Метаболизм меди в мозгу крыс при различных состояниях организма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Бабич, Полина Сергеевна

• Бабич, Полина Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бабич, Полина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, использованных в тексте

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физико-химические и биологические свойства меди

1.2. Биологическая роль основных купроэнзимов 13 млекопитающих

1.3. Белки, транспортирующие медь

1.4. Поддержание баланса меди в целом организме 43 млекопитающих

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Лабораторные животные и животные модели, 52 использованные в работе

2.2. Материалы, использованные в работе

2.3. Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Онтогенетические изменения метаболизма меди в 64 отделах мозга лабораторных крыс

3.2. Влияние дефицита оксидазного ЦП в крови на 85 метаболизм меди в мозге взрослых и новорожденных

3.3. Изменение метаболизма меди в мозгу крыс с 102 экспериментально индуцированным фибриллогенезом

3.4. Изменение метаболизма меди в опухолях

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболизм меди в мозгу крыс при различных состояниях организма»

Актуальность исследования. Медь необходима для жизни всех организмов, так как участвует в осуществлении широкого круга клеточных процессов от образования трансмиттеров до синтеза гема. Она входит в состав простетических групп ключевых ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, формировании соединительной ткани, антиоксидантной защите, двунаправленном транспорте железа {Karlin, 1993). С другой стороны, ионы меди могут индуцировать образование активных форм кислорода, которые, действуя по механизму, сходному с ионизирующей радиацией, разрушают биополимеры {binder, 2001). Поэтому в клетках всех типов существуют эвошоционно консервативные системы для безопасного импорта, распределения и экскреции меди (Puig, Thiele, 2002). Любые, даже незначительные, сдвиги в их работе, вызванные генетическими или экологическими факторами, становятся причиной отдаленного развития тяжелых нейродегенеративных заболеваний (Gaggelli et ai, 2006). Системы носят органоспецифический характер и изменяются в течение онтогенеза {Пучкова, Платонова, 2004), они особенно уязвимы у новорожденных {Madsen, Gitlin, 2007; Penland, Prohaska, 2004; Prohaska et al, 2005).

В Отделе молекулярной генетики ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН было показано, что церулоплазмин (ЦП, мультимедная голубая оксидаза, выполняющая также роль донора меди для клеток негепатоцитарных рядов {Bielli, Calabrese, 2002)), входящий в состав молока является регулируемым пищевым источником меди {Платонова и др., 1999; Платонова и др., 2004). Новорожденные, вскармливаемые молочными смесями, которые, как правило, обогащены солями меди, получают избыток свободных ионов меди {Пучкова и др., 1997; Lonnerdal, 2005). У новорожденных крыс, вскармливаемых молочными смесями, в печени происходит преждевременная смена эмбрионального типа метаболизма меди на взрослый Tim {Платонова и др., 2005; Platonova et ai, 2007). Одновременно в СМЖ этих животных 7-кратно повышается концентрация меди и ЦП. Показано, что in vitro ЦП в концентрации выше, чем она в. поддерживается в СМЖ, вызывает гибель нейронов. В то же время для дифференцировки молодых нейронов требуется ЦП (Maltais et ai, 2003). Вместе эти данные указывают на важность поддержания гомеостаза меди в мозгу в период новорожденности. Однако механизмы, контролирующие баланс меди в мозгу новорожденных, не изучены. К тому же плохо понято воздействие сдвигов метаболизма меди в целом организме на сбалансированную функцию генов, обеспечивающих гомеостаз меди в мозгу. Поэтому исследование связи между обменом меди в организме и экспрессией генов белков, обеспечивающих гомеостаз этого микроэлемента в мозгу, является актуальным.

Цель работы заключалась в изучении in vivo обмена меди в отделах мозга крыс при различных состояниях метаболизма меди.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Осуществить мониторинг распределения меди в отделах мозга крыс в течение онтогенеза. Сравнить уровень активности генов медьтранспортных белков и купроэнзимов в отделах мозга новорожденных и взрослых крыс.

2. Изучить влияние искусственного дефицита связанной с церулоплазмином меди в крови взрослых крыс, индуцированного кормлением солями серебра, на метаболизм меди в мозгу.

3. Исследовать влияние серебра, получаемого с кормом крысой-самкой с первого дня лактации, на метаболизм меди в печени и мозгу вскармливаемого ею потомства в течение первых десяти дней жизни.

4. Определить основные параметры обмена меди в отделах мозга крыс с экспериментально индуцированным фибриллогенезом (модель болезни Альцгеймера, БА).

5. Сопоставить уровень экспрессии генов медьтранспортных белков в культивируемых клетках линии НС 11 до и после их малигнизации, провести аналогичные исследования на АрсМш мышах (Min мыши).

В работе исследовали кору, мозжечок, гиппокамп, миндалевидное тело, гипофиз, гипоталамус и сосудистое сплетение. Эти структуры мозга отличаются друг от друга по удельному содержанию меди, уровню и профилю экспрессии генов медьтранспортных белков {Платонова и др., 2005). В качестве маркеров состояния метаболизма меди в работе использованы концентрация меди, относительная активность генов медьтранспортных белков, а также секреторных и внутриклеточных купроэнзимов.

Научная новизна полученных результатов. Все полученные данные -новые. Показано, что особенностью метаболизма меди в мозгу крыс в период дифференцировки нейронов является высокий уровень мРНК, кодирующей секреторный ЦП. Напротив, у взрослых животных преимущественной молекулярной формой является мРНК, кодирующая церулоплазмин, связанный с клеточной мембраной через гликозилфосфатидилинозитоловый якорь (ГФИ-ЦП). Так как обе мРНК образуются из общего транскрипта в ходе альтернативного сплайсинга, очевидно, что этот процесс строго регулируется в течение развития мозга. Также показано, что в различные периоды онтогенеза, при широких колебаниях концентрации меди и ЦП в хфови, в СМЖ она поддерживается на постоянно низком уровне. У крыс в течение развития в мозгу повышается концентрация меди. В работе показано, что это повышение связано с увеличением содержания в них купроэнзимов.

Продемонстрировано, что дефицит церулоплазминовой меди, искусственно вызванный добавлением в пищу AgCl, подавляет в мозгу экспрессию генов медьтранспортных белков, но мало влияет на формирование холо-купроэнзимов и концентрацию меди в клетках. Впервые продемонстрировано, что ионы серебра, поступающие в организм новорожденных с молоком, всасываются из ЖКТ, поступают в кровь и накапливаются в печени. Показано, что на всех этапах переноса, распределения и выведения атомы серебра остаются в обмениваемой форме. Высказано предположение, что ион серебра(1), изоэлектронный меди(1), использует внеклеточные и внутриклеточные транспортеры последней. Поэтому модель Ag-крыс может оказаться удобной для изучения транспорта ионов меди и механизмов включения их в активные центры купроэнзимов, за которыми можно следить по серебру. Именно этот раздел биологии меди плохо изучен, так как медь не имеет долгоживущих радиоактивных изотопов.

Важные результаты получены на модели крыс с индуцированным фибриллогенезом (модель БА). Показано, что у опытных крыс в отделах мозга снижается концентрация меди и нарушается гомеостаз цинка. При этом падает активность генов медьтранспортных белков и купроэнзимов. Таким образом, нарушение метаболизма меди, наблюдаемое при нейродегенеративных заболеваниях, может быть следствием фибриллогенеза. До сих пор нарушения обмена меди рассматриваются как причина фибриллогенеза. Возможно, что оба процесса имеют место при различных формах этих заболеваний. В работе впервые продемонстрировано, что развивающиеся опухоли, нуждающиеся в меди de novo, как для клеточного роста, так и для ее васкуляризации, возможно, транс-актавируют метаболическую систему меди в печени.

Научно-практическое значение полученных результатов. Данные, полученные в разделе, посвященном исследованию онтогенетических особенностей метаболизма меди в мозгу новорожденных, дополнительно указывают на возможное негативное влияние избытка меди, получаемого новорожденными при вскармливании их молочными смесями. Данные о влиянии пищевого серебра на метаболизм меди в мозгу взрослых и новорожденных млекопитающих могут учитываться при разработке применения серебра в качестве агента, препятствующего метаболизму меди, при лечении нейродегенеративных и раковых заболеваний. К тому же, данные о локальной аккумуляции серебра в гипоталамо-гипофизарной системе и изменении в ней статуса железа и меди однозначно указывают на необходимость дополнительных исследований для получения научно-обоснованных рекомендаций по употреблению воды, обеззараженной обработкой серебром, особенно во время беременности и кормления. Положения, выносимые на защиту:

1. В течение первого месяца жизни в клетках нервной ткани головного мозга крыс происходит увеличение активности генов, кодирующих купроэнзимы.

В результате концентрация меди в мозгу повышается. В клетках сосудистого сплетения в этот период жизни происходят изменения статуса меди, сходные с таковыми в печени.

