Метаболический синдром у больных шизофренией: распространенность, факторы риска, меры профилактики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Мартынихин, Иван Андреевич

• Мартынихин, Иван Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мартынихин, Иван Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1' Актуальность темы исследования.

1.2' Цель и задачи исследования.

1.3 Основные положения, выносимые на защиту.13'

1.4 Научная новизна работы.

1.5 Теоретическое и практическое значение работы.

1.6 Апробация работы.

1.7 Личный вклад.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

2.1 Актуальность проблемы обменных нарушений у больных шизофренией.

2.1.1 Понятие метаболического синдрома, критерии диагностики, патогенез, известные факторы риска, направления.профилактики'.

2.1.2 Распространенность метаболического синдрома^среди*больных шизофренией по данным зарубежных исследований.

2.1.3 Данные о распространенности метаболического синдрома среди больных шизофренией в России.

2.2. Факторы риска обменных нарушений у больных шизофренией.36»

2.211 Факторы риска обменных нарушений, выявленные в исследованиях, посвященных изучению метаболического синдрома у больных шизофренией.

2.2.2 Влияние антипсихотической терапии.

2.2.3 Влияние психопатологической'симптоматики шизофрении.52'

2.2.4 Возможное единство наследственности и/илипатогенетических механизмов развития обменных нарушений и шизофрении.59'

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Критерии включения больных в обследование, формирование выборки.

3.2 Методы обследования.

3.3 Сравнение с психически здоровыми людьми.

3.4 Сравнение с больными шизофренией, обследованными в США.

3.5 Анализ факторов риска развития обменных нарушений.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в обследованной популяции больных шизофренией.

4.1.1 Распространенность отдельных компонентов метаболического синдрома.

4.1.2 Распространенность метаболического синдрома.

4.2 Сопоставление распространенности метаболического синдрома в обследованных выборках больных шизофренией и психически здоровых людей.

4.3 Поведенческие факторы риска обменных нарушений в обследованной популяции больных шизофренией.

4.4 Анализ взаимосвязи метаболического синдрома у больных шизофренией и факторов, способных увеличивать риск его развития.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический синдром у больных шизофренией: распространенность, факторы риска, меры профилактики»

1.1 Актуальность темы исследования

Обращение исследователей к проблемам качества жизни больных шизофренией привело к расширению рамок традиционного клинико-психопатологического анализа этого заболевания, выявив при этом ряд актуальных вопросов, характеризующих соматическое здоровье пациентов. Смертность среди страдающих шизофренией значительно выше, чем среди прочего населения (по данным мета-анализа более чем в 1,5 раза [Brown S, 1997]). В первой половине XX века наблюдения Э. Кречмера и его последователей [Кречмер Э, 1930; Андреев М.П., 1926; Вайндрух Ф.А., Назаров К.Н., 1973] свидетельствовали о преобладании у больных шизофренией астенической конституции, которая в сочетании с «общей слабостью и повышенной заболеваемостью» [Гиляровский В.А., 1935] обуславливала высокую смертность больных от туберкулеза легких, других инфекций, истощения. За прошедшие годы причины смертности при шизофрении значительно изменились, ведущее место заняли сердечнососудистые заболевания [Волков В.П. 2009; Brown S., 1997; Brown S. et al., 2000; GoffD. etal., 2005].

В последние годы принято говорить о так называемом кардиометаболическом риске, ведущим фактором, в повышении которого выступает метаболический синдром (MC). Наличие MC значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета второго типа [Alberti K.G. et al., 2005]. Следовательно, изучение распространенности MC и особенностей его патогенеза у страдающих шизофренией позволит получить важные сведения для разработки, методов-предупреждения преждевременной смертности и улучшения качества жизни, у этой категории больных.

В > проведенных за рубежом- исследованиях было выявлено значительное увеличение частоты метаболического- синдрома (MG), сахарного диабета (СД) и нарушений1 толерантности к глюкозе у больных шизофренией при сопоставлении с психически.здоровыми людьми [DixonL. et al., 2000;:Heiskanen, T. et al, 2003; Bush C. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; McEvoy J. et al., 2005; Meyer J '.at al, 2005; Meyer J>. at al, 2009'и. т.д.]. По результатам, целого ряда работ от 30 до 60 процентов страдающих шизофренией! имеют метаболический синдром» [Heiskanen, T. et al., 2003; Littrell, К.Н., et al., 2003; Kato M*.M. et al., 2003; PandinaG. et al., 2004; Cohn T. et al., 2004; McEvoy J: et al., 2005; De Hert M. et al., 2006; DeHert M. et al., 2009]. Во всех регионах мира^ отмечается значимое (по.* результатам, большинства работ приблизительно'двукратное)-увеличение'риска наличия MG у больных шизофренией при. сравнении с не страдающими шизофренией жителями тех стран, где, изучалась эта проблема. При этом абсолютные, показатели, распространенности МС как среди больных шизофренией, так и среди'прочего населения значительно варьируют в разных странах мира, что, вероятно, связано с генетическими, поведенческими, и социально-экономическими,различиями [Мамедов М.Н., 2005; BusfrG. et al., 2004; Bobes J. étal., 2007].

Обобщая литературные данные, можно выделить * три группы специфичных для больных шизофренией факторов, способных приводить к развитию обменных нарушений:

1. Прямое или опосредованное влияние психопатологических факторов. Больные шизофренией испытывают значимый стресс, как от реальных стрессоров, (неблагоприятные жизненные события, факт наличия заболевания; трудности социальной адаптации-- и пр.), так и от псевдострессоров» (переживания, обусловленные бредом и галлюцинациями) [Dinan Т., 2004], имеют высокую распространенность депрессивных расстройств [Sands J.R. et al., 1999; Addington D., 1997; Мазо Г.Э., 2006], связь которых с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в настоящее время широко обсуждается в кардиологии [Васюк Ю.А. и др., 2007]. Известно, что стресс и депрессия способствуют изменениям в деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, длительной гиперкортизолемии, что в свою очередь может приводить к развитию абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, повышению артериального давления [DinamT., 2004; Васюк Ю.А. и др., 2007].

