Методики фармакокинетического моделирования препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина по количественному анализу их в слюне тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Золкина, Ирина Вячеславовна

• Золкина, Ирина Вячеславовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Золкина, Ирина Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Пентоксифиллин: химическое строение, фармакодинамика, фармакокинетика и методы определения в плазме крови.

1.2. Амброксола гидрохлорид: химическое строение, фармакодинамика, фармакокинетика и методы определения в плазме крови.

1.3. Моксифлоксацин: химическое строение, фармакодинамика, фармакокинетика и методы определения в плазме крови.

1.4. Применение неинвазивных методов при изучении фармакокинетики лекарственных средств.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методики фармакокинетического моделирования препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина по количественному анализу их в слюне»

Актуальность темы.

Основой для изучения фармакокинетики различных лекарственных средств является определение концентраций лекарственных веществ в разных биологических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость) в определенные моменты времени после приема препарата. Исследование концентраций лекарственных средств сопровождается рядом трудностей, связанных как с технологическим процессом забора крови (установка кубитального катетера, оборудование процедурного кабинета), так и с изменением состояния организма (возникновение раздражения в месте введения катетера, вторичное инфицирование).

В настоящее время в России и других странах мира проводятся исследования по изучению динамики распределения лекарственных средств в различных биологических жидкостях (слюна, моча и т.д.) для оценки возможности изучения фармакокинетики лекарственных средств менее травматичными способами, чем забор плазмы крови. Например, отбор проб слюны для изучения фармакокинетики, а также относительной биодоступности и биоэквивалентности лекарственных средств.

Слюна, как объект исследования, представляет особый интерес для фармакокинетиков в связи и неинвазивностью отбора проб для анализа [5]. Благодаря техническим достижениям последних десятилетий, слюна как биологическая матрица заняла особое место в медицинской и научной практике: в терапевтическом лекарственном мониторинге [14; 53], в токсикологии [74; 101] и в судебной медицине, при обнаружении запрещенных препаратов [59; 64].

В ряде случаев наблюдается корреляционная связь между концентрациями препарата в плазме крови и слюне. Обнаруженная для некоторых лекарственных препаратов прямая зависимость между их содержанием в слюне и плазме, и/или их фармакокинетическими параметрами позволяет использовать слюну для фармакокинетических и биофармацевтических исследований [6; 22; 23; 38; 110; 42; 44; 79].

Так, установлена линейная зависимость между значениями концентрации некоторых лекарственных средств в плазме крови и слюне: теофиллина [6; 113], ацебутолола и его метаболита диацетолола [5], парацетамола [29], ламотриджина [103], карбамазепина и фенитоина [69]. На примере этих препаратов была доказана возможность изучения фармакокинетики по количественному содержанию их в слюне. Однако имеющиеся данные по изучению фармакокинетики лекарственных препаратов с использованием проб слюны отрывочные и требуют дальнейшего изучения.

В ряде случаев линейная зависимость между уровнями лекарственных средств в плазме и слюне отсутствует [33] или наблюдается только в определенные интервалы времени: спустя 1 час после приема парацетамола в дозе 1,5 г [61], спустя 2 часа после приема пармидина в дозе 1 г [22; 5], что затрудняет изучение фармакокинетики этих препаратов по концентрации в слюне.

Величина рН, способ отбора образцов, загрязнения, и многие другие патофизиологические факторы (воспалительные заболевания ротовой полости) могут влиять на концентрацию лекарственного средства в слюне. Из-за этих факторов, этот простой и неинвазивный метод не имеет широкого применения в медицинской практике [69]. Поэтому, в настоящее время, кровь остается основным биологическим материалом, используемым для определения концентраций препаратов.

Цель и задачи работы

Цель исследования: изучить фармакокинетику различных по химической структуре и механизму действия лекарственных препаратов: пентоксифиллина, амброксола, моксифлоксацина по динамике их распределения в плазме крови и слюне здоровых добровольцев.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие.задачи:

1) Воспроизвести методики количественного определения пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина в плазме крови с помощью ВЭЖХ и адаптировать их для определения в слюне;

2) Изучить фармакокинетику и относительную биодоступность препаратов-дженериков пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина по сравнению с инновационными препаратами, как по данным их распределения в плазме крови, так и в слюне;

3) Провести оценку корреляционной зависимости между концентрациями тестируемых и инновационных препаратов в плазме и слюне, а также между фармакокинетическими, параметрами, рассчитанными по концентрациям в плазме крови и слюне;

4) Разработать методики фармакокинетического моделирования для оценки фармакокинетики и относительной. биодоступности препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина при использовании в качестве субстрата слюны.

