Методические основы разработки предельно допустимых уровней загрязнения средств индивидуальной защиты фосфорорганическими отравляющими веществами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат наук Фролова, Ирина Геннадиевна

• Фролова, Ирина Геннадиевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Фролова, Ирина Геннадиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сравнительная характеристика токсических свойств фосфорорганических отравляющих веществ при их накожном применении

1.2 Анализ условий эксплуатации средств индивидуальной защиты и методических подходов к гигиеническому регламентированию вредных веществ в объектах окружающей среды

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование зависимости «доза - эффект» при однократном воздействии Ух

3.1.1 Параметры острой токсичности Ух

3.1.2 Исследование зависимости «доза - эффект» по интегральным показателям в условиях аппликации ткани УНКЛ-3, зараженной веществом Ух

3.1.3 Исследование зависимости «доза - эффект» Ух по специфическому показателю

3.2 Изучение длительного воздействия Ух в моделируемых условиях интоксикации

3.3 Разработка ПДУ загрязнения СИЗ зарином и зоманом с использованием метода ускоренного гигиенического нормирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ, ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ А - «Программа исследований по разработке предельно допустимого уровня загрязнения фосфорорганическими отравляющими веществами средств индивидуальной защиты персонала объектов по уничтожению химического оружия»

ПРИЛОЖЕНИЕ Б - Результаты экспериментального изучения Ух при

обосновании ПДУ загрязнения СИЗ

ПРИЛОЖЕНИЕ В - Постановление Главного Государственного санитарного врача РФ об утверждении ГН 2.2.5.2219-07

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методические основы разработки предельно допустимых уровней загрязнения средств индивидуальной защиты фосфорорганическими отравляющими веществами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Международные обязательства Российской Федерации по ликвидации химического оружия (ХО) обусловили необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на обеспечение реальной безопасности при эксплуатации объектов по уничтожению отравляющих веществ (ОВ) [1,2].

Важнейшей составной частью этой многоплановой деятельности является использование гигиенических критериев и санитарных стандартов. К их числу следует отнести регламенты, ограничивающие содержание вредных веществ в объектах окружающей среды и, прежде всего, в условиях производства [3-5].

Гигиеническое обеспечение процесса уничтожения химического оружия (УХО) в значительной мере касается фосфорорганических отравляющих веществ (ФОВ), так как в Российской Федерации на их долю приходится более половины всех запасов ОВ [6].

Известно, что зарин, зоман и Vx способны оказывать смертельные поражения в чрезвычайно малых количествах при всех возможных путях поступления в организм. Из других свойств боевых органофосфатов заслуживает внимания способность соединений сохраняться определенное время в окружающей среде [7-9].

В этой связи наряду с традиционными гигиеническими нормативами для ФОВ разработаны стандарты безопасности, несвойственные подавляющему числу химических соединений. К ним относятся предельно допустимые уровни загрязнения незащищенных кожных покровов - ПДУ cut [10, 11], поверхностей технологического оборудования [12, 13], аварийные пределы воздействия [14-16].

Приведенные данные свидетельствуют о повышенных требованиях, предъявляемых к безопасной эксплуатации объектов, предназначенных для промышленной деструкции ОВ.

Согласно нормативным документам при проведении работ с ОВ предусмотрено многократное использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), в частности, костюма Л-1 после проведения соответствующих обеззараживающих мероприятий [17, 18]. Тем не менее, к моменту выполнения настоящей работы объективный критерий эффективности дегазации костюма Л-1 отсутствовал.

Анализ релевантной информации показал, что в качестве такого критерия может выступить новый вид гигиенических нормативов - предельно допустимые уровни (ПДУ) загрязнения СИЗ Ух, зоманом и зарином. Однако в изученной литературе не было обнаружено каких-либо методических разработок, касающихся алгоритма постановки экспериментов по обоснованию указанных регламентов.

Вышеизложенное и предопределило актуальность данной научно-исследовательской работы, которая выполнялась в соответствии с Федеральным законом от 27 декабря 1995 г. № 21Э-ФЗ «О государственном оборонном заказе» и Постановлением Правительства РФ от 29 декабря 2005 г. № 825-50 «О государственном оборонном заказе на 2006 год» [19, 20].

Целью исследования являлось обоснование методических подходов для разработки гигиенических нормативов - предельно допустимых уровней загрязнения средств индивидуальной защиты фосфорорганическими отравляющими веществами.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Обосновать «Программу исследований по разработке предельно допустимого уровня загрязнения фосфорорганическими отравляющими веществами средств индивидуальной защиты персонала объектов по уничтожению химического оружия».

2. Изучить действие Ух, зомана и зарина при однократном непосредственном перкутанном воздействии и в условиях аппликации зараженной костюмной ткани УНКЛ-3.

3. Провести исследования по выявлению зависимости «доза - эффект» при длительном применении Ух в условиях аппликации зараженной костюмной ткани УНКЛ-3.

4. Обосновать ПДУ загрязнения СИЗ веществом Ух.

5. Разработать ПДУ загрязнения СИЗ зоманом и зарином с использованием метода ускоренного гигиенического регламентирования.

Научная новизна выполненной работы заключается в том, что впервые:

Обоснована «Программа исследований по разработке предельно допустимого уровня загрязнения фосфорорганическими отравляющими веществами средств индивидуальной защиты персонала объектов по уничтожению химического оружия».

Апробированы методические подходы для обоснования гигиенических нормативов - предельно допустимых уровней загрязнения СИЗ ФОВ.

В моделируемых условиях интоксикации на основе зависимости «доза — эффект» определены параметры токсичности и опасности при однократном воздействии ФОВ, а также при длительном применении Ух.

Получены данные о проявлениях действия ФОВ (в моделируемых условиях) в субклинических дозах на различных уровнях биологической интеграции.

Обоснована и реализована возможность применения принципов экспресс-нормирования при разработке предельно допустимых уровней загрязнения СИЗ зарином и зоманом.

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений об особенностях токсодинамики Ух в субклинических дозах, в том числе и о показателях-маркерах хронической интоксикации.

Практическая значимость работы состоит в том, что на основе проведенных исследований разработаны гигиенические нормативы,

ограничивающие содержание 0-изобутил-[3-Ы—диэтиламиноэтилтиометил фосфоната (Ух), О-изопропилметилфторфосфоната (зарина) и 0-1,2,2-триметилпропилметилфторфосфоната (зомана) на поверхности СИЗ. Постановлением Главного Государственного санитарного врача РФ от 5 июня 2007 г. ГН 2.2.5.2219-07 «Предельно допустимые уровни (ПДУ) загрязнения средств индивидуальной защиты (СИЗ) фосфорорганическими отравляющими веществами на объектах хранения и уничтожения химического оружия» утверждены и введены в действие с 01 сентября 2007 года (зарегистрировано Минюстом России 26 июня 2007 г., регистрационный № 9711).

Наличие данных стандартов позволяет осуществлять текущий санитарный надзор за эффективностью дегазации СИЗ в соответствии с требованиями нормативных документов [5, 17, 18].

Методология и методы исследования.

Методология исследований заключалась в выявлении общебиологической закономерности «доза - эффект» в условиях контакта незащищенных кожных покровов с поверхностью СИЗ, зараженной ФОВ.

Методы выполнения исследований предусматривали получение информации на всех структурных уровнях организации биологического объекта и унификацию условий применения изучаемых веществ в соответствии с действующими нормативно-правовыми документами в области гигиенического нормирования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Токсикометрические параметры Ух при однократной аппликации зараженной ткани костюма Л-1 на незащищенные кожные покровы, установленные на основе зависимости «доза - эффект», указывают на высокую опасность развития острой интоксикации в моделируемых условиях воздействия.

2. Длительное воздействие Ух при аппликации зараженной ткани костюма Л-1 сопровождается нарушением функций ряда органов и систем и

характеризуется стойким изменением некоторых гематологических и биохимических показателей, подчиняющихся зависимости «доза - эффект».

3. Применение метода ускоренного гигиенического регламентирования при разработке ПДУ загрязнения СИЗ зарином и зоманом, учитывающего взаимосвязь токсичности от условий воздействия метилфторфосфонатов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов подтверждается соблюдением требований унификации методов исследований и объемом полученных экспериментальных данных.

По теме диссертации опубликовано девять работ, в том числе три в периодических изданиях перечня Высшей аттестационной комиссии Минобрнауки РФ.

