Методологические основы биоаналитических исследований препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Комаров Тимофей Николаевич

• Комаров Тимофей Николаевич
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Комаров Тимофей Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Новая коронавирусная инфекция

1.2. Принципы фармакотерапии новой коронавирусной инфекции

1.3. Нормативная документация, регламентирующая проведение исследования

1.4. Обзор фармакологических, химических свойств исследуемых препаратов

1.4.1. Фавипиравир

1.4.2. Молнупиравир

1.4.3. Нирматрелвир и ритонавир

1.5. Выводы к обзору литературы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Разработка и валидация методики определения фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-УФ с целью изучения фармакокинетики инфузионной ЛФ фавипиравира

2.1. Материалы и методы

2.1.1. Объекты исследования

2.1.2. Оборудование, реактивы, программное обеспечение

2.1.3. Нормативная документация

2.1.4. Кодировка образцов

2.1.5. Приготовление растворов

2.1.6. Приготовление калибровочных образцов и образцов контроля качества

2.1.7. Хранение растворов и анализируемых образцов

2.1.8. Условия хроматографического разделения и детектирования

2.2. Результаты и обсуждение

2.2.1. Разработка методики

2.2.2. Валидация разработанной методики

2.2.3. Обсуждение результатов

2.3. Заключение к главе

ГЛАВА 3. Исследование фармакокинетики инновационного препарата фавипиравира в форме лиофилизата для приготовления растворов для инфузий в рамках клинического исследования I фазы с целью оценки применимости разработанной методики

3.1. Материалы и методы

3.1.1. Клинический этап исследования

3.1.2. Статистическая обработка данных и анализ фармакокинетики

3.2. Результаты и обсуждение

3.2.1. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Арепливир®» при однократном введении, 1 когорта, доза 400 мг

3.2.2. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Арепливир®» при однократном введении, 2 когорта, доза 800 мг

3.2.3. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Арепливир®» при однократном введении, 3 когорта, доза 1600 мг

3.2.4. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Арепливир®» при однократном введении, 4 когорта, доза 1800 мг

3.3. Заключение к главе

ГЛАВА 4. Разработка и валидация методик количественного определения фавипиравира и р-Ш-гидроксицитидина (метаболита молнупиравира) в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

4.1. Разработка и валидация методики количественного определения

фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

4.1.1. Материалы и методы

4.1.1.1. Объекты исследования

4.1.1.2. Оборудование, реактивы, программное обеспечение

4.1.1.3. Нормативная документация

4.1.1.4. Приготовление растворов

4.1.1.5. Приготовление калибровочных образцов и образцов контроля качества

4.1.1.6. Хранение растворов и анализируемых образцов

4.1.1.7. Условия хроматографического разделения и детектирования

4.1.2. Результаты и обсуждение

4.1.2.1. Разработка методики

4.1.2.2. Валидация методики

4.1.2.3. Обсуждение результатов

4.2. Разработка и валидация методики количественного определения ß-D-N4-гидроксицитидина в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

4.2.1. Материалы и методы

4.2.1.1. Объекты исследования

4.2.1.2. Оборудование, реактивы, программное обеспечение

4.2.1.3. Нормативная документация

4.2.1.4. Приготовление растворов

4.2.1.5. Приготовление калибровочных образцов и образцов контроля качества

4.2.1.6. Хранение растворов и анализируемых образцов

4.2.1.7. Условия хроматографического разделения и детектирования

4.2.2. Результаты и обсуждение

4.2.2.1. Разработка методики

4.2.2.2. Валидация методики

4.2.2.3. Обсуждение результатов

4.3. Заключение к главе

ГЛАВА 5. Изучение фармакокинетики фавипиравира в комбинации с цинка глюконатом (таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг + 70 мг) в рамках фазы I клинического исследования с целью оценки применимости разработанной методики

5.1. Материалы и методы

5.1.1. Клинический этап исследования

5.1.2. Аналитический этап исследования

5.1.3. Статистическая обработка данных и анализ фармакокинетики

5.2. Результаты и обсуждение

5.2.1. Изучение фармакокинетики фавипиравира

5.2.2. Изучение фармакокинетики ионов цинка

5.2.3. Заключение к главе

ГЛАВА 6. Изучение фармакокинетики молнупиравира (капсулы, 200 мг) в рамках фазы I клинического исследования с целью оценки применимости разработанной методики

6.1. Материалы и методы

6.1.1. Клинический этап исследования

6.1.2. Статистическая обработка данных и анализ фармакокинетики

6.2. Результаты и обсуждение

6.2.1. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Эсперавир®» при однократном приеме, 1 когорта, доза 800 мг

6.2.2. Фармакокинетические параметры исследуемого препарата «Эсперавир®» при двукратном приеме, 2 когорта, доза 800 мг

6.3. Заключение к главе

ГЛАВА 7. Разработка и валидация методик совместного определения нирматрелвира и ритонавира, фавипиравира и р^4-гидроксицитидина в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

7.1. Разработка и валидация методики определения нирматрелвира и ритонавира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

7.1.1. Материалы и методы

7.1.1.1. Объекты исследования

7.1.1.2. Оборудование, реактивы, программное обеспечение

7.1.1.3. Нормативная документация

7.1.1.4. Приготовление растворов

7.1.1.5. Приготовление калибровочных образцов и образцов контроля качества

7.1.1.6. Хранение растворов и анализируемых образцов

7.1.1.7. Условия хроматографического разделения и детектирования

7.1.2. Результаты и обсуждение

7.1.2.1. Разработка методики

7.1.2.2. Валидация методики

7.1.2.3. Обсуждение результатов

7.2. Разработка и валидация методики определения ß-D-N4-гидроксицитидина и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС

7.2.1. Материалы и методы

7.2.1.1. Объекты исследования

7.2.1.2. Оборудование, реактивы, программное обеспечение

7.2.1.3. Нормативная документация

7.2.1.4. Приготовление растворов

7.2.1.5. Приготовление калибровочных образцов и образцов контроля качества

7.2.1.6. Хранение растворов и анализируемых образцов

7.2.1.7. Условия хроматографического разделения и детектирования

7.2.2. Результаты и обсуждение

7.2.2.1. Разработка методики

7.2.2.2. Валидация методики

7.2.2.3. Обсуждение результатов

7.3. Заключение к главе

ГЛАВА 8. Оценка взаимного влияния монокомпонентов комбинированного лекарственного препарата, содержащего молнупиравир и фавипиравир, на фармакокинетику в рамках I фазы клинического исследования с целью оценки применимости разработанной методики

8.1. Материалы и методы

8.1.1. Клинический этап исследования

8.1.2. Аналитический этап исследования

8.1.3. Статистическая обработка данных и анализ фармакокинетики

8.2. Результаты и обсуждение

8.2.1. Изучение фармакокинетики ß-D-N4-гидроксицитидина (NHC)

8.2.2. Изучение фармакокинетики фавипиравира

8.3. Заключение к главе

ГЛАВА 9. Методологические подходы проведения биоаналитических исследований препаратов, применяемых в терапии новой коронавирусной инфекции

9.1. Выбор биологических объектов исследования и преаналитическая пробоподготовка

9.2. Выбор метода исследования

9.3. Выбор внутреннего стандарта

9.4. Выбор способа пробоподготовки

9.5. Разработка методики хроматографического разделения и детектирования

9.6. Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

377

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методологические основы биоаналитических исследований препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Новая коронавирусная инфекция [Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), в РФ - новая коронавирусная инфекция] -это острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus, type 2). Данное заболевание, впервые зарегистрированное в Китае в декабре 2019 года, является причиной пандемии COVID-19, объявленной ВОЗ в марте 2020, и продолжавшейся до 2023 года [1]. Пандемия COVID-19 внесла значительные коррективы в жизнь населения планеты. Значения показателей заболеваемости и смертности по всему миру достигли чрезвычайно высоких значений [2]. Согласно статистическим данным, на декабрь 2023 года во всем мире было зафиксировано более 760 млн случаев заражения вирусом SARS-CoV-2, из которых около 6,9 млн закончились летальным исходом. На территории России на сегодняшний день зарегистрировано более 23 млн случаев данного заболевания, число летальных исходов составляет более 400 тысяч (официальная статистика ВОЗ). Более миллиона человек из числа переболевших COVID-19, страдают от долгосрочных последствий данного заболевания, которые на данный момент еще до конца не изучены [3]. Также ожидается, что COVID-19 останется постоянной глобальной угрозой из-за высокой подверженности мутациям, результаты которых трудно прогнозируемы и предсказуемы [4]. По данной причине вопрос разработки лекарственных препаратов для лечения COVID-19 остается актуальным и перспективным.

В настоящее время мировыми фармацевтическими производителями разработан ряд эффективных лекарственных средств, оказывающих воздействие непосредственно на частицу коронавируса. В Российской Федерации в 2020 году постановлением Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. № 441 был введён ускоренный порядок регистрации лекарственных препаратов для лечения больных новой коронавирусной инфекцией и получения разрешительных документов на их использование, который будет действовать до 1 января 2025 года. Данное решение

позволяет российским производителям вывести препараты в оборот без проведения исследований биоэквивалентности на основании исследований I фазы. Кроме того, в настоящее время российскими производителями впервые разработан ряд инновационных препаратов, представляющих собой новые лекарственные формы или новые комбинации ранее известных лекарственных средств.

Разработка методик количественного определения противовирусных лекарственных препаратов и выработка методологического подхода к данным исследованиям позволяет впервые вывести, а в перспективе расширить российский рынок лекарственных препаратов, применяемых для терапии новой коронавирусной инфекции, как за счёт внедрения вновь разработанных, так и за счёт регистрации воспроизведённых лекарственных средств.

Степень разработанности темы исследования. Многие аспекты проведения биоаналитических и фармакокинетических исследований препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции, приведенные в зарубежных научных статьях, существенно различаются с точки зрения подхода к выбору оптимального способа пробоподготовки, аналитического метода, а также выбора валидационных параметров в соответствии с актуальной нормативной документацией. Ведущими специалистами в данной области являлись или

являются В. В. Чистяков, И. Е. Шохин, Г. В. Раменская, В. Л. Белобородов, В. П. Жердев, М. Рыска (Чехия), Н. В. С. Рамакришна (Индия), представители ведущих российских биоаналитических лабораторий (Центр Фармацевтической Аналитики (г. Москва), Экзактэ Лабс (г. Москва), Квинта Аналитика Ярославль (г. Ярославль), Аналитическая Спектрометрия (г. Санкт-Петербург), и другие. В отечественной научной литературе в настоящее время опубликовано незначительное количество методик количественного определения противовирусных лекарственных препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции в биологическом материале, на момент проведения настоящего отсутствовали опубликованные методики, валидированные в соответствии с актуальными требованиями Решение Совета Евразийской экономической

комиссии от 03.11.2016 N 85 (ред. от 04.09.2020) "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза". Полностью отсутствуют опубликованные валидированные биоаналитические методики совместного определения фавипиравира и Р-М4-гидроксицитидина, биоаналитические методики определения фавипиравира в широком аналитическом диапазоне, применимой к исследованию фармакокинетики лекарственной формы с абсолютной биодоступностью в разных дозах и разных режимах дозирования.

Цель исследования. Целью данной работы является разработка методологических основ биоаналитических исследований противовирусных препаратов для терапии новой коронавирусной инфекции.

Задачи исследования.

1. Провести информационный поиск и обзор литературы (публикации в российских и иностранных рецензируемых журналах, российская и международная нормативная документация, методические рекомендации) по актуальным аспектам планирования, выполнения и интерпретации результатов исследований фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных средств, научно обосновать выбор объектов исследования.

2. Разработать и валидировать методики количественного определения фавипиравира, Р-^-гидроксицитидина (метаболита молнупиравира), в том числе при совместном присутствии, а также нирматрелвира и ритонавира при совместном присутствии в плазме крови человека хроматографическими методами.

3. Изучить фармакокинетику впервые разработанных препаратов фавипиравира в форме лиофилизата для приготовления растворов для инфузий, фавипиравира и цинка, молнупиравира и ритонавира в составе комбинированных лекарственных форм, а также молнупиравира в виде монопрепарата с целью оценки применимости разработанных биоаналитических методик для проведения фармакокинетических исследований. На основании полученных данных сделать заключение о наличии или отсутствии влияния молнупиравира и солей цинка в

составе комбинированных лекарственных форм на фармакокинетику фавипиравира.

4. Разработать алгоритм выбора биологической матрицы, способа пробоподготовки с учётом химической структуры и физико-химических свойств исследуемых веществ, а также других лекарственных средств противовирусного действия при проведении фармакокинетических исследований в условиях пандемии COVID-19 с учётом риск-ориентированного подхода.

5. Научно обосновать выбора внутреннего стандарта при проведении биоаналитических исследований методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с учётом химической структуры и физико-химических свойств исследуемых веществ.

6. Научно обосновать выбор метода анализа для проведения биоаналитических исследований противовирусных лекарственных средств, в том числе с неизученной ранее фармакокинетикой. Предложить алгоритм разработки методик хроматографического разделения (выбора неподвижной фазы, разработки программы градиентного элюирования) и детектирования исследуемой группы соединений.

7. Разработать методологический подход и сформулировать рекомендации к проведению биоаналитических исследований в рамках исследований фармакокинетики и апробировать его в рамках изучения фармакокинетики противовирусных лекарственных препаратов, применяемых в терапии новой коронавирусной инфекции с учётом риск-ориентированного подхода в период пандемии новой коронавирусной инфекции.

8. На основании сформулированных рекомендаций предложить деревья принятия решений на этапах выбора биологической матрицы, внутреннего стандарта, способа пробоподготовки, разработки методик хроматографического разделения и детектирования при проведении биоаналитических исследований противовирусных лекарственных средств.

Научная новизна исследования. Сформулирован алгоритм выбора биологической матрицы, внутреннего стандарта и способа пробоподготовки при

проведении биоаналитических исследований противовирусных препаратов. Предложены рекомендации к разработке биоаналитических методик при проведении исследований фармакокинетики противовирусных препаратов. В работе впервые разработан и апробирован методологический подход к проведению биоаналитических исследований препаратов, применяемых в терапии новой коронавирусной инфекции в рамках проведения исследований фармакокинетики как инновационных, так и воспроизведённых лекарственных средств с учётом риск-ориентированного подхода в условиях пандемии COVID-19. Данные подходы и разработанные деревья решений могут быть применены в дальнейшей деятельности биоаналитических лабораторий. Впервые в мире проведены исследование фармакокинетики инфузионной лекарственной формы фавипиравира, разработана и валидирована методика определения фавипиравира в плазме крови человека в рамках данного исследования, применимая к исследованию фармакокинетики инфузионной лекарственной формы фавипиравира в разных дозах и разных режимах дозирования, исследование фармакокинетики комбинированного препарата фавипиравира и молнупиравира, также впервые разработана методика совместного определения фавипиравира и р-И^гидроксицитидина (метаболита молнупиравира) в рамках данного исследования. Рассмотрено влияние некоторых совместно применяемых препаратов (молнупиравира, ионов цинка) на фармакокинетику фавипиравира.

Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов исследования.

Предложены биоаналитические методики определения фавипиравира, Р-И4-гидроксицитидина (активного метаболита молнупиравира), нирматрелвира и ритонавира при совместном присутствии, фавипиравира и Р-И4-гидроксицитидина при совместном присутствии в плазме крови человека методами высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оценены критичные аспекты разработки биоаналитических методик для проведения исследований фармакокинетики противовирусных препаратов с учётом риск-ориентированного подхода в условиях пандемии COVID-19. Сформулированные и обобщённые

методологические подходы могут быть применены на стадии планирования и проведения исследований фармакокинетики и биоэквивалентности в том числе для других лекарственных средств в постпандемийный период. Положения, изложенные в диссертационной работе, позволили решить важнейшую проблему разработки и регистрации лекарственных средств, применяемых в терапии новой коронавирусной инфекции, в условиях пандемии COVID-19 в рамках процедуры ускоренной регистрации лекарственных средств, что имеет важное социально-экономическое и хозяйственное значение.

По результатам исследования были сформулированы «Методические рекомендации по разработке биоаналитических методик для проведения аналитического этапа исследований фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственных средств для терапии новой коронавирусной инфекции в период пандемии», утверждённые 20.01.2022. Данные рекомендации предназначены для биоаналитических лабораторий, работающих в сфере исследований фармакокинетики и биоэквивалентности.

Результаты диссертационного исследования (биоаналитические методики, результаты фармакокинетических исследований) вошли в состав модуля «Клинические исследования» регистрационных досье на лекарственные препараты в рамках процедуры регистрации, по результатам которой были получены регистрационные удостоверения: РУ № ЛП-007856 от 03.02.2022 ЛП: Эсперавир® (МНН: Молнупиравир), капсулы 200 мг и 400 мг; РУ № ЛП-008056 от

20.04.2022 ЛП: Скайвира® (МНН: Нирматрелвир+Ритонавир), таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 300 мг + 100 мг; РУ № ЛП-007598 от 12.11.2021 ЛП: Арепливир® (МНН: Фавипиравир), лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 400 мг и 800 мг; РУ № ЛП-008815 от

01.08.2023 ЛП: Арепливир® Цинк (МНН: Фавипиравир+Цинк), таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг + 10 мг. Данные препараты были включены в клинические Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (гаУГО-19)», Версия 18 от 26.10.2023.

Результаты исследования внедрены: в научную деятельность международных организаций в виде раздела в монографии по проведению исследований биоэквивалентности: Russia, Belarus & Kazakhstan / I. E. Shohin, V. Y. Medvedev, T. N. Komarov [et al.] // AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. - 2017. - Vol. 28. - P. 199-227. - DOI 10.1007/978-3-319-68078-1_8. - EDN PUFOHU, в научную и образовательную деятельность российских и зарубежных учебных заведений: Санкт-Петербургский Химико-Фармацевтический Университет (акты внедрения от 15.03.2024), Пермская Государственная Фармацевтическая Академия (акт внедрения от 27.11.2023), Российский Университет Дружбы Народов им. П. Лумумбы (акт внедрения от 17.11.2023), Южно-Казахстанская Медицинская Академия (г. Шымкент, Казахстан, акт внедрения № 5 от 22.12.2023), Казахский Национальный Медицинский Университет им. С. Д. Асфендиярова (г. Алма-Ата, Казахстан) (акт внедрения № 1 от 27.11.2023), в практическую деятельность аналитических центров, проводящих исследования фармакокинетики и биоэквивалентности: ООО «Центр фармацевтической аналитики» (акт внедрения от 28.11.2023), ООО «Экзактэ лабс» (акт внедрения от 16.11.2023), НОРЦ Фармация РУДН (акт внедрения от 17.11.2023), в практическую деятельность контрактно-исследовательских организаций: ООО «Солюр-Фарм» (акт внедрения от 30.11.2023), ООО «Экселлена» (акт внедрения от 15.12.2023), ООО «Клинфармдевелопмент» (акт внедрения от 05.03.2024) при проведении планирования клинических исследований, в практическую деятельность производственных предприятий: ГК «Промомед» (акт внедрения от 28.11.2023), АО «Фармпроект» (акт внедрения от 28.12.2023), ГК «Герофарм» (акт внедрения от 20.03.2024), АО «Фармцентр ВИЛАР» (акт внедрения № 3 от 29.11.2023), в исследовательскую и клиническую деятельность клинического центра ООО «НИЦ Эко-безопасность» (акт внедрения от 29.02.2024).

Основные положения, выносимые на защиту. • Методики количественного определения фавипиравира, P-N4-гидроксицитидина (активного метаболита молнупиравира), нирматрелвира и

ритонавира при совместном присутствии, фавипиравира и Р-Ы4-гидроксицитидина при совместном присутствии в плазме крови человека методами высокоэффективной жидкостной хроматографии.

• Результаты фармакокинетических исследований фавипиравира (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 400 мг, 800 мг, 1600 мг, 1800 мг), молнупиравира (капсулы, 200 мг), молнупиравира + фавипиравира (таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мг + 400 мг), фавипиравира + цинка (таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 мг + 70 мг), показывающие применимость разработанных методик.

• Обоснование выбора биологической матрицы и её особенности при проведении биоаналитических исследований в рамках исследований фармакокинетики.

• Обоснование выбора внутреннего стандарта и его влияние на разработку биоаналитических методик.

• Обоснование выбора способа пробоподготовки при проведении исследований фармакокинетики противовирусных препаратов с учётом риск-ориентированного подхода в условиях пандемии COVID-19.

• Алгоритм выбора метода анализа и проведения разработки хроматографических методик для проведения биоаналитических исследований с учётом риск-ориентированного подхода в условиях пандемии COVID-19.

• Общие рекомендации и методологические подходы к проведению биоаналитических и исследований противовирусных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции в условиях пандемии COVID-19, а также в постпандемийных условиях, в том числе для инновационных лекарственных средств.

Методология и методы исследования. Для решения поставленных задач использовались приёмы и методы, общепринятые в работах отечественных и зарубежных специалистов при проведении биоаналитических исследований в рамках исследований фармакокинетики лекарственных средств.

Количественное определение исследуемых веществ в плазме крови человека проводилось методами высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием и УФ-спектрофотометрическим детектированием. Пробоподготовка биологических образцов проводилась способом осаждения белков плазмы крови с помощью органических растворителей, что согласуется с общепринятым мировым подходом (Ryska, 2002; Polson, 2003; Ramakrishna, 2020; Родина, 2015).

Аналитическая часть исследований фармакокинетики проводилась путём анализа образцов от здоровых добровольцев, полученных из клинических центров в рамках протоколов клинических исследований, утверждённых Минздравом России. Отбор образцов в клинических центрах осуществлялся в соответствии с этическими принципами Хельсинкской Декларации, Всемирной Медицинской Ассоциации, стандартами по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP), а также Конституцией РФ, ФЗ от 21 ноября 2011 г. № 323-ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ФЗ от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и Приказом Минздрава РФ № 200н от 01.04.2016 «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».

Обсчёт первичных данных проводился с помощью программного обеспечения Lab Solutions (Shimadzu, Япония). Валидационные расчёты проводились на основании подходов, изложенных в решении № 85 ЕЭК от 03.11.2016 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза и общепринятых методов статистической обработки результатов эксперимента (расчёты относительной погрешности, относительного стандартного отклонения, метода наименьших квадратов). Описательная статистика фармакокинетических параметров рассчитывалась с помощью основных методов математической статистики. Распределение фармакокинетических параметров описано мерами центральной тенденции (среднее арифметическое, среднее геометрическое, медиана) и мерой разброса

данных (стандартное отклонение, коэффициент вариации, минимальное значение, максимальное значение).

Достоверность научных положений и выводов. Диссертационная работа выполнена на современном научно-методическом уровне. В ходе выполнения исследования использованы современные методы исследования (ВЭЖХ-УФ, ВЭЖХ-МС/МС), соответствующие поставленным целям и задачам. Используемое в работе аналитическое оборудование внесено в государственный реестр средств измерений и имело действующие сертификаты поверки. Экспериментальные данные обработаны с применением современных методов математической статистики. Научные положения, выводы, заключения и рекомендации, сформулированные в работе, достоверны, обоснованы и логически вытекают из полученных экспериментальных данных.

Апробация результатов исследования. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на конференциях: III Международная научно-практическая конференция «Гармонизация подходов к фармацевтической разработке» (Москва, 2020), Научно-практическая конференция с международным участием «Разработка и регистрация лекарственных средств. Исследования препаратов в условиях пандемии СОУГО-19» (Москва, 2020), Международная научно-практическая конференция «Разработка лекарственных средств -традиции и перспективы» (Томск, 2021), III Международная конференция "Жизненный путь лекарственных средств: простые и сложные задачи" (Ярославль, 2021), Научно-практическая конференция с международным участием «Разработка и регистрация биотехнологических лекарственных средств» (Москва, 2021), III Международная конференция «GLP-PLANET» (Санкт-Петербург, 2022), международный конгресс «Разработка и регистрация лекарственных средств» (Москва, 2023), Международная выставка и форум по фармацевтике и биотехнологиям ШЬЕВ Russia-2023 (Санкт-Петербург, 2023), IV Международная конференция «GLP-PLANET» (Санкт-Петербург, 2023), конгресс «Химико-фармацевтические и биологические препараты: фармацевтическая и клиническая разработка согласно правилам ЕАЭС» (Москва, 2023), IX Международная научно-

методическая конференция «Фармобразование - 2023» (Воронеж, 2023), II Международная научно-практическая конференция «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2023), X международная научная конференция молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Шымкент, Казахстан, 2023), международный конгресс «Разработка и регистрация лекарственных средств (Москва, 2024).

Личный вклад автора. Работа является самостоятельным научным трудом автора, проводившимся в период с 2020 по 2023 год на основании многолетнего опыта работы в области биоаналитических исследований. Автору принадлежит ведущая роль в выборе темы и направления исследования, постановки цели и задач исследования, планировании и выполнении эксперимента, обработки экспериментальных данных, обобщении и систематизации данных, формулировании выводов по результатам исследования, докладов и публикациях, внедрении результатов исследования в практическую деятельность. Автором лично разработаны и валидированы методики определения исследуемых веществ в плазме крови человека, рассчитаны фармакокинетические параметры, сформулированы и обобщены методологические подходы и алгоритмы принятия решений в рамках проведения биоаналитических исследований противовирусных лекарственных средств с учётом риск-ориентированного подхода. В экспериментальном этапе исследования (биоаналитическая часть) принимали участие: О. А. Арчакова (Мискив), Д. С. Щелгачева (Богданова), П. К. Карнакова, П. А. Карпова, М. О. Попова. В проведении фармакокинетических расчётов принимали участие Н. С. Багаева, К. К. Карнакова. Биообразцы для проведения были предоставлены клиническими центрами в г. Москва, г. Санкт-Петербург и г. Ярославль. Ряд публикаций по результатам исследования был подготовлен в соавторстве с представителями ГК «Промомед» П. А. Белым, К. Я. Заславской, В. С. Щербаковой. Степень личного участия автора составила не менее 90%.

Соответствие паспорту научной специальности. Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия, а именно пункту 4 - Разработка

методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы.

Связь с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом исследовательских работ общества с ограниченной ответственностью «Центр фармацевтической аналитики».

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 395 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, восьми глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Работа содержит 143 таблицы и иллюстрирована 65 рисунками. Список литературы включает 342 источника, в т. ч. 232 - на иностранных языках.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, среди которых 20 статей в изданиях, включенных в наукометрическую базу данных Scopus, в том числе 16 статей в журналах перечня рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации, рекомендованные ВАК Минобрнауки России, а также главы в двух монографиях.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Новая коронавирусная инфекция

В конце 2019 года в Китае (г. Ухань, провинция Хубэй) впервые была достоверно зафиксирована вспышка заболеваемости ранее неизвестным вирусом [1, 2] из семейства коронавирусов, вызывавшим поначалу респираторные симптомы, схожие с сезонными ОРВИ, такие как лихорадка, кашель, общая слабость, потеря обоняния, заложенность носа, переходящие в лёгкую пневмонию, в качестве осложнений переходящие в тяжёлую вирусную пневмонию, сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся аутовоспалительными реакциями по типу цитокинового шторма, причём частота тяжёлых осложнений в некоторых случаях достигала 21%, что дало основание назвать данный вирус SaRS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2, по аналогии с вирусом тяжёлого острого респираторного синдрома, фиксировавшегося в Китае ранее, также известного, как атипичная пневмония), а заболевания - COVID-19 (coronavirus disease-2019) [3-10]. Первые заболевшие предположительно имели непосредственное отношение к рынку животных и морепродуктов Уханя, что дало основание первоначально предполагать антропозоонозное происхождение вируса, однако ряд исследователей полагает, что вирус был завезён на рынок сторонним человеком и получил быстрое распространение в условиях тесных и многочисленных контактов сотрудников и покупателей рынка между собой [11-19]. Так или иначе, в начале 2020 года распространение данного вируса вышло за пределы Китая, и дошло в том числе до Российской Федерации. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила сложившуюся в связи с заболеваемостью данным вирусом ситуацию чрезвычайной, а 11 марта 2020 года в связи со значительным распространением вируса, ростом заболеваемости, а также смертей от COVID-19, ВОЗ объявила о пандемии новой коронавирусной инфекции [20-26]. Пандемия новой коронавирусной инфекции вызвала небывалые ранее

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Комаров Тимофей Николаевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Disease Outbreak News: COVID-19-China [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2020. - 20 янв. - URL: https: //www.who. int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2020-DON233# (дата обращения: 10.10.2021).

2. Li, R.YM. COVID-19 in Wuhan, China: pressing realities and city management / R.Y.M. Li, X.G. Yue, M.J.C. Crabbe // Frontiers in public health. - 2021. - Vol. 8. - P. 596913-596917.