2. В мозгу в течение онтогенеза изменяется соотношение изоформ ЦП-мРНК, формирующихся путем альтернативного сплайсинга. У новорожденных образуется преимущественно мРНК секреторного ЦП, у взрослых — мРНК ГФИ-ЦП.

3. Отсутствие церулоплазминовой меди в крови взрослых крыс, вызванное потреблением с кормом ионов серебра, индуцирует в мозгу подавление экспрессии генов медьтранспортных белков и гена ЦП. Относительный уровень экспрессии генов внутриклеточных купроэнзимов не меняется, но доля митохондриальной СОД1 увеличивается. Через гематоэнцефалический барьер ионы серебра переносятся в незначительном количестве, однако, они избирательно аккумулируются в гипофизе и вызывают изменения в обмене меди, железа и цинка в гипоталамо-гипофизарной системе.

4. Серебро, добавляемое в корм лактирующей самки, поступает в организм новорожденных, накапливается в печени в тех же компартментах, в которых аккумулируется медь и вызывает снижение оксидазной активности ЦП. В мозгу этих животных интенсивность образования секреторного ЦП снижена.

5. Фибриллогенез, вызванный прямым введением нейротоксического пептида в желудочки мозга крыс, провоцирует снижение концентрации меди и подавление активности генов медьтранспортных белков во всех рассмотренных отделах мозга, кроме сосудистого сплетения.

6. Развитие опухолей в кишечнике у Min мышей активирует в печени экспрессию генов медьтранспортных белков, участвующих в изменении уровня ЦП в крови. В опухолях повышается уровень активности только гена CTR1, белковый продукт которого участвует в импорте меди.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Бабич, Полина Сергеевна

выводы

1. В мозгу крыс в течение развития происходят регион-специфические изменения распределения меди. Параллельно происходит смена профилей экспрессирующихся генов медьтранспортных белков: у новорожденных из двух медьтранспоргных АТФаз преимущественно экспрессируется АТФаза Менкеса, у взрослых в мозгу активируется ген, кодирующий АТФазу Вильсона. Из двух сппайс-форм мРНК церулоплазмина у новорожденных преимущественно формируется мРНК, кодирующая секреторную форму ЦП, у взрослых - мРНК, кодирующая мембранную изоформу (ГФИ-ЦП). Это позволяет определить метаболизм меди в мозгу новорожденных как эмбриональный тип, смена которого на взрослый происходит в разных отделах мозга не одновременно.

2. У Ag-крыс наблюдается накопление серебра и изменение концентрации меди, железа и цинка только в гипоталамо-гипофизарной системе. На фоне дефицита церулоплазминовой меди в крови активность генов медьтранспортных белков в клетках мозга снижается, уровень экспрессии внутриклеточных купроэнзимов не меняется.

3. У новорожденных крыс ионы серебра поступают в организм с молоком и аккумулируются в печени в тех же компартментах, где накапливается медь. У животных снижается оксидазная активность ЦП крови, но не меняется уровень экспрессии гена этого белка в печени. В мозгу относительная концентрация мРНК, кодирующей секреторный ЦП, падает.

4. Фибриллогенез, индуцированный введением в мозг фрагмента нейротоксического пептида (3-амилоида, вызывает в клетках нервной ткани снижение концентрации меди и цинка. При этом экспрессия генов медьтранспортных белков и купроэнзимов падает. В печени экспрессия генов медьтранспортных белков и купроэнзимов у этих животных не меняется.

5. Изменения метаболизма меди в сосудистом сплетении в течение развития отличаются от изменений в других рассмотренных отделах мозга и сходны с таковыми в печени при смене эмбрионального типа метаболизма меди на взрослый. У МДАТ-крыс в сосудистом сплетении не происходит снижения концентрации меди и цинка. Отличия метаболизма меди в клетках сосудистого сплетения по сравнению с клетками нервной ткани, вероятно, связаны с мезенхимальным происхождением этого отдела.

6. При дефиците меди в сыворотке крови (Ag-крысы) и нарушении обмена меди (МДАТ-крысы) цитозольная апо-СОД перемещается в митохондрии и переходит там в холо-форму. При этом, по-видимому, в качестве источника меди используется митохондриальный пул меди.

7. Рост аденом у мышей линии Арс^"1 сопровождается повышением уровня и изменением профиля экспрессии генов медьтранспортных белков в печени. Повышается уровень экспрессии гена CTR1 в тканях кишечника и аденомах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ представленных в диссертации результатов исследования метаболизма меди в отделах мозга крыс при различных состояниях метаболизма меди позволяет выделить следующие положения. Во-первых, это онтогенетическое изменение соотношения изоформ ЦП-мРНК и мРНК ГФИ-ЦП, образующихся в ходе альтернативного сплайсинга. Биологическая роль церулоплазминов в мозгу окончательно не установлена. Принято считать, что ГФИ-ЦП участвует в освобождении железа как эктоферроксидаза, занятая в ансамбле ферритин/ферропортин 1/ферроксидаза, и в антиоксидантной защите. Растворимый ЦП как ферроксидаза в составе ансамбля ферроксидаза/трансферрин/рецептор трансферрина участвует в импорте ионов железа, а также в дифференцировке нейронов. В работе однозначно продемонстрировано, что у новорожденных крыс в клетках нервной ткани образуется главным образом секреторный ЦП, а у взрослых - связанный с клеточной поверхностью ГФИ-ЦП. Обе изоформы формируются в клетках глии, но не в нейронах. Несмотря на высокий уровень содержания изоформы ЦП-мРНК, кодирующей секреторный ЦП, концентрация белка ЦП, циркулирующего в СМЖ, во все периоды развития поддерживается на одинаково низком уровне. Биологический смысл такого соотношения, возможно, заключается в том, что дифференцирующиеся нейроны требуют присутствия повышенного содержания растворимого ЦП, который они связывают с помощью рецептора ЦП, локализованного на их плазматической мембране. Поэтому высокий уровень мРНК секреторного ЦП и экспрессия рецептора ЦП совпадают только в период новорожденности. Противоречие между высоким уровнем ЦП-мРНК в нервных клетках и низким уровнем ЦП в СМЖ, возможно, объясняется тем, что ЦП после секреции паракринно связывается с рецептором ЦП нейронов. Это, с одной стороны, обеспечивает нейроны церулоплазмином, а с другой — предотвращает повышение концентрации ЦП в СМЖ. Такой контроль важен, так как повышение уровня ЦП в среде культивирования дифференцированных нейронов индуцирует освобождение железа. Полученные данные хорошо согласуются с известной биологической ролью ЦП и ГФИ-ЦП в мозгу. Однако нельзя быть уверенным, что у этих ферроксидаз нет еще и других функций. Также нельзя быть уверенным, что ПЦР продукты, получаемые на ЦП-кДНК, не содержат другие, еще не идентифицированные изоформы мРНК, являющиеся продуктами этого же гена. Так, до идентификации ГФИ-ЦП для ОТ-ПЦР анализа использовали праймеры, не различающие эти формы мРНК. Другим примером является ЦП-мРНК крыс, кодирующая ЦП-подобный белок митохондриальной локализации, которая также может быть ошибочно выявлена как ЦП-мРНК.

В работе убедительно показано, что в течение развития метаболизм меди в сосудистом сплетении (клетки эпендимы) претерпевает те же изменения, что и в печени. К ним относятся 1) накопление меди и последующее снижение ее концентрации, 2) более высокий уровень экспрессии гена ЦП у взрослых животных, 3) повышение активности гена CTR1 у взрослых. Особенности метаболизма меди в сосудистом сплетении проявляются и в распределении меди, железа и цинка у крыс с искусственно вызванным фибриллогенезом. Здесь на фоне снижения концентрации меди и цинка в клетках нервной ткани, уровень содержания меди и железа повышается в несколько раз. На сосудистое сплетение как отдел, контролирующий гомеостаз меди в мозгу, уже обращали внимание. Наши данные дополняют эти представления.

Основная часть ЦП, циркулирующего в СМЖ является продуктом клеток сосудистого сплетения. Интересно, что в отличие от ЦП крови, ЦП ликвора содержит больше слабосвязанных атомов меди. Возможно, это отражает его донорно-транспортную функцию в мозге, однако, это пока только предположение, так как практически ничего неизвестно о способе доставки меди за гематоэнцефалический барьер. Получению этих данных препятствует отсутствие подходящих для экспериментов пульс-чейз типа радиоактивных изотопов меди. Убедительно показано лишь то, что ЦП ликвора продуцируется клетками мозга, ЦП крови является донором меди для этих клеток и пептидная часть молекулы ЦП крови не пересекает гематоэнцефалический барьер. Представленные в работе данные показывают, что повышение уровня ЦП в СМЖ новорожденных крыс, вскармливаемых молочными смесями, является серьезным нарушением гомеостаза меди в мозгу.

