Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С, обусловленным 1 генотипом вируса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Байжанова, Жазира Жанбулатовна

• Байжанова, Жазира Жанбулатовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Байжанова, Жазира Жанбулатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И СТЕАТОЗЕ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Хронический гепатит С. Вариабельность течения — темпов прогрессирования фиброза.

1.2. Факторы прогрессирования фиброза.

1.3. Многофакторный генез стеатоза печени у больных хроническим гепатитом С.!.

1.4. Патогенез инсулинорезистентности и стеатоза печени.

1.5. Влияние инсулинорезистентности- и стеатоза печени на прогрессирование фиброза.

1.6. Влияние инсулинорезистентности и стеатоза печени на эффективность противовирусной терапии.

1.7. Подходы к лечению инсулинорезистентности и стеатоза печени у больных хроническим гепатитом С. Пути повышения эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С со стеатозом печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Общая характеристика больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом НСУ и сравнительная характеристика больных с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома. Частота и характеристика метаболического синдрома.

3.2. Инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом НСУ.

3.3. Уровень лептина у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом НСУ.

3.4. Стеатоз и фиброз печени у больных хроническим гепатитом С.

3.5. Анализ эффективности противовирусной терапии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический синдром и инсулинорезистентность у больных хроническим гепатитом С, обусловленным 1 генотипом вируса»

Актуальность темы. Хронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), как одно из проявлений метаболического синдрома (МС) - наиболее часто встречающиеся хронические заболевания печени. Исследования последних лет показали, что стеатоз печени различной степени выраженности встречается более чем у 50% больных ХГС, что в 2-3 раза превышает частоту стеатоза печени в популяции неинфицированных вирусом гепатита С (НСУ) [36, 133]. Установлено, что стеатоз печени у больных ХГС носит многофакторный генез. Помимо-роли сопутствующего МС, злоупотребления алкоголем, некоторых лекарственных веществ и перегрузки организма железом, обсуждается роль самого НСУ в развитии стеатоза печени. Доказано значение прямого цитопатического эффекта 3 генотипа НСУ в развитии «вирусного» стеатоза печени [23, 28, 154]. Большой интерес представляют исследования, результаты которых предполагают самостоятельную роль НСУ (преимущественно генотипа 1) в развитии ИР, СД 2 типа и стеатоза печени [63, 89, 109, 125, 127, 130, 161]. Эти данные свидетельствуют о сложности взаимосвязи между ХГС и МС, поскольку хроническая НСУ-инфекция может увеличивать частоту МС и его осложнений в популяции, а с другой- стороны, МС и ИР могут ускорять прогрессирование ХГС.

Клиническое значение стеатоза печени при ХГС определяется его возможным влиянием на темпы прогрессирования поражения печени [45, 69, 86, 184]. ИР- и гиперинсулинемия, которые развиваются при ожирении и, стеатозе печени или являются результатом вирусного воздействия, наряду с окислительным стрессом и перекисным окислением липидов, считают ключевыми факторами, способствующими прогрессированию фиброза печени. В ряде работ показано, что ИР является независимым фактором прогрессирования фиброза у больных [57, 89, 172]. Кроме того, ИР (и стеатоз) при ХГС рассматривается как один из факторов, снижающих эффективность современной противовирусной терапии (ПВТ) [57, 80, 146, 183]. Эти данные явились толчком к интенсивному изучению влияния снижения массы тела, применения антиоксидантов, статинов, а также препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, на прогноз ХГС и эффективность ПВТ [83, 128, 171].

До настоящего времени остаются недостаточно изученными роль НСУ в развитии ИР и МС, частота и особенности течения МС у больных ХГС, влияние МС и ИР на течение ХГС, патогенетические механизмы провоспалительной и профиброгенной роли ожирения гепатоцитов, а также механизмы отрицательного влияния ИР и стеатоза печени на эффективность ПВТ. Результаты исследований носят разноречивый характер. Не разработаны подходы к терапии больных ХГС, сочетающимся с ИР и стеатозом.