3. Symptoms of COVID-19 [Электронный ресурс] // Centers for Disease Control and Prevention: [сайт]. - 2022. - URL: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html (дата обращения: 12.05.2023).

4. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Interim Clinical Guidance for Management of Patientswith Confirmed Coronavirus Disease (COVID-19) [Электронный ресурс] // Centers for Disease Control and Prevention: [сайт]. -2020. - URL: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/89980 (дата обращения: 18.05.2023).

5. Rahmati, M. Cytokine-targeted therapy in severely ill COVID-19 patients: options and cautions / M. Rahmati, M.A. Moosavi // Mortality. - 2020. - Vol. 4, N 2. - P. 179-180.

6. Ronco, C. Coronavirus epidemic: preparing for extracorporeal organ support in intensive care / C. Ronco, P. Navalesi, J.L. Vincent // The Lancet Respiratory Medicine. - 2020. - Vol. 8, N 3. - P. 240-241.

7. Logunov, D.Y. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, D.V. Shcheblyakov [et al.] // The Lancet. - 2021. - Vol. 397, N 10275. - P. 671681.

8. Logunov, D.Y. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open,

non-randomised phase 1/2 studies from Russia / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, O.V. Zubkova [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 396, N 10255. - P. 887-897.

9. Logunov, D.Y. Data discrepancies and substandard reporting of interim data of Sputnik V phase 3 trial-Authors' reply / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, D.V. Shcheblyakov // The Lancet. - 2021. - Vol. 397, N 10288. - P. 1883-1884.

10. About severe acute respiratory syndrome (SARS) [Электронный ресурс] // Centers for Disease Control and Prevention: [сайт]. - 2013. - URL: https://www.cdc.gov/sars/about/index.html (дата обращения: 28.07.2023).

11. Normile, D. Novel human virus? Pneumonia cases linked to seafood market in China stir concern [Электронный ресурс] / D. Normile // Science: [сайт]. -2020. - 3 янв. - URL: https://www.science.org/content/article/novel-human-virus-pneumonia-cases-linked-seafood-market-china-stir-concern (дата обращения: 28.07.2023).

12. Worobey, M. The Huanan Seafood Wholesale Market in Wuhan was the early epicenter of the COVID-19 pandemic / M. Worobey, J.I. Levy, L. Malpica Serrano [et al.] // Science. - 2022. - Vol. 377, N 6609. - P. 951-959.

13. Santoni, D. In the search of potential epitopes for Wuhan seafood market pneumonia virus using high order nullomers / D. Santoni, D. Vergni // Journal of immunological methods. - 2020. - Vol. 481. - P. 112787-112789.

14. Gao, G. Surveillance of SARS-CoV-2 in the environment and animal samples of the Huanan Seafood Market / G. Gao, W. Liu, P. Liu [et al.] // Research Square. -2022. - P. 1-25.

15. Fu, S. Surveillance of enteric pathogens in imported seafood and environmental surfaces in five seafood markets before the outbreak of COVID-19 / S. Fu, W. Wang, Q. Wang [et al.] // Biosafety and Health. - 2021. - Vol. 3, N 04. - P. 183186.

16. Liu, W.J. Surveillance of SARS -CoV-2 at the Huanan Seafood Market / W.J. Liu, P. Liu, W. Lei [et al.] // Nature. - 2023. - P. 1-3.

17. Maxmen, A. Wuhan market was epicentre of pandemic's start, studies suggest / A. Maxmen // Nature. - 2022. - Vol. 603, N 7899. - P. 15-16.

18. Zhang, X. Infection risk assessment of COVID-19 through aerosol transmission: a case study of South China seafood market / X. Zhang, Z. Ji, Y. Yue [et al.] // Environmental science & technology. - 2020. - Vol. 55, N 7. - P. 4123-4133.

19. Zhang, X. Biological, clinical and epidemiological features of COVID-19, SARS and MERS and AutoDock simulation of ACE2/ Zhang, X. Y., Huang, H. J., Zhuang, D. L [et al.] // Environmental science & technology. - 2020. - Т. 9. - №. 04. - С. 10-20..

20. Заявление по итогам второго совещания Комитета по чрезвычайной ситуации в соответствии с Международными медико-санитарными правилами, в связи со вспышкой заболевания, вызванного новым коронавирусом 2019 г. (nCoV) [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2022. - 30 янв. - URL: https: //www.who. int/ru/news-room/detail/30-01 -2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov) (дата обращения: 10.10.2021).

21. Вступительное слово Генерального директора на пресс брифинге по COVID-19 11 марта 2020 г. [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2020. - 11 марта. - URL: https: //www.who. int/ru/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11 -march-2020 (дата обращения: 10.10.2021).

22. Logunov, D.Y. Safety and efficacy of the Russian COVID-19 vaccine: more information needed-Authors' reply / D.Y. Logunov, I.V. Dolzhikova, A.I. Tukhvatullin [et al.] // The Lancet. - 2020. - Vol. 396, N 10256. - P. e54-e55.

23. Bar-Zeev, N. COVID-19 vaccines: early success and remaining challenges / N. Bar-Zeev, T. Inglesby // The Lancet. - 2020. - Vol. 396, N 10255. - P. 868-869.

24. Jie, L.R. Seroprevalence of IgM and IgG Antibodies against SARS-CoV-2 in Asymptomatic People in Wuhan: Data from a General Hospital Near South China Seafood Wholesale Market during March to April in 2020 / L.R. Jie, Y.Y. Han,

H.J. Yu [et al.] // Biomedical and Environmental Sciences. - 2021. - Vol. 34, N 9. - P. 743-749.

25. Zimmer, C. First Known Covid Case Was Vendor at Wuhan Market, Scientist Says / C. Zimmer, B. Mueller, C. Buckley [Электронный ресурс] // The New York Times: [сайт]. - 2021. - 18 нояб. - URL: https://www.nytimes.com/2021Z11/18/health/covid-wuhan-market-lab-leak.html (дата обращения: 26.03.2022).

26. Li, R. Clinical characteristics of 225 patients with COVID-19 in a tertiary Hospital near Wuhan, China / R. Li, J. Tian, F. Yang [et al.] // Journal of Clinical Virology. - 2020. - Vol. 127. - P. 104363-104365.

27. Коронавирусная инфекция (COVID-19) [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2023. - 9 авг. - URL: https: //www. who. int/ru/news-room/fact-sheets/detail/coronavirus-disease-(covid-19) (дата обращения: 10.12.2023).

28. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU) [Электронный ресурс]. - Электрон. изобр. (неподвижное; двухмерное) и текст // Университет Джона Хопкинса: [сайт]. - 2023. - URL: https://coronavirus.jhu.edu/map.html (дата обращения: 10.12.2023).

29. Ситуация с COVID-19 в Европейском регионе ВОЗ [Электронный ресурс]. -Электрон. изобр. (неподвижное; двухмерное) и текст // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2023. - URL: https://who.maps.arcgis.com/apps/dashboards/a19d5d1f86ee4d99b013eed5f6372 32d (дата обращения: 10.12.2023).

30. Number of COVID-19 cases reported to WHO [Электронный ресурс]. -Электрон. изобр. (неподвижное; двухмерное) и текст // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2023. - URL: https: //data. who. int/dashboards/covid 19/cases?n=c (дата обращения: 10.12.2023).

31. Atherstone, C.J. COVID-19 Epidemiology during Delta Variant Dominance Period in 45 High-Income Countries, 2020-2021 / C.J. Atherstone, S.A.J. Guagliardo, A. Hawksworth [et al.] // Emerging Infectious Diseases. - 2023. -Vol. 29, N 9. - P. 1757-1764.

32. Rashedi, R. Delta variant: the new challenge of COVID-19 pandemic, an overview of epidemiological, clinical, and immune characteristics / R. Rashedi, N. Samieefar, M. Akhlaghdoust [et al.] // Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. -2022. - Vol. 93, N 1. - P. e2022179- e2022188.

33. Kang, M. Transmission dynamics and epidemiological characteristics of SARS-CoV-2 Delta variant infections in Guangdong, China, May to June 2021 / M. Kang, H. Xin, J. Yuan [et al.] // Eurosurveillance. - 2022. - Vol. 27, N 10. - C. 2100815-2100824.

34. Li, W.Y Epidemiological characteristics of local outbreak of COVID-19 caused by SARS-CoV-2 Delta variant in Liwan district, Guangzhou / W.Y. Li, Z.C. Du, Y. Wang [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2021. - Vol. 42, N 10. - P. 1763-1768.

35. Sun J. COVID-19: epidemiology, evolution, and cross-disciplinary perspectives / Sun, J., He, W. T., Wang, L. [et al.] //Trends in molecular medicine. - 2020. -Vol. 26. - №. 5. - P. 483-495

36. Zhang, M. Transmission dynamics of an outbreak of the COVID-19 Delta variant B.1.617.2 - Guangdong Province, China, May-June 2021 / M. Zhang, J. Xiao, A. Deng [et al.] // China CDC weekly. - 2021. - Vol. 3, N 27. - P. 584-586.

37. Bai, W. Epidemiology features and effectiveness of vaccination and non-pharmaceutical interventions of delta and lambda SARS-CoV-2 variants / W Bai, Y Gu, H Liu [et al.] // China CDC Weekly. - 2021. - Vol. 3, N 46. - P. 977-1002.

38. Shen, L. Epidemiological characteristics of COVID-19 caused by Delta SARS-CoV-2 variant in Xi'an in December 2021 / L. Shen, T. Fu, Z. He [et al.] // Chinese Journal of Nosocomiology. - 2022. - P. 3366-3369.

39. Sharma, R. History and Epidemiology of COVID-19 / R. Sharma // COVID-19 Current Challenges and Future Perspectives. - 2021. - P. 11-26.

40. Lam, H.Y. A review of epidemiology and public health control measures of COVID-19 variants in Hong Kong, December 2020 to June 2021 / H.Y. Lam, C.C.A. Lau, C.H. Wong [et al.] // IJID Regions. - 2022. - Vol. 2. - P. 16-24.

41. Jelley, L. Genomic epidemiology of Delta SARS-CoV-2 during transition from elimination to suppression in Aotearoa New Zealand / L Jelley, J. Douglas, X. Ren [et al.] // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13, N 1. - P. 4035-4042.

42. Kannan, S. Omicron (B. 1.1.529)-variant of concern-molecular profile and epidemiology: a mini review / S. Kannan, P. Shaik Syed Ali, A. Sheeza // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2021. - Vol. 25, N 24. - P. 8019-8022.

43. Guo, Y. SARS-CoV-2 Omicron variant: epidemiological features, biological characteristics, and clinical significance / Y. Guo, J. Han, Y. Zhang [et al.] // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 877101-877113.

44. Wu, Y. Epidemiologic features and containment of SARS-CoV-2 Omicron variant / Y. Wu, J. Liu, M. Liu [et al.] // Chinese general practice. - 2022. - Vol. 25, N 01. - P. 14-19.

45. Yang, W. COVID-19 pandemic dynamics in South Africa and epidemiological characteristics of three variants of concern (Beta, Delta, and Omicron) / W. Yang, J.L. Shaman // Elife. - 2022. - Vol. 11. - P. e78933- e78982.

46. Vieillard-Baron, A. Epidemiological characteristics and severity of Omicron variant cases in the APHP critical care units / A. Vieillard-Baron, R. Flicoteaux, M. Salmona [et al.] // MedRxiv. - 2022. - P. 2022.01-2022-25.

47. Yang, W. SARS-CoV-2 transmission dynamics in South Africa and epidemiological characteristics of the Omicron variant / W. Yang, J. Shaman // MedRxiv. - 2021. - P. 2021.2012-2021-2043.

48. Tsai, J.C.H. The Epidemiological Analysis of COVID-19 Outbreaks in Nursing Homes during the Period of Omicron Variant Predominance / J.C.H. Tsai, Y.Y. Chang, C.Y. Hsu [et al.] // Healthcare. - 2023. - Vol. 11, N 21. - P. 2868-2885.

49. Singh, A.K. Epidemiology, Mutations and Impact of New Omicron Variant (B.1.1.529): A Real Global Threat of Covid-19 Pandemic / A.K. Singh, I.P.

Adhikari // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. -2022. - Vol.13, N 12. - P. 4890-4900.

50. Turabian, J.L. Clinical-Epidemiological Covid-19 Case Series Study in Endemic Period, from October 2022 to October 2023, in a General Medicine Office, in Toledo (Spain): Mild Symptoms should not Imply Mild Epidemiological Surveillance / J.L. Turabian // International Journal on Infectious Disease and Epidemiology. - 2023. - Vol. 4, N 2. - P. 1-6.

51. Pan, A. Association of public health interventions with the epidemiology of the COVID-19 outbreak in Wuhan, China / A. Pan, L. Liu, C. Wang [et al.] // Jama. -2020. - Vol. 323, N 19. - P. 1915-1923.

52. Zheng, Y. Epidemiological and clinical characteristics analysis of COVID-19 in the surrounding areas of Wuhan, Hubei Province in 2020 / Y. Zheng, C. Xiong, Y Liu [et al.] // Pharmacological research. - 2020. - Vol. 157. - P. 104821-104826.

53. Huang, X. Epidemiology and clinical characteristics of COVID-19 / X. Huang, F. Wei, L. Hu [et al.] // Archives of Iranian medicine. - 2020. - Vol. 23, N 4. - P. 268-271.

54. Ge, H. The epidemiology and clinical information about COVID-19 / H. Ge, X. Wang, X. Yuan [et al.] // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2020. - Vol. 39. - P. 1011-1019.

55. Lei, Z. A cross-sectional comparison of epidemiological and clinical features of patients with coronavirus disease (COVID-19) in Wuhan and outside Wuhan, China / Z. Lei, H. Cao, Y. Jie [et al.] // Travel medicine and infectious disease. -2020. - Vol. 35. - P. 101664-101669.

56. Jin, Y. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19 / Y. Jin, H. Yang, W. Ji [et al.] // Viruses. - 2020. - Vol. 12, N 4. - P. 372-388.

57. Прилуцкий, А.С. Коронавирусная болезнь 2019. Часть 1: характеристика коронавируса, эпидемиологические особенности / А.С. Прилуцкий // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2020. - Т. 24, N 1. - С. 77-86.

58. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: учбено-методическое

пособие / В.В. Никифоров, Т.Г. Суранова, А.Ю. Миронов, Ф.Г. Забозлаев. -М.: Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, 2020. - 48 с.

59. Никифоров, В.В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В.В. Никифоров, Т.Г. Суранова, Т.Я. Чернобровкина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, N 2 (52). - С. 87-93.

