проб волос для исследования

1.4 Ферментативный гидролиз как этап пробоподготовки биологических объектов при изолировании лекарственных веществ

1.4.1 Общие условия ферментативного гидролиза

1.4.2 Выбор ферментов для проведения исследования

A. Трипсин

Б. Химотрипсин

B. Химопсин

Г. Пепсин

Д. Папаин

Е. Гиалуронидазы

1.5 Валидация аналитических методик

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Оборудование, материалы, реактивы

А. Оборудование

Б. Материалы и реактивы

2.2 Объекты исследования

2.2.1.1 Производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал)

2.2.1.2 Производные бензгидрола (дифенгидрамина гидрохлорид)

2.2.1.3 Производные у-аминомасляной кислоты

А. 4-амино-3-фенилбутановая кислота (фенибут)

Б. 4-амино-3- (4-хлорфенил) - бутановая кислот. Баклофен

2.2.1.4 Производное пропанамида (тропикамида гидрохлорид)

2.2.1.5 Производное пурина (кофеин)

2.2.1.6 Фактические данные по отравлениям, вызванным фенобарбиталом, дифенгидрамина гидрохлоридом, тропикамидом и производными ГАМК

2.3 Раствор альбумина. Кровь

2.4 Лабораторные животные

2.5 Окрашивание шерсти лабораторных животных

2.6 Методы математической статистики

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИК АНАЛИЗА

3.1 Подготовка плана валидации методик определения МЛВ методами ВЭЖХ и ГХ-МС

3.2. Валидационная оценка методик анализа субстанций модельных лекарственных веществ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии

3.2.1 Валидационная оценка методики идентификации модельных лекарственных веществ в экстрактах из крови

3.2.2 Изучение интерференционных эффектов биологической матрицы крови

3.2.3 Валидационная оценка методики количественного определения модельных лекарственных веществ в экстрактах из крови

3.3. Валидационная оценка методик анализа модельных лекарственных веществ в экстрактах из образцов волос (шерсти) методом ГХ-МС

3.3.1 Исследование субстанций модельных лекарственных веществ методом газовой хроматографии с масс-селективным детектированием

3.3.2 Изучение интерференционных эффектов биологической матрицы волос методом ГХ-МС

3.3.3 Валидационная оценка методики количественного определения модельных лекарственных веществ методом ГХ-МС

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОБОПОДГОТОВКИ КРОВИ МЕТОДИКАМИ ЖИДКОСТЬ-ЖИДКОСТНОЙ (С ОСАЖДЕНИЕМ БЕЛКОВ И БЕЗ ОСАЖДЕНИЯ) И ТВЕРДОФАЗНОЙ ЭКСТРАКЦИИ НА ПРИМЕРЕ МОДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

4.1 Определение эффективности методикой прямой жидкость-жидкостной экстракции из обогащенных образцов крови на примере МЛВ

4.2 Определение эффективности методики прямой жидкость-жидкостной экстракции с использованием осаждающих агентов

из обогащенных образцов крови на примере МЛВ

4.3. Метод твердофазной экстракции

Характеристика патронов марки Oasis

4.4 Определение эффективности ТФЭ из обогащенных образцов крови на патронах марки Oasis

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА

РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ГИДРОЛИЗА ДЛЯ ПРОБОПОДГОТОВКИ КРОВИ НА ПРИМЕРЕ МОДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

5.1 Определение степени экстракции органическим растворителем кофеина из обогащенного раствора альбумина

5.2 Определение оптимальных условий проведения ферментативного гидролиза на примере обогащенного образца

«раствор альбумина - раствор кофеина»

5.2.1 Гидролиз трипсином обогащенного образца

«раствор альбумина - раствор кофеина»

5.2.2 Гидролиз протеазами обогащенных образцов «раствор альбумина -раствор кофеина»

5.3 Ферментативный гидролиз обогащенных образцов крови

5.3.1 Гидролиз протеазами обогащенных образцов крови

5.3.2 Использование гиалуронидазы для проведения гидролиза обогащенных образцов «кровь-раствор модельного лекарственного вещества»

5.4 Валидационная оценка методики ферментативного гидролиза

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОБОПОДГОТОВКИ ВОЛОС МЕТОДИКАМИ ПРЯМОЙ ЭКСТРАКЦИИ МЕТАНОЛОМ, КИСЛОТНОГО И ЩЕЛОЧНОГО ГИДРОЛИЗА НА ПРИМЕРЕ ШЕРСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

6.1 Моделирование накопления веществ в волосах на примере шерсти лабораторных животных

6.2 Отбор и подготовка образцов шерсти лабораторных животных

6.3 Очистка образцов волос (шерсти)

6.4 Определение эффективности методики прямой экстракции метанолом на примере образцах шерсти лабораторных животных

6.5 Определение эффективности методики кислотного гидролиза на образцах шерсти лабораторных животных

6.6 Определение эффективности методики щелочного гидролиза на образцах шерсти лабораторных животных

ГЛАВА

РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ФЕРМЕНТАТИВНОГО ГИДРОЛИЗА ДЛЯ ПРОБОПОДГОТОВКИ ВОЛОС НА ПРИМЕРЕ ОБРАЗЦОВ ШЕРСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

7.1 Оптимизация условий ферментативного гидролиза

7.2 Определение эффективности методики гидролиза протеазами (химопсином, трипсином и папаином) для пробоподготовки волос на примере шерсти лабораторных животных природной окраски

7.3 Разработка методики гидролиза гиалуронидазой образцов шерсти лабораторных животных

7.4 Определение накопления модельных лекарственных веществ в шерсти трехцветных морских свинок

7.5 Проведение ретроспективного анализа образцов шерсти лабораторных животных

А. Исследование биологических жидкостей (мочи и крови) на наличие

модельных лекарственных веществ

Б. Ретроспективное исследование образцов шерсти на наличие

модельных лекарственных веществ

7.6 Проведение сегментационного анализа образцов шерсти лабораторных животных

7.7 Обнаружение фенобарбитала и дифенгидрамина в образцах шерсти при однократном приеме

7.8 Степень накопления модельных лекарственных веществ в шерсти животных природной окраски (белой, черной и рыжей)

7.9. Исследование влияния процедуры окрашивания волос на эффективность пробоподготовки и результаты анализа на примере шерсти лабораторного животного

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА

МЕТОДОЛОГИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОБОПОДГОТОВКИ КРОВИ И ВОЛОС ФЕРМЕНТАТИВНЫМ ГИДРОЛИЗОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИК НА ЭКСПЕРТНОМ МАТЕРИАЛЕ

8.1 Методология исследования крови с применением ферментативного гидролиза

8.2. Результаты применения методики ферментативного гидролиза для анализа экспертных образцов крови

8.3 Методология исследование волос с применением ферментативного гидролиза и интерпретации результатов анализа

8.4 Результаты применения методики ферментативного гидролиза для анализа экспертных образцов волос

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д..........................................Ошибка! Закладка не определена.

Список сокращений и условных обозначений:

наркотические средства, психотропные и другие токсические

НС, ПВ и ТВ

вещества

ГБУЗ СПб Городской бюджетное учреждение здравоохранения

БСМЭ Санкт-Петербурга Бюро судебно-медицинской экспертизы

МЛВ модельные лекарственные вещества

ГХ-МС газовая хроматография с масс-селективным детектированием

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ХТЛ химико-токсикологическая лаборатория

СХО судебно-химическое отделение

КГ кислотный гидролиз

ЩГ щелочной гидролиз

ТФЭ твердофазная экстракция

ФГ ферментативный гидролиз

ЖЖЭ жидкость-жидкостная экстракция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологические подходы к пробоподготовке биологических объектов (кровь и волосы) ферментативным гидролизом для целей аналитической токсикологии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

За последние 30 лет потребление психоактивных веществ в Российской Федерации стало серьезной медицинской, социально-политической, экономической и правовой проблемой. Число потребителей наркотических средств и психотропных веществ в России оценивается в 8,5 млн. человек (порядка 6% населения страны), из них зарегистрированы с диагнозом наркомания 321,8 тыс. человек. При этом отмечается, что реальное число наркозависимых превышает количество зарегистрированных в 3-10 раз [73].

Немедицинское использование рецептурных лекарственных средств, как отмечалось в докладе Управления ООН по наркотикам и преступности и подчеркивалось в выступлениях Президента РФ, представляет угрозу для здоровья населения и серьезную проблему для органов правопорядка по всему миру, в том числе и в России. Одним из решающих этапов в решении этой проблемы является проведение медицинского освидетельствования с целью установления факта употребления или пассивного контакта с психоактивными веществами, выявление продолжительности, периодичности и срока давности их употребления. Результаты такого освидетельствования во многом зависят от исследований биопроб [150]. В связи с этим актуальной задачей является введение системы мониторинга с использованием высокочувствительных и специфичных скрининговых методов, а также расширение круга исследуемых для этой цели биообъектов.

При диагностике отравлений наиболее информативной жидкостью является кровь, которая позволяет судить о наличии и количественном содержании токсических веществ в организме в данный момент времени. В настоящее время в практике судебно-химического и химико-токсикологического анализа кровь используют редко, так как работа с ней ограничена объемом. Данная биожидкость содержит белки, форменные элементы, гормоны, липиды, буферную систему и электролиты, наличие которых приводит к значительным матричным эффектам в

извлечении и мешает дальнейшему анализу. Токсических вещества в крови находятся как в связанном с белками виде, так и в свободном, и виде метаболитов [90, 91].

Исследование в аналитических лабораториях биологических жидкостей (моча, кровь и слюна) на присутствие наркотических средств и психотропных веществ обычно даёт отрицательные результаты спустя 1-3 сут, или в отдельных случаях 12 недели после употребления вещества. Волосы являются тем отдельным материальным объектом экспертиз, свидетельствующим об определенных свойствах конкретного организма (поседение волос, заболевание человека, его группу крови и пр. Основными преимуществами исследования волос являются возможность обнаруживать токсикантов спустя длительное время, после окончания их приёма, исследовать широкого диапазона концентраций. В случае гнилостного разложения биотканей, волосы могут является единственным объектом для установления причин смерти в случае интоксикации. Кроме того, образцы волос не требуют особых условий при отборе, транспортировке и хранении и могут быть использованы при повторных экспертизах [171].

Исследованию волос на наличие наркотических средств, психотропных и сильнодействующих лекарственных веществ уделяется все больше внимание. Анализ данных литературы показал, что, несмотря на актуальность данной темы и многочисленные сведения по обнаружению различных веществ в волосах, отсутствует общий методологический подход к исследованию волос, а также систематический подход к интерпретации полученных результатов.

Первым и наиболее важным в плане судебно-химического и химико-токсикологического исследования является изолирования токсических веществ из биообъектов (этап пробоподготовки). Именно от этого этапа зависит дальнейшее обнаружение, результаты количественного определения токсических веществ и правильность интерпретации полученных результатов. Применяемые в практике работы судебно-химических и химико-токсикологических лабораторий методы изолирования токсикантов из группы лекарственных веществ были разработаны в

последней трети ХХ века. По эффективности и качеству получаемого извлечения (эффекта биологической матрицы) они не соответствуют современным методам аналитической диагностики.

Проведение пробоподготовки крови и волос требует не просто настаивания или экстракции, а использование порой жестких гидролитических методик или дорогостоящих методов (например, сверхкритическая экстракция). Такие подходы могут привести к потере легкогидролизуемых токсикантов, и следовательно, к получению недостоверных результатов. В связи с этим целесообразным является разработка методик ферментативного гидролиза, которые позволят избежать указанных недостатков.

Степень разработанности темы исследования. Методики и результаты пробоподготовки крови содержатся в работах зарубежных и отечественных ученых. X.H. Chen (1992-1994), J. Wijsbeek (1994), J.P. Franke (1994), R.A. de Zeeuw (1992-1994), P.G. Zweipfenning (1992-1994) и др. в 90-е годы XX века описали основную процедуру изолирования токсических веществ ТВ с использованием ТФЭ. А.Б. Мелентьев (2001), А.М. Григорьев (2008), С.С. Катаев (2017), О.Н. Дворская (2019) развили именно это направление. В.Н. Бехтерев, С.Н. Гаврилова (2008), Т.Л. Малкова (2012) разработали и внедрили в практику методики экстракционного вымораживания. Возможность применения ферментативного гидролиза для пробоподготовки крови рассмотрена в работе Н.А. Чувиной (2013). Исследованию волос и влиянию искусственного красителя на меланин посвящены работы зарубежных и отечественных ученых: B. Larsson (1978), L. Henderson (1996), L. Pötsch (1996, 1997), P. Kintz (1996, 2007), Y. Nakahara (1998, 1999), Е.А. Симонов (2000), С.А. Савчук (2014), Noriaki Shima (2017, 2019), R. Kronstrand (1999). Перспективность применения методик протеолиза для изолирования модельных лекарственных веществ (МЛВ) из волос природного окраса доказана Ю.В. Слустовской (2018), а для волос после процедуры окраски и ретроспективного исследования доказана М.В. Крысько (2020).