5) Оценить возможность изучения биоэквивалентности препаратов, используя фармакокинетические параметры, рассчитанные по данным в слюне.

Научная новизна. Впервые изучена фармакокинетика амброксола гидрохлорида по данным его распределения в слюне здоровых добровольцев. Разработаны методики фармакокинетического моделирования, с помощью которых фармакокинетику амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина можно изучать по данным их распределения в слюне. Доказано, что относительную биодоступность препаратов пентоксифиллина можно изучать непосредственно по динамике его распределения в слюне, а амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина - с помощью разработанных методик фармакокинетического моделирования. Адаптированы методики количественного определения пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина в плазме для определения в слюне.

Практическая значимость работы. Доказана возможность использования слюны для изучения фармакокинетики и относительной биодоступности таблетированных препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина.

Изучена сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность новых воспроизведенных препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина. Показано, что все изученные препараты по параметрам относительной биодоступности не отличаются от оригинальных препаратов. Это позволило зарегистрировать на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенный российский препарат амброксол (регистрационный номер: JIC-000996 от 09.12.2005), документы на препарат пентоксифиллин поданы в Росздравнадзор для регистрации.

Внедрение в практику. Методики ВЭЖХ определения пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина в плазме и слюне внедрены в работу Лаборатории клинической фармакологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова и Института клинической фармакологии ФРУ «НЦ ЭСМП» для контроля концентрации лекарственных средств в биологических жидкостях пациентов при изучении фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов. Полученные фармакокинетические данные вошли в нормативную документацию на пентоксифиллин, амброксол и моксимак.

Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных научных работы, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 тезиса в материалах научно-практических конференций.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение модифицированных методик количественного определения пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина в плазме крови для определения в слюне.

2. Выявлены особенности кинетики изученных препаратов в слюне по сравнению с их кинетикой в плазме, заключающимися: для пентоксифиллина в одинаковом характере распределения; для амброксола гидрохлорида -различия в скорости достижения и величины максимальной концентрации, и периода полувыведения препарата; для моксифлоксацина — различия в площади под фармакокинетической кривой, общем клиренсе, среднем времени удержания в организме, периоде полувыведения и объеме распределения.

3. Фармакокинетику препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина возможно изучать по данным его распределения в слюне: для пентоксифиллина - напрямую, для амброксола и моксифлоксацина — с использованием методик фармакокинетического моделирования.

4. Результаты ■ расчетов относительной биодоступности препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина по данным их кинетики в плазме и слюне, позволившие предложить слюну как неинвазивную биоматрицу для определения биоэквивалентности изучаемых препаратов.

Связь работы с научной тематикой организации. Работа является фрагментом разрабатываемой комплексной темы ММА им. И.М. Сеченова «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов, посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики и фармакодинамики различных лекарственных средств», номер госрегистрации - 01200110468.

Личный вклад соискателя. Отбор биопроб плазмы крови и слюны для анализа осуществлялся совместно с клиницистом к.м.н. Беляковой Г.А. Воспроизведение методик количественного определения и количественный анализ пентоксифиллина и амброксола гидрохлорида в плазме крови и слюне выполнено автором самостоятельно на базе Лаборатории клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова. Количественное определение моксифлоксацина в плазме и слюне проводилось на базе Лаборатории клинической фармакологии ФГУ Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Института (заведующая Лабораторией к.ф.н. Кабанова И.А.). Расчет фармакокинетических параметров и относительной биодоступности препаратов пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина как по концентрациям в плазме, так и по концентрациям в слюне, статистическая обработка данных, анализ результатов исследования, иллюстрации, написание диссертации выполнены автором самостоятельно. Разработка методики моделирования фармакокинетики амброксола гидрохлорида по полученным данным его распределения в слюне проведена в соавторстве с ведущим научным сотрудником Лаборатории клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова д.ф.н. Кондратенко С.Н.

