МЕТОДИКА ИНТРААРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ ВРЕМЕННОГО ГИПЕРОСМОЛЯРНОГО ОТКРЫТИЯ ГЕМАТО- ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ЛИМФОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.28, кандидат медицинских наук Аронов, Моисей Саломонович

• Аронов, Моисей Саломонович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аронов, Моисей Саломонович

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературыК)

1.1 Химиотерапия опухолей мозга и ГЭБП)

1.2 Развитие методики интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ

1.3 Побочные действия и осложнения методики

1.4 Сохранность нейрокогнитивных функций и качества жизни

1.5 Данные о первичной лимфоме головного мозга

Глава 2. Материал и методы

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ

Глава 3 Результаты исследования

3.1 Непосредственная эффективность

3.2 Безрецидивная выживаемость

3.3 Общая выживаемость

3.4 Побочные эффекты и осложнения

Глава 4 Обсуждение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МЕТОДИКА ИНТРААРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В УСЛОВИЯХ ВРЕМЕННОГО ГИПЕРОСМОЛЯРНОГО ОТКРЫТИЯ ГЕМАТО- ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ЛИМФОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА»

Актуальность темы.

Гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) является естественным защитным механизмом, препятствующим проникновению из кровеносного русла в мозг поляризованных водорастворимых частиц с молекулярной массой более 180D t57]. Морфологическим субстратом ГЭБ являются плотные межклеточные соединения между эндотелиоцитами капилляров мозга, а также биохимические механизмы обратного транспорта молекул между межклеточным веществом паренхимы мозга, астроцитами и эндотелиоцитами кровеносных капилляров мозга.

Данная работа посвящена методике временного гиперосмолярного открытия (ВГО) ГЭБ за счет воздействия на эндотелиоциты капилляров мозга гиперосмолярного раствора маннитола. Клетки эндотелия за счет осмолярного воздействия теряют свой объем, увеличивая межклеточные промежутки на 30-40 мин, повышая, таким образом, проницаемость ГЭБ на указанный период времени.

Этот феномен был использован в клинических целях для повышения эффективности химиотерапии при злокачественных опухолях головного мозга. Разработка клинической методики была выполнена E.Neuwelt и соавт., первые клинические публикации датированы 1979 г [б0], [б/]. Клиническая эффективность методики доказана при первичных лимфомах мозга, злокачественных глиомах, примитивных нейроэктодермальных опухолях (ПНЭО), герминативно-клеточных опухолях, метастазах мозга. Методика временной гиперосмолярной модификации ГЭБ рутинно применяется в 8 крупных нейрохирургических центрах США, а также в Канаде, Израиле, Японии. Последние несколько лет ведутся клинические исследования по этой теме в НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН

Цель работы:

Оценить эффективность и безопасность методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического в лечении больных с первичной лимфомой головного мозга.

Задачи исследования:

1. Разработка методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического барьера.

2. Определение показаний и противопоказаний для проведения данной, методики у пациентов с первичной лимфомой головного мозга.

3. Оценка клинической эффективности методики у больных с первичной лимфомой головного мозга.

4. Оценка побочных эффектов и осложнений данного вида лечения.

Научная новизна:

Впервые в нашей стране произведена оценка клинической эффективности методики интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного открытия гематоэнцефалического барьера, оценены наличие и выраженность побочных эффектов и осложнений при ее применении.

Усовершенствовано анестезиологическое пособие при проведении данного вида лечения.

Практическая значимость

Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ внедрена в клиническую практику НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, исследована ее клиническая эффективность при первичных лимфомах головного мозга. Методика высокотехнологична, однако при наличии необходимого технического обеспечения и владении техникой работы, знания протокола лечения она достаточно проста, легко переносится пациентами, требует 10 госпитализаций по 2-3 дня в течение года (суммарно — в пределах 30 дней госпитализации на одного пациента). Методика не приводит к ухудшению качества жизни как во время, так и после лечения. Применение методики было отработано при лечении лимфом головного мозга, однако, учитывая данные зарубежных исследований на эту тему, в перспективе возможно ее при использование при глиомах, метастатических поражениях головного мозга, ПНЭО, герминативно-клеточных опухолях.

Положения, выносимые на защиту

1. Методика интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ безопасна

2. Методика ИАХТ с ВГО ГЭБ эффективна для пациентов с первичными лимфомами ЦНС по показателям непосредственной эффективности, общей и безрецидивной выживаемости.