В работе однозначно показано, что у крыс в течение развития мозга происходит активация генов медьтранспортных белков, обеспечивающая увеличение транспорта меди в клетки. Этого требует развитие ЦНС, нуждающейся в повышении продукции АТР в ходе окислительного фосфорилирования, которое ведет к увеличению производства АФК, что индуцирует формирование антиоксидантной системы. В этой связи интересно, что вместе с повышением активности генов Cox4il и СОД1, увеличивается и активность гена СОД2.

У животных, получающих серебро с кормом, дефицит церулоплазминовой меди в крови за время эксперимента (4 недели) не приводит к снижению концентрации меди в мозгу. В то же время дефицит меди вызывает подавление экспрессии генов медьтранспортных белков, но не купроэнзимов. Это можно объяснить тем, что активность генов медьтранспортных белков регулируются ионами меди. Это свидетельствует и о том, что, в клетках мозга действует система рециклизации меди. На существование такой системы указывают функции и внутриклеточная локализация белков CTR2 и STEAP. Эти белки располагаются в лизосомах и осуществляют транспорт меди из лизосом в цитозоль. Важная роль в поддержании баланса меди в клетке, вероятно, принадлежит митохондриальному пулу ионов меди. При дефиците меди мы наблюдали перемещение СОД1 в межмембранное пространство митохондрий. Так как СОД1 и ее Си(1)-шаперон CCS поступают в митохондрии в апо-форме, а мы обнаруживали здесь активную СОД1, следовательно, в нейронах в условиях снижения транспорта меди в мозг для формирования купроэнзимов Г мобилизуется митохондриальиый пул меди. Можно отметить, что активность гена ЦП также подавляется при дефиците меди, это особенно отчетливо демонстрируют данные о влиянии серебра на метаболизм меди в мозгу новорожденных.

Результаты всех экспериментов, полученных и на взрослых, и на новорожденных крысах, в корм которых добавляли хлорид серебра, показывают, что ионы серебра в организме переносятся теми же транспортерами, какими переносятся ионы меди. Включается ли серебро в активные центры апо-купроэнзимов, остается не изученным. Можно только отметить, что активность СОД1 у Ag-животных меняется мало, в то время как активность ЦП и содержание в нем меди падают почти до нуля. Связано ли это с нарушением транспорта меди в цистернальное пространство аппарата Гольджи, или с замещением меди серебром в его активных центрах, предстоит изучить.

В серии опытов с Ag-крысами проявилась еще одна из сторон взаимодействия между гипофизом и гипоталамусом: эти два отдела мозга, образующие гипоталамо-гипофизарную систему, основной функцией которой является регуляция эндокринной системы, имеют взаимодействующие между собой метаболические системы меди. Это выражается в том, что аккумулирование серебра в гипофизе приводит к накоплению железа и цинка в этом отделе и к снижению концентрации меди в гипоталамусе. В других отделах мозга уровень содержания рассмотренных микроэлементов не изменяется. Мониторинг экспрессии генов медьтранспортных белков в отделах мозга продемонстрировал, что их активность, особенно генов АТР7В и ЦП, наибольшая в гипоталамусе и гипофизе. Ранее, почти 30 лет назад, было показано, что введение крысам эстрадиола повышает фенолоксидазную активность в гипофизе и гипоталамусе, а серебро подавляет эффект гормона. Эти наблюдения полностью согласуются с представленными данными. Биологический смысл этого взаимодействия предстоит изучить. Есть основания думать, что в этой системе гипофиз активно участвует и в регуляции баланса железа, так как у Ag-крыс только в этом отделе происходит накопление железа.

Искусственный фибриллогенез нарушает метаболизм меди в мозгу. Механизм, по которому происходит это нарушение, отличается от механизма снижения метаболизма меди, вызванного ионами серебра. На это указывают следующие факты: концентрация меди снижается во всех отделах мозга и активность внутриклеточных купроэнзимов также снижается. Полученные данные впервые обращают внимание на то, что к развитию нейродегенеративных заболеваний могут приводить не только нарушения метаболизма меди, но фибриллогенез может привести к нарушению ее транспорта.

Результаты представленные в трех разделах работы однозначно показывают, что гомеостаз меди в мозгу поддерживается с помощью автономной системы, но ее работа зависит от метаболизма меди в печени, контролирующем уровень церулоплазминовой меди в крови.

В работе также проанализированы изменения метаболизма меди в печени и аденомах кишечника Min мышей. Показано, что рост опухолей в кишечнике сопровождается стимуляцией синтеза сывороточного ЦП, который является донором меди для клеток негепатоцитарных рядов. Таким образом, подавление синтеза ЦП, например, солями серебра, предположительно может быть способом замедления роста опухолей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бабич, Полина Сергеевна, 2008 год

1. Abboud S. Haile D.J. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism //J. Biol. Chem. 2000. 275, 26: 19906-19912.

2. Adlard P.A., Bush A.I. Metals and Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. 2006. 10, 2-3: 145-163.

3. Andrasi E., Farkas E., Gawlik D., Rosick U., Bratter P. Brain Iron and Zinc Contents of German Patients with Alzheimer Disease // J. Alzheimers Dis. 2000. 2, 1:17-26.

4. Andrasi E., Farkas E., Scheibler H. Raffy A., Beztir L. Al, Zn, Cu, Mn and Fe levels in brain in Alzheimer's disease // Archiv. Geron. Geriat. 1995. 21, 1: 89-97.

5. Arredondo M., Nurnez M.T. Iron and copper metabolism // Mol. Aspec. Med. 2006,26,2:313-327

6. Askwith C., Eide D., Van Ho A., Bernard P.S., Li L., Davis-Kaplan S., Sipe D.M., Kaplan J. The Fet3p gene of S. cerevisiae encodes a multicopper oxidase required for ferrous iron uptake // Cell. 1994. 76, 2: 403-410.

7. Aslund F., Beckwith J. Bridge over troubled waters: sensing stress by disulfide bond formation // Cell. 1999. 96, 6: 751-753.

8. Attieh Z.K., Mukhopadhyay C.K., Seshadri V., Tripoulas N.A., Fox P.L. Ceruloplasmin ferroxidase activity stimulates cellular iron uptake by a trivalent cation-specific transport mechanism // J. Biol. Chem. 1999. 274, 2: 1116-1123.

9. Atwood C.S., Huang X., Moir R.D., Tanzi R.E., Bush A.I. Role of free radicals and metal ions in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Met. Ions Biol. Syst. 1999. 36,2: 309-364.

10. Augustyniak A, Skrzydlewska E. Antioxidative abilities during aging // Post. Hig. Med. Dosw. 2004, 58, 2: 194-201.

11. Baldwin A. S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kappaB // J. Clin. Investig. 2001. 107,2: 241-246.

12. Barnes G., Frieden E. Ceruloplasmin receptors of erytrocytes // Biochem. Biophys. Res. Cornmun., 125, 157-162,1984.

13. Barnham, K. J.; Masters, C. L.; Bush, A. I. Neurodegenerative diseases and oxidative stress //Nat. Rev. Drug Discovery. 2004. 3: 205-211.

14. Barr F.E. Melanin: the organizing molecule //Med. Hypotheses. 1983. 11, 1: 1-139.

15. Bartee M.Y., Lutsenko S. Hepatic copper-transporting ATPase ATP7B: function and inactivation at the molecular and cellular level // Biometals. 2007. 20, 3-4: 627-637.

16. Bianchini A., Musci G., Calabrese D. Inhibition of endotelial nitric-oxide synthase by ceruloplasmin // J. Biol. Chem. 1999. 274. 29: 20265-20270.

17. Biasio W., Chang Т., Mcintosh C. J., McDonald F. J. Identification of Murrl as a regulator of the human delta epithelial sodium channel // J. Biol. Chem. 2004. 279, 5: 5429-5434.

18. Bielli P., Calabrese L. Structure to function relationships in ceruloplasmin: a "moonlighting" protein // Cell Mol. Life Sci. 2002. 59,1433-1447.

19. Boillee S., Vande Velde C., Cleveland D.W. ALS: a disease of motor neurons and their normeuronal neighbors //Neuron. 2006. 52,1: 39-59.

20. Boll M.C., Sotelo J., Otero E., Alcaraz-Zubeldia M., Rios C. Reduced ferroxidase activity in the cerebrospinal fluid from patients with Parkinson's disease //Neurosci. Lett. 1999. 265, 3: 155-158

21. Bowen H.J.M., Environmental chemistry of the elements // Academic Press, London, 1979.

22. Brouwer M., Brouwer-Hoexum T. Interaction of copper-metallothionein from the American lobster, Homarus americanus, with glutathione // Arch. Biochem. Biophys. 1991, 290, 1: 207-213.

23. Brown N.M., Torres A.S., Doan P.E., O'Halloran T.V. Oxygen and the copper chaperone CCS regulate posttranslational activation of Cu,Znsuperoxide dismutase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. 101, 15: 5518-5523.

24. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M., Forbes J.R., Cox D.W. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene//Nature Genet. 1993. 5, 2: 327-337.