Материалы диссертации доложены на совместном заседании секции №4 «Токсикология, гигиена, профпатология, индикация, дегазация при работе с высокотоксичными веществами» Проблемной комиссии ФМБА России (Санкт-Петербург, 2007 г.), XXXVIII научной конференции «Актуальные вопросы теории и практики радиационной, химической и биологической защиты» (Вольск-18, 2008), IV научно-практической конференции «Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия» (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции «Химическая безопасность Российской Федерации в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2010), юбилейной научной конференции «Химическая безопасность России: медицинские и эколого-гигиенические аспекты» (Волгоград, 2011), Всероссийском симпозиуме «Медико-биологические аспекты обеспечения химической безопасности Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2012).

Личный вклад. Сбор и анализ релевантной информации об особенностях методических походов к гигиеническому регламентированию ФОВ на поверхности СИЗ с учетом условий их эксплуатации, разработка «Программы

исследований ....», определение цели и задач исследования, планирование и проведение опытов, статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов и формулировка выводов. Доля участия автора составляет 85-90%.

Структура и объем диссертации. Диссертация выполнена на 137 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 11 рисунков, 198 источников литературы, в том числе 153 отечественных и 45 зарубежных, три приложения. Работа состоит из следующих структурных элементов: «Введение», «Аналитический обзор литературы» (глава 1), «Материалы и методы исследования» (глава 2), «Результаты исследования» (глава 3), «Заключение», «Выводы», «Рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы», «Список сокращений и условных обозначений», «Список использованных источников».

ГЛАВА 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сравнительная характеристика токсических свойств фосфорорганических отравляющих веществ при их накожном применении

Известно, что такие ФОВ, как зарин, зоман и Ух относятся к нервно-паралитическим агентам, которые способны оказывать поражающее действие при всех путях поступления в организм, в том числе и через кожные покровы [7-9, 21, 22].

По величинам средне смертельных доз при накожной аппликации все перечисленные ФОВ в соответствии с ГОСТ 12.1.07-76* относятся к чрезвычайно токсичным веществам [23].

В теоретической токсикологии ориентировочным показателем способности соединений преодолевать кожный барьер является величина кожно-венозного коэффициента (КВК), при этом, чем меньше эта величина, тем большей проникающей способностью обладает исследуемое вещество [24].

Сравнительный анализ абсолютных значений ОЬ50 ФОВ, установленных при изучении их кожно-резорбтивного действия, позволяет констатировать увеличение токсичности соединений в следующем порядке: зарин, зоман, Ух. Обращает внимание, что по величинам ОЬ5о «отрыв» Ух от производных метилфторфосфоновой кислоты составляет два - три порядка (таблица 1).

Различия в токсичности при внутривенном введении не столь выражены и находятся в пределах одного порядка. Указанный факт показывает, что кожные покровы являются существенным барьером для проникновения ФОВ в организм подопытных животных.

Необходимо отметить, что межвидовые различия к действию зарина, зомана и Ух не превышают 2-3 раз (таблица 1).

Таблица 1 - Зависимость токсичности фосфорорганических отравляющих веществ от пути поступления [25]

Вещество Биообъект DL5o, мг/кг КВК*

накожно внутривенно

зарин собаки 15,00 0,016 937,5

кошки 46,00 0,020 2300,0

кролики 18,00 0,020 900,0

зоман собаки 4,00 0,0036 1111,1

кошки 1,44 0,0090 160,0

кролики 3,45 0,0124 278,2

Ух собаки 0,0160 0,0015 10,7

кролики 0,0165 0,0019 8,7

кошки 0,0184 0,0027 6,8

* Примечание - «КВК» - кожно-венозный коэффициент

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что токсичность органофосфатов, в том числе и ФОВ, при аппликации на кожу определяется рядом факторов [7, 9, 24, 26-33]:

- во-первых, способностью вещества преодолевать кожный барьер, которая во многом предопределяется его физико-химическими свойствами;

- во-вторых, состоянием организма и кожных покровов;

- в-третьих, условиями применения.

Для проникновения соединения через кожные покровы наибольшее значение имеют такие свойства, как растворимость в жирах и воде. В токсикологии в качестве интегрального показателя, объединяющего указанные свойства, используется параметр log Ko/w или коэффициент распределения вещества в системе октанол-вода (аналог коэффициента Овертон-Майера) [30, 34].

На сегодняшний день доказано, что скорость проникновения ядов через неповрежденную кожу прямо пропорциональна их растворимости в липидах, а дальнейший их переход в кровь зависит от способности растворяться в крови [35, 36].

Для зарина, зомана и Vx величины коэффициента составляют 0,30, 1,78 и 2,09 соответственно [37-40]. Очевидно, что значение log Ko/w для Vx отражает наиболее оптимальное соотношение растворимости вещества в этих полярных фазах для прохождения кожного барьера.

Другим фактором, влияющим на проникающую способность ФОВ через

кожный барьер, является способность веществ к испарению, так как большая

летучесть токсиканта приводит к сокращению времени контакта с кожей и

соответственно к уменьшению количества соединения на ней. Сопоставление

числовых значений, характеризующих испаряемость (при 20°С) зарина (11,30л

13,20 мг/л), зомана (3,00-3,20 мг/л) и Vx (4,50-10" мг/л), позволяет констатировать, что зарин по летучести превосходит Vx приблизительно в 1200 раз, а зоман - в 300 раз [8, 41, 42].

Важным свойством ФОВ является и их способность к гидролитическому расщеплению, скорость которого зависит от температуры и рН среды. Устойчивость ОВ к гидролизу - важнейший фактор, определяющий их стойкость и эффективность. Так, при равных условиях (рН = 7 и t = 25°С) период полуразложения веществ составляет: для зарина - 1,35 суток, для зомана - 2,40 суток и для Vx - 41,5 суток [9, 42-44].

С учетом того, что пары ФОВ тяжелее воздуха (4,86, 6,33 и 9,20 для зарина, зомана и Vx соответственно), выявленные различия могут означать, что при равных плотностях заражения Vx будет сохраняться на поверхности в течение более продолжительного времени, чем зарин и зоман, а соответственно представлять и наибольшую опасность. Наряду с этим ОВ легко сорбируются пористыми материалами, окрашенными поверхностями, резинотехническими изделиями, что снижает эффективность дегазации. При вероятной адсорбции

остаточных количеств соединений создаются предпосылки как для загрязнения воздушной среды и ингаляционного воздействия, так и для загрязнения кожных покровов и средств индивидуальной защиты [3, 9, 45].

При оценке барьерных свойств кожных покровов обычно обращается внимание на анатомические особенности кожи и, в частности, на состояние эпидермального слоя [27, 46].

Так, толщина эпидермиса (без подкожной клетчатки) человека неодинакова на различных участках кожных покровов и колеблется в пределах от долей мм (0,06-0,09 мм - наружный слуховой проход, веки) до 0,5-0,8 мм на ладонях и подошвах. Эпидермис представляет собой многослойный плоский ороговевающий эпителий, который состоит из пяти слоев клеток. Внешний роговой слой - пласты уплощенных ороговевших клеток, пропитанных кератином, жиром и липоидами. Этот слой содержит 10% воды, тогда как нижележащие слои 60-70%. Кроме того, поверхность эпидермиса покрыта сплошной эмульсионной пленкой, которая образуется из продуктов, выделяемых кожными железами, а также из веществ, возникающих в процессе ороговения эпителия [47, 48].

Считается, что жирорастворимые вещества всасываются непосредственно через эпидермис [9, 31, 47, 49, 50].

Изучению зависимости проницаемости ФОВ от анатомических особенностей кожных покровов посвящено определенное число работ [8, 24, 29, 36,51-59].

В экспериментах, проведенных на домашних свиньях, было показано, что Ух значительно быстрее проникает через кожу ушной раковины, чем при аппликации на эпигастральную область [51]. Одной из причин этого авторы считают различия в толщине кожных покровов, и эпидермиса, в частности.

Исследованиями ряда авторов установлено, что межвидовые различия в токсичности ФОВ обуславливаются, в том числе, и неодинаковыми барьерными свойствами кожи биообъектов. Например, в опытах с переживающей кожей

скорость всасывания одного и того же соединения у 8 видов животных отличается более чем в 30 раз. По данным ряда исследователей, кожа человека менее проницаема в сравнении с кожей многих видов лабораторных животных [24, 5355].

Из условий, модифицирующих токсичность вредных веществ при их накожной аппликации, следует отметить нарушение целостности кожных покровов и применение органических растворителей, ускоряющих трансдермальный переход [29, 30, 56].