Кроме позитивной симптоматики шизофрении свое неблагоприятное воздействие на обменные процессы^ может оказывать и негативная симптоматика. Эмоционально-волевые расстройства, свойственные шизофрении, приводят к формированию нездорового образа жизни: гиподинамии, нерациональному питанию, недостаточной заботе о своем' здоровье, широкой, распространенности вредных привычек [Brown S., 1997, Bush С. et al., 2004], формированию гипо- и анозогнозического типа отношения к наличию соматической патологии^ [Незнанов Н.Г, 1985]. Определенное значение могут играть материально-бытовые условия, жизни больных. Так, например, страдающие шизофренией, по данным европейских исследований, чаще здоровых употребляют в пищу жиры, реже растительную клетчатку [Brown S. et al., 1999], что объясняют низким социально-экономическим уровнем их жизни.

Таким образом, психопатологическая симптоматика, свойственная-шизофрении (как позитивные, так,и негативные симптомы), с течением этого заболевания могут в той или иной степени оказывать неблагоприятное воздействие на процессы обмена веществ. Однако, хотя в одном из исследований, посвященных этой проблеме, было продемонстрировано увеличение частоты нарушений обмена веществ с увеличением длительности шизофрении [De Hert M. et al., 2006], эту связь нельзя считать достоверно установленной, т.к. длительность шизофрении увеличивается вместе с возрастом - главным фактором риска кардиометаболических расстройств, в других исследованиях, где подобный анализ проводился с контролем по возрасту, связь между длительностью шизофрении и наличием МС подтверждена не была [Meyer J. et al., 2005; Boke О. et al., 2008].

2. Влияние антипсихотической терапии. Больные шизофренией нуждаются в длительном приеме антипсихотических препаратов. Опыт использования антипсихотиков способствовал появлению публикаций, в» которых наряду с позитивной оценкой их действия были описаны нежелательные явления, в>том числе нарушения обмена1 веществ. В большом числе исследований было показано, что ряд антипсихотических препаратов, среди которых большая часть — препараты второго поколения, негативно > воздействует практически на все компоненты метаболического синдрома: способствуют увеличению массы тела, повышению уровня1 глюкозы, холестерина и триглицеридов [Teylor D. et al., 2000; Lindenmayer J.P. et al., 2001, 2003; Allison D. et al., 2001; Consensus development., 2004]. Наиболее значимое неблагоприятное воздействие на обмен веществ оказывают клозапин и оланзапин [Koller Е. et al., 2001, 2002; Newcomer J.W., et al., 2004]. Однако, до настоящего времени в исследованиях, посвященных поиску факторов риска развития МС у больных шизофренией, связь наличия метаболического синдрома и длительности предшествующей антипсихотической терапии подтверждена не была [Meyer J. et al, 2005; Boke О. et al., 2008], не было выявлено увеличение частоты МС у больных, принимавших перед обследованием атипичные антипсихотики [Heiskanen, Т. et al., 2003; Colin Т. et al., 2004].

3. Возможное единство патогенетических механизмов развития расстройств обмена веществ и шизофрении. Предполагать наличие подобной взаимосвязи позволяют данные:

• О1 высокой наследственной отягощенности по нарушениям обмена веществ и сахарному диабету у больных шизофренией [Bush С. et al., 2004],

• О- значимом и устойчивом изменении характера ряда обменных процессов, в т.ч. снижении, уровня аполипопротеина Al у больных шизофренией, являющимся основным компонентом ЛПВП, т.е. антиатерогенной фракции липопротеинов [Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988; La Y.J. et al., 2007; Huang J. et al, 2008],

• О высокой распространенности нарушений обмена веществ у «первичных», недавно болеющих, прежде не принимавших антипсихотические препараты, больных шизофренией [Ryan M. et al, 2003; Thakore J.H. et al., 2002].

Однако непосредственные механизмы, которые могут лежать в основе взаимосвязи патогенеза шизофрении и обменных расстройств; в настоящее время не выявлены, что позволяет предполагать их наличие лишь с известной долей условности.

Таким образом, люди, страдающие шизофренией, подвержены-влиянию большого числа неблагоприятных факторов, способствующих развитию обменных нарушений. Некоторые из перечисленных выше факторов являются специфичными для этой категории больных, другие неспецифичными, ho¡ изменяющимися под воздействием, факторов, характерных для больных шизофренией. Независимый вклад каждого этих факторов в формировании МС еще не установлен [Bush С. et al., 2004; Meyer J. et al, 2005].

По оценке Международной Федерации Диабета (International Diabetes Federation, IDF) наличие метаболического синдрома, диагностированного в соответствии с современными критериями, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, смерти от них в 2 раза, развития сахарного диабета второго типа в 5 раз [Alberti K.G. et al, 2005].

Своевременная диагностика метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, т.к. это состояние является потенциально обратимым и, при соответствующем лечении и предупреждении воздействия факторов риска, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений и грозных последствий [Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2000]. Однако МС протекает без явной клинической симптоматики и редко приводит пациента к врачу, поэтому без соответствующих организационных мер, направленных на его своевременное выявление, профилактика и лечение МС невозможны [Долгов В.В. и др., 2006].