60. Белоцерковская, Ю.Г. COVID-19: Респираторная инфекция, вызванная новым коронавирусом: новые данные об эпидемиологии, клиническом течении, ведении пациентов / Ю.Г. Белоцерковская, А.Г. Романовских, И.П. Смирнов // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22, N 3. - С. 12-20.

61. Кутырев, В.В. Эпидемиологические особенности новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Сообщение 1: Модели реализации профилактических и противоэпидемических мероприятий / В.В. Кутырев, А.Ю. Попова, В.Ю. Смоленский [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2020. -Т. 1. - С. 6-13.

62. Бевова, М.Р. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 / М.Р. Бевова, С.В. Нетесов, Ю.С. Аульченко // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т. 38, N 2. - С. 51-58.

63. Брико, Н.И. Клинико-эпидемиологические особенности пациентов, госпитализированных с COVID-19 в различные периоды пандемии в Москве / Н.И. Брико, В.А. Коршунов, С.В. Краснова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2022. - Т. 3. - С. 287299.

64. Соколов, А.В. Борьба штаммов COVID-19 в г. Москва: альфа, дельта, омикрон, стелс, BA4/5 (август 2022) [Электронный ресурс] / А.В. Соколов, Л.А. Соколова // COVID-19 Preprints: [сайт] - 2022. - 8 нояб. - URL: https://covid19-preprints.microbe.ru/article/413 (дата обращения: 10.12.2023).

65. Башкетова, Н.С. Анализ распространенности и структуры бессимптомного носительства SARS-CoV-2 среди подростков и взрослых в период

эпидемического подъема заболеваемости COVID-19 в январе 2022 г. / Н.С. Башкетова, Р.К. Фридман, И.С. Катаева [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2022. - Т. 12, N 1. - С. 11-17.

66. Фельдблюм, И.В. Эффективность сочетанного применения средств специфической и неспецифической профилактики COVID-19 у сотрудников медицинской организации / И.В. Фельдблюм, Т.М. Репин, М.Ю. Девятков [и др.] // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2023. - Т. 12, N 3 (46). - С. 55-60.

67. Сафина, А.И. Современные возможности интерферонов в лечении детей с COVID-19 / А.И. Сафина, О.В. Шарипова, И.Я. Лутфуллин [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - Т. 1. - С. 57-63.

68. Авдеев, С.Н. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13.1 (17.11.2021.) [Электронный ресурс] / С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.] // Министерство здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2021. - 17 нояб. - URL: https://static-

0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/392/original/%D0%92% D0%9C%D0%A0-13.1 -from-17-11 -2021 .pdf (дата обращения: 10.12.2023).

69. Радаева, О.А. Анализ данных о механизме действия и эффективности препаратов, применяемых для лечения COVID-19 / О.А. Радаева, Ю.А. Костина // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 10, N 3 (38). - С. 106-117.

70. Курбанова, З.Ч. Оценка эффективности антиагрегантной терапии при коронавирусной инфекции [Электронный ресурс] / З.Ч. Курбанова, Ш.А. Бабаджанова // Репозиторий Dspace: [сайт]. - 2022. - URL: http://repository.tma.uz/xmlui/handle/1/4905 (дата обращения: 10.12.2023).

71. Iturbe-Hernandez T. Dabigatran, the oral anticoagulant of choice at discharge in patients with non-valvular atrial fibrillation and COVID-19 infection: the ANIBAL protocol / Iturbe-Hernandez, T., de Guadiana Romualdo, L. G., Ortega,

1. G. //Drugs in Context. - 2020. - vol. 9.

72. Бобкова, С.С. Критический анализ концепции «цитокиновой бури» у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Обзор литературы / С.С. Бобкова, А.А. Жуков, Д.Н. Проценко [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2021. - Т. 1. - С. 57-68.

73. Матюшков, Н.С. Респираторная поддержка у пациентов с COVID-19. Опыт инфекционного госпиталя в Коммунарке: одноцентровое ретроспективное исследование / Н.С. Матюшков, И.Н. Тюрин, С.Н. Авдейкин [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2021. - Т. 3. - С. 4760.

74. Брико, Н.И. Пандемия COVID-19. Меры борьбы с ее распространением в Российской Федерации / Брико И. Н., Каграманян, И. Н., Никифоров, В. В. [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. - Т. 19. - №. 2. -С. 4-12

75. Smart, L. A narrative review of the potential pharmacological influence and safety of ibuprofen on coronavirus disease 19 (COVID-19), ACE2, and the immune system: a dichotomy of expectation and reality / L. Smart, N. Fawkes, P. Goggin [et al.] // Inflammopharmacology. - 2020. - Vol. 28. - P. 1141-1152.

76. Rinott, E. Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients / E. Rinott, E. Kozer, Y. Shapira [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2020. - Vol. 26, N 9. - P. 1259.E5-1259.E7.

77. Poutoglidou, F. Ibuprofen and COVID-19 disease: separating the myths from facts / F. Poutoglidou, A. Saitis, D. Kouvelas // Expert review of respiratory medicine. - 2021. - Vol. 15, N 8. - P. 979-983.

78. García, N.H. Ibuprofen, a traditional drug that may impact the course of COVID -19 new effective formulation in nebulizable solution / N.H. García, D.J. Porta, R.V. Alasino [et al.] // Medical Hypotheses. - 2020. - Vol. 144. - P. 110079110081.

79. Rodríguez-Morales, A.J. Gastroenterologists, hepatologists, COVID-19 and the use of acetaminophen / A.J. Rodríguez-Morales, J.A. Cardona-Ospina, M.M.

Murillo-Muñoz // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - Vol. 18, N 9. - P. 2142-2143.

80. Leal, N.S. Paracetamol is associated with a lower risk of COVID-19 infection and decreased ACE2 protein expression: a retrospective analysis / N.S. Leal, Y. Yu, Y. Chen // Covid. - 2021. - Vol. 1, N 1. - P. 218-229.

81. Wen, T.H. Delirium Associated with Salicylate and Acetaminophen Overdose in a Patient with COVID-19: A Case Report / T.H. Wen, J. Chu, D.M. Allenspach [et al.] // Clinical Practice and Cases in Emergency Medicine. - 2020. - Vol. 4, N 4. - P. 517-520.

82. Bahadoram, S. Bromhexine is a potential drug for COVID-19; From hypothesis to clinical trials / S. Bahadoram, B. Keikhaei, M. Bahadoram [et al.] // Problems of Virology (Voprosy Virusologii). - 2022. - Vol. 67, N 2. - P. 126-132.

83. Baraka, A.M. Role of ambroxol as a prophylactic agent against COVID-19 / A.M. Baraka, W.F. El-Hadidy // Pharmaceutical Research. - 2021. - Vol. 6, N 1. - P. 61-65.

84. Pires-Neto, R.J. Pre-Clinical and Randomized Clinical Trial with Bromhexine and N-Acetylcysteine for COVID-19 / R.J. Pires-Neto, M. Clementino, R.F. Mesquita [et al.] // Translational Medicine: Open Access. - 2023. - Vol. 1, N 2. -P. 68-75.

85. Wang, Z. Small molecule therapeutics for COVID-19: repurposing of inhaled furosemide / Z. Wang, Y. Wang, P. Vilekar [et al.] // PeerJ. - 2020. - Vol. 8. - P. e9533- e9553.

86. Старшинова, А.А. Новая коронавирусная инфекция: особенности клинического течения, возможности диагностики, лечения и профилактики инфекции у взрослых и детей / А.А. Старшинова, Е.А. Кушнарева, А.М. Малкова [др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2020. - Т. 19, N 2. - С. 123-131.

87. Захарова, И.Н. К вопросу о симптоматической терапии респираторных инфекций детей в сезон COVID-19 / И.Н. Захарова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2020. -Т. 4. - С. 25-29.

88. Зайцев, А.А. Алгоритмы ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре. Методические рекомендации / А.А. Зайцев, С.А. Чернов, В.В. Стец [и др.] // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22, N 11. - С. 91-97.

89. Авдеев, С.Н. N-ацетилцистеин в комплексном лечении COVID-ассоциированной пневмонии / С.Н. Авдеев, В.В. Гайнитдинова, З.М. Мержоева [и др.] // РМЖ. - 2021. - Т. 29, N 3. - С. 13-18.

90. Игнатова, В.Л. Терапевтические возможности применения отхаркивающего муколитического средства с антиоксидантными свойствами при инфекции COVID-19 / В.Л. Игнатова, В.Н. Антонов, Е.В. Шекланова [и др.] // Медицинское обозрение. - 2021. - Т. 5, N 7. - С. 473-478.

91. Авдеев, С.Н. COVID-19: Возможности улучшения прогноза / С.Н. Авдеев // Вестник Российской Академии Наук. - 2022. - Т. 92, N 7. - С. 661-670.

92. Piwowarczyk, P. Population Pharmacokinetics and Probability of Target Attainment Analysis of Nadroparin in Different Stages of COVID-19 / P Piwowarczyk, M Szczukocka, W Cios [et al.] // Clinical Pharmacokinetics. -2023. - Vol. 62, N 6. - P. 835-847.

93. Connors, J.M. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19 / J.M. Connors, J.H. Levy // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 18, N 7. - P. 1559-1561.

94. Romano, L.G.R. Population pharmacokinetics of nadroparin for thromboprophylaxis in COVID-19 intensive care unit patients / L.G.R. Romano, N.G.M. Hunfeld, M.J.H.A. Kruip [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2023. - Vol. 89, N 5. - P. 1617-1628.

95. Никитина, А.В. Эффективность антикоагулянтов и антиагрегантов при лечении COVID-19 / А.В. Никитина, Е.Е. Тишкина, Е.А. Камалян // Проблемы и перспективы развития современной медицины : сб. науч. ст. XIII Респ. науч.-практ. конф. с междунар. участием студентов и молодых ученых. Гомель, 6-7 мая 2021 г.: в 9 т. / Гомел. гос. мед. ун-т ; редкол.: И. О. Стома [и др.]. - Гомель: ГомГМУ, 2021. - Т. 4. - С. 204-207.

96. Drago, F. Use of enoxaparin to counteract COVID-19 infection and reduce thromboembolic venous complications: a review of the current evidence / F Drago, L Gozzo, L Li, A Stella [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2020. - Vol. 11. - P. 579886-579891.

97. Sochet, A.A. Enoxaparin thromboprophylaxis in children hospitalized for COVID-19: a phase 2 trial / A.A. Sochet, J.M. Morrison, J. Jaffray [et al.] // Pediatrics. - 2022. - Vol. 150, N 1. - e2022056726- e2022056735.

98. Morici, N. Enoxaparin for thromboprophylaxis in hospitalized COVID-19 patients: The X-COVID-19 Randomized Trial / N. Morici, G.M. Podda, S. Birocchi [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2022. - Т. 52, N 5. - P. e13735-e13746.

99. Billett, H.H. Anticoagulation in COVID-19: effect of enoxaparin, heparin, and apixaban on mortality / H.H. Billett, M. Reyes-Gil, J. Szymanski [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2020. - Vol. 120, N 12. - P. 1691-1699.

100. Van der Heijden, C.D.C.C. Effects of dalteparin on anti-Xa activities cannot be predicted in critically ill COVID-19 patients / C.D.C.C. van der Heijden, R. Ter Heine, E.J. Kooistra [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2022. -Vol. 88, N 6. - P. 2982-2987.

101. Ройтман, Е.В. Дозирование низкомолекулярных гепаринов и анти-фактор Xa активность у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 / Е.В. Ройтман, А.Ю. Буланов, В.М. Печенников // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2020. -Т. 4. - С. 57-67.

102. Заболотских, И.Б. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» / И.Б. Заболотских, М.Ю. Киров, К.М. Лебединский [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова. - 2021. - Т. 1-S. - С. 9-143.

103. Заболотских, И.Б. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации

Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» / И.Б. Заболотских, М.Ю. Киров, К.М. Лебединский [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова. - 2022. - Т 1. - С. 5140.

104. Кузнецов, М.Р. Основные направления антикоагулянтной терапии при COVID-19 / М.Р. Кузнецов, И.В. Решетов, О.В. Папышева [и др.] // Лечебное дело. - 2020. - Т. 2. - С. 66-72.

105. Руженцова, Т.А. Влияние антикоагулянтной терапии на течение COVID-19 у коморбидных пациентов / Т.А. Руженцова, Д.А. Хавкина, П.В. Чухляев [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2021. - Т. 66, N 1. - С. 40-46.

106. Отделенов, В.А. Возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с COVID-19 / В.А. Отделенов, К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычёв // Качественная клиническая практика. - 2020. - Т. S4. - С. 18-22.

107. Ahmed, M.H. Dexamethasone for the treatment of coronavirus disease (COVID-19): a review / M.H. Ahmed, A. Hassan // SN comprehensive clinical medicine. -2020. - Vol. 2. - P. 2637-2646.

108. Noreen, S. Dexamethasone: Therapeutic potential, risks, and future projection during COVID-19 pandemic / S. Noreen, I. Maqbool, A. Madni // European journal of pharmacology. - 2021. - Vol. 894. - P. 173854-173858.

109. Horby, P. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19-preliminary report / P. Horby, W.S. Lim, J. Emberson [et al.] // MedRxiv. - 2020. - P. 2020.06-2020.29.

110. Отделенов, В.А. Возможность применения дексаметазона у пациентов с COVID-19 / В.А. Отделенов, К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычёв // Качественная клиническая практика. - 2020. - Т. S4. - С. 96-98.

111. Жукова, О.В. Клиническая и экономическая составляющие использования дексаметазона и тоцилизумаба при лечении тяжелых состояний COVID-19 / О.В. Жукова, А.Л. Хохлов // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2021. - Т. 14, N 1. - С. 16-27.

112. Макарова, Е.В. Применение системных кортикостероидов при новой коронавирусной инфекции (с позиций международных и российских рекомендаций) / Е.В. Макарова, Л.В. Тюрикова, Н.А. Любавина // Медицинский альманах. - 2021. - Т. 1, N 66. - С. 74-82.

113. Толочко, М.В. Анализ клинической эффективности дексаметазона у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 / М.В. Толочко, И.Н. Лейдерман, О.А. Хохунов [и др.] // Общая реаниматология. - 2022. - Т. 18, N 1. - С. 11-16.

114. Тищенко, М.Г. Эффективность применения глюкокортикостероидов при COVID-19 / М.Г. Тищенко // Scientist (Russia). - 2021. - Т. 1. - С. 19.

115. Зайцев, А.А. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном у пациентов с COVID-19 / А.А. Зайцев, Е.З. Голухова, М.Л. Мамалыга [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, N 2. - С. 88-91.