В России, работы, касающиеся* проблемы стеатоза печени у больных ХГС, единичны и ограничены изучением, главным образом, «вирусного» стеатоза у больных с генотипом За НСУ [16]. Работ, изучавших клиническое значение МС и ИР у больных ХГС, нам в отечественной литературе не встретилось.

Таким образом, значительная распространенность ХГС, а также МС, сопровождающегося НАЖБП, в России, частота обнаружения стеатоза печени у больных ХГС, а также недостаточная изученность взаимодействия алиментарных, генетических и вирусных, факторов в развитии стеатоза, механизмов прогрессирования фиброза и неэффективности противовирусной терапии у таких больных определяют актуальность планируемого исследования.

Целью настоящего исследования явилось оценить частоту и клиническое значение МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС с 1 генотипом НСУ.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС (генотип 1).

2. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений МС у больных ХГС (генотип 1).

3. Проанализировать особенности клинического течения ХГС в зависимости от наличия МС, ИР, повышения уровня лептина и наличия стеатоза печени.

4. Оценить влияния наличия МС, ИР и стеатоза печени на эффективность ПВТ у больных ХГС (генотип 1).

Научная новизна

Впервые в России проведено клинико-лабораторное и морфологическое исследование значительной по численности группы больных ХГС с 1 генотипом вируса с оценкой частоты и клинического значения МС, ИР и стеатоза печени у этих больных. Установлено, что у больных ХГС с 1 генотипом НСУ ИР и^СД2/могут развиваться на ранних стадиях фиброза, что позволяет обсуждать роль НСУ в развитии метаболических нарушений. Показано значение стеатоза печени как фактора прогрессирования фиброза. Продемонстрировано, что наличие ожирения, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ. Установлено, что оценка ИР с применением НОМА-Ш, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению их образа жизни, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение.

Основные положения, выносимые на защиту

1.При изучении 114 больных ХГС, обусловленным 1 генотипом НСУ, выявлена высокая частота МС (47,4%), ИР (50%), и стеатоза печени (38%). Высокая частота таких компонентов МС как ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия свидетельствует о преобладании факторов хозяина в генезе МС. В то же время, обнаружение у части больных ИР и СД2 (в отсутствие других компонентов МС) на ранних стадиях фиброза позволяет обсуждать роль НСУ в развитии метаболических нарушений.

2. Степень ИР (НОМА—Щ) и уровень лептина в сыворотке крови, независимо коррелирующие с наличием абдоминального ожирения и степенью жировой инфильтрации печени, могут использоваться в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени.

3. Значение стеатоза печени, степень которого коррелирует с тяжестью фиброза печени, определяется его влиянием на темпы прогрессирования фиброза.

4. Ожирение, ИР и стеатоз печени являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Байжанова, Жазира Жанбулатовна

3. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по выявлению больных с неблагоприятным прогнозом ПВТ и по изменению образа жизни больными, а также другим методам коррекции метаболических факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования обосновывают необходимость тщательной оценки наличия компонентов МС, а также ИР и стеатоза печени при обследовании больных ХГС, что имеет значение для определения прогноза заболевания и эффективности ПВТ.

2. Оценка наличия и степени ИР с применением НОМА-1Я, а также определение уровня лептина в сыворотке крови могут использоваться в клинической практике в качестве маркеров метаболических нарушений и стеатоза печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Байжанова, Жазира Жанбулатовна, 2011 год

1. Абдурахманов Д.Т., Абдуллаев С.М., Бурневич Э.З. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С // Гепатологический форум. 2007. №3. - С. 21-25.

2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. 2003. №10. - С. 31-39.

3. Буеверов А. О., Маевская М. В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2003. №3. — С. 2-7.

4. Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. №2. — С. 31-36.

5. Буеверов А. О., Богомолов П. О., Маевская М. В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Терапевтический архив. 2007. №8. - С. 88-92.

6. Бурневич Э.З., Щаницына С.Е. Современные подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени // Гепатологический форум. 2006. № 3. - С. 15-20.