Цель: разработка методик и формулирование методологических подходов к применению ферментативного гидролиза как этапа пробоподготовки крови и волос для изолирования сильнодействующих лекарственных и психоактивных веществ.

Задачи:

1. В соответствии с нормативной документацией установить необходимые и достаточные валидационные параметры, определить их значения и критерии приемлемости методик анализа модельных лекарственных веществ высокоэффективной жидкостной хроматографией с диодно-матричным детектором в экстрактах из образцов крови, газовой хроматографией с масс-селективным детектированием в экстрактах из образцов волос (шерсти) для проведения дальнейших исследований.

2. Определить эффективность и провести валидационную оценку пробоподготовки крови жидкость-жидкостной экстракцией с осаждением белков и без осаждения, экстракционного вымораживания, твердофазной экстракцией на примере модельных лекарственных веществ.

3. Выявить закономерности и разработать методику гидролиза протеазами (пепсин, трипсин, химопсин, химотрипсин и папаин) и гиалуронидазой на примере обогащенного образца крови (модельного комплекса «кровь - раствор модельного лекарственного вещества») и определить значение валидационных параметров.

4. Определить эффективность и провести валидационную оценку методик пробоподготовки волос прямой экстракцией метанолом, кислотного гидролиза и щелочного гидролиза на примере шерсти лабораторных животных с модельными лекарственными веществами.

5. Выявить закономерности и разработать методики гидролиза протеазами (трипсин, химопсин, химотрипсин и папаин) и гиалуронидазой на примере шерсти лабораторных животных с модельными лекарственными веществами, определить значение валидационных параметров.

6. Установить эффективность изучаемых методик пробоподготовки волос при проведении ретроспективного анализа и при однократном применении токсиканта.

7. Определить эффективность изучаемых методик при пробоподготовки волос (шерсти), подвергшихся химическому воздействию, и выявить возможное негативное воздействие на токсикант при окрашивании перманентным красителем.

8. Выявить закономерности накопления токсических веществ в зависимости от свойств их свойств и пигментации волос (шерсти).

9. Сформулировать методологию исследования крови и волос с пробоподготовкой ферментативным гидролизом, апробировать методики путем исследования экспертного материала освидетельствуемых лиц и внедрить в практику работы профильных лабораторий.

Научная новизна исследования.

Впервые доказана возможность применения и закономерности ферментативного гидролиза крови и волос для пробоподготовки данных объектов с целью выделения токсикантов. Впервые выявлены закономерности гидролиза протеазами (пепсин, трипсин, химопсин, химотрипсин и папаин) и гиалуронидазой комплекса основного транспортного белка крови (альбумина) с токсикантом и показано, что относительно специфичные протеазы (химопсин, химотрипсин и папаин) позволяют повысить степень экстракции целевого токсиканта в 1,5-2 раза за счет гидролиза пептидных связей этого комплекса.

Впервые сформулирован научно-обоснованный подход к исследованию природно и искусственно окрашенных волос с проведением пробоподготовки ферментативным гидролизом и интерпретации результатов исследования.

Впервые выявлены закономерности гидролиза протеазами (трипсином, химопсином, химотрипсином, папаином) и гиалуронидазой белков волос и показано, что протеазы с низкой субстратной специфичностью (химопсин, химотрипсин и папаин) позволяют повысить количество извлечённого из биообъекта целевого токсиканта в 2,5-3 раза.

С помощью модели на лабораторных животных впервые проведено систематизированное исследование по влиянию процедуры окрашивания волос на процесс пробоподготовки и последующую интерпретацию результатов

исследования. Установлено, что процедура окрашивания не оказывает негативного влияния на токсикант, находящийся в ткани волоса, и возможность его обнаружения после пробоподготовки ферментативным гидролизом.

Впервые на модели накопления токсикантов в волосах (шерсти) лабораторных животных проведено систематизированное исследование и доказана зависимость содержания их в ткани волоса прежде всего от липофильности, периода полувыведения, активности метаболизма и срока употребления токсиканта.

Впервые обоснованно доказано, что феомеланин оказывает влияние на степень накопления токсикантов в волосах так же, как и эумеланин. Исследования по определению накопления токсикантов в волосах (шерсти) показали сопоставимые результаты в образцах с преимущественным содержанием эумеланина и феомеланина.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Проведено систематизированное исследование по определению эффективности методик пробоподготовки крови прямой жидкость-жидкостной экстракцией и после действия осаждающих агентов, твердофазной экстракцией и ферментативным гидролизом. Установлено, что только методика ферментативного гидролиза позволяет существенно снизить матричный эффект крови и, таким образом, исключить возможность отнесения пика целевого токсиканта к фону и получению ложноотрицательных результатов. Проведена валидационная оценка эффективности пробоподготовки крови ферментативным гидролизам и установлено, что ЯБЭ, % при оценке сходимости и внутрилабораторной (промежуточной) воспроизводимости удовлетворяет требованиям к биоаналитическим методикам, следовательно методика может быть внедрена в работу профильных лабораторий.

Предложена модель по накоплению модельных лекарственных веществ в волосах (шерсти) лабораторных животных, которая позволила оценить эффективность методик пробоподготовки кислотным гидролизом, щелочным гидролизом, прямой экстракцией метанолом и ферментативным гидролизом, а

также выявить закономерности накопления токсикантов в данном объекте. Данная модель может быть использована для изучения особенностей накопления более широкого круга токсикантов при диагностике острых, в том числе смертельных отравлений, а также немедикаментозного применения сильнодействующих лекарственных и психоактивных веществ.

Проведено систематизированное исследование по определению эффективности методик пробоподготовки волос методиками кислотного гидролиза, щелочного гидролиза, прямой экстракцией метанолом и ферментативного гидролиза. Установлено, что только методика ферментативного гидролиза позволяет снизить эффект матрицы волоса примерно в 3 раза (S/N <10), что в сочетании с повышением степени экстракции целевого аналита, исключить возможность отнесения его пика к фону и получение недостоверных результатов. При оценке матричного фактора методики ферментативного гидролиза RSD, % сходимости не превышало 12,2%, внутрилабораторной воспроизводимости 10,1%, что соответствует критерию приемлемости биоаналитических методик, следовательно методика может быть внедрена в работу профильных лабораторий.

Доказана эффективность и возможность применения методики ферментативного гидролиза химотрипсином, химопсином и папаином волос для проведения ретроспективного и сегментационного анализа с целью определении сроков давности (до 8 нед), а также факт разового применения токсикантов в терапевтических и токсических дозах. Разработанная методика ферментативного гидролиза, может быть, в дальнейшем использованы для проведения исследований на более широком спектре наркотических средств, психотропных и сильнодействующих веществ. Впервые получены данные по ретроспективному обнаружению тропикамида в биологических объектах (в моче до 10 сут и волосах до 4 нед).

Подход применения модельных лекарственных веществ с широким спектром физико-химических свойств позволил разработать общие, в т.ч. скрининговые, методики пробоподготовки крови и волос, провести оценку рекомендуемых

валидационных параметров с целью получения достоверных данных, обоснованных выводов, разработать методические рекомендации по исследованию крови и волос методиками ферментативного гидролиза. Полученные результаты позволят применить выбранные МЛВ в качестве тест- или контрольных проб в системе контроля качества химико-токсикологических в судебно-химических исследований.

Разработанные методики использованы при проведении лабораторной диагностики экспертных образцов крови и волос и внедрены в практику работы отдела судебно-химических и химико-токсикологических экспертиз ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения РФ (акты от 20.10.2021), химико-токсикологической лаборатории (ХТЛ) СПб ГБУЗ «Городская наркологическая больница» (акт от 02.06.2021), ХТЛ ГУЗ «Липецкий областной наркологический диспансер» управления здравоохранения Липецкой области (акты от 17.06.2021) ХТЛ «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (акт от 06.09.2021) и используются в учебном процессе кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России (акты от 20.05.2021 г.), кафедры фармации фармацевтического факультета ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России (акты от 16.06.2021), кафедры судебной медицины и правоведения ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университете им. И.П. Павлова» (акты от 06.12.2021).

Методология и методы исследования. Исследование проводилось в период с 2008 по 2021 г. с использованием комплекса современных физико-химических методов анализа и последующей статистической обработкой результатов. Теоретическую основу исследования составляли труды зарубежных и отечественных ученых по изолированию токсических веществ из структуры волос и методикой ферментативного гидролиза. В качестве методов пробоподготовки крови использованы твердофазная и жидкость-жидкостная экстракция. Для

анализа использованы метода ГХ-МС и ВЭЖХ с диодно-матричным детектированием. Методология исследования заключалась в изучении влияния физико-химических свойств МЛВ и модификаций меланина на эффективность пробоподготовки с использованием изучаемых методик и возможность проведения ретроспективного анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты сравнительной оценки интерференционных эффектов биологической матрицы и эффективности методик пробоподготовки крови (жидкость-жидкостной экстракцией с осаждением белков и без осаждения, экстракционного вымораживания, твердофазной экстракции) на примере модельных лекарственных веществ.

2. Результаты разработки (на примере обогащенного образца, модельного комплекса «кровь - раствор модельного лекарственного вещества») и апробации методик гидролиза протеазами (пепсин, трипсин, химопсин, химотрипсин и папаин) и гиалуронидазой крови.

3. Результаты сравнительной оценки интерференционных эффектов биологической матрицы и эффективности методик пробоподготовки волос прямой экстракции метанолом, кислотного гидролиза, щелочного гидролиза на примере шерсти лабораторных животных с модельным лекарственным веществом.

4. Результаты разработки методик гидролиза протеазами (трипсин, химопсин, химотрипсин и папаин) и гиалуронидазой волос (шерсти) лабораторных животных природного окраса, после процедуры окрашивания и апробации методики.

5. Результаты применения разработанной методики ФГ с целью возможности установления срока давности приема токсических веществ (ретроспективный и сегментационный анализ).

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов определяется комплексным характером работы, использованием современных инструментальных методов, широким перечнем привлеченных источников. Сформулированные в работе выводы обоснованы и вытекают из полученных экспериментальных данных.

Основные результаты работы представлены на научно-практической конференции, посвященной 90-летию Санкт-Петербургского городского учреждения здравоохранения «Бюро судебно-медицинской экспертизы» «Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы трупа» (Санкт-Петербург, 2008); Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург 2011, 2015), Международная научно-практическая конференция «Аналитическая химия в Фармации» (Харьков., 2015) Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург 2016, 2017, 2018, 2019 гг.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами» (г. Пермь, 2017, 2018, 2019); 18-ом Всероссийском конгрессе, посвященном 120-летию скорой медицинской помощи в России (Санкт-Петербург, 2019), Научно-практическая конференции «Актуальные вопросы токсикологии и фармакологии» (Санкт-Петербург, 2019), Научно-практическая конференции «Джанелидзевские чтения - 2021 (Санкт-Петербург, 2021 г), Ninth International Conference on Radiation in Various Fields of Research (Herceg Novi, 2021).

Публикации. По теме диссертации опубликовано всего 35 научных работ, в том числе 15 (из них 6 Scopus) статей в журналах перечня рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, и одна монография.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук.

Исследование выполнено в соответствии с планом исследовательских работ ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России в рамках одного из основных научных направлений «Синтез, изучение строения, фармакологического действия новых биологических веществ или модифицированных субстанций, препаратов и разработка валидированных методик их стандартизации» (номер государственной регистрации 01201252028).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения соответствуют паспорту специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия (фармацевтические наука), а именно пункту 4 - разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов. Общая концепция диссертации, ее структура, уровень понимания рассматриваемых в ней проблем, сформулированные основные результаты и выводы работы, положения, выносимые на защиту, отражают конкретный личный вклад автора и исключительно его точку зрения на рассматриваемую научную проблему. В совместных работах, а также в двух диссертациях, выполненных под его руководством, автор принимал активное участие в постановке задач, разработке методик и проведении аналитических расчетов, в интерпретации, систематизации и обобщении полученных результатов, информационном обеспечении исследований, отборе материала и написании публикаций. Лично автором написаны сама диссертации и автореферат.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 389 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 62 рисунками и 70 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (8 глав) и заключения, списка литературы, включающего 302 наименований (101 источника зарубежной литературы) и 5 приложений.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Характеристика крови как объекта исследования аналитической

токсикологии

1.1.1 Связывание лекарственных веществ с белками крови Характеристика

альбумина

В соответствии с п.73.2. Приказа № 346н от 10.08.2010 Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Об утверждении порядка организации и производства судебно-медицинских экспертиз в государственных судебно-экспертных учреждениях РФ» [124] кровь входит в комплекс биологических объектов, который направляют на анализ при подозрении на отравление ядовитым веществом. В соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18.12.2015 № 933н (ред. от 25.03.2019) «О порядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)» и Приказом Министерства здравоохранения и социального Российской Федерации от 27.01.2006 № 40 «Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ» кровь является обязательным биообъектом для забора у живых лиц для направления на химико-токсикологические исследования с целью диагностики состояния опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического [125, 126].