Апробация работы проведена на совместном заседании ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова (22.09.2008 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав: материалов и методов, количественного определения лекарственных средств, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, списка публикаций и приложения. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы и 14 рисунков. Список использованной литературы включает 28 отечественных и 85 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Золкина, Ирина Вячеславовна

выводы

1. Выявлена высокая степень корреляции значений концентраций пентоксифиллина и моксифлоксацина в плазме и слюне добровольцев: для пентоксифиллина г=0,986 (р=0,0001), для трентала г=0,957 (р=0,00005); для моксимака г=0,964 (р=0,00003), для авелокса г=0,959 (р=0,00004).

2. После приема препаратов амброксола гидрохлорида отмечена низкая, но статистически достоверная степень линейной корреляции индивидуальных концентраций в плазме и слюне добровольцев: для амброксола г=0,20 (р=0,007), для амброгексала г=0,32 (р=0,0001).

3. Доказана возможность непосредственного использования в качестве биоматериала проб слюны вместо плазмы для изучения фармакокинетики и биоэквивалентности таблетированных препаратов пентоксифиллина.

4. Разработаны методики фармакокинетического моделирования для таблетированных препаратов амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина, позволяющие изучать их фармакокинетику и относительную биодоступность по динамике их распределения в слюне.

5. Коэффициенты корреляции между концентрациями амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина в плазме и экстраполированными значениями значительно выше [для амброксола г=0,923 (р=0,0001), для амброгексала г=0,989 (р-0,000001); для моксимака г=0,983 (р=0,000002), для авелокса г=0,991 (р=0,0000001)], чем между концентрациями в плазме и слюне.

6. Установлено, что препараты-дженерики пентоксифиллина, амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина по фармакокинетическим показателям и параметрам относительной биодоступности не отличаются от инновационных препаратов.

Практические рекомендации

1. Данные распределения препаратов в слюне рекомендуется использовать для изучения фармакокинетики: для пентоксифиллина - непосредственно, а для амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина - с помощью разработанных методик фармакокинетического моделирования.

2. Относительную биодоступность таблетированных форм можно изучать по данным распределения в слюне для пентоксифиллина; для моксифлоксацина — непосредственно или с использованием методики фармакокинетического моделирования; для амброксола гидрохлорида - только с использованием методики фармакокинетического моделирования.

3. Для уточнения возможности изучения' фармакокинетики других лекарственных форм амброксола гидрохлорида и моксифлоксацина (например, капсулы ретард) или у других групп пациентов (например, больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта) с использованием методики экстраполяции требуются дополнительные исследования.

4. Внести предложение по определению изучаемых препаратов в слюне как альтернативного метода для оценки их фармакокинетики и биоэквивалентности в методические указания по биоэквивалентности.

41

I:

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Золкина, Ирина Вячеславовна, 2009 год

1. Агафонов, А.А. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов / А.А. Агафонов, В.К. Пиотровский // Хим.-фарм. журнал. -1991.-№10. С. 16-19.

2. Бабюк, Я. Контроль содержания лекарства в организме / Я. Бабюк // Пленарные лекции на V Российском съезде специалистов по лабораторной диагностике. — Москва, 1995. — С. 47-49.

3. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин — М.: Изд-во Универсум Паблишинг, 1997. 530 с.

4. Бирюкова, Р.Н. Статистика в клинических исследованиях: Учеб. Пособие. / Р.Н. Бирюкова М. : 1964. - С. 109-110.

5. Гнеушев, Е.Т. Оптимизация фармакокинетических исследований сердечно-сосудистых лекарственных средств: Диссертация . док. мед. наук. / Е.Т. Гнеушев М., 1991. - 200 с.

6. Государственная фармакопея СССР XI-е издание. - М.: Медицина, 1986.- Т.1.- С. 199-251.

7. Государственный реестр лекарственных средств // Том 1,2. М.: МЗ РФ, 2000.

8. Каркищенко, Н.Н. Основы биомоделирования / Н.Н. Каркищенко М.: Издательство ВПК, 2004. - 608 с.