116. Мирзаев, К.Б. Место метилпреднизолона в лечении острого респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19: целесообразность применения, оптимальные схемы дозирования, сочетание с введением тоцилизумаба / К.Б. Мирзаев, Ю.Ю. Киселёв, Д.А. Сычёв // Качественная клиническая практика. - 2020. - Т. S4. - С. 23-27.

117. Галкина, С.Н. Положительный опыт применения продленной инфузии метилпреднизолона в терапии госпитализированных пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, осложненной бактериальной пневмонией / С.Н. Галкина, А.С. Рыбалко, Н.И. Чаус [и др.] // Медицинский алфавит. - 2023. - Т. 25. - С. 50-55.

118. Alzghari, S.K. Supportive treatment with tocilizumab for COVID-19: a systematic review / S.K. Alzghari, V.S. Acuña // Journal of Clinical Virology. -2020. - Vol. 127. - P. 104380-104384.

119. Cortegiani, A. Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review / A. Cortegiani, M. Ippolito, M. Greco [et al.] // Pulmonology. - 2021. - Vol. 27, N 1. - P. 52-66.

120. Lan, S.H. Tocilizumab for severe COVID-19: a systematic review and metaanalysis / S.H. Lan, C.C. Lai, H.T. Huang [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2020. - Vol. 56, N 3. - P. 106103-106109.

121. Fu, B. Why tocilizumab could be an effective treatment for severe COVID-19? /

B. Fu, X. Xu, H. Wei // Journal of translational medicine. - 2020. - Vol. 18, N 1. - P. 1-5.

122. Kewan, T. Tocilizumab for treatment of patients with severe COVID-19: A retrospective cohort study / T. Kewan, F. Covut, M.J. Al-Jaghbeer, [et al.] // EclinicalMedicine. - 2020. - Vol. 24. - P. 100418-100425.

123. Работинский, С.Е. Патогенетические механизмы развития гипофибриногенемии при COVID-19 / С.Е. Работинский, Е.Л. Буланова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2021. - Т. 1. - С. 26-30.

124. Моисеев, С.В. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование /

C.В. Моисеев, С.Н. Авдеев, Е.А. Тао [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2020. - Т. 29, N 4. - С. 17-25.

125. Зелтынь-Абрамов, Е.М. Факторы риска неблагоприятного прогноза COVID-19 и опыт применения тоцилизумаба у пациентов на программном гемодиализе в исходе диабетической болезни почек / Е.М. Зелтынь-Абрамов, М.А. Лысенко, Н.Ф. Фролова [и др.] // Сахарный диабет. - 2021. -Т. 24, N 1. - С. 17-31.

126. Новиков, П.И. Левилимаб в лечении COVID-19 / П.И. Новиков, М.Ю. Бровко, В.И. Шоломова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. -2021. - Т. 30, N 3. - С. 67-75.

127. Lomakin, N.V. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study / N.V. Lomakin, B.A. Bakirov, D.N. Protsenko [et al.] // Inflammation Research. -2021. - Vol. 70, N 10-12. - P. 1233-1246.

128. Кузнецов, С.И. Переливание крови в госпитале COVID-19 / С.И. Кузнецов, Е.А. Шестаков, В.Г. Гусаров [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2021. - Т. 16, N 4. - С. 74-77.

129. Жибурт, Е.Б. Переливание крови при COVID-19: что изменилось после выхода новой версии рекомендаций Минздрава / Е.Б. Жибурт, Р.Г. Хамитов, Д.А. Федуленко // Справочник заведующего КДЛ. - 2022. - Т. 2. - С. 16-24.

130. Островская, Е.А. Эффективность и безопасность применения плазмы реконвалесцентов у пациентов с COVID-19: систематический обзор / Е.А. Островская, А.И. Костин, А.Ю. Буланов // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2022. - Т. 2. - С. 108-120.

131. Смолянова, Т. И. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования / Т.И. Смолянова, Н.С. Багаева, М.А. Колганова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, N 2. - С. 180-186.

132. Николаева, А.М. Доклинические исследования нового иммуноглобулина для внутривенного введения против COVID-19 / А.М. Николаева, А.В. Иванов, Т.И. Смолянова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2023. - Т. 12, N 1. - С. 155-160.

133. Арутюнов, А.Г. Применение КОВИД-глобулина в терапии COVID-19 / А.Г. Арутюнов, С.Н. Авдеев, М.М. Батюшин [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2022. - Т. 85, N 3. - С. 13-20.

134. Клинический протокол лечения больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы / О.В. Аверков, А.Ю. Буланов, Е.Ю. Васильева [и др.]. - М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2022. - 48 с.

135. Verdugo-Paiva, F. Lopinavir/ritonavir for COVID-19: A living systematic review / F. Verdugo-Paiva, A. Izcovich, M. Ragusa [et al.] // Medwave. - 2020. - Vol. 20, N 6. - P. e7967.

136. Dorward, J. Lopinavir/ritonavir: A rapid review of effectiveness in COVID-19 [Электронный ресурс] / J. Dorward, K. Gbinigie // Pan American Health Organization: [сайт]. - 2020. - 14 апр. - URL: https://www.cebm.net/covid-19/lopinavir-ritonavir-a-rapid-review-of-the-evidence-for-effectiveness-in-treating-covid/ (дата обращения: 19.09.2023).

137. Stower, H. Lopinavir-ritonavir in severe COVID-19 / H. Stower // Nature Medicine. - 2020. - Vol. 26, N 4. - P. 465-465.

138. Cao, B. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19 /

B. Cao, Y. Wang, D. Wen [et al.] // New England journal of medicine. - 2020. -Vol. 382, N 19. - P. 1787-1799.

139. Osborne, V. Lopinavir-ritonavir in the treatment of COVID-19: a dynamic systematic benefit-risk assessment / V. Osborne, M. Davies, S. Lane [et al.] // Drug Safety. - 2020. - Vol. 43. - P. 809-821.

140. Мирзаев, К.Б. Изменение позиции по применению гидроксихлорохина для профилактики и лечения COVID-19 / К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычёв // Качественная клиническая практика. - 2020. - T. S4. - С. 90-91.

141. Романов, Б.К. Безопасность гидроксихлорохина, фавипиравира и комбинации лопинавира с ритонавиром при терапии «первой волны» новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Б.К. Романов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2020. - Т. 10, N 3. -

C. 148-151.

142. Леонова, М.В. Кардиотоксичность хлорохина и гидроксихлорохина при лечении инфекции COVID-19 / М.В. Леонова // Consilium Medicum. - 2020. - Т. 22, N 10. - С. 15-21.

143. Никонов, Е.Л. Гидроксихлорохин: история одного препарата во время пандемии COVID-19 / Е.Л. Никонов, М.В. Журавлева, М.Е. Жарова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23, N 8. - P. 74-82.

144. Камалов, А.А. Гидроксихлорохин у больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19): исследование по принципу случай-контроль / А.А.

Камалов, В.Ю. Мареев, Я.А. Орлова [и др.] // Кардиология. - 2021. - Т. 61, N 2. - С. 28-39.

145. Sinha, N. Hydroxychloroquine and COVID-19 / N. Sinha, G. Balayla // Postgraduate medical journal. - 2020. - Vol. 96, N 1139. - P. 550-555.

146. Meo, S.A. Efficacy of chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 / S.A. Meo, D.C. Klonoff, J. Akram // European Review for Medical & Pharmacological Sciences. - 2020. - Vol. 24, N 8. - P. 4539-4547.

147. Elavarasi, A. Chloroquine and hydroxychloroquine for the treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis / A. Elavarasi, M. Prasad, T. Seth [et al.] // Journal of general internal medicine. - 2020. - Vol. 35. - P. 3308-3314.

148. Harris, M. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19 [Электронный ресурс] / M. Harris, D. Bagozzi // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2020. - 4 июля. - URL: https://www.who.int/ru/news/item/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19 (дата обращения: 19.09.2023).

149. WHO advises that ivermectin only used to treat COVID-19 within clinical trials [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. -2021. - 31 марта. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/feature-stories/detail/who-advises-that-ivermectin-only-be-used-to-treat-covid-19-within-clinical-trials (дата обращения: 18.08.2023).

150. Formiga, F.R. Ivermectin: an award-winning drug with expected antiviral activity against COVID-19 / F.R. Formiga, R. Leblanc, J. de Souza Rebou?as [et al.] // Journal of controlled release. - 2021. - Vol. 329. - P. 758-761.

151. Kaur, H. Ivermectin as a potential drug for treatment of COVID-19: an in-sync review with clinical and computational attributes / H. Kaur, N. Shekhar, S. Sharma [et al.] // Pharmacological Reports. - 2021. - Vol. 73. - P. 736-749.

152. Khan, M.S.I. Ivermectin treatment may improve the prognosis of patients with COVID-19 / M.S.I. Khan, M.S.I. Khan, C.R. Debnath [et al.] // Archivos de bronconeumologia. - 2020. - Vol. 56, N 12. - P. 828-830.

153. Al-Kuraishy, H.M. Is ivermectin-azithromycin combination the next step for COVID-19? / H.M. Al-Kuraishy, N.R. Hussien, M.S. Al-Naimi [et al.] // Biomedical and Biotechnology Research Journal (BBRJ). - 2020. - Vol. 4, N 1. -P. S101-S103.

154. Gupta, D. Ivermectin: potential candidate for the treatment of Covid 19 / D. Gupta, A.K. Sahoo, A. Singh // Brazilian Journal of Infectious Diseases. - 2020. -Vol. 24. - P. 369-371.

155. Popp, M. Ivermectin for preventing and treating COVID-19 [Электронный ресурс] / M. Popp, S. Reis, S. Schiesser [et al.] // The Cochrane Collaboration: [сайт]. - 2022. - 21 июня. - URL: https://www.cochrane.org/ru/CD015017/INFECTN_ivermektin-dlya-profilaktiki-i-lecheniya-covid-19 (дата обращения: 18.08.2023).

156. Ghasemnejad-Berenji, M. Favipiravir and COVID-19: a simplified summary / M. Ghasemnejad-Berenji, S. Pashapour // Drug research. - 2021. - Vol. 71, N 03. -P. 166-170.

157. Pilkington, V. A review of the safety of favipiravir-a potential treatment in the COVID-19 pandemic? / V. Pilkington, T. Pepperrell, A. Hill // Journal of virus eradication. - 2020. - Vol. 6, N 2. - P. 45-51.

158. Coomes, E.A. Favipiravir, an antiviral for COVID-19? / E.A. Coomes, H. Haghbayan // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2020. - Vol. 75, N 7. - P. 2013-2014.

159. Балакин, К.В. Фавипиравир как средство терапии COVID-19 / К.В. Балакин, Р.В. Стороженко, Е.В. Якубова // Научный бюллетень ХимРар. - 2023. - Т. 1 - C. 1-26.

160. Грановская, М.В. COVID-19: набор симптомов или системная патология? Клиническая лекция. Часть 2. Арепливир (фавипиравир) в терапии пациентов с коронавирусной инфекцией: предпосылки для назначения и первые результаты использования / М.В. Грановская, К.Я. Заславская, Л.А. Балыкова [и др.] // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. -2020. - Т. 9, N S3 (34). - С. 10-17.

161. Manabe, T. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / T. Manabe, D. Kambayashi, H. Akatsu [et al.] // BMC infectious diseases. - 2021. - Vol. 21, N 1. - P. 1-13.

162. Yanai, H. Favipiravir: a possible pharmaceutical treatment for COVID-19 / H. Yanai // Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 10, N 2. - P. 33-34.

163. Матвеев, А.В. Возможность и перспективы применения препарата фавипиравир у пациентов с COVID-19 / А.В. Матвеев, Ю.Ю. Киселёв, Д.А. Сычёв // Качественная клиническая практика. - 2020. - Т. S4. - С. 106-114.

164. Руженцова, Т.А. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения / Т.А. Руженцова, П.В. Чухляев, Д.А. Хавкина [и др.] // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2020. - Т. 9, N 4 (35). - С. 26-38.

165. Pourkarim, F. Molnupiravir: A new candidate for COVID-19 treatment / F. Pourkarim, S. Pourtaghi-Anvarian, H. Rezaee // Pharmacology research & perspectives. - 2022. - Vol. 10, N 1. - С. E00909-e00915.

166. Singh, A.K. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature / A.K. Singh, A. Singh, R. Singh [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2021. - Vol. 15, N 6. - P. 102329-102340.

167. Mali, K.R. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID-19 patients: A systematic review / K.R. Mali, M. Eerike, G.M. Raj [et al.] // Irish Journal of Medical Science (1971-). - 2023. - Vol. 192, N 4. - P. 1665-1678.

168. Jayk Bernal, A. Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients / A. Jayk Bernal, M.M. Gomes da Silva, D.B. Musungaie [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2022. - Vol. 386, N 6. - P. 509-520.

169. Fischer, W. Molnupiravir, an oral antiviral treatment for COVID-19 / W. Fischer, Jr.J.J. Eron, W. Holman [et al.] // MedRxiv. - 2021. - P. 2021.06-2021-35.

170. Imran, M. Discovery, development, and patent trends on molnupiravir: a prospective oral treatment for COVID-19 / M. Imran, M. Kumar Arora, S.M.B. Asdaq [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26, N 19. - P. 5795-5812.

171. Schilling, W.H.K. Antiviral efficacy of molnupiravir versus ritonavir-boosted nirmatrelvir in patients with early symptomatic COVID-19 (PLATCOV): an open-label, phase 2, randomized, controlled, adaptive trial / W.H.K. Schilling, P. Jittamala, J.A. Watson [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2024. - Vol. 24, N 1. - P. 36-45.

172. Persaud, K.E. Two short approaches to the COVID-19 drug ß-D-N4-hydroxycytidine and its prodrug molnupiravir / K.E. Persuad, R.R. Sahu, M.C. Neary [et al.] // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2024. - Vol. 22, N 4. - P. 735-740.

173. Бродовская, Е.П. Исследование цитотоксических и иммунотропных эффектов молнупиравира и фавипиравира in vitro / Е.П. Бродовская, К.Я. Заславская, А.М.М. Аль-хадж Аюб [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57, N 11. - С. 3-7.

174. Пшеничная, Н.Ю. Эффективность и безопасность препарата молнупиравир у взрослых амбулаторных пациентов с COVID-19 / Н.Ю. Пшеничная, Х.Г. Омарова, Л.А. Балыкова [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2023. - Т. 51, N 2. - С. 86-98.