Токсическое вещество, попадая в кровь, может вступать во взаимодействие с белками плазмы и клетками крови [90, 91]. Поэтому, несмотря на сложность обращения с кровью, разработка методик исследования данного объекта является чрезвычайно актуальной задачей судебно-химического и химико-токсикологического анализа.

В организме взрослого человека 6-8% массы приходится на кровь. У детей этот показатель составляет 8-9%. Соотношение жидкой фазы крови к форменным

элементам, гематокриту, в норме составляет 0,41-0,43 у женщин и 0,43-0,46 у мужчин. Плазма крови человека содержит около 75 мг/мл белка. Основная масса представлена альбумином: 35-55 мг/мл, выполняющим, главным образом, транспортную функцию. Поэтому в практическом отношении особый интерес представляет взаимодействие ксенобиотиков с альбумином крови [64, 107]. К числу других групп относятся белки свертывающей системы крови, иммуноглобулины, белки системы комплемента, ингибиторы протеолиза, липопротеины и гликопротеины.

Взаимодействие этих белков с ксенобиотиками приводит к понижению концентрации свободно циркулирующих в плазме крови веществ, вследствие чего понижается фракция токсиканта, способного к диффузии в ткани. Молекулярные массы белков варьируют от 44 до 1300 кДа. Растворы молекул таких размеров относятся к коллоидным, что обусловливает их физиологические свойства. За счет высокой молекулярной массы белков их концентрация в плазме невелика и составляет около 1 ммоль/кг [41, 91, 177].

Вследствие относительно не высокой молекулярной массы (составляет примерно 65000 Да) и большого содержания в плазме, альбумины имеют большую площадь поверхности и, поэтому служат переносчиками различных веществ, в том числе и токсикантов. Липофильные вещества, взаимодействуют в основном с липопротеидами. Водорастворимые токсиканты прежде всего связываются с альбуминами и кислыми а 1 - гликопротеидами [41, 91, 177].

Всего в плазме взрослого человека содержится 120-140 г альбумина, что составляет 47-62% от всей массы белков плазмы крови. Время жизни альбумина -20 сут. Структурно молекула альбумина представляет собой сложную полипептидную цепь, состоящую из 585 остатков аминокислот, сшитых дисульфидными связями. Третичная структура альбуминов фиксируется 17 дисульфидными связями. Основными аминокислотами являются гидрофильные (аспарагиновая, глутаминовая кислоты, гистидин, лизин, аспарагин, глутамин, аргинин, серин), гидрофобные (цистеин, фенилаланин, изолейцин, лейцин,

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Стрелова Ольга Юрьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич, В.П. Кожные и венерические болезни / В.П. Адаскевич, В.М. Козин - М.: Медицинская литература, 2013. - 672 с.

2. Бабаханян, Р.В. Наркотические средства, психотропные и сильнодействующие вещества. / Р.В. Бабаханян, Е.С. Бушуев, Ш.А. Вартанян, В.В. Афанасьев - СПб.: Изд-во Реноме, 2008. - 276 с.

3. Барсегян, С.С. Методические рекомендации по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала / С.С. Барсегян, Е.М. Саломатин, Т.В. Плетнева, Т.В. Максимова, А.О. Долинкин - М.: ФГБУ «РЦСМЭ» Минздрава России, 2014. - 74 с.

4. Банникова, Г. А. Определение тропикамида в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / Г. А. Банникова, А. Б. Мелентьев, А. В. Лаврентьева // Проблемы экспертизы в медицине. - 2011. - № 1-2. - С. 16-18.

5. Балан, В. Е. Возможности применения препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту/ В.Е. Балан, А.С. Журавель // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 50-54.

6. Балабанова, О.Л. Химико-токсикологическая диагностика отравлений современными синтетическими наркотическими средствами диссертация ... канд. мед. наук 14.03.04 и 14.03.10 / Балабанова Ольга Леонидовна. - СПб., 2020 - 124 с.

7. Бегг, Э. Клиническая фармакология, пер с анг. Т.П. Молосовой // Э. Бегг. - М.: Из-во Бином, 2004. - 173 с.

8. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. - М.: Из-во Литтерра, 2005. - 288 с.

9. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. - М.: Из-до Медицина, 2008. - 704 с.

10. Бехтерев, В. Н. Использование экстракционного вымораживания для решения фармакологических и биохимических задач / В.Н. Бехтерев, С.Н.

Гаврилова, Е.В. Кошкареева // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - № 42(2). - С. 44-46

11. Бехтерев, В.Н. Применение экстракционного вымораживания на этапе предварительной подготовки биопроб в ГХ-МС химико-токсикологическом анализе / В.Н. Бехтерев, С.Н. Гаврилова, И.Н. Шипанов // Судебно-медицинская экспертиза. - 2019. - № 62 (6). - С. 53-57

12. Борисевич, С.Н. Острые отравления барбитуратами и их лабораторная диагностика / С.Н. Борисевич, О.М. Вергун, А.А. Шмигельский // Здравоохранение, 2011. - №4. - С. 52-55

13. Борщева, А.А., Перцова Г.М./Изучение фармакокинетики фенибута в эксперименте при беременности//Медицинский вестник юга. - 2011. - № 3 (12) -С. 55 - 57.

14. Большой Российский энциклопедический словарь / репр. изд. - М.: Большая Российская энцикл., 2009. - 1887 с.

15. Бриттон, Г. Биохимия природных полимеров: монография / Г. Бриттон.

- М.: Из-во Мир, 1986. - 422 с.

16. Булгакова, Е.А. Разработка биоаналитических методик для исследования фармакокинетики биологически активного соединения -производного 3-гидрокси-3-пирролин-2-она: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 /Евгения Александровна Булгакова. - Пермь., 2018. - 147 с.

17. Бушуев, Е. С. Тропикамид как объект химико-токсикологического анализа: справочно-информационное пособие / Е. С. Бушуев, Т. В. Горбачева, В. А. Бычков. - СПб.: СПб ГБУЗ «БСМЭ», 2013. - 32 с.

18. Василюк, В. Б. Клиника, диагностика и лечение острых отравлений баклофеном / В. Б. Василюк, П. В. Кузнецов, А. Н. Гребенюк, Г. Л. Герасимов, В. М. Мануйлов, В. П. Бутиков, А. В. Багров // Военно-медицинский журнал. - 2009.

- №7(330). - С. 18-23

19. Великопольская, М.В. Фармакодинамические и фармакокинетические свойства лекарственных средств, производных ГАМК, разработанных в ВОЛГТМ/

М.В. Великопольская, А. М. Никитина, Е. А. Сучков, Л. А. Смирнова // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2016. - № 2. - с.22-25.

20. Венгеровский, А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров / учебное пособие, 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ИФ «Физико-математическая литература», 2007. - 704 с.

21. Владимиров, В.Ю. Смертельные отравления наркотическими средствами и психотропными веществами в России (по материалам 2003-2018 гг.) / В.Ю. Владимиров, А.В. Ковалев, П.В. Минаева, О.В. Самоходская // Судебно-медицинская экспертиза. - 2019.- № 62 (5). - С. 4-8

22. Веселовская, Н. В. Наркотики. Свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм / Н. В. Веселовская, А. Е. Коваленко. - М.: Из-во Нарконет, 2008. - 272 с.

23. Власенко, М. А. Элементный статус, показатели свободно радикального окисления и антиоксидантной системы у сотрудников Федеральной противопожарной службы МЧС России с заболеваниями органов пищеварения: автореф. дис. ... канд. биол. наук. 05.26.02/ Василенко Мария Александровна. -СПб., 2012. - 23 с

24. Волков, В. П. Антихолинергический синдром (обзор литературы) / В. П. Волков // Психические расстройства в общей медицине. - 2012. - №3. - С. 5258.

25. Гадомский, Т.Я. Сорбционное концентрирование алкиламинов из водных растворов на сорбенте Oasis MCX / Т.Я. Гадомский, В.Н. Майстренко, И.Е. Алехина // Вестник Башкирского университета. - 2007. - №1 (12). - С.27-31.

26. Галимова, М.Х. Ферментативная кинетика. Справочник по механизмам реакций / М.Х. Галимова. - М.: Из-во КомКнига, 2007. - 320 с.

27. Гладких, А. С. О выявлении ферментных групп в луковице волос человека / А.С. Гладких, Д.Г. Гадакчан, А.Г. Харламов // Актуальные вопросы судебной медицины. Ростов н/Д., 1985. - С.101-103.

28. Гистологическое строение шерстяного волокна [Электронный ресурс]: Агропромышленный портал России. - 2017. - Режим доступа: http://agro-portal24.ru/ovcevodstvo-i-kozovodstvo/3134-gistologicheskoe-stroenie-sherstnogo-volokna-chast-1 .html

29. Головач, Т.Н. Закономерности гидролиза сывороточных белков экзо- и эндопротеазами / Т.Н. Головач и др. // Труды БГУ. - 2008. - Т. 3. - С. 1-15.

30. Головач, Т.Н. Антигенные свойства нативных и термообработанных сывороточных белков и их ферментативных частичных гидролизатов / Т.Н. Головач, В.П. Курченко, Л.И. Сурвилло // Труды БГУ. - 2011. - Т 6. - С. 209-223.

31. Гончарова, О. В. Товароведение и экспертиза пушно-меховых изделий: учебное пособие / О.В. Гончарова, С.В. Гончарова. - Омск.: ООО «Омскбланкиздат», 2012. - 574 с

32. Горбачева, Т.В. Анализ случаев обнаружение фенобарбитала в биологических объектах / Т.В. Горбачева, В.Д. Исаков, В.А. Бычков // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами». - Пермь, 2017. - С. 35-40

33. Горская, М. Н. Судебно-медицинские аспекты отравлений фенобарбиталом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.24 / Горская Марина Николаевна. - СПб., 1992. - 22 с

34. ГОСТ 53434-2009 Принципы лабораторной практики GLP. - М.: Стандартинформ, 2010. - 12 с.

35. ГОСТ Р 52960-2008 «Аккредитация судебно-экспертных лабораторий [Электронный ресурс]. Руководство по применению ГОСТ Р ИСО/МЭК 17025» Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/gost-r-52960-2008

36. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. В 4 т.-М.: ФЭМБ, 2018. Т. I - 1843 с

37. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. В 4 т.-М.: ФЭМБ, 2018. Т. III - 1924 с

38. Горячкина, В.Л. Физиология волосяных фолликулов / В.Л. Горячкин, М.Ю. Иванова, Д.А. Цомартова, Н.Л. Карташкина, С.Л. Кузнецов, К.М. Ломоносов,

B.А. Заборова // Российский журнал кожных и венерологических болезней. - 2015. - С. 51-54

39. Григорьев, А. М. Определение метаболитов димедрола методами ГХ-МС и ВЭЖХ в моче / А.М. Григорьев, И.В. Машкова, Л.В. Рудакова // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2008. - №1(8). - С. 134-140.

40. Гребенкина, Е. В. Разработка методик химико-токсикологического исследования синтетических производных катинона; дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Гребенкина Екатерина Викторовна. М: 2019, - 130 с.

41. Грызунов, Ю.А. Свойства связывающих центров альбумина: метод исследования в биологических жидкостях и опыт его применения для оценки состояния организма: дис. ... д-ра биол. наук: 03.00.02. / Грызунов Юрий Анатольевич -М.: 2003. - 180 с.

42. Гуськова, Т. А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований / Т. А. Гуськова // Токсикологический вестник. - 2010. - №5(104). -

C. 2-5.

43. Дарбре, А. Практическая химия белка. Пер. с англ. Н. А. Алдановой, И. В. Назимова, П. Д. Решетова / под ред. А. Дарбре. - М.: Из-во Мир, 1989. - 623 с.