9. Кевра, М.К. Применение пентоксифиллина в терапии ревматоидного артрита. / М.К. Кевра, Б.В. Дубовик, Н.Ф. Сорока // Матер, научн. конфер. Акт. вопр. пенитенциарной мед. Мн., 2001. - С. 124-126.

10. Кимбл, Г. Как правильно пользоваться статистикой / Г. Кимбл / Пер. с англ. М.: Финансы и статистика, 1982. — 294 с.

11. Кукес, В.Г. Итоги науки и техники: Фармакология. Химиотерапевтические средства / В.Г. Кукес, А.Г. Рудаков, В.Р. Цулая // М., 1987. Т. 16. - С.22-25.

12. Лакин, Г. Ф. Биометрия. / Г. Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1990. - С. 211-215.

13. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский М.: Новая волна, 1996; — 688 с.

14. Мирошниченко, И.И. Биодоступность лекарственных средств / И.И. Мирошниченко, И.И. Тюляев, А.П. Зуев М.: Грамотей, 2003. - 192 с.

15. Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. М., 2004. 24 с.

16. Регистр лекарственных средств России. М.: РЛС-2004. - 1504 с.

17. Сариев, А.К. Фармакокинетические подходы к оптимизации применения лекарственных препаратов при беременности. Диссертация . док. мед. наук. / А.К. Сариев-М., 1993.-250 с.

18. Сергеев, П.В. Очерки биохимической фармакологии / П.В. Сергеев, П.А. Галенко — Ярошевский, H.JI. Шимановский М.: РЦ «Фармединфо», 1996.

19. Соколов, А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг / А.В. Соколов // Качественная клиническая практика. 2002. - № 1. - С. 71-73.

20. Столяров, Б.В. Практическая газовая и жидкостная хроматография / Б.В. Столяров, И.М. Савинов, А.Г. Виттенберг — СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 1998.-610 с.

21. Страчунский, JI.C. Моксифлоксацин фторхинолон нового поколения с широким спектром активности / JI.C. Страчунский, В.А. Кречиков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т. 3. - № 3. -С. 243-259.

22. Халафян, А.А. Статистический анализ данных. Statistica 6.0 : Учеб. пособие / А.А. Халафян Краснодар: КубГУ, 2003. - 192 с.

23. Холодов, JI.E. Клиническая фармакология: Руководство / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев М.: Медицина, 1985. - 463 с.

24. Яковлев, В.П. Моксифлоксацин новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов / В.П. Яковлев, С.В. Яковлев - М.: Информэлектро, 2002. - 160 стр.

25. Adithan, С. A comparative study of saliva and serum paracetamol levels using a simple spectrophotometric method / C. Adithan, J. Thangam // Br. J. Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 14. - №1. - P. 107-109.

26. Aviado, D.M. Pharmacology of pentoxifylline, a hemorheologic agent for the treatment of intermittent claudication / D.M. Aviado, H.R. Dettelbach // Angiology. 1984. - Vol. 35. - №7. - P. 407-417.

27. Ballow, C. Absolute bioavailability of moxifloxacin / C. Ballow, J. Lettieri, V. Agarwal // Clin. Ther. 1999. - Vol. 21. -P. 513-522.

28. Barchowsky, A. Saliva concentrations of lidocaine and its metabolites in man / A. Barchowsky, W.W. Stargel, D.G. Shand // Ther. Drug. Monit. 1982. -Vol. 4.-№4.-P. 335-339.

29. Bates, T.R. Salivary excretion and pharmacokinetics- of sulfapyridine after sulfasalazine / T.R. Bates, H.P. Blumenthal, H.J.Jr. Pieniaszek // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. - Vol. 22. - №6. - P. 917-927.

30. Botterblom, M.H.A. Rapid and sensitive determination of ambroxol in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography / M.H.A. Botterblom, T.J. Janssen, PJ.M. Guelen // J. Chromatogr. 1987. - Vol. 421. -P. 211-215.

31. Buitows, J.L. Determination of oxpentifylline and four metabolites in plasma and urine by automated capillary gas chromatography using nitrogen-selective detection / J.L. Burrows, K.W. Jolley // J Chromatogr. 1985. - Vol. 344. -№8.-P. 187-198.