3. Достижение полного ответа на лечение до полного завершения протокола из 10-и процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера не может являться показанием к прекращению лечения.

4. Лечение пациентов с первичными лимф омами ЦНС по протоколу интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ удовлетворительно переносится пациентами, не вызывает нейротоксичности и значимой системной токсичности.

Реализация результатов работы

Методика интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера в настоящее время внедрена в практику Института Нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН в качестве первой линии лечения пациентов с первичной лимф омой головного мозга.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них:

2 в виде статей в журналах

3 в виде тезисов в профильных съездах и конференциях

Апробация работы:

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV и V съездах нейрохирургов (Москва 2006, Уфа 2009); на ежегодном съезде консорциума по проблемам ГЭБ (США, шт. Вашингтон, Скамания-лодж, 2007). Апробация диссертации состоялась 07 мая 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Нейрохирургия», Аронов, Моисей Саломонович

Выводы

1 Интраартериальная химиотерапия в условиях временного гиперосмолярного открытия ГЭБ является одним из эффективных методов противоопухолевого лечения новообразований головного мозга, в частности, первичной лимфомы ЦНС.

2 Методика интраартериальной химиотерапии в условиях временного гиперосмолярного прорыва гемато-энцфалического барьера является безопасной для пациентов. Частота враженных побочных эффектов - как гематологических, так и негематологических невелика, и они носят обратимый характер.

3 Для обеспечения безопасности методики необходимо ее выполнение в условиях общей анестезии с мониторингом основных физиологических показателей, обеспечением медикаментозной тахикардии перед интраартериальным введением маннитола.

4 Непосредственная эффективность методики -совокупность полных и частичных ответов наг лечение составила 78%. При этом, в группе пациентов, прошедших лечение с 2000 по 2006 гг данный показатель составил 72% (16 из 22 пациентов), а в группе 2007-2008 гг - 87,5% (14 из 16 пациентов).

5 Медиана безрецидивной и общей выживаемости больных с первичной лимфомой головного мозга, получавших лечение методикой интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ составила 21 и 26 месяцев соответственно.

6 Достижение длительной ремиссии у больных с первичной лимфомой головного мозга воможно при выполнении полного протокола лечения с ежемесячным повтором процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ в течение года (не менее 10 месяцев). Достижение полного ответа на лечение до окончания протокола не может являться показанием к завершению лечения.

7 Проведение лечения по методике интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ следует рассматривать в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов, как альтернативу системной высокодозной химиотерапии в комбинации с лучевой терапией или без нее.

Практические рекомендации:

1. Лечение по протоколу интраартериальной'химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гемато-энцефалического барьера может быть показано в качестве терапии первой линии для пациентов с верифицированной первичной лимфомой головного мозга, с функциональным состоянием по шкале Карновского не ниже 60 баллов.

2. Курс лечения должен состоять из 10-12 ежемесячно проводимых процедур интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием ГЭБ.

3. Катетеризация внутренней сонной или позвоночной артерии должна осуществляться трансфеморально, с использованием инструментария для церебральной селективной ангиографии.

4. Выбор артериального бассейна должен быть основан на локализации патологического процесса по данным контрастной МРТ и/или КТ. При локализации очага/очагов в зоне смежного кровоснабжения необходимо чередовать соответствующие артериальные бассейны с каждой последующей процедурой ИАХТ с ВГО ГЭБ.

5. Скорость болюсного интраартериального введения маннитола должна определяться индивидуально при помощи контрастной ангиографии. Для этого, после катетеризации соответствующего сосуда необходимо проводить его контрастирование, с поэтапным увеличением скорости введения контрастного вещества от 3 мл/сек с шагом 1 мл/сек, до появления проксимального рефлюкса.

6. Маннитол должен вводиться непрерывно с заданной скоростью в течение 30 секунд при помощи ангиографического инъектора, оснащенного колбой объемом 200 мл.

7. Непосредственно перед введением маннитола необходимо повышение ЧСС при помощи атропина и/или следов адреналина свыше 90 ударов в минуту.