25. Burstein E., Ganesh L., Dick R.D., van De Sluis В., Wilkinson J.C., Klomp L.W.J., Wijmenga C. Brewer G.J. Nabel C.J., Duckett C.S. A novel role for XIAP in copper homeostasis through regulation of MURR1 // EMBO J. 2004. 23, 1: 244-254.

26. Calderone V., Dolderer В., Hartmann H.-J., Echner H., Luchinat C., Del Bianco C. Mangani S., Weser U. The crystal structure of yeast copper thionein: The solution of a long-lasting enigma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. 102,1:51-56.

27. Campbell C.H., Brown R., binder M.C. Circulating ceruloplasmin is an important source of copper for normal and malignant animal cells // Biochim. Biophys. Acta. 1981. 678, 1: 27-38.

28. Ceciliani F., Giordano A., Spagnolo V. The systemic reaction during inflammation: the acute-phase proteins // Prot. Pept. Lett. 2002, 9 3: 211223.

29. Сегра W. Varela-Nallar L., Reyes A.E., Minniti A.N., Inestrosa N.C. Is there a role for copper in neurodegenerative diseases? // Mol. Asp. Med. 2005.26,2:405-420.

30. Chelly J., Turner Z., Tonnesen Т., Petterson A., Ishikawa-Brush Y. Isolation of a candidate gene for Menkes disease that encodes a potential heavy metal binding protein//Nature Genet. 1993. 3,1: 14-19.

31. Chowrimootoo G.F.E., Andoh J., Seymour C.A. Cobbett C.; Goldsbrough, P. Phytochelatins and metallothioneins: roles in heavy metal detoxification and homeostasis // Annu. Rev. Plant. Biol. 2002. 53,1: 159-182.

32. Cobine P., Wickramasinghe W., Harrison M., Weber Т., Solioz M., Dameron C. The Enterocococus hirae copper chaperone CopZ delivers copper (I) to the Cop Y repressor // FEBS Lett. 1995. 445, 1: 27-30.

33. Cobine P.A., Pierrel F., Winge D.R. Copper trafficking to the mitochondrion and assembly of copper metalloenzymes // Biochim. Biophys. Acta. 2006. 1763, 2: 759-772.

34. Cohen D.I., Illowsky В., binder M.C. Altered copper absorption in tumor-bearing and estrogen-treated rats // Am. J. Physiol. 1979. 236, 3: E309-315.

35. Crowe A., Morgan E.H. The effects of iron loading and iron deficiency on the tissue uptake of 64Cu during development in the rat // Biochim. Biophys. Acta. 1996. 1291, 1: 53-59.

36. Culotta V.C., Yang M., O'Halloran T.V. Activation of superoxide dismutases: Putting the metal to the pedal // Biochim. Biophys. Acta. 2006. 1763, 7: 747-758.

37. Culotta V.C., Klomp L.W., Strain J., Casareno R.L., Krems В., Gitlin J.D. The copper chaperone for superoxide dismutase // J Biol Chem. 1997. 272, 38: 23469-23472.

38. Daimon M., Yamatani K., Igarashi M., Fukase N., Kawanami Т., Kato Т., Tominaga M., Sasaki H. Fine structure of the human ceruloplasmin gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. 208, 3: 1028-1035.

39. Danzeisen R., Ponnambalam S., Lea R.G., Page K., Gambling L., McArdle H.J. The effect of ceruloplasmin on iron release from placental (BeWo) cells; evidence for an endogenous Cu oxidase // Placenta. 2000. 21, 8: 805812.

40. Davis W., Chowrimootoo G.F.E., Seymour C.A. Defective biliary copper excretion in Wilson's disease: the role of caeruloplasmin // Eur. J. Clin. Invest. 1996. 26, 5: 893-901.

41. De Domenico I., McVey W.D., di Patti M.C.B., Jeong S.Y., David S., Musci G., Kaplan J. Ferroxidase activity is required for the stability of cell surface ferroportin in cells expressing GPI-ceruloplasmin // EMBO J. 2007. 26, 10: 2823-2831.

42. De Rienzo F., Gabdoulline R.R., Wade R.C., Sola M., Menziani M.C. Computational approaches to structural and functional analysis of plastocyanin and other blue copper proteins // Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61, 10: 1123-1142.

43. Devereaux Q.L., Takahashi R., Salvesen G.S., Reed J.C. X-linked LAP is a direct inhibitor of cell-death proteases // Nature. 1997. 388: 300-304.

44. DiCarlo F.J. Copper-induced heart malformations in hamsters // Experientia. 1979. 35, 6: 827-828.

45. Dombovari J, Becker JS, Dietze HJ. Multielemental analysis in small amounts of environmental reference materials with inductively coupledplasma mass spectrometry // Fresenius J. Anal. Chem. 2000. 367, 5: 407413.

46. Double K.L. Functional effects of neuromelanin and synthetic melanin in model systems // J. Neural. Transm. 2006. 113, 6: 751-756.

47. Double K.L., Halliday G.M. New face of neuromelanin // J. Neural. Transm. Suppl. 2006. 70, 1: 119-123.

48. Dunn J.T. Iodine supplementation and the prevention of cretinism // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. 678, 2: 158-168.

49. Eipper B.A., Milgram S.L., Husten E.J., Yun X.-Y., Mains R.E. Peptidylglycine a-amidating monooxygenase: A multifunctional protein with catalytic, processing, and routing domains // Protein Sci. 1993. 2: 489-497.

50. E1-Yazlgl A., Al-Saleh I., Al-Mefty O. Concentrations of Ag, Al, Au, Bi, Cd, Cu, Pb, Sb, and Se in cerebrospinal fluid of patients with cerebral neoplasms // Clin. Chem. 1984. 30, 8: 1358-1360.

51. Ettinger M.J., Darwish H.M., Schmitt R.C. Mechanism of copper transport from plasma to hepatocytes // Fed. Proc. 1986. 45, 12: 2800-2804.

52. Ferm V.H., Hanlon D.P. Toxicity of copper salts in hamster embryonic development// Biol. Reprod. 1974. 11,1: 97-101.

53. Fifkova E., Marsala J. // Stereotaxic atlase for the cat, rabbit and rat. Praga, St. zdravnicke nakald. 1960. 105 p.

54. Finney L. A., O'Halloran Т. V. Transition metal speciation in the cell: insights from the chemistry of metal ion receptors // Science. 2003. 300, 931-936.

55. Fortna R.R., Watson H.A., Nyquist S.E. Glycosyl phosphatidylinositol-anchored ceruloplasmin is expressed by rat Sertoli cells and is concentrated in detergent-insoluble iembrane fractions // Biol. Reprod. 1999, 61,5: 10421049.

56. Fox J.H., Kama J.A., Lieberman G., Chopra R., Dorsey K., Chopra V., Volitakis I., Cherny R.A., Bush A.I., Hersch S. Mechanisms of copper ion mediated Huntington's disease progression // PLoS ONE. 2007. 2, 3: e334 (1-12).

57. Fox P.L., Mukhopadhyay С., Ehrenwald E. Structure, oxidant activity, and cardiovascular mechanisms of human ceruloplasmin // Life Sci. 1995. 56, 21: 1749-1758.

58. Frederickson C.J. Neurobiology of zinc and zinc-containing neurons // Int. Rev. Neurobiol. 1989. 31,145-238.

59. Gacheru S.N., Trackman P.C., Shah M.A., O'Gara C.Y., Spacciapoli P., Greenaway F.T., Kagan H.M. Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase // J. Biol. Chem. 1990. 265, 31, 4: 19022-19027.

60. Gaggelli E. Kozlowski H., Valensin D., Valensin G. Copper Homeostasis and Neurodegenerative Disorders (Alzheimer's, Prion, and Parkinson's Diseases and Amyotrophic Lateral Sclerosis) // Chem. Rev. 2006. 106, 1995-2044.

61. Gaitskhoki V.S., L'vov L.V., Puchkova L.V., Schwartzman A.L., Neifakh S.A. Highly purified ceruloplasmin messenger RNA from rat liver // Mol. Cel. Biochem. 1981. 35, 2: 171-182.

62. Ganz T. Molecular Control of Iron Transport // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. 18, 2: 394-400.

63. Gerbasi V., Lutsenko S., Lewis E.J. A mutation in the ATP7B copper transporter causes reduced dopamine beta-hydroxylase and norepinephrine in mouse adrenal //Neurochem. Res. 2003. 28, 6: 867-873.

64. Ghosh, S., May, M. J., and Kopp, E. B. NF-kappa В and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 1998. 16, 225-260.

65. Gitlin J.D. Transcriptional regulation of ceruloplasmin gene expression during inflammation // J. Biol. Chem. 1988. 263, 2: 6281-6287.

66. Gitschier J., B. Moffat D. Reilly W.I., Wood W.J. Fairbrother, Solution structure of the fourth metal-binding domain from the Menkes copper-transporting ATPase//Nat. Struct. Biol. 1998. 5,1: 47-54.