32. Bryce, T.A. Determination of oxpentifylline and a metabolite, l-(5'-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthine, by gas-liquid chromatography using a nitrogen-selective detector / T.A. Br усе, J.L. Burrows II J. Chromatogr. -1980. Vol. 181. - №3-4. - P.355-361.

33. Choo, R.E. Oral fluid as a diagnostic tool / R.E. Choo, M.A. Huestis II Clin. Chem. Lab. Med. 2004. - Vol. 42. - №11. - P. 1273-1287.

34. Cone, E.J. Saliva testing for drugs of abuse / E J. Cone // Ann N. Y. Acad. Sci. 1993. -Vol. 694. -№9. - P. 91-127.

35. Cooper, J.D.H. Determination of eletriptan in plasma and saliva using automated sequential trace enrichment of dialysate and HPLC / J.D.H. Cooper,

36. D.C. Muirhead, J.E. Taylor // J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. - Vol. 21. -№4-6.-P. 417-433.

37. Dhote, R. Orocecal transit time in humans assessed by sulfapyridine appearance in saliva after sulfasalazine intake / R. Dhote, J.F. Bergmann // Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 57. - №4. - P. 461-470.

38. Disse, BG. The pharmacology of ambroxol review and new results / BG. Disse // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. - 1987. - Vol. 153. - P. 255-62.

39. Dumortier, G. Whole saliva and plasma levels of clozapine and desmethylclozapine / G. Dumortier, A. Lochu, A. Zerrouk // J. Clin. Pharm. Ther. 1998. - Vol. 23. - №1. - P. 35-40.

40. Ericsson, C.H. Ambroxol therapy in simple chronic bronchitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function / C.H. Ericsson, J. Juhasz, E. Jonsson // Eur. J. Respir. Dis. 1986. - Vol. 69. - №1. - P. 248-255. .

41. Esposito, S. Concentration of moxifloxacin in plasma and tonsillar tissue after multiple administration in adult patients / S. Esposito, S. Noviello and G. D'Errico // J. Antimicrob. Chemother. 2006. - Vol. 57. - №4. - P. 789-792.

42. Flores-Murieta, F.J. Assay of ambroxol in human plasma by high-performance liquid chromatography with amperometric detection / F.J. Flores-Murieta, C. Hoyo-Vadillo // J. Chromatogr. 1989. - Vol. 490. - P. 464-469.

43. Frampton, J.E. Pentoxifylline (oxpentifylline). A review of its therapeutic efficacy in the management of peripheral vascular and cerebrovascular disorders / J.E. Frampton, R.N. Brogden // Drugs. Aging. 1995. - Vol. 7. -№6.-P. 480-503.

44. Germouty, J. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Clinical trial in 120 patients at two different doses / J. Germouty, J.L. Jirou-Najou // Respiration. 1987. - Vol. 51. - Suppl. 1. - P.37-41.

45. Goldsmith, R.F. Salivary anticonvulsant levels in children: a comparison of methods / R.F. Goldsmith, R.A. Ouvrier // Ther. Drug. Monit. 1981. - Vol. 3. -№2.-P. 151-157.

46. Gorodischer, R. Salivary excretion of drugs in children: theoretical and practical issues in therapeutic drug monitoring / R. Gorodischer, G. Koren // Dev. Pharmacol. Ther. 1992. - Vol. 19. - №4. - P. 161-177.

47. Graham, G.G. Noninvasive chemical methods of estimating pharmacokinetic parameters / Graham G.G. // Pharmacol. Ther. 1982. - Vol. 18. - №3. - P. 333-349.

48. Heeswijk, R.P. Saliva as an alternative body fluid for therapeutic drug monitoring of the nonnucleoside reverse transcription inhibitor nevirapine / R.P. Heeswijk, A.I. Veldkamp, J.W. Mulder // Ther. Drug. Monit. 2001. -Vol. 23. -№3. -P.255-258.

49. Horning, M.G. Use of saliva in therapeutic drug monitoring / M.G. Horning, L. Brown, J. Nowlin // Clin. Chem. 1977. - Vol. 23. - №2 PT. 1. - P. 157164.

50. Huffman, D.H. Relationship between digoxin concentrations in serum and saliva / D.H. Huffman // Clin. Pharmacol. Ther. 1975. - Vol. 17. - №3. - P. 310-312.