Кроме того, было установлено, что на процессы резорбции влияет и вид материалов, используемых с целью обеспечения более полного всасывания соединений. Например, покрытие участка кожи медицинским пластырем после нанесения тиофоса способствовало увеличению значения ОЬ50 (до 4 раз), двойное покрытие (пластырь + алюминиевая фольга) сопровождалось обратным эффектом, а комбинация (пластырь + слой полиэтилена) не влияла на величину средне смертельной дозы вещества [24, 57].

Относительно кинетики ФОВ следует отметить, что резорбция соединений осуществляется практически сразу после аппликации и со всей площади контакта [55, 58, 59].

Так, скорость проникновения зарина через кожу составляет 0,002 мг в минуту на 1см2 поверхности [8]. При аппликации С14-Ух (на уровне 2ВЬ50) трансдермальная скорость равняется 661,0± 126,0 мкг/см в час [36].

Немаловажной особенностью процесса резорбции органофосфатов является депонирование их в коже, что обуславливает опасность развития хронической интоксикации при многократном контакте с ОВ [24, 52].

В процессе прохождения кожного барьера и при поступлении в кровь вещества подвергаются детоксикации, в том числе и гидролизу, с образованием менее токсичных продуктов [24, 42, 60].

Косвенно о потерях ФОВ на момент достижения ими кровяного русла можно судить по соотношению величин ВЬ50 при двух путях поступления -

кожном и внутривенном (таблица 1), которые (в данном случае КВК) находятся в пределах одного порядка для Vx, в пределах 3-х порядков для зарина и более 2-х порядков для зомана.

Приведенные соотношения свидетельствуют о том, что «потери» веществ весьма значительные, тем не менее, оставшихся количеств молекул зарина, зомана и Vx достаточно для оккупации холинэргических рецепторов.

Ф. С. Духович и соавторы показали, что при внутривенном применении

л

зарина и зомана в токсической дозе 10" мг/кг (средняя молярная концентрация в организме 10"9), каждая молекула-мишень в центральной нервной системе (ЦНС) (среднее число Ю'У М) атакуется 1 молекулой вещества. Кроме того, авторы полагают, что блокирование 10% рецепторов достаточно для развития пороговых физиологических эффектов, при этом содержание вещества должно соответствовать 10"10 М (дозы порядка 10"5 мг/кг вещества) [61].

Кроме действия на рецепторы существенное значение для развития токсического эффекта имеет и скорость взаимодействия с активной зоной рецепторной поверхности - в данном случае каталитической поверхностью ацетилхолинэстеразы (АХЭ) [62-64]. Так, константа скорости ингибирования АХЭ (Ki) для Vx составляет 1,2-108 М"1 min"1 , для зомана - 9,2-107 М"1 min"1 и для зарина - 2,7-107 М"1 min"1 [65-67].

При этом считается, что большая скорость инактивации энзима Vx обусловлена структурой соединения, которая схожа со строением естественного субстрата - АХЭ. Вследствие чего Vx взаимодействует как с анионным, так и с эстеразным центрами фермента [22, 68-70].

В отличие от Vx структура метилфторфосфонатов позволяет осуществлять ингибирование ацетилхолинэстеразы преимущественно только с основным (каталитическим) центром АХЭ [32, 65, 68, 71, 72].

Таким образом, бифункциональный характер взаимодействия Vx с АХЭ, а также оптимальные физико-химические свойства обусловливают высокую скорость проникновения вещества через кожные покровы, быструю инактивацию

АХЭ, и, как следствие, наибольшую токсичность в сравнении с другими боевыми органофосфатами [9, 22, 53, 54, 73, 74].

Необходимо отметить, что перкутанное отравление ФОВ возможно не только при воздействии капельно-жидкого ОВ, но и в парообразном состоянии. Так, средне смертельная токсодоза (С150) при действии паров зарина через кожу оценивается в диапазоне 8,0-12,0 мг/мин/л, зомана - 7,5-10,0 мг/мин/л и Ух - 0,041,0 мг/мин/л [7, 9].

Считается, что результатом атаки антихолинэстеразного агента каталитической поверхности фермента является потеря его гидролитической активности. Вследствие этого происходит избыточное накопление медиатора, что в свою очередь обусловливает возбуждение М- и Н- холинореактивных систем [7, 9,21,22, 74-77].

Клинически М-холиномиметическое действие проявляется миозом, ухудшением зрения, слезотечением, гиперемией конъюнктивы, слюнотечением, выделением слизи из носа, изредка тошнотой и рвотой рефлекторного происхождения, гиперемией слизистых оболочек верхних дыхательных путей; отмечаются признаки бронхоспазма, а также падения артериального давления и брадикардии. Эвакуационная функция желудочно-кишечного тракта усиливается, сокращения стенок мочевого пузыря сопровождаются частым непроизвольным мочеиспусканием [7-9, 42, 74].

Никотиноподобное действие проявляется мышечной слабостью, одышкой, подергиваниями и спазмами [42, 76, 78].

Расстройство деятельности ЦНС, помимо судорожного симптомокомплекса, характеризуется и психопатической реакцией: напряженностью, беспокойством, эмоциональной лабильностью, бессонницей или чрезмерной сонливостью [7-9, 42, 75, 78].

Несмотря на то, что при остром отравлении патологический процесс развивается очень быстро, в патогенезе интоксикации фосфорорганическими

соединениями можно условно выделить определенную последовательность включения различных механизмов [7, 9, 42, 75, 79, 80]:

- торможение активности АХЭ (пусковой биохимический механизм);

- гиперхолинергический сдвиг (избирательный эффект);

- токсический стресс (неспецифический защитный механизм);

- гипоксия (лидирующий патогенетический механизм);

- нарушения клеточного метаболизма (дистрофические изменения).

Из пяти перечисленных механизмов два первых являются специфическими, в результате которых развивается бронхоспазм, что приводит к нарушению легочной вентиляции, затруднению дыхания и в итоге к развитию гипоксии. При этом расстройства дыхания развиваются параллельно с нарушением функции сердечно-сосудистой системы. Токсический стресс и дистрофические изменения относятся к общим механизмам токсичности [75, 80]. Непосредственной причиной смерти при острых отравлениях, как правило, является развитие гипоксии [9, 75, 80].

С точки зрения токсикодинамики, специфическая симптоматика отравлений наиболее ярко проявляется в период резорбции, особенно когда токсический агент находится в организме в концентрации, способной оказывать действие, связанное с нарушением функции определенных мембран, белков и других рецепторов (токсикогенная фаза). Падение концентрации яда в биологических средах, как правило, соответствует переходу отравления в соматогенную фазу. Одновременно развиваются адаптационные процессы, направленные на ликвидацию нарушений гомеостаза [75, 81-83].

Таким образом, для острого действия ФОВ характерно стремительное развитие интоксикации, обусловленное антихолинэстеразным свойством; при этом специфические сдвиги развиваются быстро и предшествуют другим общим проявлениям. Перкутанное применение ФОВ в средне смертельной дозе приводит к развитию интоксикации уже через 15-30 минут; летальные исходы

регистрируются спустя 30-60 минут после начала развития клиники [7, 9, 42, 75, 79, 84, 85].

Наряду с обширными экспериментальными данными по изучению механизма развития острой интоксикации ФОВ в литературе имеются и сведения об особенностях хронического действия органофосфатов [86-89].

Анализ результатов исследований длительного воздействия ФОВ на низких уровнях свидетельствует о наличии ряда особенностей у каждого из соединений. Так, при апплицировании Ух на незащищенные кожные покровы не было обнаружено подавления активности АХЭ в эритроцитах [87].

При перкутанном применении зарина и зомана (в действующей дозе) угнетение фермента составляло до 66,3% и 25,2% соответственно. В обоих случаях животные имели удовлетворительный внешний вид и близкую к контролю динамику прироста массы тела, каких-либо видимых признаков интоксикации (в том числе и связанных со снижением каталитической способности фермента) также не наблюдали [88, 89].

Данный факт позволяет признать, что антихолинэстеразный эффект действия ФОВ в условиях длительного применения утрачивает роль приоритетного. На первый план выступают показатели, отражающие неспецифические проявления интоксикации, которые трактуются еще как интегральные. Это, как правило, комплекс тестов, характеризующий процессы жизнедеятельности организма на разных уровнях организации биосистем [46, 56, 90,91].

Обращает на себя внимание, что изменения функций ЦНС характеризовались, в основном, разнонаправленными отклонениями суммационно-порогового показателя (СПП), отражающего безусловно-рефлекторную деятельность и устойчивость нервной системы в ответ на действие веществ [87-89].

Реакция другой быстро реагирующей системы, а именно системы крови, была выражена незначительно и проявлялась изменением количественного

состава гематологических клеток при перкутанном поступлении Ух и зомана [87, 89].