8. Введение химиопрепаратов должно осуществляться непрерывно при помощи перфузора в течение 10-20 минут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аронов, Моисей Саломонович, 2009 год

1. Аронов М.С., Кобяков Г. Л., Лубнин А.Ю. и соавт. Временное гиперосмолярное открытие гемато-энцефалического барьера как метод повышения эффективности химиотерапии опухолей головного мозга. // Вопр. нейрохир. 2008 - 3 С. 52-59

2. Губкин А. В. Диагностика и лечение первичных лимфатических опухолей головного мозга. // Автореф. дис. . канд. мед. наук — М., 2004

3. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология. // Монография — С. 541-547 -М., 2006

4. Тропинская О.Ф., Серова Н.К., Аронов М.С. и соавт. Злокачественная лимфома центральной нервной системы и глаза. // Вестн. офтальм. 2008 124 (1) - С. 14-19

5. Чехонин В. П., Жирков Ю. А., Дмитриева Т. Б. Направленная доставка лекарственных средств в мозг. //Вестн. РАМН 2006 — 8-С. 30-37.

6. АЫа О. Weitzman S. Primary central nervous system lymphoma in-children.//Neurosurg Focus 2006; Vol. 21 (5),

7. Abrey L. E., Batchelor Т. Т., Ferreri A. J. M. et al. Report of an International Workshop to Standardize Baseline Evaluation and Response Criteria for Primary CNS Lymphoma. //J Clin Oncol 2005; 23 (22), 5034-5043.

8. Angelov L., Doolittle N., Kraemer D. et al. Blood-Brain Barrier Disruption and Intra-Arterial Methotrexate-Based Therapy for Newly Diagnosed Primary CNS Lymphoma: A Multi-Institutional Experience. // JCO Jul 20 2009: 3503-3509.

9. Basso U., Lonardi S., Brandes A. Is intra-arterial chemotherapy useful in high-grade gliomas? // Expert Rev Anticancer Ther 2002; 2 (5), 507-519.

10. Benjamin R.S., Wiernik Ph.H., and Bachur NR. Adriamycin chemotherapy efficacy, safety and pharmacologic basis of intermittent single high dose schedule. // Cancer 1974; 33, 19-27.

11. Bhattachaijee A., Nagashima Т., Kondoh Т., et al. Quantification of early blood-brain barrier disruption by in situ brain perfusion technique. //Brain Res Brain Res Protoc 2001; 8 (2), 126-131.

12. Blasberg R.G., Groothius D.R., Blood-tumor barrier disruption controversies. // J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11(1), 165-168.

13. Bonstelle C., Kori S., Rekate H. Intracarotid chemotherapy of glioblastoma after induced blood-brain barrier disruption. // Am J Neuroradiol 1983; 4 (3), 810-812.

14. Broman Т., Ollson O. The tolerance of cerebral blood vessels to a contrast medium of the diodrast group. // Acta Radiol (Stockh) 1948; 30, 326-342.

15. Broman Т., Ollson O. Experimental study of contrast media for cerebral angiography with reference to possible injurious effects on the cerebral blood vessels. // Acta Radiol (Stockh) 1949; 31, 326342.

16. Correa D.D., DeAngelis L.M., Shi W et al. Cognitive functions in survivors of primary central nervous system " lymphoma. // Neurology 2004; 62, 548-555.

17. Crossen J., Garwood D., Glatstein E., et al. Neurobehavioral Sequelae of Cranial Irradiation in Adults: A Review of Radiation-Induced Encephalopathy. // J Clin Oncol 1994; 12, 627-642.

18. Dahlborg S. A., Petrillo A., Crossen J. R., et al. The Potential For Complete and Durable Response in Nonglial Primary Brain Tumors in children and Yong Adults with Enhanced Chemotherapy Delivery. // Cancer J Sci Am 1998; 4 (2), 110-124.

19. Doolittle N.D., Anderson C.P., Bleyer W.A. et al. Importance of dose intenstity in neuro-oncology clinical trials: Summary Report of the Sixth Annual Meeting of the Blood-Brain Barrier Disruption Consortium. //Neuro-Oncology 2001; 3, 46-54.

20. Doolittle N.D., Muldoon L.L., Brummett R.E. et al. Delayed Sodium Thiosulphate as an Otoprotectant Against Carboplatin-induced Hearing Loss in Patients with Malignant Brain Tumors. // Clinical Cancer Research 2001; 7, 493-500.

21. Doolittle N.D., Murillo T.P., Neuwelt E.A. Blood-Brain Barrier Disruption Chemotherapy. // Handbook of Brain Tumor Chemotherapy 2006; Chap. 18, 262-273.

22. Ferreri A.J., Blay J.Y., Reni M. et al. International Extranodar Lymphoma Study Group (IELSG). Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. //Ann Oncol 2002; 13 (4), 531-538.