Приведенные выше данные свидетельствуют о важности изучения распространенности метаболического синдрома среди, больных шизофренией и необходимости выявления факторов, в наибольшей степени связанных с развитием этих нарушений: Изучение распространенности МС и особенностей его патогенеза у страдающих шизофренией1 позволит получить важные сведения для разработки,методов предупреждения,преждевременной смертности, улучшения, качества жизни'у этой« категории больных, расширит научные представления- о психосоматических механизмах развития метаболического синдрома и биохимических механизмах патогенеза шизофрении.

В* тоже время можно предполагать, что в России показатели распространенности и характер обменных нарушений среди больных шизофренией могут существенно отличаться от наблюдаемых за рубежом. Например, в связи с более редким использованием атипичных антипсихотиков; сложным экономическим положением многих наших больных, не способствующим избытку высококалорийной пищи в их рационе питания, возможными генетическими различиями и пр. При этом данные о распространенности обменных нарушений и факторов риска их развития в нашей стране еще крайне ограничены, что затрудняет выработку адекватной стратегии их своевременного выявления и профилактики.

1.2 Цель и задачи исследования

Цель исследования. Установить распространенность метаболического синдрома и факторы, увеличивающие риск его развития у больных шизофренией, для разработки обоснованных мер профилактики. Задачи исследования:

1. Определить распространенность метаболического синдрома, диагностированного по современным международным критериям, среди больных параноидной формой шизофрении, находящихся на лечении в одной из психиатрических больниц Санкт-Петербурга.

2. Сопоставить распространенность метаболического синдрома и его компонентов среди обследованных больных шизофренией и в группе контроля без шизофрении.

3. Оценить распространенность поведенческих факторов риска обменных расстройств среди больных шизофренией.

4. Оценить влияние особенностей клинической картины шизофрении, образа жизни и антипсихотической терапии на риск развития метаболического синдрома.

5. На основании полученных данных представить рекомендации по своевременному выявлению расстройств обмена веществ и факторов их риска, профилактике метаболического синдрома у больных шизофренией в России.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Мартынихин, Иван Андреевич

6. выводы

1. Метаболический синдром имеет широкую распространенность у пациентов, страдающих шизофренией. Среди обследованных больных метаболический синдром был выявлен у каждой второй, женщины и каждого четвертого мужчины.

2. Риск развития метаболического синдрома значительно выше у больных шизофренией по сравнению с психически здоровыми людьми. Особенностью метаболических нарушений' у больных шизофренией является' высокая частота абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, повышенного * уровня триглицеридов в крови и сниженного холестерина липопротеидов высокой плотности на фоне малой распространенности общего* ожирения, нормальных средних показателях общего холестерина и глюкозьг крови.

3. Среди поведенческих факторов риска метаболических расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний у больных шизофренией наблюдается высокая распространенность гиподинамии и курения. Вместе- с тем, обусловленное эмоционально-волевыми расстройствами и неблагоприятным социально-экономическим статусом ограничение в* пищевом рационе является фактором, сдерживающим развитие обменных нарушений у данных пациентов.

4. Длительность течения, клиническая картина шизофрении, продолжительность антипсихотической терапии не имеют достоверной взаимосвязи с развитием метаболического синдрома.

5. Снижение уровня дегидроэпиандростерона и повышение отношения кортизол/дегидроэпиандростерон имеют значимые связи с показателями липидного обмена и сердечно-сосудистыми заболеваниями, что обосновывает необходимость оценки эффективности дегидроэпиандростерона у больных шизофренией в качестве средства профилактики и лечения обменных нарушений.

6. Высокая частота метаболического синдрома у больных шизофренией, устойчиво наблюдаемая в разных странах мира, не нарастающая с увеличением длительности заболевания, характер обменных нарушений у этих больных позволяют говорить об особой предрасположенности страдающих шизофренией к развитию метаболических расстройств.

7. Для профилактики обменных нарушений у больных шизофренией необходимо своевременное выявление расстройств обмена веществ и уменьшение неблагоприятного воздействия факторов риска (ограничение в применении антипсихотиков с высоким риском обменных побочных эффектов и формирование здорового образа жизни).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мартынихин, Иван Андреевич, 2009 год

1. Алмазов, В.А. Ленинградская блокадная гипертензия / В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто // Артериальная гипертензия 1997. - № 4. - С. 5-8.

2. Андреев, М.П. Взаимоотношение психического склада и телосложения / М.П.Андреев. Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1926.-126 с.

3. Бабаскин, П.М. Прикладная биохимия шизофрении: автореф. дис. . .д-ра. биол. наук / Бабаскин П.М.; М. 1985 32 с.

4. Белецкий, В.К. О характере шизофренического процесса /

5. B.К.Белецкий // Труды 2-ого всесоюзного съезда невропатологов и психиатров М.: Издание организационного комитета съезда, 1937. -Вып. IV.-С. 382-415.

6. Вайндрух, Ф.А. Конституция и психозы (телосложение и психозы). Обзор литературы / Ф.А.Вайндрух, К.Н.Назаров // Журн. невропат, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1973. - Т. 73. - Вып. 1 - С. 140 -147.

7. Вартанян М.Е. Биологические нарушения и их биологическая детерминация / М.Е.Вартанян // Шизофрения. Мультидисциплинарное исследование» / под ред. А.В.Снежневского. М.: Медицина, 1972. - С 338-379

8. Васюк, Ю.А. Особенности патогенетической взаимосвязи депрессии и сердечно-сосудистых заболеваний / Ю.А.Васюк, Т.В.Довженко, Е.Л.Школьник // Псих, расс-ва в общей медицине. 2007. - Т. 2. - № 1.-С. 14-19.

9. Волков, В.П. Соматическая патология и причины смерти при шизофрении / В.П.Волков // Журн. невролог, и психиатр, им.