7. Вечеринина О.О. Влияние жирового гепатоза и синдрома инсулинорезистентности на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С: Дис. . канд. мед. наук. Москва, 2007.

8. Зилов А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. №5. - С. 14-19.

9. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2001. №3. С. 12-16.

10. Карпов С.Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности: Дис. . канд. мед. наук. -Москва, 2005.

11. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение: Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2000.

12. Ильченко Л. Ю. Принципы лечения неалкогольного и алкогольного стеатогепатита // Фарматека. 2005. №14. - С. 21-24.

13. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. -М.: Анахарсис, 2009.

14. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с немец. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

15. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007.

16. Никитин И.Г. Хронический НСУ-гепатит: Дис. . д-ра мед. наук. -Москва, 2000.

17. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. - С. 7 - 11.

18. Никитин И.Г., Богомолов П.О. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? // Фарматека Гастроэнтерология, Гепатология. 2007. №2 — С. 15-19.

19. Огурцов П.П. Лечение хронического гепатита С у больных с избыточной массой тела // Гепатологический форум. 2006. № 3. - С. 21-27.

20. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. - С. 2-6.

21. Панков Ю.А. Лептин пептидный гормон адипоцитов // Биоорганическая химия - М., 1996. - 22(3). - С. 228-233.

22. Северов М. Неалкогольная жировая болезнь печени // Врач. 2002. №10.-С. 23-26.

23. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия печени и хронический HCV-гепатит // Архив патологии. — 2000. 62(6). - С. 27-32.

24. Танащук E.JI. Хронические заболевания печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999.

25. Федоров И.Г. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита С у лиц с избытком массы тела: Дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005.

26. Хронический вирусный гепатит / Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская JI.B. и др. / Под ред. В.В. Серова и З.Г. Апросиной. М.: Медицина, 2004. - С. 119-168.

27. Цыганков М.В. Клинико-патогенетичесое значение специфической жировой дистрофии печени у больных хроническим гепатитом С: Дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2009.

28. Adinolfi L.E., Gambardella М., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С patients, and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. 2001. -Vol. 33(6). -P. 1358-1364.

29. Ahima R.S., Flier J.S. Leptin // Ann. Rev. Physiol. -> 2000. Vol. 62. - P. 413-437.

30. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S. et al. Natural history of initially mild chronic hepatitis C// Dig. Liver Dis. 2004. - V. 36. - P. 646-654.

31. Alberti A., Vario A., Ferrari A., Pistis R. Chronic hepatitis C natural history and cofactors // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22 (2). - P. 7478.

32. Allison M.D., Wreghitt T., Palmer C.R. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population // J. Hepatology. 1994. - Vol. 21- P.l 135-1139.

33. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C // Hepatology. 1997. - Vol. 26(suppl 1).-P. 62-65.

34. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol. 346. — P.1221-1231.

35. Asselah T., Boyer N., Guimont MC. et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C//Gut. -2003.-Vol. 52.-P. 1638-1643.

36. Aytug S., Reich D., Sapiro L.E. et al. Impaired IRS-l/PI3-kinase signalingin patients with HCV: mechanism for increased prevalence of type 2 diabetesimellitus // Hepatology. 2003. - Vol. 38: - P. 1384-1392.

37. Balaban Y.H., Sumer H., Simsek H. et al. Metabolic syndrome, nonalcoholic steatohepatitis, and hepatocyte growth factor // Ann. Hepatol. 2006. - Vol. 5. -P. 109-114.

38. Belentani S. et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. - P. 112-117.

39. Bjoro K., Bell H., Myrvang B. et al. Effect of interferon-alpha induction therapy on genotype 2b/3a and low viral load hepatitis C virus infection. A randomized multicentre study // Scandio J. Gastroenterol. 2002. — Vol. 37. — P. 344-349.

40. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. 2004. - Vol. 24. - P. 3-20.

41. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100. - P. 1082-1090.

42. Caldwell S.H. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 664-669.

43. Camma C., Bruno S., Di Marco V. et al. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C // Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 64-71.

44. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance // Lancet. 1996.-Vol. 348(9021). - P. 159-161.

45. Caro J.F., Sinha M.K., Kolaczynski J.W. et al. Leptin: the tale of an obesity gene // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 1455-1462.

46. Charlton M.R., Pocros P.J., Harrison S.A. Impact of obesity on treatment of chronic hepatitis C // Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 1177-1186.

47. Chiba T., Matsuzaki Y., Abei M. et al. The role of previous hepatitis B virus infection and heavy smoking in hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. - P. 1195-1203.

48. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 955-956.

49. Clouston A.D., Jonsson J.R., Purdie D.M. et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation // J. Hepatology. 2001. -Vol. 34(2).-P. 314-320.

50. Conjeevaram H.S., Kleiner D.E., Everhart J.E. et al. Race, insulin resistance and hepatitis steatosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2007. - Vol. 45. — P. 80-87.

51. Crespo J., Rivero M., Cayon A. et al. Plazma leptin and TNF-alpha levels in chronic hepatitis C patients and their relationship to hepatitis fibrosis // Dig. Dis. Sci. 2002. - Vol. 47.-P. 1604-1610.

52. Cua I.H.Y., Hui J.M., Bandara P. et al. Insulin resistance and liver injury in hepatitis C is not associated with virus-specific changes in adipocytokines // Hepatology. 2007. - Vol. 46. - P. 66-73.

53. D'Souza R., Sabin C.A., Foster G.R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy // Am. J. Gastroenterol. 2005. -Vol. 128. - P. 636-64.

54. Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D. et al. Plasma leptin and insulin relationships in obese and nonobese humans // Diabetes. 1996. - Vol. 45. — P. 695-698.

55. Davis G.L., Balart L.A., Schiff E.R. et al. Assessing health-related quality of life in chronic hepatitis C using the sickness impact profile // Clin. Therap. 1994. -Vol. 16.-P. 334-343.

56. Davis G.L. // Hepatology. 1998. - Vol. 28(4). - P. 390A

57. De Gottardi A., Pazienza V., Pugnale P. et al. Peroxisome proliferators-actvated receptor-alpha and-gamma mRNA levels are reduced in chronic hepatitis C with steatosis and genotype 3 infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. -Vol. 23.-P. 107-114.

58. Delgado-Borrego A., Casson D., SCHoenefeld D. et al. Hepatitis C virus is independently associated with increased insulin resistance after liver transplantation // Transplantation. 2004. - Vol. 77. - P. 703-710.

59. Douglas M.W. and George J. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C // World. J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15. -P. 4356-4364.

60. Elgouhari H.M., Cesario K.B., Lopez R., Zein N.N. Pioglitazone improves early virologic kinetic response to PEG IFN/RBV combination,therapy in hepatitis C genotype 1' naive patients // Hepatology. 2008. - Vol. 48. - P. 383A.

61. Emmanuel Tsochatzis, George V. Papatheodoridis, Athanasios J. Archimandritis. The Evolving Role of Leptin and Adiponectin in Chronic Liver Diseases // Am. J'. Gastroenterol. 2006. - Vol. 101(11). - P. 2629-2640.

62. Enjoji M., Kotoh K., Kato M., Higuchi N., Kohjima M., Nakashima M. et al. Therapeutic effect of ARBs on insulin resistance and liver injury in patients with NAFLD and chronic hepatitis C: a pilot study // Int. J. Mol. Med. 2008. - Vol. 22.-P. 521-527.

63. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High* Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2497.

64. Fartoux L., Poujol-Robert A., Guechot J. et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C // Gut. — 2005. — Vol. 54.-P. 1003-1008.

65. Flier J.S., Maratos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways // Cell. 1998. - Vol. 92. - P. 437- 440.

66. Foster G.D., Makris A.P., Bailer B.A. Behavioral treatment of obesity // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol. 82 (Suppl. 1). - P. 230-235.