175. Dong, R. High concentrations of nirmatrelvir/ritonavir in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy / R. Dong, Y. Huang, X. Ling [et al.] // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2024. - Vol. 63, N 1. - P. 106997-107002.

176. Schilling, W.H.K. The WHO guideline on drugs to prevent COVID-19: small numbers-big conclusions / Schilling, W. H., Callery, J. J., Chandna, A. [et al.] // Wellcome Open Research. - 2021. - Т. 6.

177. Akinosoglou, K. Oral antiviral treatment for COVID-19: a comprehensive review on nirmatrelvir/ritonavir / K. Akinosoglou, G. Schinas, C. Gogos // Viruses. -2022. - Vol. 14, N 11. - P. 2540-2551.

178. Bhargava A. Predictors for severe COVID-19 infection / Bhargava, A., Fukushima, E. A., Levine, M. // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Т. 71. -№. 8. - С. 1962-1968.

179. Charness, M.E. Rebound of SARS-CoV-2 infection after nirmatrelvir-ritonavir treatment / M.E. Charness, K. Gupta, G. Stack [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2022. - Vol. 387, N 11. - P. 1045-1047.

180. Anderson, A.S. Nirmatrelvir-ritonavir and viral load rebound in COVID-19 / A.S. Anderson, P. Caubel, J.M. Rusnak // New England Journal of Medicine. - 2022. -Vol. 387, N 11. - P. 1047-1049.

181. Hung, Y.P. Oral nirmatrelvir/ritonavir therapy for COVID-19: the dawn in the dark? / Y.P. Hung, J.C. Lee, C.W. Chiu [et al.] // Antibiotics. - 2022. - Vol. 11, N 2. - P. 220-226.

182. Edelstein, G.E. SARS-CoV-2 virologic rebound with nirmatrelvir-ritonavir therapy: an observational study / G.E. Edelstein, J. Boucau, R. Uddin [et al.] // Annals of Internal Medicine. - 2023. - Vol. 176, N 12. - P. 1577-1585.

183. McDonald, E.G. Nirmatrelvir-ritonavir for COVID-19 / E.G. McDonald, T.C. Lee // CMAJ. - 2022. - Vol. 194, N 6. - P. 218.

184. Балыкова, Л.А. Современная направленная противовирусная терапия COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности фиксированной комбинации, содержащей нирматрелвир и ритонавир / Л.А. Балыкова, Н.М. Селезнева, Е.И. Горшенина [и др.] // Фармация и фармакология. - 2022. - Т. 10, N 4. - С. 371386.

185. Земсков, Д.Н. Актуальные аспекты этиотропной терапии COVID-19 / Д.Н. Земсков, Л.А. Балыкова, О.А. Радаева [и др.] // Фармация и фармакология. -2022. - Т. 10, N 5. - С. 432-445.

186. Комаров Т. Н. Оценка взаимного влияния монокомпонентов комбинированного лекарственного препарата, содержащего молнупиравир и фавипиравир, на фармакокинетику в рамках фазы I клинического исследования / Комаров Т. Н., Карнакова К. К., Багаева Н. С. [и др.] //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2024.

187. Комаров Т. Н. Изучение фармакокинетики препарата Арепливир® Цинк (МНН: фавипиравир+ цинка глюконат)(ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия)

в рамках фазы I клинического исследования / Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Карнакова К. К. [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2024.

188. Ansems, K. Remdesivir for the treatment of COVID-19 / K. Ansems, F. Grundeis, K. Dahms [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2021. - Vol. 2021, N 8. - P. 1-93.

189. Blair, H.A. Remdesivir: a review in COVID-19 / H.A. Blair // Drugs. - 2023. -Vol. 83, N 13. - P. 1215-1237.

190. Pardo, J. The journey of remdesivir: from Ebola to COVID-19 / J. Pardo, A.M. Shukla, G. Chamarthi [et al.] // Drugs in context. - 2020. - Vol. 9. - P. 2020-4-142020-4-22.

191. Al-Tawfiq, J.A. Remdesivir as a possible therapeutic option for the COVID-19 / J.A. Al-Tawfiq, A.H. Al-Homoud, Z.A. Memish // Travel medicine and infectious disease. - 2020. - Vol. 34. - С. 101615-101616.

192. McCreary, E.K. Efficacy of Remdesivir in COVID-19 / E.K. McCreary, D.C. Angus // Jama. - 2020. - Vol. 324, N 11. - P. 1041-1042.

193. Авдеев, С.Н. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (14.12.2022) [Электронный ресурс] / С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.] // Министерство здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2022. - 14 дек. - URL: https://static-0.minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/252/original/%D0%92% D0%9C%D0%A0_raVID-19_V17.pdf (дата обращения: 13.09.2023).

194. Авдеев, С.Н. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023) [Электронный ресурс] / С.Н. Авдеев, Л.В. Адамян, Е.И. Алексеева [и др.] // Министерство здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. - 2023. - 26 окт. - URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/064/610/original/%D0%92% D0%9C%D0%A0_raVID-19_V18.pdf (дата обращения: 13.09.2023).

195. Hewitt, J. Weekly updating of guideline recommendations was feasible: the Australian National COVID-19 clinical evidence taskforce / J. Hewitt, S. McDonald, A. Poole [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. - 2023. - Vol. 155. - P. 131-136.

196. Bartlett, A.H. Use of clinical pathways integrated into the electronic health record to address the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic / A.H. Bartlett, S. Makhni, S. Ruokis [et al.] // Infection Control & Hospital Epidemiology. - 2023. - Vol. 44, N 2. - P. 260-267.

197. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): методические рекомендации / А.А. Зайцев, И.В. Лещенко, А.Г. Малявин. - М.: ГВКГ имени НН Бурденко, 2023. - 44 с.

198. Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов: Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 N 441 с изменениями и дополнениями от: 1 сентября, 16 ноября 2020 г., 17 ноября, 30 декабря 2021 г., 26 июля, 30 декабря 2022 г., 7 ноября 2023 г. // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2020. - 3 апр. - N 15. -Часть IV. - Ст. 2295.

199. Шувалова, М.В. Новые возможности регистрации и патентования лекарственных средств [Электронный ресурс] / М.В. Шувалова // Гарант: информационно-правовой портал: [сайт]. - 2020. - 23 окт. - URL: https://www.Garant.Ru/article/1418220/ (дата обращения: 03.02.2021).

200. Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 год,

перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи: распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р (ред. от 09.06.2023) // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2019. - 21 окт. - N 42. - Часть III. - Ст. 5979.

201. Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза): решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 (с изменениями на 15 февраля 2023 года) [Электронный ресурс] // Евразийская экономическая комиссия: [сайт]. - 2016. - 3 нояб. - URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411942/cncd_21112016_85 (дата обращения: 10.12.2023).

202. Guideline on bioanalytical method validation [Электронный ресурс] // European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use: [сайт]. -2011. - 21 июля. - URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-bioanalytical-method-validation_en.pdf (дата обращения: 10.12.2023).

203. Bioanalytical method validation. Guidance for Industry [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. - 2018. - URL: https://www.fda.gov/media/70858/download (дата обращения: 10.12.2023).

204. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. - М.: Гриф и К, 2019. - 328 с.

205. Tseng, H.F. Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants / H.F. Tseng, B.K. Ackerson, Y. Luo [et al.] // Nature medicine. -2022. - Vol. 28, N 5. - P. 1095-1095.

206. Zhao, L. Mechanism of action of favipiravir against SARS-CoV-2: Mutagenesis or chain termination? / L. Zhao, W. Zhong // The Innovation. - 2021. - Vol. 2, N 4. - P 100165-100166.

207. Goldhill, D.H. Favipiravir-resistant influenza A virus shows potential for transmission / D.H. Goldhill, A. Yan, R. Frise [et al.] // PloS pathogens. - 2021. -Vol. 17, N 6. - С. E1008937-e1008964.

208. Ibrahim, N.K. Effect of Favipiravir on some epidemic infections: A mini review / N.K. Ibrahim, Z.S. Al-Garawi // Journal of Physics: Conference Series. - 2021. -Vol. 1853, N 1. - P. 012067-012074.

209. Lagocka, R. Favipiravir in therapy of viral infections / R. Lagocka, V. Dziedziejko, P. Klos [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10, N 2. - P. 273-288.

210. Shiraki, K. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections / K. Shiraki, T. Daikoku // Pharmacology & therapeutics. - 2020. - Vol. 209. - P. 107512-107526.

211. Balykova, L.A. Effectiveness and safety of favipiravir infusion in patients hospitalized with COVID-19 / L.A. Balykova, K. Ya. Zaslavskaya, V.F. Pavelkina [et al.] // Pharmacy & Pharmacology. - 2022. - Vol. 10, N 1. - P. 113-126.

212. Балыкова, Л.А. Эффективность этиотропной терапии новой коронавирусной инфекции препаратом Арепливир (фавипиравир) в зависимости от времени начала лечения (клиническое наблюдение) / Л.А. Балыкова, В.Ф. Павелкина, Н.П. Амплеева [и др.] // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2020. - Т. 9, N 3 (34). - С. 18-24.

213. Hassanipour, S. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials / S. Hassanipour, M. Arab-

Zozani, B. Amani [et al.] // Scientific reports. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 1102211032. Dabbous H.M. Efficacy of favipiravir in COVID-19 treatment: a multicenter randomized study / H.M. Dabbous, S. Abd-Elsalam, M.H. El-Sayed [et al.] // Archives of Virology. - 2021. - Vol. 166. - P. 949-954.

214. Chen, P.J. Clinical efficacy and safety of favipiravir in the treatment of COVID-19 patients / P.J. Chen, C.M. Chao, C.C. Lai // Journal of infection. - 2021. - Vol. 82, N 5. - P. 186-230.

215. Udwadia, Z.F. Efficacy and safety of favipiravir, an oral RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, in mild-to-moderate COVID-19: A randomized, comparative, open-label, multicenter, phase 3 clinical trial / Z.F. Udwadia, P. Singh, H. Barkate [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2021. -Vol. 103. - P. 62-71.

216. Hung, D.T. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies / D.T. Hung, S. Ghula, J.M. Abdul Aziz [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 120. - P. 217-227.

217. Manabe, T. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / T. Manabe, D. Kambayashi, H. Akatsu [et al.] // BMC infectious diseases. - 2021. - Vol. 21, N 1. - P. 1-13.

218. Driouich, J.S. Favipiravir antiviral efficacy against SARS-CoV-2 in a hamster model / J.S. Driouich, M. Cochin, G. Lingas [et al.] // Nature communications. -2021. - Vol. 12, N 1. - P. 1735-1747.

219. Solaymani-Dodaran, M. Safety and efficacy of Favipiravir in moderate to severe SARS-CoV-2 pneumonia / M. Solaymani-Dodaran, M. Ghanei, M. Bagheri [et al.] // International immunopharmacology. - 2021. - Vol. 95. - P. 107522-107529.

220. Joshi, S. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 / S. Joshi, J. Parkar, A. Ansari [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 102. -P. 501-508.

221. Pavlova, V. A review on the mechanism of action of favipiravir and hydroxychloroquine in COVID-19 / V. Pavlova, S. Hristova, K. Uzunova [et al.] // Research and Review Insights. - 2021. - Vol. 5. - P. 1-7.

222. Jin, Z. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (favipiravir) ribofuranosyl 5'-triphosphate towards influenza A virus polymerase / Z. Jin, L.K. Smith, V.K. Rajwanshi [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, N 7. - P. E68347-e68356.

223. Лекарственные препараты. МНН / группировочное (химическое) наименование: фавипиравир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D1%84%D0%B0%D0%B2%D0%B8% D0%BF%D0%B8%D 1 %80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D 1 %80&m=INN (дата обращения: 10.12.2023).

224. Комаров, Т.Н. Разработка и валидация методики определения фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-УФ / Т.Н. Комаров, П.К. Карнакова, О.А. Арчакова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, N 3. - С. 220-229.

225. Hailat, M. Development and validation of a method for quantification of favipiravir as COVID-19 management in spiked human plasma / M. Hailat, I. Al-Ani, M. Hamad [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26, N 13. - P. 3789-3799.

226. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Ареплевир® ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС") ; регистрационный номер: ЛП-007681 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7f996e3d-1f19-4712-8dd4-390af761dbf2, (дата обращения: 10.12.2023).

227. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Ареплевир® ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения

лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС") ; регистрационный номер: ЛП-007660 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL:

https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3b4285f9-f3a1-43ba-a603-972930b538f6 (дата обращения: 10.12.2023).

228. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Ареплевир® ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС") ; регистрационный номер: ЛП-007598 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=db230dd7-e82f-4890-bc87-4ae225bc9e4e (дата обращения: 10.12.2023).

229. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Ареплевир® ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС") ; регистрационный номер: ЛП-008815 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https : //grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2 .aspx?routingGuid=d8943feb-680b-492e-a6b0-c37d435ae480 (дата обращения: 10.12.2023).

230. Compound: Favipiravir [Электронный ресурс] // PubChem: National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information: [сайт]. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/492405 (дата обращения: 11.10.2023).

231. Favipiravir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB12466 (дата обращения: 11.10.2023).

232. Комаров, Т.Н. Определение фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, П.А. Карпова, О.А. Арчакова [и др.] //

Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, N 3. - С. 229-239.

233. Morsy, M.I. A novel LC-MS/MS method for determination of the potential antiviral candidate favipiravir for the emergency treatment of SARS-CoV-2 virus in human plasma: Application to a bioequivalence study in Egyptian human volunteers / M.I. Morsy, E.G. Nouman, Y.M. Abdallah [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2021. - Vol. 199. - P. 114057-114064.

234. Challenger, E. Development and validation of an LC-MS/MS method for quantification of favipiravir in human plasma / E. Challenger, S.D. Penchala, C. Hale [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2023. - Vol. 233. - P. 115436-115442.

235. Onmaz, D.E. Development and validation of a sensitive, fast and simple LC-MS/MS method for the quantitation of favipiravir in human serum / D.E. Onmaz, S. Abusoglu, M. Onmaz [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2021. - Vol. 1176. - P. 122768-122775.

236. Rezk, M.R. A novel, rapid and simple UPLC-MS/MS method for quantification of favipiravir in human plasma: Application to a bioequivalence study / M.R. Rezk, K.A. Badr, N.S. Abdel-Naby [et al.] // Biomedical Chromatography. -2021. - Vol. 35. N 7. - P. e5098-e5106.