10. C.С.Корсакова. 2009. - № 5. - С. 14-19.

11. Гамбург, А.Л. Адренокортикотропные и инсулинотропные влияния в регуляции уровня сахара в кровишри шизофрении.?/ А. Л Л амбург // Журш невролог, и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1963 - Т. 63. -Вып. 9.-С. 1398-1405.

12. Гиляровский, В.А. Психиатрия. Руководство для врачей и студентов / В'¡А.Гиляровский — М.-Л.: Биомедгиз., 1935. 750 с.

13. Глебовская; Т.Д. Метаболический синдром и острые формы ишемической болезни сердца7 Т.Д.Глебовская; Н.Н.Бурова // Кардиология СНГ. 2007. Т. 5. - С. 143-147.

14. Горобец; Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия / Л{Н.Горобец Mi:: Медпрактика-М;.2007. - 312 с

15. Гусева"ЛШ1Смертность и причиньксмертностшбольных шизофренией:.автореф; дис: .канд: мед. наук. / Л.Я.Гусева; Московский НИИ психиатрии. М., 1969. 17 с.

16. Добжанский Т. Вопросы внутренней патологии у психически больных; / Т.Добжанский: пер. с польск. Mi ¡.Медицина; 1973: -295 с.

17. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов. Метаболическийsсиндром и сахарный< диабет / В!ВЩолгов; А.В'Селиванова; А.П.Ройтман;шдрг -М!-Тверь: Триада;. 2006. 128 с.

18. Кобалава, Ж.Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II / Ж.Д.Кобалава, К.М.Гудков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - № 1. - С. 4-15.

19. Кречмер, Э. Строение тела и характер / Э.Кречмер: пер. со 2-ого нем. изд. Изд. М.-Л.: Гос. изд., 1930. - 304 с.

20. Ладыженский, М.Я. Метаболические нарушения при лечении больных шизофренией / М.Я.Ладыженский, С.Н.Мосолов,

21. A.В.Потапов, П.В.Рывкин, О.В.Сердитов // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 15. - С. 1028-1039.

22. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф.Ланг Л.: Медгиз 1950 -496 с

23. Лебедев, Б.А. Особенности формирования внутренней картины болезни у больных эндогенными психозами / Б.А.Лебедев,

24. B.И.Крылов, Н.Г.Незнанов // Журн. невропатол. и психиатр, им.

25. C.С.Корсакова. 1991. -№ 5. - С. 56-58.

26. Леонова, Ю.И. Динамика гликемии у больных с пресенильным психозом и шизофренией / Ю.И.Леонова // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1964. - Т. 64, вып. 4. - С. 587-591'.

27. Мазо, Г.Э. Влияние депрессии на течение шизофрении / Г.Э.Мазо // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006. - Т. 8. - № 3. — С. 2224.

28. Минскер Э.И. Реактивность некоторых звеньев эндокринной системы.при различных формах течения шизофрении. Сообщение 1 / Э.И.Минскер // Журн. невропат, и психиатр, им. С.С.Корсакова. -1963. Т. 63, вып. 9. - С. 1388 - 1397.

29. Мониторирование поведенческих факторов.риска^в российских регионах CINDI в 2000-2002 гг. Электронный ресурс. // URL http://www.cindi.ru/monitoring-regiones2000-2002.htm (дата обращения 29.10.2008)>

30. Морковкин, В.М. Патохимия шизофрении / В.М'.Морковкин, A.Bi Картелишев М.: Медицина, 1988. - 256 с.

31. Мосолов, С.Н. Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов / С.Н.Мосолов // Международн. журн. мед. практики. 2000. - № 4. - С. 35-38.

32. Незнанов; H.F. Влияние ишемической болезни сердца на проявления, течение, терапию психических заболеваний: автореф. дис. .канд. мед. наук / Незнанов Н.Г.; Л.: Ленингр. научн.-исслед. психоневрологический инст. им. В.М.Бехтерева. Л., 1985. - 25 с.

33. Никитин, Ю. П. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) / Ю.П.Никитин, Г.Р.Казека, Г.И.Симонова // Кардиология. 2001. - № 9. - С. 37-40.

34. Полищук, И.А. Биохимические синдромы в психиатрии / И.А.Полищук- Киев: Здоровье, 1967. 136 с.

35. Пятов, М.Д. Данные сердечно-сосудистой системы при шизофрении: автореф. дис. .канд. мед. наук / Пятов М.Д.; Ленингр. научн.-исслед. психоневрологический инст. им.

36. B.М.Бехтерева. Л., 1966 - 18 с.

37. Ростова, Н.С. Корреляции: структура и изменчивость / Н.С.Ростова СПб.: Изд-во С-Петерб. Ун-та, 2002. - 308 с.

38. Руководство по психиатрии. В двух томах. Т. 1 / под ред. А.С.Тиганова М.: Медицина, 1999. - 712 с.

39. Руководство по психиатрии. В двух томах / под редакцией А.В.Снежневского М.: Медицина, 1983. - 480 с.

40. Рыжкова, О.В, Некоторые аспекты ИБС у психических больных: автореф. дис. .канд. мед. наук / Рыжкова О.В.; Томск, 1999. 15 с.

41. Симоненко, В.Б. Артериальная гипертензия при экстремальных ситуациях / В.Б.Симоненко, АЛ.Фисун, Ю.В.Овчинников, А.С.Александров // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, вып. 10. -с 1-10.

42. Симонова, Г.И. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов в Сибири / Г.И.Симонова, Е.А.Печенкина, Л.В.Щербакова, Ю.П.Никитин // Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома: тезисы докладов М., 2006.1. C. 17.

43. Смулевич, А.Б. Психокардиология / А.Б.Смулевич, А.А.Сыркин,

44. М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов М.: МИА, 2005. - 784 с.

45. Терентьев П.В. Дальнейшее развитие метода корреляционных плеяд / П.В.Терентьев // Применение математических методов в биологии Л.: Изд-во ЛГУ, 1960. -С.21 ~ 36.