67. Fruhbeek G., Salvador J. Relation between leptin and regulatic of glucose metabolism // Diabetologia. 2000. - Vol. 43(1): - P. 3-12.

68. Gadina M., Hilton D., Jonston J.A. et al. Signalling by type I and II cytokine receptors: ten year after // Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol. 13. - P. 363-373.

69. Garsia-Monzon C., Jara P., Fernandez-Bermejo M. et al. Chronic hepatitis C in children: a clinical and immunohistochemical comparative study with adult patients // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1696-1701.

70. Giannini E., Botta F., CataldiaA., Tenconi G. L., CeppaP., Barraca T., Testa R. Leptin levels in nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C // Hepato-gastroenterology. 1999. - Vol. 46, 28. - P.,2422-2425.

71. Giannini E., Ceppa P., Botta F. et al. Leptin has no role in determining severity of steatosis and, fibrosis in patients with chronic hepatitis G // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95(11). - P. 3211-3217.

72. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. Clinical outcome of hepatitis C as afunction of mode of transmission // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 562-567.i

73. Gray A., Wreghitt T., Stratton I.M. et al. High prevalence of hepatitis C infection in Afro-Caribbean patients with type 2 diabetes and abnormal liver function tests // Diabet. Med. 1995. - Vol. 12. - P. 244-249.

74. Grigorescu M., Radu C., Crisan' D. et al. Metabolic syndrome, insulin resistance and adiponectin level in patients with chronic hepatitis C // J. Gastrointestin. Liver. Dis. 2008. - Vol. 17(2). - P. 147-154.

75. Harrison S.A., Brunt E.M., Qazi R.A. et al. Effect of significant histologic steatosis or steatohepatitis on response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3 (6). - P. 604-609.

76. Harrison S.A. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load // Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 1168-1169.

77. Heintges T., Wands J.R. Hepatitis C virus: Epidemiology and transmission // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 521-526.

78. Hickman I.J., Powell E.E., Prince J.B. et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy // J. Hepatology. 2003. - Vol. 39. - P. 1042-1048'.

79. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease // Hepatology. 1997. -Vol. 26.-P. 15-20.

80. Hora C., Negro F., Rubbi-Brandt L. et al. Is connective tissue growth factor (CTGF) the missing link between steatosis, insulin resistance and fibrosis inpatients with chronic hepatitis C // J. Hepatology. 2006. - Vol. 44. - P. 199-201.i

81. Hourigan L.F., McDonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. -1999.-Vol. 29.-P. 1215-1219.

82. Hsu C.S., Liu C.J., Liu C. et al. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C // Liver. Int. — 2008. Vol. 28.-P. 271-277.

83. Hui J.M., Sud A., Farell G.C. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis» C and fibrosis progression // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125.-P. 1695-1704.

84. Ikejima K. et al. Leptin receptor—mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat // Gastroenterology. -2002.-Vol. 122.-P. 1399-1410.

85. Ishibashi M., Egashira K., Hiasa K. et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic effects of pioglitazone // Hypertension. — 2002. Vol. 40. - P. 687-693.

86. Jain S.K., Pemberton P.W., Smith A. et al. Oxidative stress in chronic hepatitis C: not just a feature of late stage disease // J. Hepatology. — 2002. — Vol. 36.-P. 805-811.

87. Jenkins A. B., Markovic T. P., Fleury A., Campbell L .V. Carbohydrate intake and short-term regulation of leptin in humans// Diabetologia. 1997. - Vol. 40(3).-P. 348-351.

88. Kamada Y. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 1796-1807.

89. Kamada Y., Tekehara T. and Hayashi N. Adipocytokines and liver disease // J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 43. - P. 811-822.

90. Kaserer K., Fiedler R., Steindl P. et al. Liver biopsy is a useful predictor of response to interferon therapy in chronic hepatitis C // Histopathology. 1998. -Vol. 32(5).-P. 454-461.

91. Kawaguchi T., Yoshida T., Harada .M et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signalking 3 // Am. J. Patol. 2004. - Vol. 165. - P. 1499-1508.