44. Дворская, О. Н. Опыт применения твердофазной экстракции в скрининге лекарственных и наркотических веществ в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектированием / О.Н. Дворская, И.П. Крохин, С.С. Катаев // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - № 3 (51). - С. 36-40

45. Дворская, О.Н. Научно-методологические подходы к скринингу лекарственных и наркотических веществ в биологических жидкостях с

использованием твердофазной экстракции: автореф. дис... д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Дворская Оксана Николаевна. Пермь.: - 2019. - 39 с.

46. Дроговоз, С.М. Токсические эффекты блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов и механизмы их формирования / С.М. Дроговоз [и др.] // Современные проблемы токсикологии пищевой и химической безопасности. - 2012. - № 3 (4). -С. 44-48

47. Дубровский, Я.А. Идентификация алкилированных аддуктов глобина крысы методами масс-спектрометрии / Я.А. Дубровский и др. // Научное приборостроение. - 2010. - №4(20). - С. 77-83.

48. Дукова, О. А Идентификация и количественное определение баклофена в биологических объектах хроматографическими и тандемными методами: дис.. кан. хим. наук: 02.00.02./ Дукова Ольга Александровна. Красноярск.: 2016. - 113 с.

49. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (ETS N123) [Электронный ресурс]. Страсбург. - 1986. Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/901909691

50. Ерёмин, С.К. Анализ наркотических средств. Руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих средств / под ред. Б. Н. Изотова. — М.: Из-во Мысль, 1993. - 260 с

51. Ершов, Ю.А. Основы биохимии для инженеров: учеб. пособие / Ю.А. Ершов, Н.И. Зайцева; под ред. С.И. Щукина. - М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2010. - 359 с.

52. Жигалина, А.А. Проблематика использования СО в контроле качества лекарственных средств / Жигалина А.А. Стрелова О.Ю. // Материалы международной научно-практической конференции Современная фармация: новые подходы и образовании и актуальные исследования» приуроченной к 30-летию независимости республики Казахстан, НАО «Медицинский университет Астана», 2021 Нур-Султан, 2021. - С.187-188.

53. Жигалина, А.А. Проблема единого подхода к аттестации стандартных образцов для контроля качества лекарственных средств/ А.А. Жигалина, О.Ю. Стрелова, Н.И. Котова, А.Ю. Малахова, Е.А. Цеханская // Фармация, -2021 - № 8 (70). - С. 5-11.

54. Зимина, Ю.Ф. Дифференциальная диагностика волос анатомических областей тела человека по микроморфологическим признакам пособие для врачей / Ю.Ф. Зимина // СПб.: Из-во МАПО 2008. - С.16

55. Зуев Ю.Ф. Особенности иммобилизации субстрата и каталитическая активность трипсина в обращенной микроэмульсии / Ю.Ф. Зуев // Вестник Московского университета Серия 2. Химия. - 2003. - №1 (44). - С.13-15.

56. Инструкции к патронам Waters Oasis [Электронный ресурс] Режим доступа: http://xn--h1aegcg.xn--90ais/media/pdf/0asis.pdf

57. Интерфакс. [Электронный ресурс] Официальный сайт. 03.03.2017. URL: http: //www.interfax.ru/russia/552140

58. Калёкин, Р.А. Волосы как объект исследования прегабалина в организме человека / Р.А. Калёкин, А.З. Павлова, А.М. Орлова // Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами: Материалы IV Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием. Пермь., 2018, - С. 43-47

59. Калёкин, P. A. Проблемы и ошибки в судебно-химических исследованиях на наркотические и психотропные вещества / Р. А. Калёкин, Е. М. Саломатин, В. А. Калёкина, А. А. Волкова // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции РИО ФГУ «РЦСМЭ Росздрава» «О проблемных вопросах в организации производства судебно-медицинских экспертиз». - М., 2009. - С. 313-317.

60. Калёкин, P. A. Разработка методологии химико-токсикологического и судебно-химического определения нейролептиков производных бензамида: автореф. дис. ... д-ра. фарм. наук / Р. А. Калёкин. - М., 2012. - 49 с.

61. Калуев, А.В. Роль ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии — нейрогенетика, нейрохимия и нейрофизиология: лекция / А.В. Калуев // Нейронауки. - 2006. - № 2. - С. 29-41

62. Карпенко, Ю.Н. Хроматографические методы в химико-токсикологическом анализе ряда местных анестетиков / Ю.Н. Карпенко, Т.Л. Малкова, Е.Е. Столяров // Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований: сборник материалов Всеросс. науч.-практ. конф., посвящ. памяти проф. Ю.М. Кубицкого. - М., 2007. - С. 218-221.

63. Каркищенко, Н. Н. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / под ред. Н. Н. Каркищенко, С. В. Грачева. - М.: Из-во ВПК, - 2010. - 344 с

64. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. - М.: Из-во Феникс, 2001. - 384 с.

65. Карташов, В.А. Определение наркотических, психотропных и других одурманивающих веществ в биологических объектах / В.А. Карташов, Л.В. Чернова / Новые технологии. - 2008.- №6(97). - 101 с

66. Катцунг, Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология / Бертрам Г. Катцунг. - М.: Из-во «Диалект, Бином», 2008. - 784 с.

67. Катаев, С.С. Применение твердофазной экстракции в исследовании крови на наркотические и лекарственные вещества / С.С. Катаев, О.Н. Дворская // Судебно-медицинская экспертиза. - 2012. - №4. - С. 38-42.

68. Кисин, М. В. Судебно-биологическая экспертиза волос животных. Вып.1. Общие положения: методическое пособия для экспертов, следователей и судей. / М.В. Кисин, В.С. Митричев. М.: РФЦСЭ, 1996. - 115 с

69. Кислякова, Я. Ю. Разработка методик хроматомасс-спектрометрического определения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в биообъектах: дис. .канд. хим. наук: 02.00.02: / Кислякова Яна Юрьевна. - М., - 2017. - 237с

70. Кичигина, Т. Н. Меланоциты: строение, функции, методы выявления, роль в кожной патологии / Т.Н. Кичигина, В.Н. Грушин, И.С. Беликова, О.Д. Мяделец // Вестник ВГМУ. - 2007.- №4(6). - С. 1-16

71. Колупаева, А.С. Изолирование производных барбитуровой кислоты из крови методом ферментативного гидролиза / А.С. Колупаева, Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова, Т.В. Горбачева // Труды Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 90-летию СПб ГУЗ БСМЭ «Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы трупа». СПб.; - 2008. - С.377 -378.

72. Кормишин, В.А. Денситометрическое определение барбитуратов в химико-токсикологическом анализе / В.А. Кормишин, А.В. Воронин, И.Ф. Шаталаев // Фармакологический фундамент современной медицины, проблемы и пути их решения. - 2012. - С.398 - 400.

73. Коршунов, В. А. Эпидемиологические закономерности распространения наркопотребления и наркозависимости и направления по оптимизации мер профилактики: дисс. ... кан. м. наук 14.02.02 и 14.02.03/ Коршунов Владимир Андреевич. - М.: - 2017. - 213 с.

74. Красовский, Г. Н. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека / Г. Н. Красовский, Ю. А. Рахманин, Н. А. Егорова. - М.: Из-во Медицина, 2009. - 208 с

75. Крысько, М.В. Сравнительная характеристика белых и природно окрашенных волос для целей химико-токсикологического анализа / М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова // Материалы IV Международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации». г. Шымкент, Республика Казахстан, 2016 г, .Шымкент.; Из-во ЮКГФА, - 2016. - С. 110-112.

76. Крысько, М.В. Обнаружение лекарственных средств в окрашенных волосах для целей химико-токсикологического анализа. / М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, Д.Ю. Родионова // Сборник материалов IV Всероссийской научно-

практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2016 г. - СПб.: Изд-во СПХФА, 2016. - С. 383-386

77. Крысько, М. В. Апробация методики ферментативного гидролиза на природно и искусственно окрашенных волосах для изолирования лекарственных веществ / М.В. Крысько, В.Ю. Слустовская, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Научные Ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2018. - № 4(41). - С. 659-671

78. Крысько, М.В. Возможности определения токсических веществ в волосах при проведении химико-токсикологического анализа / М.В. Крысько., А.М. Орава, О.Ю. Стрелова // Сборник материалов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2019 г. - СПб.: Изд-во СПХФУ, 2019 - С. 589

79. Крысько, М. В. Обнаружение веществ основного характера (на примере дифенгидрамина) в биологических объектах для установления срока давности приёма / М.В. Крысько, Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова // Материалы 18-го Всероссийского конгресса, посвященного 120-летию скорой медицинской помощи в России, Санкт-Петербург, 2019 г. СПб.: Из-во ПСПбГМУ им. И.П.Павлова, 2019. - С. 71-72.

80. Крысько, М.В Обнаружение дифенгидрамина в природно окрашенных и обесцвеченных волосах (шерсти) с применением методики ферментативного гидролиза для целей химико-токсикологического анализа / М.В. Крысько, Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова // Материалы III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности», Рощино, 2018 г. СПб.; Из-во ГУП НИИ ГПЭЧ, 2018 - С. 37-38

81. Крысько, М.В. Обнаружение фенобарбитала и дифенгидрамина в волосах после косметического воздействия / М.В. Крысько, Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Биомедицинский журнал Medline.ru Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы токсикологии и фармакологии», Санкт-Петербург, 2019. СПб., 2019. - С.170-174

82. Крысько, М.В. Применение методики ферментативного гидролиза для изолирования димедрола из обесцвеченных волос / Крысько М.В., Стрелова О.Ю., Сивакова М.А. // Материалы V Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2017, СПб.: Изд-во СПХФА 2017. - С. 216-220

83. Крысько М.В. Применение методики ферментативного гидролиза для изолирования дифенгидрамина из природно рыжей и обесцвеченной рыжей шерсти для целей химико-токсикологического анализа / М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, Ю.В. Слустовская, В.Н. Куклин // Материалы VI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2018 г. СПб.: Изд-во СПХФА, 2018. - С. 189-194

84. Крысько, М.В. Применение папаина в изолировании димедрола из обесцвеченных волос для целей химико-токсикологического анализа / М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, М.А. Сивакова // Материалы VII Международного молодежного медицинского конгресса Санкт-Петербургские чтения, Санкт-Петербург, 2017 г. СПб.: Из-во ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, 2017 - С. 386

85. Крысько, М.В. Разработка подходов к исследованию волос как объекта аналитической токсикологии: дис. ...канд. фарм. наук: 14.04.02: защищена -04.12.2020 / М.В. Крысько. СПб., 2020. 212 с.

86. Крысько, М.В. Оценка качества (±)-4-амино-3-фенилбутановой кислоты гидрохлорида (фенибута) с применением хроматографических методов анализа / М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, А.А. Фирманова // Материалы научной конференции XLVШ Огарёвские чтения. В 3-х частях. Отв. за выпуск П.В. Сенин. 2020. С. 483-489.

87. Крысько, М.В. Определение срока давности приема лекарственных веществ по волосам для диагностики интоксикации / М.В. Крысько, Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Фармация. - 2020. - № 5 (69). С. 4350.

88. Marina Krysko Hair samples' retrospective analysis for the determination of drug consumption by applying enzymatic hydrolysis methods// Marina Krysko, Olga Strelova, Iuliia Slustovskaia. Ninth international conference on radiation in various fields of research, 2021 Herceg Novi Montenegro rad-conference.org Book of Abstract p.147 https://doi.org/10.21175/rad.abstr.book.2021.24.1

89. Кулагина, К. А. Морские свинки / К. А. Кулагина. - М.: Из-во Вече, 2008.

- 240 с.

90. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А.Куценко - СПб: Из-во Фолиант, 2004. - 720 с.

91. Куценко, С.А. Белки плазмы крови/ С.А. Куценко // Российский биомедицинский журнал. - 2003. - Т. 4. - 119 с.

92. Лаврентьева, A. B. Определение тропикамида в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / A. B. Лаврентьева, Г. А. Банникова, А. Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. - 2011. - №2 12.

- С. 16-18.

93. Лобан, И. Е. Судебно-медицинское выявление фенобарбитала в моче / И.Е. Лобан [и др.] // Вестник судебной медицины. — 2016. — № 2 (5). — С. 45-48

94. Лужников, Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство / Е.А. Лужников — М.: Из-во ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 928 с.

95. Малкова, Т. Л. Основные направления повышения качества судебно-химических исследований / Т.Л. Малкова, В.А. Клевко // Судебно-медицинская экспертиза. - 2009. - № 6. - С. 28-32.