237. Abdallah, I.A. Determination of favipiravir in human plasma using homogeneous liquid-liquid microextraction followed by HPLC/UV / I.A. Abdallah, S.F. Hammad, A. Bedair [et al.] // Bioanalysis. - 2021. - Vol. 14, N 4. - P. 205-216.

238. Hailat, M. Development and validation of a method for quantification of favipiravir as COVID-19 management in spiked human plasma / M. Hailat, I. Al-Ani, M. Hamad [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26, N 13. - P. 3789-3799.

239. Habler, K. Simultaneous quantification of seven repurposed COVID-19 drugs remdesivir (plus metabolite GS-441524), chloroquine, hydroxychloroquine, lopinavir, ritonavir, favipiravir and azithromycin by a two-dimensional isotope dilution LC-MS/MS method in human serum / K. Habler, M. Bruegel, D. Teupser

[et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2021. - Vol. 196. - P. 113935-113942.

240. Abdallah, I.A. Menthol-assisted homogenous liquid-liquid microextraction for HPLC/UV determination of favipiravir as an antiviral for COVID-19 in human plasma / I.A. Abdallah, S.F. Hammad, A. Bedair [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2022. - Vol. 1189. - P. 123087-123095.

241. Duse, P.V. Bioanalytical method development and validation for the determination of Favipiravir in spiked human plasma by using RP-HPLC / P.V. Duse, K.G. Baheti // Journal of Pharmaceutical Research International. - 2021. -Vol. 33. - P. 275-281.

242. Abd Allah, F.I. Fully validated UPLC-MS/MS method for quantifying Favipiravir in human plasma boosted lean six sigma: An application for a bioequivalence study / F.I. Abd Allah, A. Abdelhmaid, M. Himida [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2022. - Vol. 36, N 9. - P. e5381.

243. Emam, A.A. Rapid and ecofriendly UPLC quantification of Remdesivir, Favipiravir and Dexamethasone for accurate therapeutic drug monitoring in Covid-19 Patient's plasma / A.A. Emam, E.A. Abdelaleem, E.H. Abdelmomen [et al.] // Microchemical Journal. - 2022. - Vol. 179. - P. 107580-107587.

244. El Azab, N.F. A validated UHPLC-MS/MS method for simultaneous quantification of some repurposed COVID-19 drugs in rat plasma: Application to a pharmacokinetic study / N.F. El Azab // Microchemical Journal. - 2022. - Vol. 178. - P. 107321-107330.

245. Bekegnran, C.P. Simultaneous quantitation of favipiravir and its hydroxide metabolite in human plasma and hamster matrices using a UPLC-MS/MS method / C.P. Bekegnran, J.-S. Driouich, J. Breuer [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2023. - Vol. 37, N 9. - P. E5689-E5699.

246. Tiris, G. Fabric phase sorptive extraction combined with high performance liquid chromatography for the determination of favipiravir in human plasma and breast milk / G. Tiris, I. Gazioglu, K.G. Furton [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2023. - Vol. 223. - P. 115131-115154.

247. JoNel, A. Daily pill to treat COVID could be just months away [Электронный ресурс] / A. JoNel // ABCNews: Kaiser Health News. - 2021. - 29 сент. - URL: https://abcnews.go.com/Health/daily-pill-treat-covid-months/story?id=80304573 (дата обращения: 11.11.2023).

248. First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA [Электронный ресурс] // Medicines and Healthcare products Regulatory Agency: [сайт]. - 2021. - 4 нояб. - URL: https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra (дата обращения: 11.11.2023).

249. ВОЗ включает молнупиравир в обновленные рекомендации по лечению коронавируса [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения: [сайт]. - 2022. - 3 марта. - URL: https://www.who.int/ru/news/item/03-03-2022-molnupiravir (дата обращения: 19.09.2023).

250. Минздрав зарегистрировал препарат от коронавируса на основе молнупиравира [Электронный ресурс] // Коммерсантъ: [сайт]. - 2022. - 3 февр. - URL: https://www.kommersant.ru/doc/5195496 (дата обращения: 28.02.2023).

251. Лекарственные препараты. Торговое наименование: эсперавир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D1%8D%D1%81%D0%BF%D0%B5% D1 %80%D0%B0%D0%B2%D0%B8%D 1 %80&m=TradeName (дата обращения: 01.12.2023).

252. Комаров Т. Н. Разработка и валидация методики определения основного метаболита молнупиравира ф^-Ы4-гидроксицитидина) в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Ветрова Е. С. [и др.] // Казахстанский журнал медицины и фармации - 2023. - т. 1 (1). - 105-113.

253. Комаров Т. Н. Изучение фармакокинетики препарата для перорального приема Эсперавир® (МНН: молнупиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. / Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Карнакова К. К. [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2024. - т. 13 (1). - 216-223

254. Huang, C. Real-world clinical outcomes of molnupiravir for the treatment of mild to moderate COVID-19 in adult patients during the dominance of the Omicron variant: a meta-analysis / C. Huang, T.L. Lu, L. Lin // Antibiotics. - 2023. - Vol. 12, N 2. - P. 393-407.

255. Комаров, Т.Н. Совместное определение основного метаболита молнупиравира (Р^-Ы4-гидроксицитидина) и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, П.К. Карнакова, О.А. Арчакова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023.

- Т. 12, N 1. - С. 215-226.

256. Rezaee H. Drug-drug interactions with candidate medications used for COVID-19 treatment: An overview / Rezaee, H., Pourkarim, F., Pourtaghi-Anvarian, S.// Pharmacology research & perspectives. - 2021. - Vol. 9.

- №. 1. - P. e00705.

257. Gordon, C.J. Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template / C.J. Gordon, E.P. Tchesnokov, R.F, Schinazi [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2021. - Vol. 297, N 1. - P.100770-100777.

258. Malone, B. Molnupiravir: coding for catastrophe / B. Malone, E.A. Campbell // Nature Structural & Molecular Biology. - 2021. - Vol. 28, N 11. - С. 955-955.

259. Vicenti, I. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a therapeutic target for COVID-19 / I. Vicenti, M. Zazzi, F. Saladini // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2021. - Vol. 31, N 4. - P. 325-337.

260. Lee, C.C. Molnupiravir—a novel oral anti-SARS-CoV-2 agent / C.C. Lee, C.C. Hsieh, W.C. Ko // Antibiotics. - 2021. - Vol. 10, N 11. - С. 1294-1301.

261. Antimicrobial Drugs Advisory Committee: Molnupiravir [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. - 2021. - 30 нояб. - URL: https://www.fda.gov/media/154472/download (дата обращения: 01.11.2021).

262. Johnson, M.G. Molnupiravir for the treatment of COVID-19 in immunocompromised participants: efficacy, safety, and virology results from the phase 3 randomized, placebo-controlled MOVe-OUT trial / M.G. Johnson, J.M. Strizki, M.L. Brown [et al.] // Infection. - 2023. - Vol. 51. - P. 1273-1284.

263. Teli, D. Molnupiravir: A Versatile Prodrug against SARS-CoV-2 Variants / D. Teli, P. Balar, K. Patel [et al.] // Metabolites. - 2023. - Vol. 13, N 2. - P. 309-316.

264. Center for Drug Evaluation and Research Review: Emergency Use Authorization for Molnupiravir 200 mg Capsules [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. - URL: https://www.fda.gov/media/155241/download (дата обращения: 11.04.2023).

265. Sharaf, Y.A. Two green micellar HPLC and mathematically assisted UV spectroscopic methods for the simultaneous determination of molnupiravir and favipiravir as a novel combined COVID-19 antiviral regimen / Y.A. Sharaf, S. El Deeb, A.E. Ibrahim [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27, N 7. - P. 2330-2344.

266. Eloy, P. Combined treatment of molnupiravir and favipiravir against SARS-CoV-2 infection: One+ zero equals two? / P. Eloy, R. Le Grand, D. Malvy [et al.] // EbioMedicine. - 2021. - Vol. 74. - P. 103663-103664.

267. Compound: N(4)-Hydroxycytidine [Электронный ресурс] // PubChem: National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information: [сайт]. -URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/197020 (дата обращения: 11.02.2023).

268. N4-Hydroxycytidine [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. -URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB15660 (дата обращения: 11.02.2023).

269. Amara, A. The development and validation of a novel LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of Molnupiravir and its metabolite B-d-N4-hydroxycytidine in human plasma and saliva / A. Amara, S.D. Penchala, L. Else

[et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2021. - Vol. 206. -P. 114356-114363.

270. Parsons, T.L. Development and validation of assays for the quantification of ß-DN 4-hydroxycytidine in human plasma and ß-D-N4-hydroxycytidine-triphosphate in peripheral blood mononuclear cell lysates / T.L. Parsons, L.A. Kryszak, M.A. Marzinke // Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. - 2021. - Vol. 1182. - P. 122921-122921.

271. Nakamura, K. A phase I, randomized, placebo-controlled study of molnupiravir in healthy Japanese to support special approval in Japan to treat COVID-19 / K. Nakamura, K. Fujimoto, C. Hasegawa [et al.] // Clinical and Translational Science. - 2022. - Vol. 15, N 11. - P. 2697-2708.

272. Cook, S. An Optimized Bioassay for Screening Combined Anticoronaviral Compounds for Efficacy against Feline Infectious Peritonitis Virus with Pharmacokinetic Analyses of GS-441524, Remdesivir, and Molnupiravir in Cats / S. Cook, L. Wittenburg, V.C. Yan [et al.] // Viruses. - 2022. - Vol. 14, N 11. - P. 2429-2446.

273. Gouda, A.S. A validated LC-MS/MS method for determination of antiviral prodrug molnupiravir in human plasma and its application for a pharmacokinetic modeling study in healthy Egyptian volunteers / A.S. Gouda, H.M. Marzouk, M.R. Rezk [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2022. - Vol. 1206. - P. 123363-123372.

274. Chang, C.H. Transfer and biotransformation of the COVID-19 prodrug molnupiravir and its metabolite ß-D-N4-hydroxycytidine across the blood-placenta barrier / C.H. Chun, W.Y. Peng, W.H. Lee [et al.] // EbioMedicine. -2023. - Vol. 95. - P. 104748-104756.

275. FitzGerald, R. Pharmacokinetics of ß-d-N4-hydroxycytidine, the active metabolite of prodrug molnupiravir, in non-plasma compartments of patients with SARS-CoV-2 infection / R. FitzGerald, L. Dickinson, L. Else [et al.] // MedRxiv. - 2021. - P. 2021.12-2021.26.

276. Василюк, В.Б. Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата молнупиравира у здоровых добровольцев / В.Б. Василюк, А.Ю. Бородулева, П.Д. Соболев [и др.] // Фармация и фармакология. - 2022. - Т. 10, N 6. - С. 562-572.

277. Reddy, K.T.K. Develop and validate a highly sensitive method for the estimation of Molnupiravir in rat plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectroscopy and its application to pharmacokinetic studies / K.T.K. Reddy, M.A. Haque // Journal of Pharmaceutical Negative Results. - 2022. - Vol. 13, N 01. - P. 28-34.

278. Jain, S. LC and LC-HRMS studies on stability behavior of molnupiravir an anti-COVID 19 drug / S. Jain, S. Giri, N. Sharma [et al.] // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. - 2021. - Vol. 44, N 15-16. - P. 750759.

279. Dragovich, P.S. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements / P.S. Dragovich, T.J. Prins, R. Zhou [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 1999. - Vol. 42, N 7. - P. 1213-1224.

280. Pillaiyar, T. An overview of severe acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) 3CL protease inhibitors: peptidomimetics and small molecule chemotherapy / T. Pillaiyar, M. Manickam, V. Namasivayam [et al.] // Journal of medicinal chemistry. - 2016. - Vol. 59, N 14. - P. 6595-6628.

281. Owen, D.R. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 / D.R. Owen, C.M.N. Allerton, A.S. Anderson [et al.] // Science. - 2021. - Vol. 374, N 6575. - P. 1586-1593.

282. Robinson, P. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Ascending Intravenous Infusions of PF-07304814 (Lufotrelvir) in Participants Hospitalized With COVID-19 / P. Robinson, S.S Toussi, S. Aggarwal [et al.] // Open Forum Infectious Diseases. - 2023. - Vol. 10, N 8. - P. 355-362.

283. Boras, B. Discovery of a novel inhibitor of coronavirus 3CL protease for the potential treatment of COVID-19 / B. Boras, R.M. Jones, B.J. Anson [et al.] // BioRxiv. - 2020. - P. 2020.09-2020.75.

284. Li, T. Efficient, chemoenzymatic process for manufacture of the boceprevir bicyclic [3.1.0]proline intermediate based on amine oxidase-catalyzed desymmetrization / T. Li, J. Liang, A. Ambrogelly [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 2012. - Vol. 134, N 14. - P. 6467-6472.

285. Saravolatz, L.D. Molnupiravir and nirmatrelvir-ritonavir: oral coronavirus disease 2019 antiviral drugs / L.D. Saravolatz, S. Depcinski, M. Sharma // Clinical Infectious Diseases. - 2023. - Vol. 76, N 1. - P. 165-171.

286. Комаров, Т.Н. Совместное определение нирматрелвира и ритонавира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, П.К. Карнакова, О.А. Арчакова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, N 2. - С. 135-145.

287. Pfizer - Paxlovid™ (nirmatrelvir; PF-07321332) [Электронный ресурс] // Genetic Engineering & Biotechnology News: [сайт]. - URL: https: //www. genengnews. com/covid- 19-candidates/pfizer/ (дата обращения: 11.02.2023).

288. Vandyck, K. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection / K. Vandyck, J. Deval // Current Opinion in Virology. - 2021. - Vol. 49. - P. 3640.

289. Serap, S.Y. An update of anti-viral treatment of COVID-19 / S.Y. Serap, K.C ipek // Turkish Journal of Medical Sciences. - 2021. - Vol. 51, N 7. - P. 3372-3390.

290. Ahmad, B. Exploring the binding mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 protease inhibitor through molecular dynamics and binding free energy simulations / B. Ahmad, M. Batool, Q. ul Ain [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, N 17. - P. 9124-9136.

291. Wen, W. Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment (molnupiravir, fluvoxamine and Paxlovid) for COVID-19: a meta-analysis / W. Wen, C. Chen, T. Jiake [et al.] // Annals of medicine. - 2022. - Vol. 54, N 1. - P. 516-523.

292. Extance, A. Covid-19: What is the evidence for the antiviral Paxlovid? / A. Extance // BMJ. - 2022. - Vol. 377. - P. 1037-1039.