92. Khalili M., Lim J.W., Bass N. et al. New onset diabetes mellitus after liver transplantation: the critical role of hepatitis C infection // Liver Transplant. 2004. -Vol. 10.-P. 349-355.

93. Kleiner D.E., Brunt E.M. et al. Design and validation of histologic scoring system for nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. — 2005. Vol. 41. — P. 1313-1321.

94. Knobler H., Stagnaro-Green A., Wallenstein S. et al. Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C // J. Clin. Gastroentorol. —1998.-Vol. 26.-P. 30.

95. Knobler H., Schihmanter R., Zifroni A. et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection // Mayo. Clin. Proc. 2000. - Vol. 75. - P. 355-359.

96. Knobler H., Schatter A. TNF-a , chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad // Q.J. Med. 2005. - Vol. 98. - P. 1-6.

97. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.

98. Kobayashi M., Tanaka E., Sodeyama T. et al. The natural course of chronic hepatitis C: a comparison between patients with genotypes 1 and 2 hepatitis C viruses // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 695-699.

99. Konrad T., Zeuzem S., Vicini P. et al. Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-alpha // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 30. - P. 11-21.

100. Kumar D., Farrell G., Fung C. et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes: reversal of hepatic steatosis after sustained therapeutic response // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 1266-1272.

101. Larrea E., Garcia N., Qian C. et al. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis // Hepatology. —1999.-Vol. 23.-P. 210-217.

102. Leandro G., Magnia A., Hui J. et al. The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - P. 1636-1642.

103. Lecube A., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury// Diabetes. Care. 2004. - Vol. 27. — P. 1171-1175.

104. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol.- 1989. Vol. 20. - P. 594-598.

105. Lieverse RJ. et al. Gastrointestinal disturbances with obesity // Scand. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 200(suppl.). - P. 53-58.

106. Lin H.Z., Yang S.Q., Chuckaree C. et al. Metformin reverse fatty liver disease in obese, leptin deficient mice // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 998-1003.

107. Lin S.Y., Wang Y.Y. and Sheu W H.H. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumor necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis // Clin. Endocrinol. 2002. - Vol. 57. - P. 805-811.

108. Lo Iacono 0., Venezia G., Petta S. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocytokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. - Vol. 25. - P. 11811191.

109. Lonardo A., Loria P., Carulli N. Dismetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? // Intern. Emerg. Med. 2008. - Vol. 3. - P. 99-108.

110. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. 1980. - Vol. 55. - P. 434-438.

111. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997.-Vol. 12.-P. 398-403.

112. Maggard M.A., Shugarman L.R., Suttorp M. et al. Meta-analysis: surgical treatment of obesity // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142. - P. 547-559.

113. Manolakopoulos S., Bethanis S., Liapi C. et al. An assessment of serum leptin levels in patients with chronic viral hepatitis: a prospective study // BMC. Gastroenterol. 2007. - Vol. 7. - P. 17.

114. Mantzorotz C.Z. The Role of Leptin in Human Obesity and Disease: A Review of Current Evidence // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P. 671680.

115. Marceau P. et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 1513-1517.

116. Marchesini G. et al. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. 1999. - Vol. 92. - P. 73-79.

117. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat // Gastroenterology. -2002.-Vol. 122.-P. 1529-1532.

118. Mason A.L., Lau J.Y.N., Hoang N. et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection// Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 328333.

119. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetology. 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.

120. Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowski M.S. et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 133. - P. 592-599.

121. Melhem A., Stern M. et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection via antioxidants: Results of a phase I clinical trial // J. Clin. Gastroenterol. 2005. -Vol. 39(8).-P. 737-742.

122. Merican I., Sherlock S., Mclntyre N., Dusheiko G.M. Clinical, biochemical and histological features in 102 patients with chronic hepatitis C virus infection // Q.J. Med.-1993.-Vol. 86.-P. 119-125.

123. Moucari R., Asselah T., Cazals-Hatem D. et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCVRNA level, and liver fibrosis // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134. - P. 416-423.