Относительно показателей, характеризующих биохимический статус организма, следует отметить, что при действии ФОВ наиболее часто регистрировали колебания концентрации в крови общего белка, альбумина, мочевины, глюкозы, ПВК, креатинина и активности АсАТ, что свидетельствует о вовлечении в процесс интоксикации практически всех видов обмена веществ [8689].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фролова, Ирина Геннадиевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ источников

1. Федеральный закон от 02 мая 1997 г. № 76-ФЗ «Об уничтожении химического оружия» (Собрание законодательства Российской Федерации 1997 г., № 18, ст. 2105; 2001 г., № 49, ст. 4563; 2003 г., № 2, ст. 167; 2004 г., № 35, ст. 3607; 2005 г., № 19, ст. 1752; 2006 г., № 52, ч. 1, ст. 5498; 2010 г., № 50, ст. 6605; 2011 г., №17, ст. 2314, № 45, ст. 6333, № 48, ст. 6732).

2. Федеральный закон от 5 ноября 1997 г. № 138-Ф3 «О ратификации Конвенции о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и о его уничтожении» (Собрание законодательства Российской Федерации 1997 г., № 45, ст. 5138).

3. Шкодич, П. Е. Эколого-гигиенические аспекты проблемы уничтожения химического оружия / П. Е. Шкодич, В. Ф. Желтобрюхов, В. В. Клаучек. -Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2004. - 236 с.

4. Основные направления работ в области гигиенического обеспечения процесса уничтожения химического оружия / В. В. Уйба [и др.] // Российский1 химический журнал им. Д. И. Менделеева. - 2007. - T. LI, № 2. - С. 86-91.

5. СП 2.2.1.2513-09 «Гигиенические требования к размещению, проектированию, строительству, эксплуатации и перепрофилированию объектов по уничтожению химического оружия, реконструкции зданий и сооружений и

выводу из эксплуатации объектов по хранению химического оружия»

/

(зарегистрировано Минюстом России 8 июля 2009 г., регистрационный № 14275).

6. Рак, Z. P. Destruction of chemical weapons stockpiles in Russia: difficulties and perspectives / Z. P. Рак // The VII International Symposium on Protection Against Chemical and Biological Warfare Agents. Stockholm, Sweden, 15-19 June 2001.

7. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / Под ред. С. Н. Голикова. - М.: Медицина, 1972. - 471 с.

8. Франке, 3. Химия отравляющих веществ / 3. Франке. - М: Химия, 1973. -Т.1.-440 с.

9. Александров, В. Н. Отравляющие вещества / В. Н. Александров, В. И. Емельянов; под ред. Г. А. Сокольского. - М.: Военное изд-во, 1990. - 271 с.

10. ГН 2.2.5.2032-05 «Предельно допустимый уровень (ПДУ) загрязнения кожи О-изобутил-бета-п-диэтиламиноэтилтиоловым эфиром метилфосфоновой кислоты работников объектов хранения и уничтожения химического оружия» (зарегистрировано Минюстом России 16 января 2006 г., регистрационный № 7357).

11. ГН 2.2.5.2827-11 «Предельно допустимые уровни (ПДУ) загрязнения О-(1,2,2-триметилпропил) метил фторфосфонатом (зоманом) и О-изопропилметилфторфосфонатом (зарином) кожных покровов работающих на объектах по хранению и уничтожению химического оружия» (зарегистрировано Минюстом России 10 марта 2011 г., регистрационный № 20050).

12. «Материалы по экспериментальному обоснованию предельно допустимого уровня (ПДУ) загрязнения технологического оборудования О-изобутил-р-М-диэтиламиноэтилтиоловый эфиром метилфосфоновой кислоты (веществом типа Vx)» (per. № 08-96 от 24.07.96 г.).

13. ГН 2.2.5.2945-11 «Предельно допустимые уровни (ПДУ) загрязнения поверхности технологического оборудования 0-(1,2,2-триметилпропил) метилфторфосфонатом (зоманом) и О-изопропилметилфторфосфонатом (зарином)» (зарегистрировано Минюстом России 29 сентября 2011 г., регистрационный № 21921).

14. ГН 2.2.5.2220-07 «Аварийные пределы воздействия (АПВ) О-изобутил-бета-Ы-диэтиламиноэтилтиолового эфира метилфосфоновой кислоты в воздухе рабочей зоны объектов хранения и уничтожения химического оружия» (зарегистрировано Минюстом России 25 июня 2007 г., регистрационный № 9693).

15. ГН 2.2.5.2388-08 «Аварийные пределы воздействия (АПВ) 0-1,2,2-триметилпропилового эфира метилфторфосфоновой кислоты (зомана) в воздухе рабочей зоны объектов хранения и уничтожения химического оружия» (зарегистрировано Минюстом России 9 июля 2008 г., регистрационный № 11939).

16. ГН 2.2.5.2389-08 «Аварийные пределы воздействия (АГТВ) О-изопропилового эфира метилфторфосфоновой кислоты (зарина) в воздухе рабочей зоны объектов хранения и уничтожения химического оружия» (зарегистрировано Минюстом России 9 июля 2008 г., регистрационный № 11944).

17. Методические рекомендации (временные) по эксплуатации средств индивидуальной защиты персонала объектов по уничтожению химического оружия: утв. и введены в действие 24.11.2006. - М., 2006. - 23 с.

18. Медико-технические требования (временные) к средствам индивидуальной защиты персонала объектов по уничтожению химического оружия: утв. и введены в действие 24.11.2006. - М., 2006. - 25 с.

19. Федеральный закон от 27 декабря 1995 г. № 213-Ф3 «О государственном оборонном заказе» (Собрание законодательства Российской Федерации 1996 г., № 1, ст. 6; 1997 г., № 9, ст. 1012; 1999 г., № 19, ст. 2302; 2006 г., № б, ст. 636; 2007 г., № 49, ст. 6079; 2011 г., № 1, ст. 14, № 30, ч. 1, ст. 4596, № 50, ст. 7351).

20. Постановление Правительства РФ от 29 декабря 2005 г. № 825-50 «О государственном оборонном заказе на 2006 год».

21.Recent advances in evaluation of oxime efficacy in nerve agent poisoning by in vitro analysis / F. Worek [et al.]. - Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 2007. - 219, № 2-3,-P. 226-234.

22. Human health risk assessment database, «The NHSRC toxicity value database»: Supporting the risk assessment process at US EPA's National Homeland Security Research Center / C. J. Moudgal [et al.]. - Toxicol. App. Pharmacol. - 2008. -233, № 1,-P. 25-33.

23. ГОСТ 12.1.007-76* «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» (Введен в действие 01.01.1977 г. Постановлением Госкомстата СССР от 10.03.1976 г. - Переиздан с изменениями ИУС № 12-1981, № 6-1990).

24. Кундиев, Ю. И. Всасывание пестицидов через кожу и профилактика отравлений / Ю. И. Кундиев. - К.: Здоровье, 1975. - 200 с.

25. Обоснование ориентировочной ПДК продуктов зоман и зарин в воздухе рабочей зоны по данным литературы и собственных исследований / Отчет о НИР (заключит.) / НИИ ГТП; рук. Н. И. Калинина; исполн.: В. Е. Жуков [и др.]. -Волгоград, 1978. - 30 с. - Инв. № 90.

26. Organophosphates and Health / L. Karalliedde [et al.]. // Imperial College Press, 2001.-510 p.

27. Percutaneous penetration of organophosphates using human and pig skin in vitro / D. Josse [et al]. - Occup. and Environ. Exp. of Skin to Chemicals - 2005.

28. Penetration of intact skin by quantum dots wiet diverse physicochemical properties / J. P. Ryman-Rasmussen [et al.]. - Toxicol. Sci. - 2006. - 91, № 1. - P. 159165.

29. Physiologically based pharmacokinetic model of organophosphate dermal absorption / D. van der Merwe [et al.]. - Toxicol. Sci. - 2006. - 89, № 1. - P. 188-204.

30. Membrane-coated fiber array (MCF) approach for predicting skin permeability of chemical mixtures from different vehicles / J. E. Riviere [et al.]. -Toxicol. Sci. - 2007. - 99, № 1. - P. 153-161.

31. Grein, H. Toxicology and Risk assissment: a comprehensive Infroduction / H. Grein, R. Snyder. - John Wiley and Sons, Ltd. - 2008. - 677 p.

32. Gupta, C. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents / Edited by Ramesh C. Gupta // Academic Press, 2009. - 1162 p.