23. Fortin D. The blood-brain barrier should not be underestimated in neuro-oncology. //RevNeurol (Paris) 2004; 160 (5 Pt 1), 523-532.

24. Fortin D., Desjardins A., Benko A. et al. Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruption in malignant brain tumors: the Sherbrooke experience. // Cancer 2005; 103 (12), 2606-2615.

25. Fortin D., Gendron C., Boudrias M., et al. Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier disruptionin the treatment of cerebral metastasis. // Cancer 2007; 109 (4), 751760.

26. Fortin D., Osztie E., Neuwelt E.A. Iatrogenic Arterial Spasm Relieved by Intraarterial Mannitol Infusion. // Am J Neuroradiol 2000; 21, 968-970.

27. Go L.J., Lee S.C., Kim P.E. Imaging of primary central nervous system lymphoma. //Neurosurg Focus 2006; 21(5):E4,

28. Groothuis D.R. The blood-brain and blood-tumor barriers: a review of strategies for increasing drug delivery. // Neuro Oncol 2000; 2(1), 45-59.

29. Gumerlock M.K., York D., Durkis D. Visual evoked responses as a monitor of intracranial pressure during hyperosmolar blood-brain barrier disruption. // Acta Neurochir Suppl (Wien) 1994; 60, 132135.

30. Hall W. A., Doolittle N. D., Daman M. et al. Osmotic Blood-Brain Barrier Disruption Chemotherapy for Diffuse Pontine Gliomas. // Journal of Neuro-Oncology 2006; 77 (3), 279-284.

31. Haluska M., Anthony M.L. Osmotic blood-brain barrier modification for the treatment of malignant brain tumors. // Clin J Oncol Nurs 2004; 8 (3), 263-267.

32. Harder H., Holtel H., Bromberg J. et al. Cognitive status and quality of life after treatment for primary CNS lymphoma. // Neurology 2004; 62, 547-554.

33. Haroun R.I., Brem H. Local drug delivery. // Curr Opin Oncol 2000; 12 (3), 187-193.

34. Hynynen K., McDonnald N., Sheikov N. et al. Local and reversible blood-brain barrier disruption by noninvasive focused ultrasound at frequencies suitable for trans-skull sonications. // Neuroimage 2005; 24 (1), 12-20.

35. Hynynen К., McDonnald N., Vykhodtseva N. et al. Focal disruption of the blood-brain barrier due to 260-kHz ultrasound bursts: a method for molecular imaging and targeted drug delivery. // J Neurosurg 2006; 105 (3), 445-454.

36. Jahnke K. Doolittle N.D., Muldoon L.L. et al. Implications of the blood-brain barrier in primary central nervous system lymphoma. // Neurosurg Focus 2006; 21 (5),

37. Kast R.E. Using blood brain barrier disruption by methamphetamine for drug delivery. // Journal of Neuro-Oncology 2007; Epub

38. Kobiakov G., Aronov M., Lubnin A. et al. Burdenko NSI experience of bbbd enchanced intra-arterial chemotherapy in patients with PCNSL // Ar. of the 13-th annual BBB consortium meeting, Skam. Lod. 2007;

39. Kraemer D.F., Fortin D., Doolittle N.D. et al. Association of Total Dose Intensity of Chemotherapy in Primary Central Nervous System Lymphoma (Human Non-Aquired Immunodeficiency Syndrome) and Survival. //Neurosurgery 2001; 48 (5), 1033-1041.

40. Kraemer D.F., Fortin D., Neuwelt E. A. Chemotherapeutic Dose Intensification for Treatment of Malignant Brain Tumors: Recent Developments and Future Directions. // Current Neurology and Neuroscience Reports 2002; 2, 216-224.

41. Lai R, Rosenblum M.K., DeAngelis L.M. Primary CNS lymphoma: a whole-brain disease? //Neurology 2002; 59 (10), 1557-1562.

42. Lai R., Abrey L. E., Rosenblum M. K. et al. Treatment-induced leukoencephalopathy in primary CNS lymphoma: a clinical and autopsy study. // Neurology 2004; 62, 451-456.

43. Lee S.W., Kim W.J., Park J.A. et al. Blood-brain barrier interfaces and brain tumors. // Arch Pharm Res 2006; 29 (4), 265-275.

44. Levin V.A., Clancy T.P, Ausman J.I. et al. Uptake and distribution of 3H Methotrexate by the murine ependimoblastoma. // JNCI 1972; 48, 875-883.