67. Gregoriadis G., Morell A.G., Sternlieb I., Scheinberg I.H. Catabolism of desialylated ceruloplasmin in the liver// J. Biol. Chem. 1970. 245, 21: 58335837.

68. Gybina A.A., Prohaska J.R. Increased rat brain cytochrome с correlates with degree of perinatal copper deficiency rather than apoptosis // J. Nutr. 2003. 133, 12: 3361-3368.

69. Ha C., Ryu J., Park C.B. Metal ions differentially influence the aggregation and deposition of Alzheimer's beta-amyloid on a solid template // Biochemistry. 2007. 46, 20: 6118-6125.

70. Hamanaka R., Kolino K., Segushi Т., Okamura A. Induction of Low density lipoprotein receptor and a transcription factor SP-1 by tumor necrosis factor in human microvascular endotelial cells // J. Biol. Chem. 1992. 267, 19: 13160-13165.

71. Hamer D. H. Metallothionein//Ann. Rev. Biochem. 1986. 55, 913-951.

72. Schaefer H.M., Klomp L.W., Gitlin J.D. Interaction of the copper chaperone

73. HAH1 with the Wilson disease protein is essential for copper homeostasis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. 96, 23: 13363-13368.

74. Han O., Kim E.Y. Colocalization of ferroportin-1 with hephaestin on the basolateral membrane of human intestinal absorptive cells // J. Cell. Biochem. 2007. 101,4: 1000-1010.

75. Hansel D.E., May V., Eipper B.A., Ronnett G.V. Pituitary adenylyl cyclase-activating peptides and <X-amidation in olfactory neurogenesis and neuronal survival in vitro II J. Neijrosci. 2001. 21, 13: 4625-4636.

76. Hanson S.R., Donley S.A., binder M.C. Transport of silver in virgin and lactating rats and relation to copper // J. Trace Elem. Med. Biol. 2001. 15, 2: 243-253.

77. Hardy R.M., Stevens J.B., Stowe C.M. Chronic progressive hepatitis in Bedlington terriers associated with elevated liver copper concentrations // Minnesota Veterinarian. 1975. 15, 1: 13-24.

78. Harris E.D. Cellular copper transport and metabolism // Annu. Rev. Nutr. 2000. 20, 291-310.

79. Harris E.D. Copper transport: an overview // Society Experim. Biol, and Medicine, 130-140, 1991.

80. Harris Z.L., Klomp L.W., Gitlin J.D. Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostasis // Am. J. Clin. Nutr. 1998. 67(5 Suppl): 972S-977S, 1998.

81. Hartmann H.J., Weser U. Copper-thionein from fetal bovine liver // Biochim. Biophys. Acta. 1977, 491, 1: 211-222.1. ЛГ

82. Hartmann H. J., Morpurgo L., Desideri A., Rotilio G. Weser U. Reconstitiition of stellacyanin as a case of direct Cu(I) transfer between yeast copper thionein and 'blue' copper apoprotein // FEBS Lett. 1983. 152, 1: 94-96.

83. Huang T.T., Carlson E.J., Raineri I., Gillespie A.M., Kozy H., Epstein C.J. The use of transgenic and mutant mice to study oxygen free radical metabolism// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1999. 893,1: 95-112.

84. Huffman D.L., O'Halloran T.V. Function, structure, and mechanism of intracellular copper trafficking proteins // Annu. Rev. Biochem. 2001. 70: 677-701.

85. Jackson В., Harper S., Smith L., Flinn J. Elemental mapping and quantitative analysis of Cu, Zn, and Fe in rat brain section by laser ablation ICP-MS // Anal. Bioanal. Chem. 2006. 384, 3: 951-957.

86. Jalkanen S., Salmi M. Cell surface monoamine oxidases: enzymes in search of a function//EMBO J. 2003. 20, 15: 3893-3901.

87. Jeong S.Y., David S. Age-related changes in iron homeostasis and cell death in the cerebellum of ceruloplasmin-deficient mice // J. Neurosci. 2006. 26, 38: 9810-9819.

88. Jeong S.Y., David S. Glycosylphosphatidylinositol-anchored ceruloplasmin is required for iron efflux from cells in the central nervous system // J. Biol. Chem. 2003. 278, 29: 27144-27148.

89. Johnson P.M., Faulk W.P. Immunological studies of human placentae: identification and distribution of proteins in immature chorionic villi // Immunology. 1978. 34, 6: 1027-1035.

90. Juan S.H., Guo J.H., Aust S.D. Loading of iron into recombinant rat liver ferritin heteropolymers by ceruloplasmin // Arch. Biochem. Biophys. 1997. 341,2: 280-286.

91. Kampfenkel K, Kushnir S, Babiychuk E, Inze D, Van Montagu M. Molecular characterization of a putative Arabidopsis thaliana copper transporter and its yeast homologue // J. Biol. Chem. 1995. 270, 47: 2847928486.

92. Kang Y.J. Metallothionein redox cycle and function // Exp. Biol. Med. 2006. 231,9: 1459-1467.

93. Keen K.L., Uriu-Hare J.Y., Hawk S.N., Jankowski M.A., Daston J.P., Kwik-Uribe K.L., Rucker R.B. Effect of copper deficiency on prenatal development and pregnancy outcome // Am. J. Clin. Nutr. 1998. 67, 5: 1003S-1011S.

94. Kelly E.J., Palmiter R.D. A murine model of Menkes disease reveals a physiological function of metallothionein // Nat. Genet. 1996. 13, 2: 219222.

95. Khan J.Y., Black S.M. Developmental changes in murine brain antioxidant enzymes // Pediatr. Res. 2003. 54, 1: 77-82.

96. Kim I.G., Park S.Y, Kim K.C., Yum J.J. Thiol-linked peroxidase activity of human ceruloplasmin // FEBS Lett. 1998. 431, 3: 473-475.

97. Kimmel С., Generoso W., Thomas R., Bakashi K. A new frontier in understanding mechanisms of developmental abnormalities // Toxicol. Appl. Pharm. 1993,119,2: 159-165.

98. Klevay L.M. Alzheimer's disease as copper deficiency // Med. Hypoth. 2008.70,4:802-807.

99. Klinman J.P. The Copper-Enzyme Family of Dopamine (3-Monooxygenase and Peptidylglycine a-Hydroxylating Monooxygenase: Resolving the chemical pathway for substrate hydroxylation // J. Biol. Chem. 2006. 281, 6: 3013-3016.

100. Klomp A.E.M., Tops B.B.J., Van Den Berg I.E.T., Berger R., Klomp L.W.J. Biochemical characterization and subcellular localization of human copper transporter 1 (hCTRl) //Biochem. J. 2002. 364, Pt 2: 497-505.

101. Klomp L.W., Farhangrazi Z.S., Dugan L.L, Culotta V., Gitlin J.D. Ceruloplasmin gene expression in the murine central nervous system // J. Clin. Invest. 1996. 98, 1: 207-215.

102. Knutson M.D. Steap proteins: implications for iron and copper metabolism//Nutrition Rev. 2007. 65, 7: 335-340.

103. Kollros P.R., Dick R.D., Brewer G.J. Correction of cerebrospinal fluid copper in Menkes kinky hair disease // Pediatr. Neurol. 1991. 7, 4: 305-307.

104. Koscliinsky M.L., Chow B.K.-C., Schwartz J., Hamerton J.L., MacGillivray R.T.A. Isolation and characterization of a processed gene for human ceruloplasmin //Biochemistry, 26, 7760-7767, 1987.

105. Kozma M., Ferke A. Trace element localization and changes in zinc and copper concentrations during postnatal development of the rat CNS // Acta Histochem. 1979. 65, 1: 219 227.

106. Kuo Y.-M., Gybina A.A. Pyatskowit J.W., Gitschier J., Prohaska J.R. Copper transport protein (Ctrl) levels in mice are tissue specific and dependent on copper status // J. Nutr. 2006. 136, 1: 21-26.

107. Lamb A.L., Wernimont A.K., Pufahl R.A., Culotta V.C., O'Halloran T.V., Rosenzweig A.C. Crystal structure of the copper chaperone for superoxide dismutase // Nat. Struct. Biol. 1999. 6, 3: 724-729.

108. Lee J., Petris M.J., Thiele D.J. Characterization of mouse embryonic cells deficient in the Ctrl high affinity copper transporter. Identification of a Ctrl-independent copper transport system // J. Biol. Chem. 2002. 277, 43: 4025340259.

109. Lee S.H., Lancey R., Montaser A., Madani N., Linder M.C. Ceruloplasmin and copper transport during the latter part of gestation in the rat // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1993. 203, 4: 428-439.

110. Lin S.J., Culotta V.C. The ATX1 gene of Saccharomyces cerevisiae encodes a small metal homeostasis factor that protects cells against reactive oxygen toxicity//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. 92. 9: 3784-3788.