96. Малкова, Т. Л. Методологическое обоснование обеспечения качества судебно-химических экспертных исследований лекарственных средств: автореф. дис. ... д-ра. фарм. наук:14.04.02/ Малкова Тамара Леонидовна. - Пермь, 2012. - 43 с.

97. Малова, И. Ю. Волосы: анатомия, физиология, патофизиология: методическое пособие / И.Ю. Малова, Ю.В. Рубайлов. Майкоп: МГТУ, 2015. - 28 с.

98. Мансуров, Р. Г. Изолирование, идентификация, количественное определение тропикамида [Электронный ресурс] / Р. Г. Мансуров, И. А. Артемьева, В. В. Попкова, Н. А. Хабиева // Судебно-медицинский журнал: journal.forens-lit.ru. - 2011. - № 2. - Режим доступа: http://j ournal.forens-lit.ru/node/340.

99. Маруценко, И. В. Определение органических ксенобиотиков в волосах человека методом высокоэффективной тонкослойной хроматографии: дис. .. .канд. хим. наук: 02.00.02 / Маруценко Ирина Владимировна. - М., 2004. - 158 с.

100. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. — 16-е изд. — М.: Изд-во Новая волна, 2010. — 1216 с

101. Мелентьев, А.Б. К проблеме интерпретации результатов анализа волос и ногтей на опиаты // Проблемы экспертизы в медицине. - 2001. - Т. 2. - С. 17-22.

102. Мелентьев, А.Б. Влияние рН среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами / А.Б. Мелентьев // Судебно-медицинская экспертиза. - 2003. - №2. - С.40-43.

103. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов газовой хроматографией с масс-селективным детектором /А.Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине - 2002. - №4. - С.15-21.

104. Мелентьев, А.Б. Скрининг слабополярных наркотических и сильнодействующих лекарственных средств в крови методом газовой хроматографии - масс спектрометрии / А.Б. Мелентьев, Г.А. Латышева // Материалы VI Всероссийского съезда судебных медиков, посвященного 30-летию Всероссийского общества судебных медиков. - 2005. - С.196-197.

105. Межгосударственный стандарт ГОСТ 8.315-2019 "Государственная система обеспечения единства измерений. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Основные положения" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 30 октября 2019 г. [Электронный ресурс]/ М: Из-во Стандартинформ, 2019. Режим доступа: http: //docs. cntd.ru/document/1200169335

106. Миначенкова, А. С. Подбор условий изолирования производных гамма-аминомасляной кислоты из биологических объектов для целей химико-токсикологического исследования / А. С. Миначенкова, М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, Ю.В. Слустовская, В.Н. Куклин // Материалы VI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 2018 г. СПб.: Изд-во СПХФУ. 2018 - С. 230-234

107. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики / И.И. Мирошниченко. - М.: Из-во ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 192 с.

108. Мирошниченко, И.И. Биодоступность лекарственных средств / И.И. Мирошниченко, И.И. Тюляев, А.П. Зуев. - М.: Из-во Грамотей, 2003. - 101 с.

109. Михайлов, И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. СПб.: Из-во Фолиант, 2002. - 520 с.

110. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств // Под ред. А. Н. Миронова. - М: Из-во Гриф и К. - 2012. - 944 с.

111. Моров, П.В. Разработка методик изолирования лекарственных веществ из крови в рамках реализации Приказа МЗ РФ № 933 н. / П.В. Моров, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин// Journal of Siberian Medical Sciences - 2020. - 2 p. 30-41.

112. Мрыхин, В.В. Психические аспекты употребления дизайнерских наркотиков и новых психоактивных веществ / В.В. Мрыхин, А.В. Анцыборов // Интерактивная наука. - 2017.- С. 64-74.

113. Нил, Майкл Дж. Наглядная фармакология [Текст] / Майкл Дж. Нил; пер. с англ. под ред. Р. Н. Аляутдина. - 2-е изд., испр. и доп. - М: Из-во ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 113 с.

114. Новикова, Н. О. Клинические особенности острого отравления баклофеном / Н. О. Новикова // Актуальные вопросы современной медицины и фармации: материалы 60 итоговой науч.-практ. конф. студентов и мол. ученых / Под ред. А. П. Солодкова. Витебск: Из-во ВГМУ, 2008. - С. 390-394.

115. Об обеспечении единства измерений: Федеральный закон от 26.06.2008 г. №102-ФЗ [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_77904/

116. Об утверждении отраслевого стандарта «Правила проведения внутрилабораторного стандарта качества количественных методов клинических лабораторных исследований с использованием контрольных материалов»: приказ Минздрава ЗО РФ от 26.05.2003 г. № 220. [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http: //zakonbase.ru/content/part/371728

117. Об утверждении СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально -биологических клиник (вивариев)»: постановление главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 № 51 // Российская газета (специальный выпуск). - 2015. - 6 фев. - 24 с.

118. Орлин, Н.А. Меламин волос и здоровье / Н.А. Орлин // Успехи современного естествознания. - 2010. - №6 - С.92-93.

119. Павлова, А. З. Волосы как объект исследования при отравлениях солями тяжелых металлов / А.З. Павлова, Д.В. Богомолов, З.В. Ларев, А.Х. Аманмурадов // Судебно-медицинская экспертиза. - 2012. - Т. 55. - № 6. - С. 25-29.

120. Панова, Е. П. Судебно-химическое определение тропикамида [Электронный ресурс] / Е. П. Панова [и др.] // Судебно-медицинский журнал: journal.forens-lit.ru. - 2012. - Режим доступа: http://journal.forens-lit.ru/node/666.

121. Плотникова, И.Ю. Технология парикмахерских работ - 9-е изд.: учебное пособие для нач. проф. образования / И.Ю. Плотникова, Т.А. Черниченко. - М.: Издательский центр «Академия», 2013. - 189 с.

122. Поспелова, A.A. Экстракционное вымораживание и твердофазная экстракция в судебно-химическом исследовании ряда антигистаминных средств, нейролептиков, транквилизаторов, опиатов, опиоидов, местных анестетиков / A.A. Поспелова, Т.Л. Малкова, Л.Н. Карпова // Биомедицинский журнал Medline.ru. -2012.- №13.- С. 94 - 102

123. Постановлением Правительства РФ от 30.06.1998г N 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» [Электронный ресурс]/ Система ГАРАНТ: Режим доступа: http: //base.garant.ru/12112176/#ixzz6o30aj 33H

124. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 12.05.2010 № 346н «Об утверждении Порядка организации и производства судебно-медицинских экспертиз в государственных судебно-экспертных учреждениях Российской Федерации» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 10.08.2010 № 18111) [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http: //www.rc-sme.ru/News/index.php?ELEMENT_ID= 1443.

125. Приказ Минздрава России от 18.12.2015 № 933н (ред. от 25.03.2019) «О порядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)» (Зарегистрировано в Минюсте России 11.03.2016 № 41390) [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 195274.

126. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 27.01.2006 № 40 «Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ» [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 58773/.

127. «Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов» в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных Евразийской экономической комиссией от 03.11.2016 №85 Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/456026107

128. Проскуров, Э. А Острое отравление димедролом (клинико-экспертное исследование): автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.20 / Эльбрус Абдулаевич Порсуков. СПб.,1997. - 21 с.

129. Потапова, О. Формула цвета. Колористика для парикмахеров: учебное пособие (ESTEL union school, команда ESTEL) / О. Потапова, Е. Журавлева, Н. Самсонычева. - СПб.: ООО «Майер Северо-запад», 2019.-198 с.

130. Пшенкина, Н.Н. Сывороточный альбумин: структура и транспортная функция (обзор литературы)/ Н.Н. Пшенкина// Фармакология. - 2011. - №12. - с. 1067-1091

131. Пшенкина, Н.Н. Прогнозирование связывания лекарственных веществ с альбумином на основе физико-химических свойств лигандов / Н.Н. Пшенкина // Фармакология. - 2011. - Т. 12. - С. 980-989.

132. Разоренова, О. И. Комплексное исследование волос человека: учебное пособие / О.И.Разоренова, Ж.М.Никифорова и др. - М.: Эксперт.-криминалист. центр МВД России, 1997 - 76 с.

133. Раменская, Г.В. Обзор требований к валидации биоаналитических методик / Г.В. Раменская, И.Е. Шохин, А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова, В.Г. Кукес // Ремедиум. Маркетинг и менеджмент. Практика. - 2011. - № 12. С. 60-63

134. Раскоша, О. В. Основные принципы надлежащей лабораторной практики (НЛП, GLP) при обустройстве вивария и организации научных исследований /О. В. Раскоша, А. И. Кичигин // Вестник института биологии Коми НЦ УрО РАН. - 2016.- № 3(197). - С. 19-25.

135. Регистр лекарственных средств: энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс] / Режим доступа: https: //www.rl snet .ru/news_102643. htm

136. Регистр лекарственных средств России. Справочник по лекарственным препаратам и их производителям [Электронный ресурс] /Режим доступа: http : //www.rl snet.ru

137. Рейхарт, Д. В. Анализ лекарственных средств при фармакокинетических исследованиях / Д. В. Рейхарт, В. В. Чистяков // Казанский медицинский журнал. - 2010. - №4 - С. 532-536.

138. РИА новости [Электронный ресурс] /Режим доступа

https://ria.ru/20100422/225438645.html

139. Романова, О.Л. Баклофен: механизмы терапевтического и токсического действия /О. Л. Романова, М. Л. Благонравов, М. А. Кислов// Общая реаниматология. - 2020. - № 16(4). - с.60-71.

140. Рохлина, М. Л. Злоупотребление производными лекарственных препаратов / М. Л. Рохлина, Д. Д. Богинская, Н. Н. Усманова, С. О. Мохначев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2013. - № 7. - С. 55-59.

141. Руденко, Б. А. Химико-аналитическое определение наркотических и допинговых средств / Б. А. Руденко [и др.]. - М.: «Нарконет», 2007. - 367 с.

142. Рук, А. Болезни волос и волосистой части головыю Перевод с англ. Авербах Е. В., Олисовой М. О. Под ред. Ю.К. Скрипкина. / А. Рук, Р. Даубер - М.: Из-во Медицина, 1985. - 528 с.

143. Руководство по экспертизе лекарственных средств под ред. Миронов Л.Н. Издание ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, М.: Из-во Гриф и К, 2014. - Т. I. - 328 с.

144. Руководство по валидации аналитических методик, под редакцией Н В Юргеля, А Л Младенцева, А В Бурдейкина, М А Гетьмана, А А Малина -.: М. : Фармацевтическая промышленность, М.:- 2007. - 57 с

145. Савчук, С.А. Применение методов ГХ-МС и ВЭЖХ-МС/МС для определения наркотических веществ в волосах. /Савчук С.А. [и др.]. / Наркология. - 2012. - №10(17). - С. 72—79

146. Савчук, С.А. Обнаружение синтетических каннабимиметиков, наркотических, психоактивных веществ и их метаболитов в моче, волосах и ногтях методами жидкостей хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Информационное письмо. М.: ФБГУ ННЦ Наркологии 2014. -42 с.

147. Савчук, С.А. Информационное письмо. Судебно-химическое исследование волос, ногтевых срезов, крови, мочи, органов и тканей трупа на наличие психоактивных веществ, включая метаболиты/маркеры синтетических

каннабимиметиков методом газовой хроматографии с масс-селективным детектированием / С.А. Савчук, А.М. Григорьев // ФГБУ «РЦСМЭ» 2019.

148. Саркисян, М. С. Дифференциальная диагностика некоторых ненаркотических анальгетиков при химико-токсикологическом исследовании мочи: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Маргарита Сергеевна Саркисян.

- Пятигорск, 2012. - 23 с.

149. Семак, И.В. Определение рокситромицина в сыворотке крови методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием / И.В. Семак и др. // Журнал аналитической химии. - 2011. - Т. 66. - №2. - С. 199-205.

150. Симонов, Е.А. Наркотики: методы анализа на коже, в её придатках и выделениях / Е. А.Симонов, Б. Н. Изотов, А. В. Фесенко. - М.: Из-во Анахарсис, 2000. — 130 с.

151. Слустовская, Ю. В. Волосы как объект химико-токсикологического анализа. Определение производных барбитуровой кислоты / Ю. В. Слустовская, Д. А. Галанова, О. Ю. Стрелова // Сборник публикаций VII Всероссийской научно -практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии и гигиены». - СПб, 2015. - С. 86.

152. Слустовская, Ю.В. Волосы как объект химико-токсикологического анализа / Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова // Токсикологический вестник. - 2015.

- №5(134). - С. 13-19.