293. Kimball, S. Pfizer submits FDA application for emergency approval of Covid treatment pill [Электронный ресурс] / S. Kimball // CNBC: [сайт]. - 2021. - 16 нояб. - URL: https://www.cnbc.com/2021/11/16/pfizer-plans-to-submit-fda-application-for-emergency-approval-of-covid-treatment-pill-today-ceo-says.html (дата обращения: 03.01.2023).

294. Woodley, M. What is Australia's potential new COVID treatment? / M. Woodley [Электронный ресурс] // NewsGP: [сайт]. - 2021. - 19 окт. - URL: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/what-is-australia-s-potential-new-covid-treatment (дата обращения: 03.01.2023).

295. Лекарственные препараты. МНН / группировочное (химическое) наименование: нирматрелвир [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https ://grls. rosminzdrav. ru/ GRL S. aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%bd%d0%b8 %d 1 %80%d0%bc%d0%b0%d 1 %82%d 1 %80%d0%b5%d0%bb%d0%b2%d0%b 8%d 1 %80&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isf s=0&regtype= 1 %2c6&pageSize= 10&order=Registered&orderType=desc&pageN um=1 (дата обращения: 03.01.2024).

296. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Арпаксел ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "Технология лекарств" (ООО "Технология лекарств") ; регистрационный номер: ЛП-008771 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9f2a68a3-7ec4-4203-bea0-f55f29433713 (дата обращения: 03.01.2024).

297. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Нирматрелвир ПСК ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПСК Фарма" (ООО "ПСК Фарма") ; регистрационный номер: ЛП-008288 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5f614998-df26-4e71 -8efd-3cdf290c967a (дата обращения: 03.01.2024).

298. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Миробивир ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") ; регистрационный номер: ЛП-008115 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=afd1543c-d4e9-4ce1-83c8-ab024a63e0dd (дата обращения: 03.01.2024).

299. Регистрационное удостоверение. Торговое наименование: Скайвира ; наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата: Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД РУС" (ООО "ПРОМОМЕД РУС") ; регистрационный номер: ЛП-008056 [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=579a0f6e-4da0-4f72-91bc-2688457298d2&t= (дата обращения: 03.01.2024).

300. Compound: Nirmatrelvir [Электронный ресурс] // PubChem: National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information: [сайт]. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/155903259 (дата обращения: 31.12.2023).

301. Nirmatrelvir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB16691 (дата обращения: 31.12.2023).

302. Compound: Ritonavir [Электронный ресурс] // PubChem: National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information: [сайт]. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/392622 (дата обращения: 01.01.2024).

303. Ritonavir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00503 (дата обращения: 01.01.2024).

304. Martens-Lobenhoffer, J. Simultaneous quantification of nirmatrelvir and ritonavir by LC-MS/MS in patients treated for COVID-19 / J. Martens-Lobenhoffer, C.R. Böger, J. Kielstein [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2022. - Vol. 1212. -P. 123510-123514.

305. Liu, C. Simultaneous determination of nirmatrelvir and ritonavir in human plasma using LC-MS/MS and its pharmacokinetic application in healthy Chinese volunteers / C. Liu, M. Zhu, L. Cao [et al.] // Biomedical Chromatography. -2022. - Vol. 36, N 11. - С. E5456.

306. Zhao, F. Simultaneous quantification of nirmatrelvir/ritonavir in human serum by LC-HRMS / F. Zhao, Zh. Xiang, J. Han [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2024. - Vol. 237. - P. 115796-115801.

307. Zhu, X. A Simple and Rapid LC-MS/MS Method for the Quantification of Nirmatrelvir/Ritonavir in Plasma of Patients with COVID-19 / X. Zhu, L. Li, B. Dai [et al.]. - 2023. - P. 1-18.

308. Toussi, S.S. Pharmacokinetics of Oral Nirmatrelvir/Ritonavir, a Protease Inhibitor for Treatment of COVID-19, in Subjects With Renal Impairment / S.S. Toussi, J.M. Neutel, J. Navarro [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 2022.

- Vol. 112, N 4. - P. 892-900.

309. Lingscheid, T. Pharmacokinetics of nirmatrelvir and ritonavir in COVID-19 patients with end-stage renal disease on intermittent hemodialysis / T. Lingscheid, M. Kinzig, A. Krüger [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2022.

- Vol. 66, N 11. - P. e01229-22-e01229-25.

310. Guyon, J. A UPLC-MS/MS method for plasma biological monitoring of nirmatrelvir and ritonavir in the context of SARS-CoV-2 infection and application

to a case / J. Guyon, M. Novion, V. Fulda [et al.] // Journal of the American Society for Mass Spectrometry. - 2022. - Vol. 33, N 10. - P. 1975-1981.

311. Осешнюк, Р.А. Исследование биоэквивалентности воспроизведенного препарата нирматрелвира у здоровых добровольцев / Р.А. Осешнюк, А.Г. Никифорова, А.Ю. Бородулева [и др.] // Фармация и фармакология. - 2023. -Т. 11, N 1. - С. 62-71.

312. РКИ №226 (26.04.2021) [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=144f22f8-5c12-4ba0-8811 -9e924c418615&CIPermGUID=D23ECA63-6493-44C0-98DD-E5CE44C829B4 (дата обращения: 26.12.2022).

313. Смолянова, Т. И. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования / Т.И. Смолянова, Н.С. Багаева, М.А. Колганова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, N 2. - С. 180-186.

314. Valproic acid [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00313 (дата обращения: 31.12.2023).

315. Morsy, M.I. A novel LC-MS/MS method for determination of the potential antiviral candidate favipiravir for the emergency treatment of SARS-CoV-2 virus in human plasma: Application to a bioequivalence study in Egyptian human volunteers / M.I. Morsy, E.G. Nouman, Y.M. Abdallah [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2021. - Vol. 199. - P. 114057-114064.

316. Saglam, O. Single dose, two-way crossover bioequivalence study of favipiravir tablet in healthy male subjects / O. Saglam, G. Demiray, B. Guney [et al.] // Journal of Pharmacy and Drug Development. - 2020. - Vol. 2. - P. 1-9.

317. Комаров, Т.Н. Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования / Т.Н. Комаров, Н.С.

Багаева, К.К. Карнакова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, N 2. - С. 146-153.

318. Государственный реестр лекарственных средств: [сайт]. - URL: https://grls.rosminzdrav.ru/material/national/clinical-permission?guid=ec7f6e5d-1b24-4b48-a24e-82119cdd0eae (дата обращения: 05.04.2023).

319. Fact Sheet for Healthcare Providers: Emergency Use Authorization for Paxlovid™ [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. - 2021. - URL: https://www.fda.gov/media/155050/download (дата обращения: 05.04.2023).

320. Шохин, И.Е. Изучение кинетики растворения инновационного антиретровирусного препарата Никавир® и его фиксированной комбинации с ламивудином (Фосфаладин®) / И.Е. Шохин, Ю.В. Медведев, Т.Н. Комаров [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - Т. 2. -С. 136-145.

321. Комаров, Т.Н. Разработка и валидация методики количественного определения валганцикловира и его метаболита ганцикловира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-УФ / Т.Н. Комаров, И.Е. Шохин, О.А. Мискив [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. -Т. 9, N 2. - С. 133-139.

322. Комаров, Т.Н. Определение валганцикловира и ганцикловира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, И.Е. Шохин, М.А. Токарева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10, N 1. - С. 120-128.

323. Комаров, Т.Н. Разработка и валидация методики определения атазанавира и ритонавира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС / Т.Н. Комаров, И.Е. Шохин, О.А. Мискив [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9, N 1. - С. 99-108.

324. Комаров, Т.Н. Химико-токсикологический анализ антиретровирусных препаратов / Т.Н. Комаров, М.В. Белова, Д.Д. Столярова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019. - Т. 8, N 4. - С. 53-60.

325. Арчакова, О.А. Биоаналитические исследования методом ВЭЖХ-МС: надлежащая и «ненадлежащая» практика / О.А. Арчакова, Т.Н. Комаров, И.Е. Шохин // Гармонизация подходов к фармацевтической разработке : сб. тезисов III Межд. науч.-практ. конф. Москва, РУДН, 25 ноября 2020 г. -Москва: РУДН, 2020. - С. 198-200.

326. Шохин, И.Е. Разработка и валидация методики определения противоопухолевого препарата темозоломида в плазме крови человека / И.Е. Шохин, Т.Н. Комаров, Ю.В. Медведев [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - Т. 4. - С. 132-135.

327. Яичков, И.И. Способы стабилизации лекарственных веществ и их метаболитов в биологических жидкостях при биоаналитических исследованиях (обзор) / И.И. Яичков, А.Л. Хохлов, Ю.А. Джурко [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - Т. 2. - С. 246250.

328. Polson, C. Optimization of protein precipitation based upon effectiveness of protein removal and ionization effect in liquid chromatography-tandem mass spectrometry / Polson C., Sarkar P., Incledon B. [et al.] // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2003. - vol. 785(2). - P. 263-75.

329. Afroz, F. Efficacy of Liquid-Liquid Extraction and Protein Precipitation Methods in Serum Sample Preparation for Quantification of Fexofenadine in Human Serum / Afroz F., Moni F., Sharmin S. [et al.] // Acta Pharm. Sci. - 2022. - vol. 60(3). - P. 273-293.

330. Косман, В. М. Остаточное содержание белка в биообразцах плазмы крови лабораторных животных (кроликов) после подготовки проб к анализу методом ВЭЖХ-УФ / В. М. Косман, М. В. Карлина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2020. - №10. - Т. 23. - С. 53-58.

331. Draft Guidance on Oseltamivir Phosphate [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration: [сайт]. - 2009. - URL:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Oseltamivir_Phosphate_cap _21087_12-09.pdf (дата обращения: 07.01.2024).

332. Oseltamivir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00198 (дата обращения: 07.01.2024).

333. Комаров, Т.Н. Разработка и валидация методики определения помалидомида в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, И.Е. Шохин, М.А. Токарева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9, N 4. - С. 146-154.

334. Комаров, Т.Н. Разработка и валидация методики количественного определения сальбутамола, бромгексина, амброксола и гвайфенезина в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС / Т.Н. Комаров, Д.С. Богданова, О.А. Мискив [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019. - Т. 8, N 4. - С. 61-74.

335. Acyclovir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00787 (дата обращения: 07.01.2024).

336. Ganciclovir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB01004 (дата обращения: 07.01.2024).

337. Valganciclovir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB01610 (дата обращения: 07.01.2024).

338. Famciclovir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00426 (дата обращения: 07.01.2024).

339. Atazanavir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB01072 (дата обращения: 07.01.2024).

340. Zidovudine [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB00495 (дата обращения: 07.01.2024).

341. Sofosbuvir [Электронный ресурс] // DrugBank Online: [сайт]. - URL: https://go.drugbank.com/drugs/DB08934 (дата обращения: 07.01.2024).

342. Komarov, T. Development and Validation of a High-Performance Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) Method for Quantification of Major Molnupiravir Metabolite (P-D-N4-hydroxycytidine) in

Human Plasma / T. Komarov, P. Karnakova, O. Archakova [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, N 9. - P. 2356-2367.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Акты и документы, подтверждающие внедрение результатов работы в научно-исследовательскую, образовательную и проектную деятельность

«УТВЕРЖДАЮ» Директор по новым продуктам _)■ i_{аславскаи К.Я.

« ^ » >, ,,'-/. i 2023

Aki внедрении

Предмет внедрении: мегодологические подходы к проведению биоаналитичсских и фармакокинстнчсских исследований препаратов для терапии COVID-I9, результаты проведенных исследований

К'см предложен: соискателем учёной степени доктора фармацевтических наук Комаровым Тимофеем 11иколаевичем

Кем и ме выдан: ГК «Промомед», Дирекция по новым проду ктам

Цель ннелреним: разработка и рыисграаим лекарственных средств для терапии COVID-19

Реjyjiкгат внедрения: предложенные методологические основы внедрены в деятельность ГК «Промомед» в составе коллектива исследователей совместно с ООО «Центр фармаисвш'хсюй аналитики». По результатам проведённых исследооаинй были получены следующие регистрационные удостоверения:

1. РУ № ЛИ-007856 от 03.02.2022 Л11: Эснеранир* (МНН: Молнупиравир), капсулы 200 мг и 400 мг;

2. РУ № ЛП-008056 от 20.04.2022 ЛИ: Скайвирг* (МНН: Иирмаггредвир I Ритонавир), таблетки. покрь:тые плёночной оболочкой, 300 мг + 100 мг;

3. РУ № ЛП-007598 от 12.11.2021 JI1I: Арендиаир* (МНН: Фавипиравир), iиофитичят для приготовления концентрата для приготовления раствора ддя инфучий 400 мг и 800 мг;

ЦФА1

центр

фйрм«ц*а*ичесмои

ЛМДЛИММКМ

Обшсгтм С игр« 111(4 .411 ОЙ «Икчгч пгпигдгИ.») -ЦЬН1 Р ФЛРМАПГВТИЧ ГГ КОП Л [ЦД ИТНКИ»

'| гр || иг1 Л|р.-.: 1Р14Ч Нссснн. |. Мосна. 6*льэар. Л.З. .км ] I

ИНН97СФ10444, КПП ГОТО ОМ. Ш 141 I <"№• ."ли. ОКНО |У'И7». |' с «пи»|1ШМ»Г»Я11Ми1ЬЬП>ЛНК г Чс:>:Н1. «* .Ч>1"1«№ИХМ(тМЩ Та:. ' • |»>.81 11 «¡»"в. фи.ш

Гонепальнктл

«УТВЕРЖДАЮ» .нын директор ООО «ЦФА» .Д.фарм.н., Шохин И. Е.

Акт внедрен

Предме! внедрении: мсшдологичсскис подходы к проведению биоанадигичееких и оармакокииетичеекд'х исследований лскарсчвс-нных среде I в, в том числе применяемых в терапии СОVЮ-19

Кем предложен: соискателем учёной степени доктора фармацевтических наук Комаровым Тимофеем Николаевичем, кандидату фармацевтический наук, директором исследовательского ценчра О(Х) «ПОА»

Кем и 1 де выдам: лаборатория биоаналитичееких исследований ИЦ ООО«ЦФА» Цель внедрении: обеспечение надлежаще! <> проведения биоан&титических игслелонаииг и рамках исследовании фармакоюше; ики и биожвиваденшоети лекарственных средств, в том числе применяемых в терапии СО\'ГО-19 Регулы аI внедрении: предложенные меюдологические основы и подходы внедрены п научно-практическую деятельность лаборатории биоаналитических исследования ИЦ ООО «ЦФЛ»