45. Marchi N., Angelov L., Masaryk T. et al. Seizure-promoting effect of blood-brain barrier disruption. // Epilepsia 2007; 48 (4), 732-742.

46. McAllister L.D., Doolittle N.D., Guastadisegni P.E. et al. Cognitive Outcomes and Long-Term Follow-up Results after Enhanced Chemotherapy Delivery for Primary Central Nervous System Lymphoma. //Neurosurgery 2000; 46 (1), 51-61.

47. Morikawa N., Mori Т., Kamenofuchi Y. et al. Dose-related increases in cerebrospinal fluid concentrations of methotrexate in a postoperative patient with glioblastoma. // Ann Pharmacother 1999; 33 (9), 952-956.

48. Muldoon L.L., Neuwelt E.A. BR96-DOX immunoconjugate targeting of chemotherapy in brain tumor models. // Journal of Neuro-Oncology 2003; 65 (1), 49-62.

49. Neuwelt E.A. CT monitoring of chemotherapeutic agent delivery after osmotic blood brain barrier disruption. // Clin Neurosurg 1981; 28, 520-531.

50. Neuwelt E.A. Mechanisms of Disease: the Blood Brain Barrier. // Neurosurgery 2004; 54 (1), 131-142.

51. Neuwelt E.A. Balaban E., Diehl J. et al. Successful Treatment of Primary Central Nervous System Lymphomas with Chemotherapy after Osmotic Blood-Brain Barrier Opening. // Neurosurgery 1983; 12(6), 662-671.

52. Neuwelt E.A. Brummet R.E., Doolittle N.D. et al. First Evidence of Otoprotection Against Carboplatin-Induced Hearing Loss with a Two-Compartment System in Patients with Central Nervous System

53. Malignancy Using Sodium • Thiosulphate. // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 266, 77-84.

54. Ncuwclt E.A., Diehl JT., Vu L. H. et al. Monitoring of Metotrexate Delivery in Patients with Malignant Brain Tumors After Osmotic, Blood-Brain Barrier Disruption. // Ann. Intern Med: 1981; 94 (Part 1), 449-454.

55. Neuwelt E.A., Frenkel E.B., Diehl J.T. et al. Osmotic Blood-Brain Barrier Disruption A New Means of Increasing Chemotherapeutic Agent Delivery. // Transactions of the; American Neurological Association 1979; 104,

56. Neuwelt E.A., Frenkel Е.Р., Diehl J. et al. Reversible Osmotic; Blood-Brain; Barrier Disruption in Humans: Implications for the Chemotherapy of Malignant Brain tumors. // Neurosurgery 1980; 7 (1), 44-52.

57. Neuwelt E;A., Gilmer-Knight K., Lacy C. et al. Toxicity Profile of . Delayed High Dose Sodium Thiosulphate in Children Treated With

58. Neuwelt E.A., Guastadisegni P.E., Varallyay P. et al. Imaging Changes and Cognitive Outcome in Primary CNS; Lymphoma after Enchanced Chemotherapy Delivery. // Am J Neuroradiol 2005; 26, 258-265. ,

59. Neuwelt E.A. Hill S.A., Frenkel? E.P. Osmotic Blood-Brain Modification and> Combination Chemotherapy: Concurrent Tumor Regression in Areas of Barrier Opening and Progression in Brain

60. Regions Distant to Barrier Opening. // Neurosurgery 1984; 15 (3), 362-366.

61. Neuwelt E.A., Hill S.A., Frenkel; E.P. et al. Osmotic Blood-Brain Disruption: Pharmacodynamic Studies in Dogs and a Clinical Phase I Trial with Malignant Brain Tumors. // Cancer Treatment Reports 1981; 65 (Suppl.2), 39-43.

62. Neuwelt E.A., Howieson J., Frenkel E.P. et al. Therapeutic Efficacy of. Multiagent Chemotherapy with Drug Delivery Enhancement by BloodrBrain Barrier Modification in Glioblastoma. // Neurosurgery 1986; 19 (4), 573-582.

63. Neuwelt E.A., Maravilla .K.R., Frenkel E.P: et.al: Use Of Enhanced Computerized Tomography to Evaluate. Osmotic Blood-Brain Barrier Disruption://Neurosurgery 1980; 6 (1), 49-56.