111. Linder M.C. Biochemistry and molecular biology of copper in mammals. In: Massoro E.J. (ed.) Handbook of copper pharmacology and toxicology. Humana Press, Totowa NJ, 2002.

112. Linder M.C., Bryant R.R., Lim S., Scott L.E., Moor J.E. Ceruloplasmin elevation and synthesis in rats with transplantable tumors // Enzyme. 1979. 24, 2: 85-95.

113. Linder M.C., Hazerh-Azam M. Copper biochemistry and molecular biology // Am. J. Clin. Nutr. 1996. 63, 5: 797S-811S.

114. Linnane A.W., Kios M., Vitetta L. The essential requirement for superoxide radical and nitric oxide formation for normal physiological function and healthy aging // Mitochondrion. 2007. 7,1-2: 1-5.

115. Liu N., Lo L.S., Askary S.H., Jones L., Kidane T.Z., Nguyen T.T., Goforth J., Chu Y.H., Vivas E., Tsai M., Westbrook Т., Linder M.C. Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability // J. Nutr. Biochem. 2007. PMID: 17363239.

116. Lonnerdal B. Trace element transport in the mammary gland // Annu. Rev. Nutr. 2007. 27, 165-177.

117. Lovell M.A., Robertson J.D., Teesdale W.J., Campbell J.L., Markesbery W.R. Copper, iron and zinc in Alzheimer's disease senile plaques // J. Neurol. Sci. 1998.158, 1: 47-52.

118. Lowiy O.H., Rosebrough N.Y., Fair A.L., Randall R.I. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. 1951. 193, 1: 265.

119. Lund PA, Brown NL. Role of the merT and merP gene products of transposon Tn501 in the induction and expression of resistance to mercuric ions // Gene. 1987. 52, 2-3: 207-214.m

120. Lutsenko S., Cooper M.J. Localization of the Wilson's disease protein product to mitochondria I I Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. 95, 11: 60046009.

121. Lutsenko S., Kaplan J.H. Organization of P-type ATPases: significance of structural diversity//Biochemistry. 1995.34,48: 15607-15613.

122. Lutsenko S., LeShane E.S., Shinde U. Biochemical basis of regulation of human copper-transporting ATPases // Arch. Biochem. Biophys. 2007. 463, 1: 134-148.

123. Lutsenko S., Tsivkovskii R., Walker J.M. Functional properties of the human copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease) and regulation by metallochaperone Atoxl // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. 986, 1: 204-211.

124. Madsen E., Gitlin J.D. Copper deficiency // Curr. Opin. Gastroenterol. 2007. 23: 187-192.

125. Manega O., Malatesta F., Ludwiga В., Drosou V. Interaction of cytochrome с with cytochrome oxidase: two different docking scenarios // Biochim. Biophys. Acta. 2004. 1655, 274- 281.

126. Mattson M.P., Meffert M.K. Roles for NF-kappaB in nerve cell survival, plasticity, and disease // Cell Death Differ. 2006. 13, 5: 852-860.

127. May P.M., Linder P.W., Williams D.R. Ambivalent effect of protein binding on computed distributions of metal ions complexed by ligands in blood plasma //Experientia. 1976. 32, 12: 1492-1494.

128. McArdle H.J., Danzeisen R., Fosset C., Gambling L. The role of the placenta in iron transfer from mother to fetus and the relationship between iron status and fetal outcome // BioMetals. 2003. 16, 1: 161-167.

129. Mendelsohn B.A. Yin C., Johnson S.L., Wilm T.P., Solnica-Krezel L., Gitlin J.D. Atp7a determines a hierarchy of copper metabolism essential for notochord development // Cell. Metab. 2006. 4,1:155-162.

130. Menkes J.H., Alter M., Steigleder G., Wekley D.R., Sung J.H. A sex-linked recessive disoder with retardation of growth, pecular hair and focal cerebral and cerebellar degeneration// Pediatrics. 1962. 29, 4: 764-779.

131. Mercer J.F.B., Livingston J., Hall В., Paynter J.A. Isolation of a partial candidate gene for Menkes disease by positional cloning // Nat. Genet. 1993. 3,1:20-25.

132. Merlo G.R., Basolo F., Fiore L., Duboc L., Hynes N.E. p53-dependent and p53-independent activation of apoptosis in mammary epithelial cells reveals a survival function of EGF and insulin // J. Cell Biol. 1995. 128, 6: 1185-1196.

133. Messerschmidt A., Huber R. The blue oxidases, ascorbate oxidase, laccase and ceruloplasmin. Modelling and structural relationships // Eur. J. Biochem. 1990,187, 2: 341-352.

134. Mitro A., Palkovits M. Morphology of the rat brain ventricles, ependima and periventricular structures // Academiai Kiado. Budapest. 1981.

135. Miyajima H., Takahashi Y., Kono S. Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism //BioMetals. 2003. 16, 1: 205-213.

136. Monty J.F., R.M. Llanos J.F. Mercer D.R. Copper exposure induces trafficking of the menkes protein in intestinal epithelium of ATP7A transgenic mice // J. Nutr. 2005. 135,12, 9: 2762-2766.

137. Moore SD, Chen MM, Cox DW. Cloning and mapping of murine superoxide dismutase copper chaperone (Ccsd) and mapping of the human ortholog// Cytogenet. Cell Genet. 2000. 88,1-2: 35-37.

138. Moos Т., Morgan E.H. The metabolic of neuronal iron and its pathogenic role in neurological diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. USA. 2004. 1012, 1: 14-26.

139. Morton M.S., Elwood P.C., Abernethy M. Trace elements in water and congenital malformations of the central nervous system in South Wales // Br. J. Prev. Soc. Med. 1976. 30,1: 36-39.

140. Mufti A.R., Burstein E. Duckett C.S. XIAP: cell death regulation meets copper homeostasis // Arch Biochem Biophys. 2007. 463, 2: 168-174.

141. Mukhopadyay C.K., Mazumder В., Lindley P.F., Fox P.L. Identification of the prooxidant site of human ceruloplasmin: a model for oxidative damage by copper bound to protein surfaces // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997.94, 8:11546-11551.

142. Muller M., Kersten S. Nutrigenomics: goals and strategies // Nature Rev. Genet. 2003. 4, 2: 315-322.

143. Muller Т., Muller W., Feichtinger H. Idiopathic copper toxicosis // Am. J. Clin. Nutr. 1998. 67, 6: 1082S-1086S.

144. Musci G., Fraterrigo T.Z.L., Calabrese L., McMillin D.R. On the lability and functional significance of the type 1 copper pool in ceruloplasmin // JBIC. 1999.4: 441-446.

145. Narindrasorasak S., Kulkami P., Deschamps P., She Y.-M., Sarkar B. Characterization and copper binding properties of human COMMD1 (MURR1)//Biochemistry. 2007. 46, 11: 3116-3128.

146. Nose Y., Kim B.-E., Thiele D.J. Ctrl drives intestinal copper absorption and is essential for growth, iron metabolism, and neonatal cardiac function // Cell Metab. 2006, 4, 1: 235-244.

147. Ohgami R.S., Campagna D.R., McDonald A., Fleming M.D. The Steap proteins are metalloreductases //Blood. 2006. 108: 1388-1394

148. Okamoto, Т.; Takeda, S.; Murayama, Y.; Ogata, E.; Nishimoto, I. Ligand-dependent G protein coupling function of amyloid transmembrane precursor//J. Biol. Chem. 1995. 270. 11: 4205-4209.

149. Opazo C., Barr'ia M.I., Ruiz F.H., Inestrosa N.C. Copper reduction by copper binding proteins and its relation to neurodegenerative diseases // BioMetals 16: 91-98, 2003.

150. Owen J.A., Smith H. Detection of ceruloplasmin after zone electrophoresis // Clin. Chim. Acta. 1961. 6, 2: 441-444.

151. Patel B.N., David S. A novel glycosylphosphatidylinositol-anchored form of ceruloplasmin is expressed by mammalian astrocytes // J. Biol. Chem., 272, 20185-20190,1997.

152. Pauly P.S., Harris D.A. Copper Stimulates Endocytosis of the Prion Protein // J. Biol. Chem. 1998. 273, 50: 33107-33110.

153. Pelkonen K.H., Heinonen-Tanski H., Hanninen O.O. Accumulation of silver from drinking water into cerebellum and musculus soleus in mice // Toxicology. 2003, 186, 1-2: 151-157.

154. Penland J.G., Prohaska J.R. Abnormal motor function persists following recovery from perinatal copper deficiency in rats // J. Nutr. 2004. 134, 8: 1984-1988.

155. Perry A.C., Jones R., Hall L. Isolation and characterization of a rat cDNA clone encoding a secreted superoxide dismutase reveals the epididymis to be a major site of its expression // Biochem. J. 1993. 293, Pt 1: 21-25.