33. The therapeutic use of localized cooling in the treatment of Vx poisoning / T. W. Sawyer [et al.]. // Toxicology Letters - 2011. - 204, № 1. - P. 52-56.

34. Курляндский, Б. А. Общая токсикология / Б. А. Курляндский, В. А. Филов // М.: Медицина, 2002. - 608 с.

35. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / Под ред. И. В. Саноцкого. - М.: Медицина, 1970. - 344 с.

36. In vivo skin absorption and distribution of the nerve agent Vx in the domestic white pig / R. P. Chilcott [et al.]. - Hum. and Exp. Toxicol. - 2005. - 24, № 7. - P. 347352.

37. Benschop, H. P. Pharmacokinetics of the soman simulant 1,2,2-trimethylpropyl dimethylphosphinate (PDP) in rats / H. P. Benschop, H. C. Wesselman. - Arch. Toxicol. - 1989, - 63. - 238 p.

38. The sources, fate, and toxicity of chemical warfare agent degradation products / N. B. Munro [et al.]. - Environ health perspect. - 1999. - 107, № 12. - P. 933-973.

39. MacGregor, I. C. Persistence of toxic industrial chemicals and chemical agents on building materials under conventional environmental conventions. Investigation report /1. C. MagGregor, J. V. Rogers, D. V. Kenny // U.S. environmental protection agency, 2008. - 72 p.

40. Delfino, R. T. Organophosphorus compounds as chemical warfare agents: a review / R. T. Delfino, T. S. Ribeiro, J. D. Figueroa-Villar // J. Braz. Chem. Soc. -2009. - Vol. 20, № 3. - P. 407-428.

41. US army - Medical Management of Chemical Casualties. Handbook, 3rd ed, 2000.- 160 p.

42.Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Под ред. С. А. Куценко. - С.-Пб.: ФОЛИАНТ, 2004. - 528 с.

43. Справочник № 3 (86)-4 по свойствам веществ Списка 1 Конвенции по запрещению химического оружия / Федеральное управление медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве здравоохранения Российской Федерации НИИ «Медстатистика». - Москва, 1999. - 60 с.

44. Chemical Warfare Agents: Estimating Oral Reference Doses / D. M. Opresko [et al.] // Environ. Contam. Toxicol. - 1998. - 156: 1-183 p.

45. Каракчиев, H. И. Токсикология OB и защита от оружия массового поражения / Н. И. Каракчиев; под ред. Р. С.Рыболовлева. - Т.: Медицина, 1973. -440 с.

46. Основы токсикологии: научно-методическое издание / Под ред. С. А. Куценко. - С.Пб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2004. - 720 с.

47. Кожные и венерические болезни / Под ред. О. JI. Иванова. - М.: Медицина, 2007. - 336 с.

48. Jorick, J.J. Fate of chemicals in skin after dermal application: does the in vitro skin reservoir affect the estimals of systemic absorption? / J. J. Jorick, M. L. Kocnig, R. L. Bronaugh // Toxicology and Pharmacology. - 2004. - 195. - P. 309-320.

49. Колпаков, Ф. И. Проницаемость кожи / Ф. И. Колпаков. - М.: Медицина, 1973.-208 с.

50. Kraeling, М. Е. К. In vitro human skin penetration of diethanolamine / M. E. K. Kraeling, J. J. Jorick, R. L. Bronaugh // Food toxicology. - 2004. - 42. - P. 1553-1561.

51. Site-specific percutaneous absorption of methyl salicylate and Vx in domestic swine / E. J. Scott Duncan [et al.]. - Journal of Applied Toxicology. - 2002. - 22, № 3. -P. 141 - 148.

52. Clinical Aspects of Percutaneous Poisoning by the Chemical Warfare Agent Vx: Effects of Application Site and Decontamination / M. G. Hamilton [et al.]. -Military Medicine. - 2004. - 169, № 11. - p. 856-862.

53. In vitro percutaneous penetration of organophosphorous compounds using full-thickness and split-thickness pig and human skin / V. Vallet [et al.]. - Toxicol, in vitro. -2007.-21, №6.-P. 1182-1190.

54. Percutaneous penetration and distribution of Vx using in vitro pig or human excised skin. Validation of demeton-S-methyl as adequate simulant for Vx skin permeation investigations / V. Vallet [et al.]. - Toxicology. - 2008. - 246, № 1. - P. 7382.

55. Absorption of the nerve agent Vx (0-ethyl-S-[2(di-isopropylamino)ethyl] methyl phosphonothioate) through pig, human and guinea pig skin in vitro / С. H. Dalton [et al.]. - Toxicol, in vitro. - 2006.

56. Основы общей промышленной токсикологии / Под ред. Н. А. Толоконцева, В. А. Филова. Л.: Медицина, 1976. - 304 с.

57. Methods and models for percutaneous absorption studies of organophosphates /1. Boudry [et al.]. - Pathol. Biol (Paris). - 2008. - 56(5). - 292 p.

58. Fulko, С. E. Gulf War and health. Depleted uranim, sarin, physostigmine bromide, vaccines / С. E. Fulko, С. T. Liverman, H. C. Sox // National Academy Press. Washington, D.C., 2000.

59. Intervenous and inhalation toxikinetiks of sarin stereoisomers in atropinised gwinea pigs / H. E. Spruit [et al.]. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 2000. - 169. - P. 249-254.

60. Jokanovic, M. Current understanding of the mechanisms involved in metabolic detoxication of warfare nerve agents / M. Jokanovic // Toxicology Letters. -2009.- 188.-P. 1-10.

61. Количественный подход к определению понятия «сверхмалые дозы лекарственных веществ и ядов» / Ф. С. Духович [и др.]. - Российский химический журнал им. Д. И. Менделеева. - 1999. - Т. XLIII, № 5. - С. 12-15.

62. Tabun, sarin, soman and Vx poisoning in rats: kinetics of inhibition of central and peripheral acetylcholinesterase, aging, spontaneous and oximefacilitated reactivation / M. P. Stojiljkovic [et al.]. // Tea VII International symposium on protection against chemical and biological warfare agents, 15-19 June 2001, Stockholm, Sweden.

63. Analysis of inhibition, reactivation and aging kinetics of highly toxic organophosphorus compounds with human and pig acetylcholinesterase / N. Aurbek [et al.]. // Toxicology. - 2006. - 224. - P. 91-99.

64. Kinetic analysis of reactivation and aging of human acetylcholinesterase inhibited by different phosphoramidates / F. Worek [et al.]. - Biochem. Pharmacol. -2007.-73, № 11.-P. 1807-1817.

65. Kinetic analysis of interactions between human acetylcholinesterase, structuralli different organophosphorus compounds and oximes / F. Worek [et al.]. -Biochem. Pharmacol. - 2004. - № 68. - P. 2237-2248.

66. Inhibition of blood cholinesterase by nerve agents / J. Bajgar [et al.]. // J. Appl. Biomed. - 2009. - 7. - P. 201-206.

67. Bajgar, J. Time-course changes of acetylcholinesterase activity in blood and some tissues in rats after intoxication by Russian Vx / J. Bajgar, J. Z. Karasova // Neurotoxicity research. - 2009. - 16(4). - P. 356-360.

68. Моралев, С. H. Исследование холинэстераз различного происхождения методом ингибиторного анализа (варьирование структуры фосфорильной и отщепляемой группировок диалкоксифосфатов) / С. Н. Моралев, Е. В. Розенгард // Ж. эволюц. биохимии и физиол. - 2006. - 42. - № 5. - С. 409-425.

69. Cannard, К. The acute treatment of nerve agent exposure / K. Cannard // Journal of neurological scientist. - 2006. - 249, № 1. - P. 86-94.

70. Thiermann, H. Lessons to be leamt from organophosphorus pesticide poisoning for the treatment of nerve agent poisoning / H. Thiermann, L. Szinicz, P. Eyer //Toxicology.-2007.-233, № 1-3.-P. 145-154.

71. Голиков, С. H. Реактиваторы холинэстераз / С.Н.Голиков, С. Д. Заугольников. - Д.: Медицина, 1970. - 168 с.

72. Bajgar J. Complex view on poisoning with nerve agents and organophosphates / J. Bajgar // Acta Medica (Hradec Kralove). - 2005. - 48(1). - P. 312.

73. Vx penetration following percutaneous poisoning: A dermal microdialysis study in the guinea pig / R. Janet [et al.]. - Toxicology Mechanisms and Methods. - 18, №4. -2008. -P. 313-321.

74. Голиков, С. H. Холинэстераза и антихолинэстеразные вещества / С. Н. Голиков, В. И. Розенгард. - JL: Медицина, 1964. - 219 с.

75. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, JI. А. Тиунов. - Д.: Медицина, 1986. - 280 с.

76. Прозоровский, С. Н. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств / С. Н. Прозоровский, Н. В. Саватеев. - Д.: Медицина, 1976. - 160 с.

77. Weissman, В. A. Multifunctional drugs as novel antidotes for organophosphates' poisoning / B. A. Weissman, L. Raveh // Toxicology. - 2011. -290(2-3).-P. 149-155.

78. Оксенгендлер, Г. И. Яды и противоядия / Г. И. Оксенгендлер. - Д.: Наука, 1982.- 191с.

79. Острые отравления / Под ред. С. Н. Голикова. М.: Медицина, 1989. - 245

с.

80. Патогенез формирования гипоксии при острых тяжелых отравлениях ядами нейротропного действия и пути ее коррекции / Г. А. Ливанов [и др.] // Труды института токсикологии, посвященные 75-летию со дня основания. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2010. - С. 181-189.

81. Лужников, Е. А. Клиническая токсикология / Е. А. Лужников. - М.: Медицина, 2000. - 368 с.

82. Современные представления об адаптации в свете учения Н. В. Лазарева / Г. И. Сидорин [и др.] // Токсикологический вестник. - 1995. - № 5. - С. 20-26.

83. Сидорин, Г. И. Адаптация как основа защиты организма от вредного действия химических веществ / Г. И. Сидорин, Л. В. Луковникова, А. Д. Фролова // Российский химический журнал им. Д. И. Менделеева. - 2004. - Т. XLVIII, № 2. - С. 44-50.

84. Chang, F.-Ch. Т. Experimental therapeutics against the toxic and lethal effects resulting from acute exposure to nerve agents without carbamate pretreatment in guinea pigs / F.-Ch. T. Chang, S. J. DeBus, D. L. Spriggs // Usamricd-TR-10-06, Sept., 2010, 34 p.

85. Mumford, H. Post-exposure therapy wich recombinant human BuChE following percutaneous Vx challenge in guinea-pigs / H. Mumford, J. K. Troyer // Toxicology Letters. - 2011. - № 206. - P. 29-34.

86. Медико-биологические данные к обоснованию допустимых остаточных количеств продукта зоман на технологическом оборудовании: отчет о НИР

(заключит.) / НИИ ГТП; рук. Н. И. Калинина; исполн.: Э. JI. Преображенская [и др.]. - Волгоград, 1987. - 83 с. - Инв. № 34.

87. Экспериментальное обоснование предельно допустимого уровня загрязнения кожи веществом Ух: отчет о НИР (заключит.) / ФГУП «НИИГТП»; рук. В. Г. Кирюхин; исполн.: А. А. Масленников [и др.]. - Волгоград, 2002. - 67 с. -Инв. № 554.

88. Экспериментальное обоснование предельно допустимого уровня загрязнения кожи зоманом: отчет о НИР (заключит.) / ФГУП «НИИГТП»; рук. В. Г. Кирюхин; исполн.: JI. П. Точилкина [и др.]. - Волгоград, 2003. - 86 с. - Инв. № 586.

89. Экспериментальное обоснование предельно допустимого уровня загрязнения кожи зарином: отчет о НИР (заключит.) / ФГУП «НИИГТП»; рук. В. Г. Кирюхин; исполн.: JI. П. Точилкина [и др.]. - Волгоград, 2005. - 94 с. - Инв. № 622.

90. Саноцкий, И. В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений / И. В. Саноцкий, И. П. Уланова. - М.: Медицина, 1975. - 328 с.

91. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / Под ред. И. М. Трахтенберга. - Рига: Зинатне, 1987. - 172 с.

92. Лазарев, Н. В. Общие основы промышленной токсикологии / Н. В. Лазарев. - Л.: Биомедгиз, 1935. - 96 с.

93. Люблина, Е. И. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации / Е. И. Люблина, Н. А. Минкина, М. Л. Рылова. - Л.: Медицина, 1971.-208 с.

94. An animal model to study health effects during continuous low-dose exposure to the nerve agent Vx / D. Rocksen [et al.]. // Toxicology. - 2008. - 250(1). - P. 32-38.

95. Subchronic exposure to low-doses of the nerve agent Vx: physiological, behavioral, histopathological and neurochemical studies / E. Bloch-Shilderman [et al.]. // Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 2008. - 231. - P. 17-23.

96. Трошин, В. В. Вопросы патогенеза и классификации хронических энцефалопатии от воздействия производственных нейротоксикантов (обзор литературы) / В. В. Трошин // Медицина труда и промышленная экология. - 2009. -№ 7.-С. 21-26.

97. Акт экспертной комиссии сертификационных испытаний комплекта Л-1М: утв. 12.04.2004 г. Руководителем Органа по сертификации продукции при ИнИС ВВТ.

98. ГОСТ 12.4.064-84 «Костюмы изолирующие. Общие технические требования и методы испытания» (Введен в действие 01.01.1985 г. Постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 25.05.1984 г. -№ 1742).

99. МУ 1.1.019-00. Методические указания (временные). Организация и осуществление санитарно-эпидемиологического надзора на объектах по уничтожению фосфорорганических отравляющих веществ: утв. заместителем Главного государственного санитарного врача РФ 21.09.2000 / Сборник инструктивно-методических документов по проблеме уничтожения химического оружия. - Ч. II. - Т. I. - М., 2001. - С. 187-249.

100. Некоторые вопросы специальной обработки пораженных при авариях на объектах по уничтожению химического оружия / С. А. Богданов [и др.] // Российский химический журнал им. Д. И. Менделеева. - 1994. - Т. ХХХЫП, № 2. -С. 106-107.

101. Рыбалко, В. М. К вопросу о сроках и необходимости частичной и полной санитарной обработки в химических очагах и на этапах медицинской эвакуации / В. М. Рыбалко // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. - С.Пб.: ООО «Изд-во Фолиант», 2004. - С. 392-393.

102. Кондрашов, В. А. Разработка гигиенических нормативов для кожного пути поступления вредных веществ в организм человека / В. А. Кондрашов // Медико-биологические аспекты обеспечения химической безопасности Российской Федерации: Сборник трудов Всероссийского симпозиума,

посвященного 50-летию со дня основания ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, Санкт-Петербург, 17 февраля 2012 г. - Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2012. - С. 137-139.

103. Энциклопедия полимеров / Под ред. В. А. Каргина. - 1972. - Т. 1. - С. 351-364.

104. Резины, пластики, эластомеры, полимеры: инженерный справочник [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vmw.dpva.info/Guide/GuideMatherials/ResinesElastomersPlasticsPolimers/.

105. Рейтлингер, С. А. Проницаемость полимерных материалов / С. А. Рейтлингер. - М.: Химия, 1974. - 269 с.

106. Манин, В. Н. Физико-химическая стойкость полимерных материалов в условиях эксплуатации / В. Н. Манин, А. Н. Громов. - М.: Химия, 1980. - 248 с.

107. Протокол испытаний материалов к комплекту JI-1M: утв. 1.06.2004г.

108. Проектные материалы «Корректировка технико-экономического обоснования (проекта) строительства объекта уничтожения химического оружия на территории Кизнерского района Удмуртской республики». Объект 1596 / ОАО «Гипросинтез». - Волгоград, 2006.

109. Токсикологическая оценка реакционных масс, полученных при уничтожении фосфорорганических отравляющих веществ / Е. И. Малочкина [и др.]. // Токсикологический вестник. - 2006. - № 2. - С. 5-9.

110. Экологически безопасная биодеградация реакционных масс, образующихся при уничтожении фосфорорганических отравляющих веществ / Е. Н. Ефременко [и др.]. // Российский химический журнал им. Д. И. Менделеева. - 2010. - Т. LIV, № 4. - С. 19-24.

111. Медико-санитарное сопровождение работ по уничтожению химического оружия, оказание неотложной медицинской помощи при аварийных ситуациях, лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий. Проведение обследования, лечения и экспертизы по установлению причинной связи заболеваний работников объектов по хранению химического оружия и

объектов по уничтожению химического и граждан, проживающих в зоне защитных мероприятий, обеспечение деятельности центра профпатологии: отчет о НИР (итоговый технический) / ФГУП «НИИ ГТП»; рук. Б. Н. Филатов; исполн.: А. С. Фролов, Н. Г. Британов [и др.]. - Волгоград, 2012. - 389 с. - Инв. № 974.

112. Человеческий фактор в контексте безопасности / В. С. Рукавишников [и др.]. - Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - № 1. - С. 15-18.