64. Neuwelt E.A., Maravilla K.R., Frenkel E.P. et al. Osmotic blood-brain barrier disruption: Computerized tomographic monitoring of chemotherapeutic agent delivery. // J Clin Invest 1979; 64, 684-688.

65. Neuwelt E.A., Specht H.D., Howieson J. et al. Osmotic Blood-Brain Modification: Clinical Documentation by Enhanced CT Scanning and/or Radionuclide Brain Scanning. // American; Journal of Neuro Radiology 1983; 4, 907-913.

66. Neuwelt E.A., Wiliams P.C., Mickey B.E. et al. Therapeutic Dilemma of Disseminated CNS Germinoma and the: Potential of Increased Platinum-Based Chemotherapy Delivery with Osmotic

67. Blood-Brain Barrier Disruption. // Pediatr Neurosurg 1994; 21, 1622.

68. Neuwelt E.A., Glasberg M., Diehl J. et al. Osmotic blood-brain barrier disruption in the posterior fossa of the dog. // J Neurosurg 1981; 55 (5), 742-748.

69. Nordal R.A., Wong C.S. Molecular targets in radiation-induced blood-brain barrier disruption. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62 (1), 279-287.

70. Okazaki H., Tanaka K., Shishido T. et al. Disruption-of the blood-brain barrier caused by nonionic contrast medium used for abdominal angiography: CT demonstration. // J Comput Assist Tomogr 1989; 13 (5), 893-895.

71. Rapoport S.I. Blood-brain barrier disruption in brain-tumor therapy. //J Neurosurg 1990; 73 (3), 475-477.

72. Rapoport S.I., Ohno K., Fredericks W.R. et al. Regional cerebrovascular permeability to 14C-sucrose after osmotic opening of the blood-brain barrier. // Brain Res 1978; 150, 653-657.

73. Roman-Goldstein S., Clunie D. A., Stevens J. et al. Osmotic Blood-Brin Barrier Disruption: CT and Radionuclide Imaging. // Am J Neuroradiol 1994; 15, 581-590.

74. Shah G.D., Yahalom J., Correa D.D. et al. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy fornewly diagnosed primary CNS lymphoma. I I J Clin Oncol 2007; 25, 4730-4735.

75. Shailendra J., Charles W., Pile-Spellman J. Intra-arterial Drug Delivery A Concise Review. // J Neurosurg Anesthesio 2007; 19, 111-119.

76. Shibamoto Y., Hayabuchi N., Hiratsuka J. et al. Is whole-brain irradiation necessary for primary central nervous system lymphoma? Patterns of reccurence after partial brain irradiation. // Cancer 2003; 97, 128-133.

77. Siegal Т., Rubinstein R., Bokstein F. et al. In vivo assessment of the window of barrier opening after osmotic blood-brain barrier disruption in humans. // J Neurosurg 2000; 92 (4), 599-605.

78. Soussain C., Hoang-Xuan K., Doolittle N. New treatment approaches in primary central nervous system lymphoma. // Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19 (4), 719-128, vii.

79. Tyson R. M., Kraemer D. F., Hunt M. A. et al. The Treatment of Brain Metastasis from Breast Cancer, Role of Blood-Brain Barrier Disruption and Early Experience with Trastuzumab. // Expert review Anti-Cancer Therapy 2005;

80. Warnke P.C., Phillips A., Bernstein L.P. et al. The somatosensory evoked potential as a noninvasive method to determine flow rates for hyperosmotic disruption of the blood-brain barrier. // Neurosurgery 1989; 25 (3), 405-411.

81. Williams P.C., Henner W.D., Roman-Goldstein S. et al. Toxicity and Efficacy of Carboplatin and Etoposide in Conjunction with Disruption of the Blood-Brain tumor Barrier in the treatment of Intracranial Neoplasms. //Neurosurgery 1995; 37 (1), 17-28.

82. Yang F.Y., Fu W.M., Yang R.S. et al. Quantitative evaluation of focused ultrasound with a contrast agent on clood-brain barrier disruption. // Ultrasound Med Biol 2007; Epub,

83. Ziinkeler В., Carson R.E., Olson J. et al. Quantification and pharmacokinetics of blood-brain barrier disruption in humans. // J Neurosurg 1996; 85 (6), 1056-1065.

84. Zylber-Katz E., Gomori J.M., Schwartz A. et al. Pharmacokinetics of methotrexate in cerebrospinal fluid and serum after osmotic blood-brain barrier disruption in patients with brain lymphoma. Clin Pharmacol Ther 2000; 67 (6), 631-641.