156. Peterson C. W., Narula S. S., Armitage I. M. 3D solution structure of copper and silver-substituted yeast metallothioneins // FEBS Lett. 1996. 379, 1: 85-93.

157. Phinney A.L., Drisaldi В., Schmidt S.D., Lugowski S., Coronado V., Liang Y, Home P., Yang J., Sekoulidis J., Coomaraswamy J., Chisliti M.A., Cox D.W., Mathews P.M., Nixon R.A, Carlson G.A., St George-Hyslop P.,4ЬЪ

158. Westaway D. In vivo reduction of amyloid-P by a mutant copper transporter //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. 100, 24: 14193-14198.

159. Porter H. Neonatal hepatic mitochondrocuprein. 3. Solubilization of the copper and protein from mitochondria of newborn liver by reduction with mercaptoethanol 11 Biochim. Biophys. Acta. 1968. 154, 236-238.

160. Porter H., Sweeney M., Porter H. Neonatal hepatic mitochondrocuprein. II. Isolation of the copper-containing subtraction from mitochondria of newborn human liver// Arch. Biochem. Biophys. 1964, 104: 97-101.

161. Portnoy M.E., Schmidt P.J., Rogers R.S., Culotta V.C. Metal transporters that contribute copper to metallochaperons in Saccharomyces cerevisiae // Mol. Genet. Genomics. 2001. 265. 5: 873-882.

162. Pribyl Т., Jahodova J., Schreiber V. Partial inhibition of oestrogen-induced adenohypophyseal growth by silver nitrate // Horm. Res. 1980. 12, 5: 296-303.

163. Pribyl Т., Monakhov N.K., Vasilyev V.B., Shavlovsky M.M., Gorbunova V.N., Aleynikova T.D. Silver-containing ceruloplasmin without polyphenol oxidase activity in rat serum // Physiol. Bohemoslov. 1982. 31, 6: 569-571.

164. Pribyl Т., Schreiber V., Jahodova J. Polyphenol oxidase activity in the rat hypothalamus: stimulation after oestrogens and inhibition after the administration of silver//Physiol. Bohemoslov. 1981, 30, 6: 525-530.

165. Prohaska J.R. Long-term functional consequences of malnutrition during brain development: copper // Nutrition. 2000. 16, 7/8: 502-504.

166. Prohaska J.R., Baileyw W.R., Lear P.M. Copper deficiency alters rat peptidylglycine a-amidating monooxygenase activity//J. Nutr. 1995. 125,6: 1447-1454.

167. Prohaska J.R., Broderius M. Plasma peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase (РАМ) and ceruloplasmin are affected by age and copper status in rats and mice // Сотр. Biochem. Physiol. Biochem. Mol. Biol. 2006. 143, 3: 360-366.

168. Prohaska J.R., Gybina A.A., Broderius M., Brokate B. Peptidylglycine-alpha-amidating monooxygenase activity and protein are lower in copperdeficient rats and suckling copper-deficient mice // Arch. Biochem. Biophys. 2005.434,1:212-220.

169. Puig S., Thiele D.J. Molecular mechanisms of copper uptake and distribution// Curr. Opin. Chemic. Biol. 2002. 6, 2: 171-180.

170. Pyatskowit D.W., Prohaska J.R. Rodent brain and heart catecholamine levels are altered by different models of copper deficiency // Сотр. Biochem. Physiol. Toxicol. Pharmacol. 2007. 145, 2: 275-281.

171. Qian Z.M., Chang Y.Z., Leung G., Du J.R., Zhu L., Wang Q., Niu L., Xu Y.J., Yang L., Ho K.P. Ke Y. Expression of ferroportinl, hephaestin and ceruloplasmin in rat heart // Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1772 (5):527-32.

172. Qiao D., Meyer K., Mundhenke C., Drew S.A., Friedl A. Heparan sulfate proteoglycans as regulators of fibroblast growth factor-2 signaling in brain endothelial cells II J. Biol. Chem. 2003. 278,18: 16045-16053.

173. Rao M.R., Hediger M.L., Levin R.J., Naficy A.B., Vile T. Effect of breastfeeding on cognitive development of infants born small for gestation age // Acta Paediatr. 2002. 91: 267-274.

174. Rees E. M., Thi D.J. Identification of a vacuole-associated metalloreductase and its role in Ctr2-mediated intracellular copper mobilization // J. Biol. Chem. 2007. 282 (30): 21629-21638.

175. Richardson D.R. Mysteries of the transferrin- transferrin receptor 1 interaction uncovered // Cell. 2004. 116, 2: 483-489.

176. Richter O.-M. H., Ludwig B. Cytochrome с oxidase structure, function, and physiology of redox-driven molecular machine // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2003.147: 47-74.

177. Riihimaki E.-S., Martinez J.M., Kloo L. Structural effects of Cu(II)-coordination in the octapeptide region of the human prion protein // Phys. Chem. Chem. Phys. 2008. 10, 12: 2488-2495.

178. Rogers J.M., Keen C.L., Hurley L.S. Zinc, copper, and manganese deficiencies in prenatal and neonatal development, with special reference to the central nervous system // Neurol. Neurobiol. 1985. 15, 1: 3-34.

179. Roy C.N., Enns C.A. Iron homeostasis: new tales from the crypt // Blood. 2000. 96,12:4020-4027.

180. Rucker R.B., Kosonen Т., Clegg M.S., Mitchell A.E., Rucker B.R., Uriu-Hare J.Y., Keen C.L. Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking//Am. J. Clin. Nutr. 1998, 67, 996S-1002S.1.f

181. Rupp H., Weser U. Conversion of metallothionein into Cu-thionein, the possible low molecular weight form of neonatal hepatic mitochondrocuprein //FEBS Lett. 1974. 44, 3: 293-297.

182. Sabo, S. L.; Ikin, A. F.; Buxbaum, J. D.; Greengard, P. The Alzheimer amyloid precursor protein (APP) and FE65, an APP-binding protein, regulate cell movement // J. Cell Biol. 2001.153, 7:1403-1414.

183. Saeki K., Nakjimi M., Loughlin Т., Calkins D.C., Baba N., Kiyota M., Tatsukawa R. Accumulation of silver in the liver of three species of pinnipeds//Environ. Pollut. 2001. 112, 1: 19-/25.

184. Sargent P.J., Farnaud S., Evans R.W. Structure/function overview of proteins involved in iron storage and transport // Curr. Med. Chem. 2005. 12, 23: 2683-2693.

185. Sato M., Gitlin J.D. Mechanisms of copper incorporation during the biosynthesis of human ceruloplasmin // J. Biol. Chem. 1991. 266, 8: 51285134.

186. Sato M., Schilsky M.L. Stockert R.J., Morell A.G., Sternlieb I. Detection of Multiple Forms of Human Ceruloplasmin. A novel m, 200,000 form // J. Biol. Chem. 1990. 265, 5: 2533-2537.

187. Schneider B.D., Leibold E. A. Regulation of mammalian iron homeostasis // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. 2000. 3,4: 267-273.

188. Sharp P.A. Ctrl and its role in body copper homeostasis // Intern. J. Biochem. Cell Biol. 2003. 35, 2: 288-291.

189. Shinogi, M., Maeizumi, S. Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidation // Biol. Pharm. Bull. 1993. 16, 372-374.

190. Sinani D., Adle D.J., Kim H.; Lee J. Distinct mechanisms for CTR1-mediated copper and cisplatin transport // J. Biol. Chem. 2007. doi/10.1074/jbc.M703973200.

191. Skinner M.K., Griswold M.D. Sertoli cells synthesize and secrete a ceruloplasmin-like protein//Biol. Reprod. 1983. 28, 5:1225-1229.

192. Smith J.L., Xiong S., Markesbery W.R., Lovell M.A. Altered expression of zinc transporters-4 and -6 in mild cognitive impairment, early and late Alzheimer's disease brain//Neurosci. 2006. 140, 3: 879-888.

193. Steegers-Theunissen R.P. Folate metabolism and neural tube defects: a review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. 61, 1: 39-48.

194. Stepanov I.I., Kuznetsova N.N., Klement'ev B.I., Sapronov N.S. Effect of intracerebralventricular administration of beta-amyloid on the dynamics of learning in purebred and mongrel rats // Neurosci. Behav. Physiol. 2007. 37, 6: 583-590.

195. Stillman M.J. Spectroscopic studies of copper and silver binding to metallothioneins //Metal-BasedDrugs. 1999. 6, 4-5: 277-290.

196. Stoltenberg, M., Juhl, S., Poulsen, E.H., Ernst, E., 1994. Autometallographic detection of silver in hypothalamic neurones of rats exposed to silver nitrate. J. Appl. Toxicol. 14, 275-/280.

197. Suttle Y.F., Jones D.J. 1989. Recent Developments in Trace Element Metabolism and Function: Trace Elements, Disease Resistance and Immune Responsiveness in Ruminants // J. Nutr. 119, 5: 1055-1061.