153. Слустовская, Ю.В. Разработка методики ферментативного гидролиза для изолирования димедрола из образцов волос / Ю. В. Слустовская, В. С. Кашеутова, О. Ю. Стрелова // Фармация. - 2017. - № 3(66). - С. 12-16.

154. Слустовская, Ю.В. Разработка методики ферментативного гидролиза для изолирования токсичных веществ из образцов волос / Ю.В. Слустовская, М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова // Судебно-медицинская экспертиза. - 2017. - №2(60). -С. 36-40.

155. Слустовская, Ю.В. Изолирование лекарственных средств из волос с применением протеолитических ферментов для химико-токсикологических

исследований: дис. .канд. фарм. наук: 14.04.02 / Ю.В. Слустовская. СПб., 2018. -185 с.

156. Слустовская, Ю.В. Разработка и валидация методики ферментативного гидролиза для изолирования токсических веществ из неокрашенных волос., О.Ю.Стрелова, В.Н.Куклин/ Судебно-медицинская экспертиза - 2019, - №1(62), -С.24-29.

157. Слустовская, Ю.В. Исследование волос с целью диагностики употребления психоактивных веществ / Слустовская Ю.В., Стрелова О.Ю., Крысько М.В., Куклин В. Н. // «Вестник Российской военно-медицинской академии» - 2019, - №1(65) - С. 120-126.

158. Смирнова, Л.А. Фармакокинетические особенности лекарственных средств, производных гамма-аминомасляной кислоты, фенибута и цитрокарда / Л.А. Смирнова, В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков, А.Ф. Рябухова, Е.А. Сучков // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - С. 23-25.

159. Смолина, Н.В. Свойства связывающих центров молекулы альбумина у больных тревожной депрессией: исследование методом тушения флюоресценции / Н.В. Смолина и др. // Бюллетень экспериментальной биологической медицины. -2007. - №11 (144). - С.514-516.

160. Справочник Видаль 2020. Лекарственные препараты в России, под ред. Толмачева Е. А. Изво: Видаль Рус, 2020 - 1120 с.

161. Справочник по основным компонентам БАД [Электронный ресурс]: тематический центр «Планета здоровья». - 2007. - Режим доступа: http://www.fit-leader.com/deseases/enzyme-papain-directory.html

162. Старовойтова, М.К. Сравнительная характеристика методик ферментативного гидролиза для изолирования токсичных веществ из цельной крови и волос / М.К. Старовойтова, А.С. Миначенкова, М.В. Крысько, Ю.В. Слустовская, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Судебно-медицинская экспертиза. -2020. - № 3 (63). - С. 23-29.

163. Стрелова, О.Ю. Изолирование кофеина из крови с применением ферментативного гидролиза на примере модельного вещества / О.Ю. Стрелова, Н.А. Чувина // Судебно-медицинская экспертиза. - 2008. - №4 (51) (51). - С.28-30.

164. Стрелова, О.Ю. Методологический подход к исследованию волос как объекта химико-токсикологического анализа/ О.Ю. Стрелова, Ю.В. Слустовская, М.В. Крысько, В.Н. Куклин - М.: Из-во Кнорус, 2019.- 168 с.

165. Стрелова, О.Ю. Результаты апробации методики ферментативного гидролиза крови на экспертном материале Стрелова О.Ю., Чувина Н.А., Слустовская Ю.В. Сборник научных трудов, материалы научно-практической конференции «Джанелидзевские чтения - 2021», Санкт-Петербург) 2021 г. ГБУ Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе. - СПб.: СПБ НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе, 2021. - с. 159-163.

166. Стрелова, О. Ю., Лабораторная диагностика немедикаментозного применения тропикамида / О. Ю.Стрелова, Ю. В. Слустовкая, А. Н. Гребенюк //Разработка и регистрация лекарственных средств 2021 - № 10(4-1). - С. 188-196.

167. Стрелова, О. Ю. Применение методики ферментативного гидролиза для пробоподготовки крови с целью лабораторной диагностики отравлений производными гамма-аминомасляной кислоты/ О. Ю. Стрелова, М. В. Крысько, А. Н. Гребенюк// Вестник ВГУ, Серия: Химия. Биология. Фармация, 2021, № 4 - С.68-74.

168. Стрелова, О.Ю. Исследование волос с применением методики ферментативного гидролиза и интерпретации результатов анализа/ методические рекомендации/ Стрелова О.Ю., Крысько М.В., Слустовская Ю.В. // ФГБУ РЦСМЭМ. - 2021. - 39 с.

169. Стрелова, О.Ю. Исследование крови с применением методики ферментативного гидролиза / методические рекомендации// Стрелова О.Ю., Крысько М.В., Слустовская Ю.В. // ФГБУ РЦСМЭМ. - 2021. - 31 с.

170. Сулейменова, Г. М. Идентификация волос: варианты тактики и составление выводов при судебно-медицинской биологической экспертизе

сходства-различия волос: учебное пособие для врачей / Г. М. Сулейменова. -СПб:Из-во Фолиант, 2015. - 131 с.

171. Сучкова, Е. В. Судебно-экспертное исследование волос человека и животных. М.:Из-во Юрлитинформ. - 2015 - 228 с.

172. Сысоева, М.А. Исследование состава биологически активных веществ шрота чаги. Перспективы использования шрота чаги в производстве фармацевтических препаратов / М. А. Сысоева, Л. Р. Юмаева, О. Ю. Кузнецова, Г. К. Зиятдинова, Г. К. Будников, Н. Б. Мельникова // Российский химический журнал. - 2010.- №6(54). - С.107-113

173. Тумилович, Е. Ю. Разработка методик определения дицикловерина гидрохлорида и тропикамида для целей химико-токсикологических исследований: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Екатерина Юрьевна Тумилович. - Пермь, 2012. - 172 с.

174. Тыжигирова, В.В. Сравнительное изучение электронных спектров поглощения некоторых антигистаминных лекарственных веществ [Электронный ресурс] В.В. Тыжигирова, Г.Н. Булка // Проблемы и перспективы современной науки, 2008. - Т.1. - вып.2. Режим доступа: http://tele-conf.ru/index2.php?option=com content&task=view&id=339&pop=1&page=0&Itemid

175. Тюренков, И.Н. Разработка хроматографического метода количественного определения фенибута в биологических пробах / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова, Л.А. Смирнова, А.Ф. Рябухова, Е.А. Сучков // Химико-фармацевтический журнал. - 2010.- №12(44). - С.53-55

176. Уварова Н.Е., Современные регуляторные требования FDA к валидации биоаналитических методик в сравнении с требованиями ЕАЭС / Н.Е. Уваров, Н.Н. Ерёменко, Г.В. Раменская, Д.В. Горячев, В.В. Смиронов // Химико -фармацевтический журнал. -2019. №8(53). - С.45-52.

177. Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. Пер. с англ. - 3-е изд. - М.:Из-во Мир, - 2005; - Т.1 - 323с.; - Т.2 - 314с.; - Т.3 — 228с.

178. Федеральный закон от 26.06.2008г. №102-ФЗ «Об обеспечении единства измерений» [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 77904/

179. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». [Электронный ресурс]/ Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 99350/

180. Федоровский, Н.М. Непрямая электрохимическая детоксикация / Н.М. Федоровский. - М.: Изд-во Медицина - 2004. - 144 с.

181. Федосеева, Л. М. Химико-токсикологическое исследование тропикамида [Электронный ресурс] / Л. М. Федосеева [и др.] // Судебно-медицинский журнал: journal.forens-lit.ru. - 2011. - № 17 Юб. - Режим доступа: http://j ournal .forens-lit.ru/node/491

182. Филатова, Л.Ю. Изучение активности и стабильности папаина в различных мицеллярных системах / Л.Ю. Филатова и др. // Вестник Московского университета. - 2010. - Т. 51. - №2. - С.102-109.

183. Чёгёр, С.И. Транспортная функция сывороточного альбумина (пер. с рум.) / С.И. Чёгёр. Бухарест. - 1975. - 185 с.

184. Чувина, Н.А. Оценка эффективности методов изолирования токсических веществ из крови / Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова // Судебно-медицинская экспертиза. - 2008 . - №3 (51). - С.22-24.

185. Чувина, Н.А. Использование метода ферментативного гидролиза для изолирования производных барбитуровой кислоты из крови (на примере фенобарбитала и барбамила) / Н.А. Чувина, А.С. Колупаева, О.Ю. Стрелова, И.В. Заблоцкая // Судебно-медицинская экспертиза. - 2010. - №5(53) - С. 19-21.

186. Чувина, Н.А. Изучение возможности применения метода ферментативного гидролиза для изолирования производных барбитуровой кислоты из крови / Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова // Сборник Российской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии».СПб.: - 2011. - С.79.

187. Чувина, Н. А. Применение ферментативного гидролиза для изолирования токсических веществ различных химических групп из биологической жидкости (крови, плазмы) с целью химико-токсикологического анализа / Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Вестник Российской Военной медицинской академии им. Кирова. - 2011. - №1(33). - С. 154-155

188. Чувина, Н.А. Химико-токсикологическое исследование антигистаминных препаратов (димедрол, супрастин, тавегил) / Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. - Пятигорск, 2012. - № 67. - С. 291-293

189. Чувина, Н. А. Изолирование лекарственных веществ из плазмы крови методом твердофазной экстракции. Н.А.Чувина, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин// Казань. Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т.33. № 1 - С. 35-42.

190. Чувина Н.А. Изолирование лекарственных средств из плазмы крови с применением протеолитических ферментов дисс. .канд. фарм. наук: 14.04.02: / Чувина Наталья Александровна. СПб.; - 2013. - 157 с.

191. Чувина, Н.А. Ферментативный гидролиз плазмы крови как метод химико-токсикологического анализа, используемый для изолирования токсических веществ / Н.А. Чувина, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Токсикологический вестник. - 2013. - №1. - С. 31-35

192. Чувина, Н.А. Ферментативный гидролиз как метод изолирования токсических веществ из биологических объектов (кровь, волосы) для целей химико-токсикологического анализа / Н.А. Чувина, Ю. В. Слустовская, М.В. Крысько, О.Ю. Стрелова, В.Н. Куклин // Материалы IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы злоупотребления лекарственными препаратами и новыми психоактивными веществами», Пермь, 2018 г. Пермь: ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России - 2018 С. 120-129

193. Шаповалова, Е.Н. Хроматографические методы анализа / Е.Н. Шаповалова, А.В. Пирогов / Методическое пособие. М.: МГУ им. Ломоносова, 2007. - 109 с.

194. Шорманов, В.К. Распределение тропикамида в организме теплокровных животных при внутрижелудочном введении / В.К. Шорманов, М.Ф. Правдюк, М.В. Чекед, В.В. Баранникова // Судебно-медицинская экспертиза. - 2016. - .№2. - С. 2734.

195. Шорманов, В. К. Определение 2,4-ди-трет-бутилгидроксибензола при химико-токсикологическом исследовании биоматериала / В. К. Шорманов, Е. П. Цацуа, А. П. Асташкина // Судебно-медицинская экспертиза. - 2017. - №24(60). - С. 34-39.

196. Шорманов, В. К. Особенности распределения 4-метоксигидроксибензола в организме теплокровных животных при летальных отравлениях / В. К. Шорманов, А. П. Асташкина, М. А. Останин, О. И. Гришечко, Е. П. Цацуа // Судебно-медицинская экспертиза. - 2016. - №4(59). - С. 48-53.

197. Шугалей, И.В. Химия белка / И.В. Шугалей, А.В. Гарабаджиу, И.В. Целинский. - СПб.: Проспект науки, 2010. - 200 с.

198. Шекунова, Е. В. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз [Электронный ресурс]/ Е. В.Шекунова, М. А. Ковалева, М. Н. Макарова, В. Г. Макаров// Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2020; №10 (1): 19-28. Режим доступа: https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28.

199. Эксплуатация программного обеспечения Agilent GC/MSD ChemStation и комплекса масс-селективного детектора с газовым хроматографом: учебное пособие / Б. Лапин. - Agilent Technologies, - 2010. - 318 с

200. Эпштейн Н.А. Проверка пригодности хроматографической системы: влияние поправочных коэффициентов и поздно выходящих пиков примесей на требование к отношению сигнал/шум. Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019; №8(1), - С. 10-14.

201. Яшин, Я.И. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы / Я.И. Яшин, А.Я. Яшин // Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества имени Д.И. Менделеева). - 2003. - Т. XLVII. -№1. - С.64-79.

202. Agius, R. Utility of coloured hair for the detection of drugs and alcohol / R. Agius // Drug Testing and Analysis. - 2014. - Vol. 10. - P. 110-119.