51. Hugen, P.W.H. Saliva as a spicement for monitoring compliance but not for predicting plasma concentrations in patients with HIV threated with indinavir / P.W.H. Hugen, D.M. Burger, M. Graaff // Ther. Drug. Monit. 2000. - Vol. 22.-№4.-P. 437-445.

52. Janssen, T.J. Bioavailability of ambroxol sustained release preparations. Part II: Single and multiple oral dose studies in man / T.J. Janssen, P.J. Guelen, T.B. Vree // Arzneimittelforschung. 1988. - Vol. 38. - №1. - P. 95-97.

53. Jenkins, A.J. Comparison of heroin and cocaine concentrations in saliva with concentrations in blood and plasma / A.J. Jenkins, J.M. Oyler, E.J. Cone // J. Anal. Toxicol. 1995. - Vol. 19. -№6. - P. 359-374.

54. Jufer, R.A. Elimination of cocaine and metabolites in plasma, saliva, and urine following repeated oral administration to human volunteers / R.A. Jufer, A, Wstadik, S.L. Walsh // J. Anal. Toxicol. 2000. - Vol. 24 - №7. - P. 467-477.

55. Jusko, W.J. Digoxin concentrations in serum and saliva / W.J. Jusko, L. Gerbracht, L.H. Golden // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1975. -Vol. 10. — №1. - P. 189-192.

56. Kamali, F. Salivary secretion of paracetamol in man / F. Kamali, J.R. Fry, G.D. Bell //J. Pharm. Pharmacol. 1987. - Vol. 39. - P. 150-152.

57. Karnes, T. Validation of bioanalytical methods / T. Karnes, S. Gerald, V.P. Shah // Pharm. res. 1991. - Vol. 8. - №4. - P. 421-426.

58. Kim, H. Determination of ambroxol in human plasma using LC-MS/MS / H. Kim, J.Y. Yoo, S.B. Han // J. Pharm. Biomed .Anal. 2003. - Vol. 32. - №2. -P. 209-216.

59. Kintz, P. Evidence of crack use by anhydroecgonine methylester identification / P. Kintz, C. Sengler, V. Cirimele // Hum. Exp. Toxicol. 1997. - Vol. 16. -№2.-P. 123-127.

60. Kojek, F. / Kojek F., Suturkova L.J. Antolic G. //Biopharm. Drug Dispos. -1999.-Vol. 20.-№5.-P. 183-191.

61. Kyle, P.B. Use of liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the analysis of pentoxifylline and lisofylline in plasma»/ P.B. Kyle, K.G. Adcock, RE. Kramer // Biomed. Chromatogr. 2005. - Vol. 19. - №3. - P. 231-236.

62. Lintz, W. Bioavailability of tramadol after IM injection in comparison to IV infusion / W. Lintz, H. Beier, J. Gerloff// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999. -Vol.-№4.-P. 175-183.

63. Liu, H. Therapeutic drug concentration monitoring using saliva samples: focus on anticonvulsants / H. Liu, M.R. Deldago // Clin. Pharmacokinet. 1999. -Vol. 36. - №6. - P. 453-470.

64. Luk, D.R. Determination of pentoxifylline and a major metabolite by HPLC / D.R. Luk, M.L. Rocci // J. Chromatogr. 1986. - Vol. 374. - P. 191-195.

65. Muller, M. Penetration of moxifloxacin into peripheral compartments in humans / M. Muller, H. Stass, M. Brunner // Antimicrob. Agents. Chemother.- 1999.-Vol. 43.-№10.-P. 2345-2349.

66. Muller, R. Pentoxifylline a biomedical profile / R. Muller // J. Med. - 1979.- Vol. 10. №5. - P. 307-329.

67. Nobilis, M. High-performance liquid chromatographic determination of ambroxol in human plasma / Ml Nobilis, J. Pastera, D. Svoboda // J. Chromatogr. 1992. - Vol. 581. - №2. - P. 251-255.

68. Ohkubo, T. Column switching HPLC of ofloxacin in human saliva and correlation of ofloxacin in and serum / T. Ohkubo, M. Suno, M. Kudo // Antimicrob. Agents. Chemother. 1996. - Vol. 38. - №5. - P. 1140-1143.