46. Третьяков, А. Ю. Популяционные модели в изучении неврогенных детерминант артериальной гипертонии. Сообщение 1: Особенности артериальной гипертонии при шизофрении / А.Ю.Третьяков,

47. C.П.Захарченко, О.И.Смирнова, Ю.А.Хощенко, А.Л.Григоренко // Клиническая медицина. 2007. - № 11. - С. 31-36.

48. Трофимова, Э.А. Клинико-антропометрическое изучение больных шизофренией / Э.А.Трофимова, И.Д.Лукашева // Журн. невропатол. и психиатр. 1975. -Т. 75, вып. 1. - С. 73-78

49. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е.Чазова, В.Б.Мычка -М.: Медиа Медика, 2004. 168 с.

50. Эй, А. Шизофрения. Очерки клиники и психопатологии / А.Эй: пер. с франц. — Киев: Сфера, 1998. — 388 с.

51. Addington D. Prevalence of depression in schizophrenia results of inter national survey // 10th Congress SNS. Abstracts - Nice 1997 - P. 7-9.

52. Addington, D.E. A depression rating scale for schizophrenics /

53. D.E.Addington, J.M.Addington, B.A.Schissel // Schizophrenia Res. -1990.-Vol.3.-P. 247-251.

54. Alberti, K.G. The metabolic syndrome a new worldwide definition / K.G.Alberti, P.Zimmet, J.Shaw and IDF Epidemiology Task Force Consensus Group // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1059 - 1062.

55. Allison, D.B. Antipsychotic induced weight gain: a review of the literature / D.B.Allison, D.E.Casey // Journal of Clinical Psychiatry. -2001. Vol. 62, suppl. 7. - P 22-31.

56. Allison, D.B. Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Comprehensive Research Synthesis / D.B.Allison, J.Mentore, M.Heo et al. // American Journal of Psychiatry.-1999.-Vol. 156., № 11.-P. 1686-1696.

57. Ardern, C.I. Discrimination of health risk by combined body mass index and waist circumference. / C.I.Ardern, P.T.Katzmarzyk, I.Janssen, R.Ross//Obes. Res.-2003.-Vol. 11.-P. 135-142.

58. Barnes, T. A rating scale for drug-induced akathisia / T.Barnes // Br. J. Psychiat. 1989. - Vol. 154. - P. 672-675.

59. Beasley, C.M. Jr. Safety of olanzapine / C.M.Beasley Jr., G.D.Tollefson, P.V.Tran// J. Clin. Psychiatry 1997. - Vol. 58., suppM0:-P. 13-21.

60. Bobes J. Cardiovascular and metabolic risk in outpatients with schizophrenia treated with antipsychotics: results of the CLAMORS Study / J.Bobes, C.Arango;.P.Aranda et al. // Schizophrenia Research. -2007.-Vol. 90: P. 162-173.

61. Boke, O: Prevalence of metabolic syndrome among inpatients with schizophrenia / O.Boke; S.Aker, G.Sarisoy et al. // International Journal Psychiatry in Medicine. 2008. - Vol. 38., № 1. - P: 103-112.

62. Brown, S. Causes of the excess mortality of schizophrenia / S.Brown, B.Barraclough, H.Inskip // British Journal of Psychiatry. 2000. - Vol. 177.-P. 212-217.

63. Brown, S. Excess mortality of schizophrenia: a meta-analysis / S.Brown // British-Journal of Psychiatry. 1997. - Vol. 171. - P: 502-508.

64. Brown, S. The unhealthy lifestyle of people with schizophrenia / S.Brown, J.Birtwistle, L.Roe et al. // Psychological Medicine. 1999i -Vol. 29.-697-701.

65. Bushe C. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients with schizophrenia / C.Bushe, R.Holt // British Journal of Psychiatry. 2004. - Vol. 184., suppl. 47. - P. 67-71.

66. Cassidy, F. Elevated frequency of diabetesmellitus in hospitalized manic depressive patients / F.Cassidy, E.Ahearn;, B J.Carroll // American Journal of Psychiatry. 1999. - Vol. 156. - P. 1417-1420.

67. Clinical Guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. The evidence report / NIH publication.- 1998. -N. 98. 4083. - 228 p.

68. Colin, T. Characterizing Coronary Heart Disease Risk in Chronic Schizophrenia: High Prevalence of the Metabolic Syndrome / T.Cohn, D.Prud'homme, D.Streiner, H.Kameh, G.Remington // Canadian Journal of Psychiatry. 2004. - Vol. 49. - P. 753-760.

69. De Hert, M. Epidemiological study for the evaluation of metabolic disorders in patients with schizophrenia: the METEOR study / M. De Hert, B. Falissard, M. Mauri et al. // Eur Neuropsychopharmacol. 2008 (a). - Vol. 18., Suppl. 4. - P. 444.

70. De Hert, M. Metabolic syndrome in people with schizophrenia: a review / M.De Hert, V.Schreurs, D.Vancampfort, R.V.Winkel // World Psychiatry. 2009. - Vol. 8. - P. 15-22.

71. Dinan, T. Stress in genesis diabetes mellitus in patient with schizophrenia: analysis / T.Dinan // British Journal of Psychiatry. -2004. - Vol. 184, suppl. 47. - P. 72-75.

72. Dixon, L. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples / Dixon L.,Weiden P., Delahanty J., et al // Schizophrenia Bulletin. 2000. - Vol. 26. - P. 903-912.

73. Dixon, L. The association of medical comorbidity in schizophrenia withpoor physical and mental health / L.Dixon, L.Postrado, J.Delahanty et al. // J. Nerv. Ment. Dis. 1999. - vol. 187. - P. 496-502.