203. Alvarez, J.C. Hair analysis does not allow to discriminate between acute and chronic administrations of a drug in young children / Alvarez JC., Lasne ., Etting I., Cheron G., Abadie V., Fabresse N., Larabi AA // International journal of legal medicine.

- 2017. .-132(1). - P. 165-172

204. Amri, E. Papain, a plant enzyme of biological importance: A review / E. Amri, F. Mamboya // American Journal of Biochemistry and Biotechnology. - 2012. 8(2)

- P. 99-104

205. Agius, R. Utility of coloured hair for the detection of drugs and alcohol / R. Agius // Drug Testing and Analysis. - 2014. - Vol. 10. - P. 110-119.

206. Ascenzi, P. Heme impairs allosterically drug binding to human serum albumin Sudlow's site I / P. Ascenzi, A. Bocedi, S. Notari // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol.334. - №2. - P.481-486.

207. Ascenzi, P. Allosteric modulation of drug binding to human serum albumin / P. Ascenzi, A. Bocedi, S. Notari // Mini-Rev. Med. Chem. - 2006. - Vol. 6. - P.483-489.

208. Ascenzi, P. Serum heme-albumin: an allosteric protein / P. Ascenzi, M. Fasano // IUBMB Life. - 2009. - Vol.61. - №12. - P. 1118-1122.

209. Baldacci, A., Prost F., Thormann W. Identification of diphenhydramine metabolites in human urine by capillary electrophoresis-ion trap-mass spectrometry // Electrophoresis. - 2004. V. 25. №. 10-11. - P.1607-1614.

210. Balikova, M. Hair analysis for drugs of abuse. Plausibility of interpretation. Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub. - 2005; №149(2) - P.199-207.

211. Baumgartner W. A. Hair analysis method. Patent US, № 6949344; 2005 (in

USA).

212. Baumgartner, W.A. Hair analysis for drugs of abuse [Journal]/ Baumgartner W.A., Hill, V.A., Blahd, W.H. // J. Forensic Science. - 1989. - 34. P. 1433.

213. Baumgartner W.A., Hill, V.A. Hair analysis for organic analytes: Methodology, reliability issues, and field studies [Journal] // Drug Testing in hair. - 1996. - P. 224-265.

214. Blow D.M. Structure and Mechanism of Chymotrypsin//Accounts of Chemical Research. - 1976, Vol.9. P.145-152;

215. Borges, C.R. Roles of drug basicity, melanin binding, and hair cell transport in drug incorporation into hair: diss. ...PhD in Analytical Toxicology / Pharmacology, Utah, 2001.

216. Boumba, V. A. Hair as a biological indicator of drug use, drug abuse or chronic exposure to environmental toxicants / V. A. Boumba, K. S. Ziavrou, T. Vougiouklakis // International Journal of Toxicology. - 2006. - № 25(143). - P. 143163.

217. Breidi, S. E. Enzymatic digestion and selective quantification of underivatised delta-9-tetrahydrocannabinol and cocaine in human hair using gas chromatography-mass spectrometry / S. E. Breidi, J. Barker, A. Petroczi, D. P.

218. Bridelli, M.G., Binding of melanins re-examined: Adsorption of some drugs to the surface of melanine particles [Journal]/ Bridelli M.G., Ciati A. and Crippa P.R. // Biophysical Chemistry. - 2006. - Vol. 119. - P.137-145.

219. Cairns, T., Removing and identifying drug contamination in the analysis of human hair [Journal] / Cairns T., Hill, V., Schaffer, M., Thistle, W. // Forensic Science International. - 2004. - 145. - P. 97.

220. Carraher, C. E. Jr. Polymer Chemistry: Revised and Expanded / C.E.Jr. Carraher. - 6-th ed. New York: Marcel Dekker, Inc., 2003. - 902 p.

221. Chanmee, T. Hyaluronan: A modulator of the tumor microenvironment / T. Chanmee, P. Ontong, N. Itano // Cancer Letters. - 2016. - № 375 (1). - P.20-30

222. Chandrani, G. Drug Metabolism and Pharmacokinetics in Drug Discovery: A Primer for Bioanalytical Chemists / G. Chandrani // Current Separation. - 2001. - Vol. 19. - №3. - P. 87-92.

223. Cooper, G.A.A., Society of hair testing guidelines for drug testing in hair [Journal] // Cooper G.A.A, Kronstrand R. and Kintz P // Forensic Science International.

- 2011. - P. 1-5.

224. Cooper, G. A. A. Society of hair testing guidelines for drug testing in hair / G. A. A. Cooper, R. Kronstrand, P. Kintz // Forensic Science International. - 2012. - №2 218.

- P. 20-24.

225. Copeland, R. A. Enzymes: a practical introduction to structure, mechanism,

and data analysis / R. A. Copeland. - 2nd edition. - New York: Wiley-VCH, 2000. - 390 p.

226. Cordero, R. Simultaneous quantification of opiates, amphetamines, cocaine and metabolites and diazepam and metabolite in a single hair sample using GC-MS / R. Cordero, S. Paterson // Journal of Chromatography B. - 2006. - № 850. - P. 423-431.

227. Curtis, M. J. Experimental design and analysis and their reporting: new guidance for publication in BJP / M. J. Curtis and etc. // British Journal of Pharmacology.

- 2015. - № 172(18). - P. 3461-3471.

228. David, B. Troy. The science and practice of pharmacy / David B. Troy. -USA, 2006. - 2395 p.

229. David, E. Golan. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / David E. Golan. - 2008. - 987 p.

230. Drug Testing with Alternative Matrices II. Mechanisms of Cocaine and Codeine Deposition in Hair Robert E. Joseph, Jr., Karin M. Hold, Diana G. Wilkins, Douglas E. Rollins, Edward J. Cone Journal of Analytical Toxicology, Volume 23, Issue 6, October 1999, P. 396-408. https://doi.org/10.1093/jat/23.6.396

231. Egger-Heigold, Barbara. The effect of excipients on pharmacokinetic parameters of parenteral drugs / Barbara Egger-Heigold. - Basel, 2005. - 82 p.

232. Enzyme. Enzyme nomenclature database [Electronic resource] / Mode of access: https://enzyme.expasy.org/

233. European Convection for the Protection of vertebrate animals used for the experimental and other scientific purposes: European Treaty Series №2 123. - Strasbourg, 1986. - 46 p.

234. European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction: New drugs in Europe 2012. Europol Guidance for Industry: Bioanalytical method validation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2001.

235. European Pharmacopoeia. - 8th edition. - Strasbourg, 2013. - 3655 p.

236. Issa S.Y. Baclofen Systemic Toxicity: Experimental Histopathological and Biochemical Study/ S.Y. Issa, E.M. Hafez, A.S. El-Banna// Human and Experimental Toxicology. - 2018. 37(2). - P. 2-11.

237. Ferrer, M.L. The conformation of serum albumin in solution: a combined phosphorescence depolarization - hydrodynamic modeling study / M.L. Ferrer, R. Duchowicz, B. Carrasco, de la Torre J.G., A.U. Acuna // Biophys. J. - 2001. -Vol.80. -№5. - P. 2422-2430.

238. Gautam, L. Hair analysis in forensic toxicology / L. Gautam, M. D. Cole // Forensic magazine. - 2013. - № 3. - P. 133-114.

239. Ghuman, J. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum

albumin / J. Ghuman, P.A. Zunszain, I. Petitpas // J. Mol. Biol. - 2005. - Vol.353. - №1. - P.38-52.

240. Guide for the care and use of laboratory animals. - 8 th edition. - Washington, D.C: The National Academies press. - 2010. - 218 p.

241. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. / U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evolution and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM). - Washington, DC: U.S. Government Printing Office. - 2018, - 44 p.

242. Guideline on bioanalytical method validation / European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). - London. - 2011, 23 p.

243. Guidance for the Validation of Analytical Methodology and Calibration of Equipment used for Testing of Illicit Drugs in Seized Materials and Biological Specimens / United Nations Office on Drugs and Crime, Laboratory and Scientific Section. - New York: United Nations. - 2009. - 70 p.

244. Guidelines for testing drugs under international control in hair, sweat and saliva / United nations international drug control programme. - New York, 2001. - 150 p. Horvath, A. L. Solubility of Structurally Complicated Materials: 3. Hair. The Scientific World Journal. - 2009. - № 9. - P. 255-271.

245. Hodgson, Ernest. A Textbook of Modern Toxicology / Hodgson Ernest. -USA, 2004. - 557 p.

246. Huang, D. K. Simultaneous determination of morphine, codeine, 6-acetylmorphine, cocaine and benzoylecgonine in hair by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry / D. K. Huang, C. Liu, M. K. Huang, C. S. Chien // Rapid Communications in Mass Spectrometry. - 2009.

- № 23. - P. 957-962.

247. Huber, L. Validation of analytical methods / L. Huber. - Germany: Agilent Technologies. - 2010. - 76 p.

248. ICH Harmonized Tripartite Guidelines. ICH Q2A «Text on Validation of Analytical Procedures». — ICH, Geneva, 1995.

249. Ikuko, K. Mechanism for the hydrolysis of hyaluronan oligosaccharides by bovine testicular hyaluronidase / K. Ikuko, K. Kojima // J. FEBS. - 2010. - Vol. 277, .№5.

- P. 176 - 178.].

250. Kamphuis I.G., Kalk K.H., Swarte M.B., Drenth J./Structure of papain refined at 1.65 A resolution/Journal of Molecular Biology 179.- 1984, p. 233-256

251. Kintz, P Hair analysis to demonstrate administration of sildenafil to a woman in a case of drug-facilitated sexual assault / P. Kintz, J. Evans, M. Villain, C. Chatterton, V. Cirimele // Journal of Analytical Toxicology. - 2009. - №33. - P. 553-556.

252. Kintz, P. Analytical and practical aspects of drug testing in hair / ed. by P. Kintz. - New York: Taylor & Francis Group, - 2007. - 382 p.

253. Kronstrand, R. Codeine Concentration in Hair after Oral Administration Is Dependent on Melanin Content / R. Kronstrand, Sophie Forstberg-Peterson, Bertil Kagedal // Clinical Chemistry. - 1999. - №45 (9). - P. 1485-1494.

254. Kratochwil, N.A. Predicting plasma protein binding of drug: A new approach / N.A. Kratochwil, W. Huber, M. Kansy, P.R. Gerber // Biochem. Pharmacol. -2002. - Vol.64, №9. - P. 1355-1374.

255. Larsson, B. Studies on the mechanism of drug binding to melanin / B. Larsson, H. Tjalve // Biochem Pharmacol. - 1978. - №28 - P. 1181-1187.

256. Lazhnikova J. Determination of amphetamine and methamphetamine in human hair using gas chromatography/mass spectrometry [Journal] // Soud. Lek. - 2000.

- Vol. 45. - P. 26.

257. Liu, X. Do we need to optimize plasma protein and tissue binding in drug discovery? / X. Liu, C. Chen, C.E. Hop // Curr. Top. Med. Chem. - 2011. - Vol.11. -№4. - P.450-466.

258. Meyer, K. Hyaluronidases / K. Meyer // The Enzimes. - 2003. - №5. - P. 307 - 320.

259. Miguez-Framil, M. Enzymatic hydrolysis of human hair for illicit drug determination by gas chromatography mass-spectrometry / M. Miguez-Framil [and etc.] // Analytical Chemistry. - 2007. - № 79(22). - P. 8564-8570.

260. Moffat, A. C. Clarke's analysis of drug and poisons / A.C. Moffat, M. D. Osselton, B. Widdop, J. Watts. - 4th edition. - London: The Pharmaceutical press, 2011.

- 2609 p.

261. Nakahara, Y. Hair analysis for drugs of abuse XIII. Effect of structural factors on incorporation of drugs into hair: the incorporation rates of amphetamine analogs. / Y. Nakahara, K. Takahashi, R. Kikura // Arch Toxicol. - 1996. - № 70(12). -P. 841-849.

262. Nakahara, Y. Hair analysis for drugs of abuse XX. Incorporation and behaviors of seven methamphetamine homologs in the rat hair root / Y. Nakahara, K. Takahashi, R. Kikura // Life Sci. - 1998. - № 63(10). - Р. 883-893.

263. Nobilis, M. High-performance liquid chromatographic determination of ursodeoxycholic acid after solid phase extraction of blood serum and detection-oriented derivatization / M. Nobilis, M. Pour // J. Pharm. Biomed.Anal. - 2001. - Vol.24. - P.937-946.