69. Paxton, J.W. Phenytoin concentrations in mixed, parotid and submandibular saliva and serum measured by radioimmunoassay / J.W. Paxton, B. Whiting, K.W. Stephen//Br. J. Clin. Pharmacol. 1977. - Vol. 4.-№2.-P. 185-191.

70. Pokrajac, M. Pharmacokinetics and bioavailability of pentoxifylline in healty volunteers comparative study of 3 oral formulations / M. Pokrajac, B.

71. Miljkovic, B.B. Brzakovic // Eur. J. Pharm. And Biopharm. 1997. - Vol. 43. -№2. - P. 193-196.

72. Pope, E. Salivary measurement of deferiprone concentrations and correlation with serum levels / E. Pope, M. Berkovith, J. Klein // Ther. Drug Monit. -1997.-Vol. 19.-№1.-P. 95-97.

73. Press, J. Evaluetion of therapeutic drug monitoring of methotrexate in saliva of children with rheumatic diseases / J. Press, M. Berkovitch, R. Laxer // Ther. Drug. Monit. 1995. - Vol. 17. - №3. - P. 247-250.

74. Rames, A. Pharmacokinetics of intravenous and oral pentoxifylline in healthy volunteers and in cirrhotic patients / A. Rames, J.M. Poirier, F. LeCoz // Clin. Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 47. -№3. - P. 354-359.

75. Robert, V.S. Pharmacokinetics of orally administered pentoxifylline in humans / V.S. Robert, S.W. Elaine, T.D. James // J. Pharm. Sci. 1986. - Vol. 75. -№1. - P. 47-52.

76. Rolf, P.G. Saliva as an alternative body fluid for therapeutic drug monitoring of the nonnucleoside reverse transcription inhibitor, neviparine / P.G. Rolf, A. I. Veldkamp, J.-W. Mulder // Ther. Drug Monit. 2001. - Vol. 23. - №3. - P. 255-258.

77. Sakai, J. An application-of electrochemical detector to dental pharmacology / Sakai J. // Aichi. Gakuin. Daigaku. Shigakkai. Shi. 1990. - Vol. 28. - №1 Pt.2. - P. 509-523.

78. Samyn, N. The use of oral fluid and sweat wipes for the detection of drugs of abuse in drivers / N. Samyn, G. De Boeck, A.G. Verstraete // J. Forensic. Sci. -2002. Vol. 47. - №6. - P. 1380-1387.

79. Samyn, N. On-site testing of saliva and sweat with Drugwipe and determination of concentrations of drugs of abuse in saliva, plasma and urine of suspected users / N. Samyn, C. Haeren // Int. J. Legal. Med. 2000. - Vol. 113.-№3.-P. 150-154.

80. Schaiquevich, P. Importance of entero-salivary recirculation in paracetamol pharmacokinetics / P. Schaiquevich, A. Niselman, M. Rubio // Biopharm. Drug Dispos. 2002. - Vol. 23. - №6. - P. 245-249.

81. Schipper, H.G. Saliva is appropriate for monitoring albendazole threatment / H.G. Schipper, R.P. Koopmans, J. Nagy // J. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 48.-№5.-P. 783-786.

82. Schmid, J. Assay of ambroxol in biological fluids by capillary gas-liquid chromatography / J. Schmid // J. Chromatogr. 1987. - Vol. 414. - № 1. - P. 65-75.

83. Shah, A.K. The pharmacokinetics and safety of single escalating oral doses of eletriptan / A.K. Shah, S.C. Harris, C. Greenhaigh* // J. Clin. Pharmacol. -2002. Vol. 42. - №5. - P. 520-527.

84. Shah, V.P. Midha K.K., Dighe S. et al. Analitical Metods Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Conference Report / V.P. Shah, K.K. Midha, S. Dighe //Pharmaceutical Research, Vol.9, №4, 1992.

85. Skopp, G. Perspiration versus saliva-basic aspects concerning their use in roadside drug testing / G. Skopp, L. Potsch H Int. J. Legal Med. 1999. - Vol. 112. -№4. -P. 213-221.

86. Smith, R.V. Pharmacokinetics of orally administered pentoxifylline in humans / R.V. Smith, E.S. Waller, J.T. Doluisio // J. Pharm. Sci. 1986. - Vol. 75. -№1. - P. 47-52.