113. ГН 2.2.5.1313-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (зарегистрировано Минюстом России 19 мая 2003 г., регистрационный № 4568).

114. ГН 2.1.6.1338-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест» (зарегистрировано Минюстом России 11 июня 2003 г., регистрационный № 4679).

115. ГН 2.1.5.1315-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования» (зарегистрировано Минюстом России 19 мая 2003 г., регистрационный № 4550).

116. ГН 2.1.7.2041-06 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) химических веществ в почве» (зарегистрировано Минюстом России 7 февраля 2006 г., регистрационный № 7470).

117. ГН 2.2.5.563-96 «Предельно допустимые уровни (ПДУ) загрязнения кожных покровов вредными веществами» (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 31 октября 1996 г., регистрационный № 37).

118. Саноцкий, И. В. Некоторые итоги и перспективы развития общей и промышленной токсикологии в Институте медицины труда РАМН / И. В. Саноцкий // Медицина труда и промышленная экология. - 2008. - № 6. - С. 29-33.

119. Гигиенические нормативы химических веществ в окружающей среде / Под ред. Ю. А. Рахманина, В. В. Семеновой, A.B. Москвина. - Сп-б.: НПО «Профессионал», 2007. - 768 с.

120. Англо-русский глоссарий избранных терминов по профилактической токсикологии / Центр международных проектов ГКНТ. - Москва, 1982. - 68 с.

121. Правдин, Н. С. Руководство по промышленной токсикологии / Н. С. Правдин. - M.-JL: Биомедгиз, 1934. - 259 с.

122. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи (Методические указания): утв. 01.11.79. - Per. № 2102-79. - М., 1980. - 23 с.

123. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны: утв. 04.04.80. -Per. № 2163-80. - М, 1980. - 20 с.

124. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования (Методические указания): утв. и введены в действие 15.10.1998. - МУ 2.1.5.72098. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава РФ, 1999. - 55с.

125. Саноцкий, И. В. Концепция профилактической токсикологии и принципы обоснования санитарных стандартов / И. В. Саноцкий // Профилактическая токсикология. - 1984. - Т. 1. - С. 68-82.

126. Жуков, В. Е. Российские принципы обоснования допустимых уровней загрязнения воздуха помещений / В. Е. Жуков, В. А. Сороколетов, М. Р. Ялышев // Материалы международного семинара «Насколько чистое является чистым? Определение объектов для дегазации в качестве антитеррористических мер химической и биологической угрозы». Россия, Волгоград, 18-21 июля 2005 г. -Волгоград, 2005. - С. 115-128.

127. Уланова, И. П. Основы токсикометрии / И. П. Уланова // Профилактическая токсикология. - 1984. - Т. 1. - С. 202-219.

128. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ / С. Д. Заугольников [и др.]. - М.: Медицина, 1978. - 184 с.

129. Иванов, Н. Г. К вопросу об ускоренном гигиеническом нормировании промышленных веществ, обладающих раздражающим действием / Н. Г. Иванов // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1978. - № 6. - С. 50-52.

130. Иванов, Н. Г. Ускоренные методы установления санитарных стандартов промышленных химических соединений / Н. Г. Иванов // Профилактическая токсикология. - 1984. - Т. 1. - С. 138-152.

131. Радилов, A.C. Перспективы развития системы гигиенического нормирования химических веществ / А. С. Радилов, В. Р. Рембовский, JI. А. Могиленкова // II съезд токсикологов России: тезисы докладов. Москва, 10-13 ноября 2003 г. - М., 2003. - С. 216-218.

132. Радилов, А. С. Аспекты регламентирования химических веществ в России / А. С. Радилов, И. Е. Шкаева, В. Р. Рембовский // Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации: сборник трудов совместного заседания, посвященного 90-летию со дня рождения С. Д. Заугольникова. С-Пб., 16 ноября 2007 г. - СПб.: ФОЛИАНТ, 2007. - С. 75-78.

133. Тепикина, Л. А. Научно-методические основы ускоренной оценки токсичности и опасности веществ, загрязняющих атмосферный воздух: автореф. дис. ... докт. мед. наук (14.00.07) / Тепикина Лидия Анатольевна; Рос. гос. мед. универ. - Москва, 2007. - 41 с.

134. Методологические аспекты оптимизации ускоренного гигиенического нормирования лекарственных препаратов в атмосферном воздухе / М. И. Голубева [и др.] // II съезд токсикологов России: тезисы докладов. Москва, 10-13 ноября 2003 г. - М., 2003. - С. 82-83.

135. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны: утв. 04.11.85.-Per. № 4000-85.-М., 1985.-35 с.

136. ГН 1.1.701-98 «Гигиенические критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест, воде водных объектов»

(Введен в действие 01.05.98. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 30 апреля 1988 г., регистрационный № 15).

137. ГН 2.2.5.2308-07 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (зарегистрировано Минюстом России 21 января 2008 г., регистрационный № 10920).

138. ГН 2.1.6.2309-07 «Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест» (зарегистрировано Минюстом России 21 января 2008 г., регистрационный № 10966).

139. Материалы к обоснованию ПДК в воздухе рабочей зоны М-трифторметилфенилизоцианата и бутилизоцианата / А. И. Гурова [и др.] // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1976. - № 3. - С. 53-55.

140. Иванов, Н. Г. К вопросу о предельно допустимом содержании аэрозоля минеральных (нефтяных) масел в воздухе рабочей зоны / Н. Г. Иванов, В. С. Поздняков, Т. А. Розова // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1978. -№ 5.-С. 28-31.

141. Василенко, Н. М. Экспериментальное обоснование гигиенического нормирования изомерных мононитротолуолов в воздухе рабочей зоны / Н. М. Василенко, И. И. Коваленко, Т. С. Батурина // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1978. - № 7. - С. 52.

142. Сравнительная оценка токсичности бензинов БР-1 и БР-2 / Н. И. Шумская [и др.] // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1981. - № 11.-С. 52.

143. Шашкина, Л. Ф. О возможности установления предельно допустимых уровней веществ, опасных при контакте с кожей / Л. Ф. Шашкина // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1977. - № 7. - С. 29-33.

144. Найштейн, С. Я. Гигиенические подходы к нормированию в почве экзогенных веществ одной химической группы / С. Я. Найштейн // Гигиена и санитария. - 1979. - № 6. - С. 81-83.

145. Трахтенберг, И. М. О некоторых критериях установления групповых нормативов вредных веществ в объектах окружающей среды (на примере гигиенической стандартизации неорганических соединений ртути в воздухе рабочей зоны) / И. М. Трахтенберг, М. Н. Коршун, JI. М. Краснокутская // Гигиена и санитария. - 1984. - № 4. - С. 61-64.

146. Коршун, М. Н. Сравнительная токсичность соединений одно- и двухвалентной ртути в связи с их стандартизацией в воздухе рабочей зоны / М. Н. Коршун // Гигиена и санитария. - 1985. - № 10. - С. 79-80.

147. Токсикология и гигиеническое регламентирование лития и его солей в воздухе рабочей зоны / А. Д. Фролова [и др.] // Медицина труда и промышленная экология. - 1993. - № 3-4. - С. 27-28.

148. Кустов, В. В. К вопросу установления группового норматива содержания смесей летучих продуктов термоокислительного разложения некоторых синтетических смазочных масел в воздухе рабочей зоны / В. В. Кустов, А. Ф. Филиппов // Токсикологический вестник. - 1994. — № 1. - С. 21-22.

149. Коршун, М. Н. К теории и практике группового регламентирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны (на примере неорганических соединений) / М. Н. Коршун // Современные проблемы токсикологии. - 2006. - № З.-С. 53-55.

150. МВИ Методика измерений уровня загрязнения зарином кожных покровов и поверхности средств индивидуальной защиты газохроматографическим методом с применением пламенно-фотометрического детектора. - Per. № 031-04-333-2010. - Свидетельство об аттестации № 01.00274/031-04-333-2010 от 22.11.2010 г.

151. МУК Методика выполнения измерений содержания вещества Ух на поверхности кожных покровов биохимическим методом. - Per. № 4.1.020-2010. -Свидетельство об аттестации № 224.13.17.064/2009 от 09.11.2009 г.

152. МУК Методика выполнения измерений содержания зомана на поверхности кожных покровов биохимическим методом. - Per. № 4.1.021-2010. -Свидетельство об аттестации № 224.13.17.063/2009 от 09.11.2009 г.

153. МУК Методика измерений содержания зомана на поверхности средств индивидуальной защиты биохимическим методом - Per. № 4.1.046-2010. -Свидетельство об аттестации № 224.0034/01.00258/2010 от 06.08.2010г.