264. Orfanidis A. A GC-MS method for the detection and quantitation of ten major drugs of abuse in human hair sample / A. Orfanidis, O. Mastrogianni // Journal of Chromatography B. - 2017. - P. 141-150

265. Paterson S. [et al.] Qualitative screening for drugs of abuse in hair using GC-MS [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2001. - Vol. 25. - pp. 203-208.

266. Peters, F. T. Validation of new methods / F. T. Peters, O. H. Drummer, F. Musshoff // Forensic Science International. - № 165. - 2007. - P. 216 - 224.

267. Ping, X. Hair analysis for drug of abuse: a thesis for the degree of PhD (by Published work) / Xiang Ping. - University of Central Lancashire. - 2011. - 157 p.

268. Potsch, L. Biochemical approach on the concervation of drug molecules during hair fiber formation / L. Potsch, G. Skopp, M. R. Moeller // Forensic Science International. - 1997. №84(1-3) - P.25-35

269. Potsch, L. Influence of Pigmentation on the Codeine Content of Hair Fibers in Guinea Pigs / L. Potsch, G. Skopp, and M. Moeller // Journal of Forensic Sciences. -1997. № 42 (6) - P.1095-1098.

270. Potsch, L. Stability of opiates in hair fibers after exposure to cosmetic treatment / L. Potsch, G. Skopp // Forensic Science International. - 1996. - Vol. 81. - P. 95-102.

271. Pinto, N. Pharmacokinetics of amikacin in plasma and selected body fluids of healthy horses after a single intravenous dose /N. Pinto, J. schumacher, J. Taintor, F. Degraves, S. Duran, D.// Boothe Vol. 43, Issue 1. Р.112-116. Режим доступа: https://doi.org/10.1111/j.2042-3306.2010.00144.x

272. Pragst, F. State of the art in hair analysis for detection of drug and alcohol abuse / F. Pragst, M. A. Balikova // Clinica Chimica Acta. - 2006. - № 370. - P. 17-49.

273. Reza, Mehvar. Role of Protein Binding in Pharmacokinetics / Mehvar Reza // American Journal of Pharmaceutical Education. - 2005. - 69 (5) Article 103. - P. 1-8.

274. Ropero-Miller, J. D. Cocaine analytes in human hair: evaluation of concentration ratios in different cocaine sources, drug-user populations and surface-contaminated specimens / J. D. Ropero-Miller, M. A. Huestis, P. R. Stout // Journal of Analytical Toxicology. - 2012. - № 36 (6). - P. 390-398.

275. Saisho K. [et al.] Hair analysis for pharmaceutical drugs. II. Effective extraction and determination of sildenafil (Viagra) and its N-desmethyl metabolite in rat and human hair by GC-MS [Journal] // Biol. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 24(12). - P. 1384-1388.

276. Saisho, K. Hair analysis for pharmaceutical drugs. I. Effective extraction and determination of phenobarbital, phenytoin and their major metabolites in rat and human hair [Journal] / Saisho K., Tanaka E. and Nakahara Y. // Biol. Pharm. Bull. - 2001: [s.n.].

- Vol. 24. - P. 59-64.

277. Scientific Working Group for Forensic Toxicology (SWGTOX) Standard Practices for Method Validation in Forensic Toxicology // Journal of Analytical Toxicology, Volume 37, Issue 7, September - 2013, - P. 452-474

278. Schaffer, M. Hair Analysis for Cocaine: The Requirement for Effective Wash Procedures and Effects of Drug Concentration and Hair Porosity in Contamination and Decontamination / M. Schaffer, V. Hill, T. Cairns // Journal of Analytical Toxicology,

- 2005. - Vol. 29.

279. Schmidt, S. Significance of protein binding in pharmacokinetics and pharmacodynamics / S. Schmidt, D. Gonzalez, H. Derendorf // J. Pharm. Sci. - 2010. -Vol.99. - №3. - P.1107-1122.

280. Shima, N. Incorporation of zolpidem and methoxyphenamine into white hair strands after single administrations: Influence of hair pigmentation on drug incorporation

/ Shima N., Nitta. A., Kamata T., Sasaki K., Matsuta S., Ishikawa A., Asai R., Wada M. // Forensic Science International. - 2019. № 301 - P. 67-75

281. Shima, N. Incorporation of zolpidem into hair and its distribution after a single administration / Shima N., Sasaki K., Kamata T., Matsuta S., Wada M., Kakehashi H., Nakano S., Kamata H. // Drug metabolism and disposition. - 2017. № 45 - P. 286293.

282. Shirley, K. W. Intrathecal baclofen overdose and withdrawal / K. W. Shirley, S. Kothare , J. H. Jr. Piatt, T. A. Adirim // Pediatr. Emerg. Care. - 2006. - Vol. 22, № 4. - P. 258-261.

283. Shiyang, Qin Metabolic Profiles of 5F-MDMB-PICA in Human Urine, Serum and Hair Samples Using LC-Q Exactive HF-MS/ Shiyang Qin, Guobin Xin, Juanna Wei, Genye He, Zengping Yuan, Hua Liu, Xu Zhang, Yuanfeng Wang, Wenfang Zhang, Jianghai Lu// Journal of Analytical Toxicology, Mode of access: https://doi.org/10.1093/jat/bkab034

284. Society of Hair Testing [Electronic resource] / Mode of access: https: //www.soht.org/

285. Sporkert F. and Pragst F. Determintion of lidocaine in hair of drug fatalities by headspace solid-hase microextraction [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. -2000. - Vol. 24. - P. 316.

286. Solano, F Melanins: Skin Pigments and Much More—Types, Structural Models, Biological Functions, and Formation Routes Hindawi Publishing Corporation New Journal of Science Volume 2014, Article ID 498276, 28 p. http://dx.doi.org/10.1155/2014/498276

287. Soriano, T. Improved solid-phase extraction method for systematic toxicological analysis in biological fluids / T. Soriano et.al. // J.Anal.Toxicol. - 2001. -T.25, №2. P. 137-143.

288. Standard Practices for Method Validation in Forensic Toxicology (draft) / Scientific Working Group for Forensic Toxicology (SWGTOX). - 2013. - 52 p.

289. Stephen, C. Piscitelli. Drug interaction in infectious diseases / Stephen C. Piscitelli, Keith A. Rodvold. - 2005. - 534 p.

290. Stern, R. The many ways to cleave hyaluronan / R. Stern, G. Kogan, M.J. Jedrzejas, L. Soltés // Biotechnology Advances. - 2007. - № 25(6). - P. 537-570.

291. Steven P. Gygi A Comparison of Phenobarbital and Codeine Incorporation into Pigmented and Nonpigmented Rat Hair / Steven P. Gygi, Diana G. Wilkings, Douglas E. Rollins // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1997; - Vol. 85 № 2 - P. 210-214

292. Sutkowska, A. Interaction of drugs with bovine and human serum albumin / A. Sutkowska // Journal of Molecular Structure. - 2002. - Vol.614. - №1. - P. 227-232.

293. Tomlin, M. Pharmacology and pharmacokinetics: A basic reader / M. Tomlin. // United Kingdom: Springer-Verlag London Limited, - 2010. - 70 p.

294. Toxicology training manual [Electronic resource] / Department of Forensic Science. - 2016. - Mode of access: http : //www. dfs .virginia.gov/wp-content/uploads/2016/12/220-D200-Toxicology-Training-Manual-Rev-4.pdf

295. Tsatasakis, A. M Evaluation of the addiction history of a dead woman after exhumation and sectional hair testing / A. M. Tsatasakis, M. N. Tzatzarakis, D. Psaroulis, C. Levkidis, M. Michalodimitrakis // American Journal of Forensic Medicine and Pathology. - 2001. - № 22(1). - P. 73-77.

296. Turkmen, Z. Determination of tropicamide abuse in hair with a validated GC-MS method / Z. Turkmen, S. Mercan, S. Bagdadi, S. Cengiz // Nobel Medicus. -2015. - № 11(3). - P. 50-54.

297. The Fitness for purpose of analytical methods: a laboratory guide to method validation and related topics [Electronic resource] / ed. B. Magnusson, U. Örnemark. -2nd edition. - 2014. - Mode of access: https: //www.eurachem. org/

298. Validation of analytical methods: a primer / ed. L. Huber. - Agilent Technologies. - 2010. - 65 p.

299. Varshney, A. Ligand binding strategies of human serum albumin: how can the cargo be utilized? / A. Varshney, P. Sen, E. Ahmad // Chirality. - 2010. - Vol.22. -№1. - P.77-87.

300. Winek, C. L. Winek's drug and chemical blood-level data 2001 / C. L. Winek, W. W. Wahba, C. L. Jr. Winek, T. W.Balzer // Forensic Sci. Int. - 2001. - Vol. 122, - №2-3. - P.107-23.

301. Xiang, P. Review: Drug concentrations in hair and their relevance in drug facilitated crimes / Xiang P., Shen M., Drummer O.///Journal of Forensic and Legal Medicine. - 2015 - Vol. 36, - P. 126-135

302. Yang F.-C., Zhang Y., Rheinstadter M.C./The structure of people's hair//Peer J. - 2014 - 2 - P.619

Приложение А

Рисунок 1- Хроматограмма субстанции кофеина методом ВЭЖХ

Рисунок 2 - Хроматограмма кофеина методом ГХ- МС (А), масс-спектр (Б) и масс-спектр

по библиотеке прибора (В)

Рисунок 3 - Градуировочный график для количественного определения субстанции

кофеина методом ВЭЖХ

Рисунок 4 - Хроматограмма субстанции фенобарбитала методом ВЭЖХ

кЮ6 5

43 2 1

(И

Cpd 1: Phenobarbital: + TIC Scan рЮО-I.D 4 Wi

Phenol arbital

-

8 9 10 11 12 13 Counls vs. Acquisition Time (min)

A

14 15 16

Рисунок 5- Хроматограмма (ГХ-МС) (А) и масс-спектр субстанции фенобарбитала (Б)

Рисунок 6 - Градуировочный график для количественного определения субстанции

фенобарбитала методом ВЭЖХ

Рисунок 7 - Градуировочный график количественного определения субстанции

фенобарбитала методом ГХ-МС

Рисунок 8 - Хроматограмма субстанции дифенгидрамина методом ВЭЖХ

Рисунок 9 - Хроматограмма (А) (ГХ-МС), масс-спектр (Б) субстанции дифенгидрамина

гидрохлорида

0,00 20,00 40,00 00,00 00,00 100,00 120,00 140,00 100,00 180,00 200,00 220,00 240,00 260,00 280,00 300,00 320,00 340,00 360,00 380,00 400,00

Атоий

Рисунок 10 - Градуировочный график для количественного определения субстанции дифенгидрамина гидрохлорида методом ВЭЖХ

-0.2-0.4-

-2 -1 0 1 2 3 4 5 § 7 3 5 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2 5 24 25 26 27 28 » 30 31 32

Коииектраиия (пд/т!)

Рисунок 11- Градуировочные графики для количественного определения субстанции дифенгидрамина гидрохлорида методом ГХ-МС

0 1

Рисунок 12 - Хроматограмма фармацевтической субстанции фенибута методом ВЭЖХ

зиюоооо

25000000

I 20000000 =

^ 15000000

О 10000000

=

JOOOOOO 0

Рисунок 13 - Градуировочный график для количественного определения субстанции

фенибута методом ВЭЖХ

»10« 6.5-i И 5 45 43.5->■ 2.52- Cpd 1 Fenfcut • TIC Scar pb 160-2 0 8! »17

1.5-

0.5' 0-

-Г" 45 4 s!s é 65 т 75 8 8'5 4 9*5 Л 1(i.5 Й li.5 1> li.5 l5 Counts vs ¿cou»s4>on Time (m)

»10« 1.41.31.21.1090.8-OJOSOS-0.40.30.20.10- Cedí Fembui 10152 run * Seen (rt 8.472-8.533 ям. 14 »cat e) Ct 160-20

16 .1

781

511 МО Jl. «j.. ,91i! J 1 1171 1311 I.I. .Ill

M И (О й Л Jt' » К » lio А llO H5 liO lis iJO lfc 140 145 lio 1Í5 1Í0 1¿5 l)t> ift lAO l4s l40 l45 2Ó0 2ÓS 21 Counts vs Mass-loCbarge (mft)

Рисунок 14- Хроматограмма (ГХ-МС) и масс-спектр субстанции фенибута

Рисунок 15 - Градуировочный график количественного определения субстанции

фенибута методом ГХ-МС

Рисунок 16 - Хроматограмма баклофена, выделенного из таблетки «Баклосан» методом

ВЭЖХ

Рисунок 17- Градуировочный график для количественного определения баклофена

методом ВЭЖХ

Рисунок 18 - Масс-спектр балофена