87. Soetebeer, U.B. Capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence in clinical drug development routine application and future aspects / U.B. Soetebeer, M.O. Schierenberg, J.G. Moller // J. Chromatogr. A. 2000. - Vol. 895.-№1-2.-P. 147-155.

88. Srinivasu, P. Correlation of serum and salivary levels of pentoxifylline / P. Srinivasu, D. Rambhau, B.R. Rao // Ther. Drug Monit. 2000. - Vol. 22. - P. 432-436.

89. Srinivasu, P. Circadian variations in the pharmacokinetics of pentoxifylline in man / P. Srinivasu, B.R. Rao, Y.M. Rao // J. Pharm. Pharmacol. -1998. Vol. 50.-№ 1.-P. 71-74.

90. Stass, H. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxyquinolone, administered to healthy subjects / H. Stass, A. Dalhoff, D. Kubitza // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. -Vol. 42.-P. 2060-2065.

91. Stass, H. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man / H. Stass, D. Kubitza // J. Antimicrob. Chemother. 1999. - Vol. 43. - Suppl'. B. - P. 83-90.

92. Steinijans, V.W. Statistical analysis of bioavailability studies: parametric and nonparametric confidence intervals / V.W. Steinijans, E. Diletti'// Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983. - Vol. 24. - №1. - P. 127-136.

93. Torre, R. Clinical pharmacokinetics of amfetamine and- related substances: monitoring in conventional and non-conventional matrices / R. Torre, M. Farre, M. Navarro // Clin. Pharmacokinet. 2004. - Vol. 43. - №3. -P. 157-185.

94. Troupin, A.S. Anticonvulsant level in saliva, serum, and cerebrospinal fluid / A.S. Troupin, P. Friel // Epilepsia. 1975. - Vol. 16. - №2. - P. 223227.

95. Tsiropoulos, I. Saliva and serum concentration of lamotrigine in patients with epilepsy / I. Tsiropoulos, O. Kristensen, N.A. Klitgaard // Ther. Drug Monit. 2000. - Vol. 22. - №5. - P. 517-521.

96. Verstraete, AG. Detection times of drugs of abuse in blood, urine, and oral fluid / AG. Verstraete // Ther. Drug Monit. 2004. - Vol. 26. - №2. - P. 200205.

97. Vergin, H. The pharmacokinetics and bioequivalence of various dosage forms of ambroxol / H. Vergin, G.B. Bishop-Freudling, M. Miczka // Arzneimittelforschung. 1985. - Vol. 35. -№10. - P. 1591-1595.

98. Vesell, E.S. Studies on the disposition of antipyrine, aminopyrine, and phenacetin using plasma, saliva, and urine / E.S. Vesell, G.T. Passananti, P.A. Glenwright, B.H. Dvorchik // Clin. Pharmacol. Ther. 1975. - Vol. 18. - № 3.-P. 259-272.

99. Vishwanathan, K. Determination of moxifloxacin in human plasma by liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry / K. Vishwanathan, M.G. Bartlett, J.T. Stewart // J. Pharm. Biomed. Anal. 2002. -Vol. 30.-№4.-P. 961-968.

100. Ward, A. Pentoxifylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy / A. Ward, S. Clissold // Drugs. 1987. - Vol: 34. - P. 50-97.

101. Westenberg, H.G. Relationship between carbamazepine concentrations in plasma and saliva in man as determined by liquid, chromatography / H.G. Westenberg, R.A. Zeeuw, E. Kleijn // Clin. Chim. Acta. 1977. - Vol. 79. -№1. - P. 155-161.

102. Widt, S. N. Use of saliva in therapeutic drug monitoring of caffeine in preterm infants / S. N. Widt, M.G.A. Wezenberg, S. Ottink // Ther. Drug Monit. 2001. - Vol. 23. -№3. - P. 250-254.

103. Wise, R. Pharmacokinetics and inflammatory-fluid penetration of moxifloxacin following oral or intravenous administration / R. Wise, J. Andrews, G. Marshall // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43. -P. 1508-1510.

104. Wood, M. Development of a rapid and sensitive method for the quantitation of amphetamines in human plasma and oral fluid by LC-MS-MS / M. Wood, G. De Boeck, N. Samyn // J. Anal. Toxicol. 2003. - Vol. 27. -№2.-P. 78-87.j