154. МУК Методика измерений содержания вещества Ух на поверхности средств индивидуальной защиты биохимическим методом - Per. № 4.1.047-2010. -Свидетельство об аттестации № 224.0035/01.00258/2010 от 06.08.2010г.

155. МУК Методика выполнения измерений содержания зарина на поверхности кожных покровов биохимическим методом. - Per. № 4.1.056-2010. -Свидетельство об аттестации № 224.11.17.088/2010 от 13.07.2010 г.

156. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования: утв. 14.04.80. - Per. № 2166-80. - Киев, 1980. - 46 с.

157. Сперанский, C.B. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов / С. В. Сперанский // Фармакология и токсикология. - 1965. - № 1. - С. 123-126.

158. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. В. В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

159. Hestrin, S. Determination of contents of acetylcholine in tissue / S. Hestrin // J Biol. chem. - 1949. - № 180. - P. 249-254.

160. Панюков, A. H. О применении метода Хестрина для раздельного измерения активности холинэстераз / А. Н. Панюков // Вопросы медицинской химии. - 1966. -Т. 12, № 1. - С. 88-95.

161. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: справочник в 2-х томах / Под ред. В. С. Камышникова. - Мн.: Интерпрессервис, 2003.

162. Смирнова, О. В. Определение бактерицидной активности сыворотки крови методом фотонефелометрии / О. В. Смирнова, Т. А. Кузьмина // ЖМЭИ. -1966.-№4.-С. 8-11.

163. Иммунологические методы в гигиенических исследованиях / Под общ. ред. Э. Н. Шляхова. - Кишинев: Штиница, 1987. - С. 19-23.

164. Кашкин, К. П. Система комплемента и ее активность / К. П. Кашкин, В. Г. Кабусь // Иммунология. - 1981. - № 1. - С. 27-35.

165. Блинов, Н. И. Клиническая диагностика в ветеринарии / Н. И. Блинов. -М.: Агропромиздат, 1985. - 120 с.

166. Пирадзе, Т. В. Реакция непрямой агглютинации / Т. В. Пирадзе // Труды института им. Пастера. - 1981. - Т. 56. - С. 3-21.

167. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов. - М.: Медицина, 1969. - 339 с.

168. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. JI. Беленький. - Д.: Мед. литература, 1963. -152 с.

169. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1999. - 459 с.

170. ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»: утв. 2 декабря 2009 г. - Per. № 544-ст. -М.: Стандартинформ, 2010.

171. Приказ Минздравсоцразвития России № 708н от 23 августа 2010 г. «Правила лабораторной практики». - Сборник Постановлений Правительства Российской Федерации.

172. МУ 2.2.1.016.-98. Методические указания. Безопасность условий труда при работе с отравляющими веществами в лабораториях и экспериментальных подразделениях научно-исследовательских институтов, учреждений и организаций: утв. заместителем Главного государственного санитарного врача РФ по специальным вопросам 11.11.98.

173. ГОСТ Р 7.0.11-2011 «Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Диссертация и автореферат диссертации. Структура и правила оформления»: утв. 13 декабря 2011 г. - Per. № 811-ст. - М.: Стандартинформ, 2012.

174. Чарный, A.M. Клинико-физиологическая характеристика гипоксических состояний / А. М. Чарный // В кн.: Патофизиология гипоксических состояний. - М.: Медгиз, 1961.

175. Чеснокова, Н. П. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 7. - С. 32-40.

176. Горизонтов, П. Д. Роль системы гипофиз - кора надпочечников в реактивности организма при состоянии напряжения (стресс) и в патогенезе некоторых неэндокринных заболеваний / П. Д. Горизонтов, Т. Н. Протасова // В кн.: Руководство по патологической физиологии. - М.: Медицина, 1966. - Т. I. -С. 115-142.

177. Горизонтов, П. Д. Стресс и система крови / П. Д. Горизонтов, О. И. Белоусова, М. И. Федотова. - М.: Медицина, 1983. - 240 с.

178. Нормальное кроветворение и его регуляция / Под ред. Н. А. Федорова. -М.: Медицина, 1976. - 543 с.

179. Филатов, Б. Н. Нейроэндокринные механизмы формирования патологии у лиц, перенесших острые отравления фосфорорганическими веществами / Б. Н. Филатов, Т. А. Чарова // Токсикологический вестник. — 2012. — №5.-С. 6-11.

180. Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии / Под ред. Г. П. Котельникова. - М.: Известия, 2007. - 490 с.

181. Забродский, П. Ф. Сравнительная оценка влияния острого отравления токсичными химикатами на параметры неспецифической резистентности

организма и системы иммунитета / П. Ф. Забродский, В. Г. Мандыч, В. Г. Германчук // Токсикологический вестник. - 2006. - № 6. - С. 6-9.

182. Забродский, П. Ф. Нарушение иммунного гомеостаза при хронической интоксикации фосфорорганическими соединениями и их фармакологическая коррекция / П. Ф. Забродский. - Саратов, 2012.- 102 с.

183. МР Методические рекомендации по проведению предварительных при поступлении на работу и периодических медицинских осмотров работников, занятых на работах по уничтожению фосфорорганических отравляющих веществ: утв. 26.06.2000. Руководителем Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве здравоохранения Российской Федерации / Сборник инструктивно-методических документов по проблеме уничтожения химического оружия. - Ч. II. - T. I. - М., 2001. - С. 65-91.

184. Жолдакова, 3. И. Комплексное действие веществ. Гигиеническая оценка и обоснование региональных нормативов / 3. И. Жолдакова, Ю. А. Рахманин, О. О. Синицина. - Москва, 2007. - 243 с.

185. Изучение кожного и кожно-резорбтивного действия при длительном контакте с технологическим оборудованием, загрязненным продуктом зарин: отчет о НИР (заключит.) / НИИ ГТП; рук. Н. И. Калинина; исполн.: Э. JI. Преображенская [и др.]. - Волгоград, 1981. - 73 с. - Инв. № 38.

186. Фармакологическая профилактика и терапия поражений ФОС / С. П. Нечипоренко [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - № 1. - С. 176-180.

187. Молекулярные механизмы холинергической регуляции и дисрегуляции / Н. В. Гончаров [и др.] // Токсикологический вестник. - 2010. - № 3-4. - С. 4-9.

188. Холинергическая модуляция миграционной активности лейкоцитов периферической крови / С. В. Чепур [и др.] // Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия: тезисы докладов V научно-практической конференции. Москва, октябрь 2010. - М., 2010. - С. 250-252.

189. Горизонтов, П. Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза. Стресс и болезни / П. Д. Горизонтов // В кн.: Гомеостаз. - М.: Медицина, 1976. -С. 428-458.

190. Оценка иммунного статуса у лиц, работавших на особо опасных химических производствах в непосредственном контакте с фосфорорганическими отравляющими веществами (ФОВ) и компонентами ракетного топлива (КРТ) / О. А. Прохоренко [и др.] // Актуальные проблемы химической безопасности в Российской Федерации: сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 45-летию ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России. С-Пб., 15-16 февраля 2007 г. - С-Пб., 2007. - С. 342-344.

191. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / Под ред. Д. С. Саркисова. - М.: Медицина, 1987. - 448 с.

192. Зинчук, В. В. Эритропоэтин и кислородотранспортная функция крови / В. В. Зинчук, С. В. Глуткин, Е. В. Шульга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 1. - С. 39-42.

193. Берхин, Й. Б. Секреция органических веществ в почке / Й. Б. Берхин. -Л.: Наука, 1979.- 154 с.

194. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. В. В. Серова, АМН СССР. - М.: Медицина, 1989. - 336 с.

195. Оценка биохимических изменений у лабораторных животных при хроническом низкоуровневом воздействии отравляющего вещества типа RVx / Л. М. Глашкина [и др.] // III съезд токсикологов России: тезисы докладов. Москва, 2-5 декабря 2008 г. - М., 2008. - С. 78-79.

196. Дементьева, И. И. Мониторинг концентрации лактата и кислородного статуса для диагностики и коррекции гипоксии у больных в критическом состоянии / И. И. Дементьева. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. -№ 3. - С. 25-32.

197. Городецкий, В. К. Патофизиология углеводного обмена / В. К. Городецкий. - Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - № 2. - С. 25-32.

198. Токсиколого - гигиеническое обеспечение безопасности процесса ликвидации и перепрофилирования объектов по хранению и уничтожению химического оружия / Н. Г. Британов [и др.]. - Токсикологический вестник. 2013. - 1.-С. 2-6.