198. Tainer J.A., Getzoff E.D., Richardson J.S., Richardson D.C., 1983. Structure and mechanism of copper, zinc superoxide dismutase // Nature 306,284-287.

199. Tao, T. Y., Liu, F., Klomp, L., Wijmenga, C., and Gitlin, J. D. The copper toxicosis gene product Murrl directly interacts with the Wilson disease protein (2003) J. Biol. Chem. 278,41593-41596

200. Tapiero H., Townsend D.M., Tew K.D. Trace elements in human physiology and pathology. Copper // Biomed. Pharmacother. 2003, 57, 9: 386-398.

201. Turnlund J.R. Human whole-body copper metabolism // Am. J. Clin. Nutr. 1998. V. 67. P. 960S 964S.

202. Vanderwerf S.M., S. Lutsenko, The Wilson's disease protein expressed in Sf9 cells is phosphorylated // Biochem. Soc. Trans. 30 (4) (2002) 739-741.

203. Vargas E.J., Shoho A.R., Linder M.C. Copper transport in the Nagase analbuminemicrat//Am. J. Physiol. 1994, 267, Pt. 1, 2: G259-269.

204. Vasak M. Advances in metallothionein structure and functions // J Trace Elem Med Biol. 2005;19 (1):13-17.ibi

205. Vassiliev V., Harris Z.L., Zattac P. Ceruloplasmin in neurodegenerative diseases // Brain Res. Rev. 2005. 49, 3: 633 640.

206. Voskoboinik I., R. Fernando, N. Veldhuis, K.M. Hannan, N. Marmy-Conus, R.B. Pearson, J. Camakaris, Mutational analysis of the Menkes copper P-type ATPase (ATP7A). Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 (2003) 2: 337-342.

207. Vulpe C., Levinson В., Whitney S., Packman S., Gitscher J. Isolation of a candidate gene for Menkes disease and evidence that it encodes a copper-transporting ATPase // Nature Genet., 3, 7-13,1993.

208. Vulpe C.D., Kuo Y.M., Murphy T.L., Cowley L., Askwith C., Libina N., Gitschier J., Anderson G.J. Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse // Nat. Genet., 21(2):195-9,1999.

209. Vulpe C.D., Packman S. Cellular copper transport // Annu. Rev. Nutr. 1995, 15, 293-322.

210. Walravens P.A. Nutritional Importance of Copper and Zinc in Neonates and Infants // Clin. Chem. 1980, 26, 2: 185-189.

211. Wang R., Zhang L., Mateescu M.A., Nadeau R. Ceruloplasmin: an endogenous depolarizing factor in neurons? // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995. 207, 2: 599-605.

212. Weisner В., Hartard C., Dieu C. CSF copper concentration: a new parameter for diagnosis and monitoring therapy of Wilson's disease with cerebral manifestation // J Neurol Sci. 1987 Jun;79(l-2):229-37.

213. Weiss K.C., Linder M.C. Copper transport in rats involving a new plasma protein // Am. J. Physiol. 1985, 249, Pt. 1,1: E77-88.

214. Weiss K.C., Linder M.C. Copper transport in rats involving a new plasma protein// Am. J. Physiol., 249: E327-333,1985.

215. Wessling-Resnick M. Iron transport // Annu. Rev. Nutr. 2000. 20:129151.

216. Westergard L., Christensen H.M., Harris D.A. The Cellular Prion Protein (PrPC): Its Physiological Function and Role in Disease // Biochim. Biophys. Acta. 2007.1772(6): 629-644.

217. Western blot analysis in patients with hypocaeruloplasminaemia // Q J1. Med 1997; 90,1: 197-202.

218. White A.R. Reyes R., Mercer J.F.B., Camakaris J., Zheng H., Bush A.I., Multhaup G., Beyreuther K., Masters C.L., Cappai R. Copper levels are increased in the cerebral cortex and liver of APP and APLP2 knockout mice // Brain Res. 1999, 842, 2: 439-444.

219. Wijmenga C. Klomp L.W.J. Molecular regulation of copper excretion in the liver // Proceedings of the Nutrition Society (2004), 63, 31-39

220. Wood C.M., Hogdtrand C., Galvez F., 1996. The physiology of waterborne silver toxicity in freshwater rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Aquatic Toxicol. 35, 93-109.

221. Wyman S.s Simpson R.J., McKie A.T., Sharp P.A. Dcytb (Cybrdl) functions as both a ferric and a cupric reductase in vitro // FEBS Letters 582 (2008)1901-1906.

222. Yamaguchi Y., Heiny M.E., Gitlin J.D. Isolation and characterization of human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease // Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:271-7, 1993.

223. Yang F.} Freidrichs W.E., Cupples R.L., Bonifacio M.J., Sanford J. A., Horton W.A., Bowman B.H. Human ceruloplasmin. Tissue-specific expression of transcripts produced by alternative splicing // J. Biol. Chem. 1990. 265, 18: 10780-10785.

224. Yonkovich J., McKenndry R., Shi X., Zhu Z., Copper ion-sensing transcription factor Maclp post-translationally controls the degradation of its target gene product Ctrl // J. Biol. Chem. 2002. 277, 27: 23981-23984.

225. Yuan DS, Stearman R, Dancis A, Dunn T, Beeler T, Klausner RD. The MenkesAVilson disease gene homologue in yeast provides copper to aceruloplasmin-like oxidase required for iron uptake // Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Mar 28;92(7):2632-6.

226. Zaitseva MEDLINE: Pubmed (MMDB Id: 5142 PDB Id: 1KCW).

227. Zecca L, Tampellini D, Gerlach M, Riederer P, Fariello RG, Sulzer D. Substantia nigra neuromelanin: structure;, synthesis, and molecular behaviour//Mol. Pathol. 2001, 54, 6: 414-418.

228. Дубинина E.E. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. Жизнь и смерть, созидание и разрушение, Из-во «Медицинская пресса», СПб, 2006, стр. 397.

229. Васин А.В., Клотченко С.А., Платонова Н.А., Цымбаленко Н.В., Бабич B.C., Пучкова JI.B. Идентификация изоформы мРНК церулоплазмина крысы, предположительно кодирующей белок митохондриальной локализации // Молек. биол. 2005. 39, 6: 933-944.

230. Жигулева Э.А., Мокшина С.В., Пучкова Л.В., Гайцхоки B.C. -Некоторые свойства фетального церулоплазмина человека // БЭБМ.1999,118, 10: 453-456.

231. Клотченко С.А., Цымбаленко Н.В., Соловьев К.В., Скворцов А.Н.,

232. Затуловский Е.А., Бабич П.С., Платонова Н.А., Шавловский М.М., Пучкова JI.B., Броджини М. Влияние ионов серебра на метаболизм меди и экспрессию генов медьтранспортных белков в печени крыс // ДАН РАН. 2008, 418,4: 549—552.

233. Платонова Н.А., Барабанова С.В., Повалихин Р.Г., Цымбаленко Н.В., Даниловский М.А., Воронина О.В., Дорохова И.И., Пучкова JI.B. In vivo экспрессия медьтранспортных белков в отделах мозга крыс // Известия РАН. Сер. Биол. 2005 (а), 2: 108 120.

234. Платонова Н.А., Жигулева Э.А., Цымбаленко Н.В., Мищенко Б.С., Васин А.В., Живулько Т.В., Пучкова JI.B. Возрастные особенности биосинтеза и распределения церулоплазмина в организме крыс // Онтогенез. 2004, 35, 3: 171-182.

235. Платонова Н. А., Барабанова С.В., Повалихин Р.Г., Цымбаленко Н.В., Ноздрачев А.Д., Пучкова JI.B. Экспрессия АТФазы Менкеса и АТФазы Вильсона в различных отделах мозга взрослых крыс // ДАН РАН. 2005(6), 401, 2: 267-270.

236. Пучкова Л.В., Платонова Н.А. Механизм, обеспечивающий гомеостаз меди у эукариотов, и его связь с транспортом железа // Успехи совр. биол. 2003,123,1: 41-58.

237. Пучкова Л.В., Алейникова ТД., Вербина И.А., Захарова Е.Т., Плисс М.Г., Гайцхоки B.C. Биосинтез двух молекулярных форм церулоплазмина в печени крысы и их полярная секреция в кровоток и в желчь//Биохимия. 1993, 58, 12:1893-1900.

238. Пучкова Л.В., Сасина Л.К., Алейникова Т.Д., Захарова Е.Т., Гайцхоки B.C. Реконструирование пути межклеточного переноса пептидной части молекулы церулоплазмина в организме млекопитающих//Биохимия. 1997, 62, 7:817-825.

239. Шавловский М.М., Чеботарь Н.А., Конописцева Л.А., Захарова Е.Т., Качурин Л.М., Васильев В.Б., Гайцхоки B.C. Влияние церулоплазмина на эмбриотоксический эффект ионов серебра // Биохимия. 1994, 59, 8: 1164-1173.