74. Dynes, J. B. Diabetes in schizophrenia and diabetes in nonpsychoticmedical patients // Diseases of the Nervous System. 1969. -Vol. 30.-P. 341-344.

75. Elias, A. Testosterone for schizophrenia / A.Elias, A.Kumar // Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 3 - Art. No.: CD006197. DOI: 10.1002/14651858.

76. Executive summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

77. Folsom, A.R. Associations of general and abdominal obesity with multiple health outcomes in older women / A.R.Folsom, L.H.Kushi, K.E.Anderson // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160. - P. 2117 -2128.

78. Ford, E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey / E.S.Ford, W.H.Giles, W.H.Dietz // JAMA 2002. - Vol. 287. -P. 356-359.

79. Goff, D. Medical morbidity and mortarlity in schizophrenia: Guidelines for Psychiartists / D.Goff, C.Certher, A.Evins, D.Henderson et al. // Journal of Clinical Psychiatry. 2005. - Vol. 66. - №2. - P. 183-194.

80. Guy, W. Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) / W.Guy // ECDEU assessment manual for psychopharmacology, rev. ed. / W. Guy (Ed.) Rockville, Maryland: National Institutes of Mental Health., 1976. -P. 534-537.

81. Haffner, S.N. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). / S.N.Haffner, R.A.Valdez, H.P.Hazuda et al. // Diabetes.- 1992.-Vol. 41. -P. 715-722.

82. Hagg, S. High prevalence of the metabolic syndrome among a Swedish cohort of patients with schizophrenia / S.Hagg, Y.Lindblomc, T.Mjo, R.Adolfssonc // International Clinical Psychopharmacology. 2006. -Vol. 21-P. 93-98.

83. Hanley, A.J.G. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study / A.J.G.Hanley, A.J.Karter, A.Festa et al. // Diabetes. 2002. -Vol. 51.-P. 2642-2647.

84. Heiskanen, T. Metabolic syndrome in patients with schizophrenia / T.Heiskanen, L.Niskanen, R.Lyytikainen et al // Journal of Clinical Psychiatry. -2003. Vol. 64. - P. 575-579.

85. Henderson, D.C. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a fiveyear naturalistic study / D.C.Henderson, E.Cagliero // Am J Psychiatry. 2000. - Vol. 157. - P. 975-981.

86. Henderson, D.C. Glucose Metabolism in Patients With Schizophrenia Treated With Atypical Antipsychotic Agents / D.C.Henderson,

87. E.Cagliero, P.Copeland, C.Borba et al. // Arch Gen Psychiatry. 2005. -Vol. 62.-P. 19-28.

88. Holt, R. Diagnosis, epidemiology and pathogenesis of diabetes mellitus: an update for psychiatrists / R.Holt // British Journal of Psychiatry. -2004. Vol. 184, suppl. 47. - P. 55 - 63.

89. Kabinoff, G. Metabolic Issues With Atypical Antipsychotics in Primary Care: Dispelling the Myths / G.Kabinoff, P.Toalson, K.Healey, H.McGuire, D.Hay // J.Clin.Psychiatry. 2003. - Vol. 5, № 1. - P. 6-14.

90. Kaneko, M. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in chronic schizophrenia: association with clinical features / M.Kaneko,

91. F.Yokoyama, Y.Hoshino, K.Takahagi et al. // Neuropsychobiology. -1992.-Vol. 25.-P. 1-7.

92. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. / N.M.Kaplan // Arch. Intern. Med. 1989. - Vol. 149.-N. 7.-P. 1514- 1520.

93. Kato, M.M. Metabolic syndrome in schizophrenia: a pilot study / M.M.Kato, M.Gonzalez-Blanco, J.L.Sotelo, G.Ferreira et al. // American Psychiatric Association Annual Meeting, San Francisco, 2003 — San Francisco, 2003. P 211-213.

94. Kay, S. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia / S.Kay, A.Fiszbein, L.Opler // Schizophrenia Bulletin. -1987. Vol. 13, № 2. - P. 261-276.

95. Kinder, L. Depression and the Metabolic Syndrome in Young Adults: Findings From the Third National Health and Nutrition Examination Survey / L.Kinder, M.Carmeton, L.Palaniappen et al. // Psychosomatic Medicine. 2004. - Vol. 66. - P. 316-322.

96. Kinon, B.J. Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia / B.J.Kinon, B.R.Basson // J Clin Psychiatry.-2001.-Vol. 62.-P. 92-100.

97. Kohen D. Diabetes mellitus and schizophrenia: historical perspective / D.Kohen // British Journal of Psychiatry. 2004. - Vol 184, suppl. 47. -P. 64-66.

98. Koller E, Schneider B, Bennett K, Dubitsky G. Clozapine associated diabetes / E.Koller, B.Schneider, K.Bennett, G.Dubitsky // Am J Med. -2001.-Vol. 111.-P. 716-723.

99. Koller, E. Olanzapine-associated diabetes mellitus / E.Koller, P.M.Doraiswamy // Pharmacotherapy. 2002. - Vol. 22. - P. 841-852.

100. La, Y.J. Decreased levels of apolipoprotein A-I in plasma of schizophrenic patients / Y.J.La, C.L.Wan, H.Zhu, Y.F.Yang et al. // Journal of Neural Transmission. 2007. - Vol. 114, № 5. - P. 657-663.

101. Lamberti, J. Prevalence of adult-onset diabetes among outpatientsreceiving antipsychotic drugs. / J.Lamberti, J. Crilly, K.Maharaj, et al // Schizophrenia Research. 2003. - Vol. 60 (suppl.) - P. 360.

102. Lamberti, J. Prevalence of the Metabolic Syndrome Among Patients Receiving Glozapine / J.Lamberti, D.Olson, J.Crilly, et al. // Am J Psychiatry.-2006.-Vol. 163.-P. 1273-1276.

103. Lammers, C.H. Combined dexamethasone/corticotrophin-releasing hormone test in patients with schizophrenia and in normal controls / C.H.Lammers, D.Garcia-Borreguero, J.Schmider et al. // Biol Psychiatry. 1995. - Vol. 38. - P. 803-807.

104. Lau, D. Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis / D.Lau, B.Dhillon, H.Yan et al. // Am. J: Physiol. Heart Circ. Physiol. -2005. Vol. 288. - P. 2031 - 2041.

105. Lieberman, J. Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia / J. Lieberman, S.Stroup, J.McEvoy et al. // New England Journal of Medicine. 2005. - Vol. 353 - P. 1209-1223.

106. Lindenmayer, J.-P. Changes in glucose and cholesterol levels in patientswith schizophrenia treated with typical or atypical antipsychotics / J.P.Lindenmayer, P.Czobor, J.Volavka et al. // American Journal of Psychiatry. 2003. - Vol. 160. - P. 290-296.

107. Lindenmayer, J.-P. Hyperglycaemia associated with the use of atypical antipsychotics / J-P.Lindenmayer, A.M.Nathan, R.C.Smith // Journal of Clinical Psychiatry. 2001. - Vol. 62. - P. 30-38.

108. Littrell, K.H. Insulin resistance and Syndrome X among patients with schizophrenia / K.H.Littrell, R.Petty, T.R.Ortega et al. // American Psychiatric Association Annual Meeting, San Francisco, 2003 San Francisco, 2003 - P. 167-168.

109. Maguire, G.A. Prolactin elevation with antipsychotic medications: mechanisms of action and clinical consequences / G.A.Maguire // J Clin Psychiatry. 2002. - Vol. 63, suppl. 4. - P. 56-62.

110. Mancia, G. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study: Daily Life Blood Pressure, Cardiac Damage, and Prognosis / G.Mancia, M.Bombelli, G.Corrao et al. // Hypertension. 2007. - Vol. 49. - P. 40-47.

111. Maninger, N. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) / N.Maninger, O.Wolkowitz, V.Reus, E.Epel, S.Mellon // Frontiers in Neuroendocrinology. 2009. - Vol. 30. - P. 65-91.

112. Marx C.E. Psychoneuroendocrinology of schizophrenia / C.E.Marx, J.A.Lieberman // Psychiatr. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 21. - P. 413^34.

113. McCreadie, R. Diet, smoking and cardiovascular risk in people with schizophrenia / McCreadie R. on behalf of the Scottish schizophrenia lifestyle group // British J Psychiatry. 2003. - Vol. 183. - P. 534 - 539.

114. McCreadie, R. Dietary improvement in people with schizophrenia. Randomised controlled trial / R.G.McCreadie, C.Kelly, M.Connolly et al. // British J. of Psychiatry. 2005. - Vol. 187. - P. 346 - 351.

115. Meigs, J.B. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome. The Framingham Offspring Study / J.B.Meigs, R.B.D'Agostino, P.W.Wilson et al // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1594 - 1600.

116. Melkersson, K. Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics: literature review and clinical implications. / K.Melkersson, M.L.Dahl // Drugs. 2004. - Vol. 64. - P. 701-723.

117. Meyer, J. Lieberman J. The CATIE Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the Metabolic Syndrome / J.Meyer, H.Nasrallah, J.McEvoy et al. // Schizophrenia Research. -2005.-Vol. 80(1).-P. 9-18.

118. Meyer, J. Metabolic syndrome and schizophrenia / J.M.Meyer, S.M.Stahl // Acta Psychiatr. Scand. 2009. - Vol. 119. - P. 4-14.

119. Meyer, J. Phenomenology of and risk factors for new-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with atypical antipsychotics: an analysis of 45 published cases / J.Meyer, D.V.Jeste //

120. Annals of Clinical Psychiatry. 2002. - Vol. 14. - P. 59-64.

121. Moreno, T. Prevalence of the metabolic syndrome among schizophrenic patients hospitalized in the Canary Islands / T.Moreno, R.Gonzalez, J.Fleta, P.Pere // Actas Esp. Psiquiatr. 2007. - Vol. 35 (6). - P. 359367.

122. Mukherjee, S. Diabetes mellitus in schizophrenic patients / S.Mukherjee, P.Decina, V.Bocola et al. // Comprehensive Psychiatry. 1996. - Vol. 37.-P. 68-73.

123. Newcomer, J.W. Metabolic Syndrome and Mental Illness / J.W.Newcomer // Am. J. Manag. Care. 2007.- Vol. 13. - P. 170-177.

124. Newman, S.C.Mortality in a cohort of patients with schizophrenia: a record linkage study / S.C.Newman, R.C.Bland // Canadian Journal of Psychiatry. 1991. - Vol. 36 (4). - P. 239-245.

125. Osby, U. Time trends in schizophrenia mortality in Stockholm County, Sweden: cohort study / U. Osby, N.Correia, L.Brandt et al. // British Medical Journal 2000. - Vol. 321. - P. 483-484.

126. Pajonk, M.E.J. Lean Risk and possible causes for developing diabetes mellilus in patient with atypical antipsychotics / M.E.J. Pajonk // 5-th International Congress of Neuroendocrinology, 31 August 4 September, 2002, Bristol, UK.

127. Pandina, G. The metabolic syndrome in patients with schizophrenia / G.Pandina, A.Greenspan, C.Bossie et al. // American Psychiatric Association Annual Meeting, New-York, 2004 New-York. - 2004. -P.5.

128. Paton, C. Obesity, dyslipidaemias and smoking in an inpatient populationtreated with antipsychotic drugs / C.Paton, R.Esop, C.Young, D.Taylor // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2004. - Vol. 110 (4). - P. 299-305.

129. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M.Reaven // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595 - 1607.

130. Rietcher-Rossler, A. Early detection of schizophrenia in men and women / A. Rietcher-Rossler // Ther Umsch. 2007. - Vol. 64 (6) - P. 337-343

131. Ritsner, M, Maayan R, Gibel A, et al Differences in blood pregnenolone and dehydroepiandrosterone levels between schizophrenia patients and healthy subjects. // Eur Neuropsychopharmacol. 2007 - Vol. 17(5) - P. 358-65.

132. Ritsner, M. State and trait related predictors of serum Cortisol to DHEA(S) molar ratios and hormone concentrations in schizophrenia patients / M.Ritsner, A.Gibel, R.Maayan et al. // Eur Neuropsychopharmacol. 2007 - Vol. 17 (4). - P. 257-264.

133. Ryan, M. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug I patients with schizophrenia / M.Ryan, P.Collins, J.H.Thakore // American Journal of Psychiatry. 2003. - Vol. 160. - P. 284-289.

134. Sands, J.R. Depression during the longitudinal course of schizophrenia / J.R.Sands, M.Harrow M // Schizophrenia Bulletin. 1999. - Vol. 25 (1). -P. 157-172.

135. Schizophrenia and Diabetes 2003' Expert Consensus Meeting, Dublin, 34 October 2003: consensus summary / Expert group // British Journal of Psychiatry. 2004. - Vol. 184, suppl. 47.-P. 112-114.

136. Schultz, S.K. Impaired glucose tolerance and abnormal movements in patients with schizophrenia / S.K.Schultz, S.Arndt, B-H.Ho, S.Oliver, N.Andreasen // Am J Psychiatry. 1999. - Vol. 156. - P. 640-642.

137. Sentissi, 0. Leptin and Ghrelin Levels in Patients With Schizophrenia During Different Antipsychotics Treatment: A Review / O.Sentissi, J.Epelbaum, J-P.Olie, M-F.Poirier// Schizophrenia Bulletin/ 2008. -Vol. 34 (6).-P.l 189-1199.

138. Sernyak, M. J. Association of diabetes mellitus with use of atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia / M.J.Sernyak, D.L.Leslie, R.D.Alarcon et al. // American Journal of Psychiatry. 2002. - Vol. 159. -P. 561-566.

139. Shiloah, E. Effect of psychotic stress in non-diabetic subjects on beta-cell function and insulin sensitivity / E.Shiloah, S.Witz, Y.Abramovich et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 1462-1467.

140. Simpson, G.M. Drug-induced extrapyramidal disorders. / G.M.Simpson, J.W.S.Angus // Acta Psychiat. Scand. 1970. - Vol. 212. - P. 11-19.

141. Srinivasan, S.P. Changes in Metabolic Syndrome Variables Since Childhood in Prehypertensive and Hypertensive Subjects: The Bogalusa Heart Study / S.P.Srinivasan, L.Myers, G.S.Berenson // Hypertension. -2006.-Vol. 48.-P. 33-39.

142. Strauss, E.B. Use of Dehydroisoandrosteron in Psychiatric Clinic / E.B.Strauss, D.E.Sands, A.M.Robinson // British Medical Journal -1952.-Vol. 2.-P. 64-66.

143. Subramaniam, M. Diabetes mellitus and impaired glucose tolerance inpatients with schizophrenia / M.Subramaniam, S.-A.Chong S, E.Pek // Canadian Journal of Psychiatry. -2003. Vol. 48. - P. 345-347.

144. Tandon, R. Dexamethasone suppression test in schizophrenia: relationship to symptomatology, ventricular enlargement, and outcome / R.Tandon, C.Mazzara, J.DeQuardo et al. // Biol Psychiatry. 1991. -Vol. 29. - P. 953-964.

145. Taylor, D.M. Atypical antipsychotics and weight gain: a systematic review / D.M.Taylor, R.McAskill // Acta Psychiatrica Scandinavica. -2000:-Vol. 101,-P. 416-432.

146. Thakore, J.H. Metabolic disturbance inifirst-episode schizophrenia / J.HiThakore // British Journal of Psychiatry. 2004. - Vol. 184, suppl. 47 - P. 76-79:

147. Thakore,* J.Hi Increased visceral fat distribution in drug-I and drug-free patients with».schizophrenia / J'.H.Thakore; J.Vlahoos, A.Martin // International Journal of Obesity Related Metabolic Disorders. 2002. -Vol. 26. - P.! 137-141.

148. Walker, E.F. Schizophrenia: a neural diathesisstress

149. Model / E.F.Walker, D.DiforioV/ Psychol. Rev. 1997.- Vol. 104. - P. 667-685.

150. Wallace, T.M. Use and abuse of HOMA-modeling / T.M.Wallace, J.C.Levy, D.R.Matthews // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1487

151. Ware, J.E. The MOS 36-item Short-Form health Survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection / J.E.Ware, C.D.Sherbourne // Med. Care. 1992 - Vol. 30. - P. 473-483.

152. Wilson, P. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk Factor Categories / P.Wilson, R.D'Agostino, D.Levy et al. // Circulation. 1998. -Vol. 97.-P. 1837-1847.

153. Wirshing D.A. The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels / D.A. Wirshing // J Clin Psychiatry 2002. - Vol. 63. - P. 856865.

154. World Health Organization Report. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO, Geneva, 1999. -59 p.

155. Yeragani V.K. The incidence of abnormal dexamethasone suppression in schizophrenia: a review and a meta-analytic comparison with the incidence in normal controls / V.K. Yeragani // Can. J. Psychiatry. -1990.-Vol. 35.-P. 128-132.