124. Muzzi A., Leandro G., Rubbia-Brandt L. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. 2005. Vol. 42. - P. 41-46.

125. Myers R.P., Messous D., Poynard T., Imbert-Bismut F. Association between leptin, metabolic factors and liver histology in patients with chronic hepatitis C // Can. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 21(5). - P. 289-294.

126. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection // World. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P. 6756-6765.

127. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J.M., Carrasco D. and Berenguer J. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression// Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 2408-2414.

128. Overbeck K., Genne D., Golay A., Negro F. Pioglitazone in chronic hepatitis C not responding to pegylated interferonalpha and ribavirin // J. Hepatol. 2008. — Vol. 49.-P. 295-298.

129. Pandya P.K., Shah P., Callahan P. et al Metabolic syndrome in veterans with chronic HCV infection correlates with NAFLD activity score // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130 (suppl.2) - abstract si915.

130. Partin J.S. et al. Liver ultrastructure in abetalipoproteinemia: evolution of micronodular cirrhosis // Gastroenterol. 1974. - Vol. 67. - P. 107-118.

131. Pérsico M., Capasso M., Pérsico E. et al. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS) expression and hepatitis C virus-related chronic hepatitis: insulin resistance and response to antiviral therapy // Hepatology. — 2007. Vol. 46. — P. 1009-1015.

132. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - 1717-1722.

133. Petit J.M., Bour J.B., Galland-Jos C. et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2001. - Vol. 35. -P. 279-283.

134. Petit J.M., Minello A., Jooste V. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus infected patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2240-2243.

135. Piperno A., Vergani A., Malosio I. et al. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations // Hepatology. — 1998. -Vol. 28.-P. 1105-1109.

136. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history1 of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINVIR and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825-832.

137. Poynard T., Ratziu V., McHutchinson J. et al. Effect of treaetment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 75-85.

138. Poonawala A. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis, a case control study // Hepatology. — 2000. Vol. 32. -P.689-692.

139. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.I. et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 2004. Vol. 39. - P. 188-196.

140. Ratziu V., Munteanu M., Carlotte F. et al. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C // J. Hepatology. 2003. - Vol. 39. - P. 1049-1055.

141. Romero-Gomez M., Castellano-Megias V.M., Grande L. et al. Serum leptin levels correlate with hepatic steatosis in chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. -2003.-Vol. 8.-P. 1135-1141.

142. Romero-Gomez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 636-641.

143. Romero-Gomez M., Diago M., Andrade RJ. et al. Treatment of insulin resistance with metformin in naive genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon alfa-2a plus ribavirin // Hepatology. 2009. - Vol. 50 (6). -P. 1702-1708.

144. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.-M. et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 485-490.

145. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et el. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // J. Hepatology. — 2000. Vol. 33(1).-P. 106-115.

146. Sanyal A.J. et al. Nonalciholic steatohepatitis: Association of insulin resistance with mitochondrial abnormalities // Gastroenterology. 2001. — Vol. 120.-P. 1183-1192.

147. Schiff E.R. Hepatitis C and alcohol // Hepatology. 1997. - Vol. 26 (Suppl. 1).-P. 39-42.

148. Schmilovitz-Weiss H., Levy M., Thompson N., Dusheiko G. Viral markers in the treatment of hepatitis B and C // Gut. 1993. - Vol. 34 (Suppl. 2). - P. 2635.

149. Schwartz M. W., Seeley R. J. Neuroendocrine Responses to Starvation and Weight Loss //N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 336.-P. 1803- 1811.

150. Serfaty L., Andreani T., Giral P. et al. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34. - P. 428-434.

151. Serfaty L., Capeau J. Hepatitis C, insulin resistance and diabetes: clinical and patogenic data // Liver. Intern. 2009. - Vol. 2. - P. 13-25.

152. Serfaty L., Fartoux L., Poupon R. Pioglitazone as adjuvant therapy in chronic hepatitis C: sequential rather than concomitant administration with pegylated interferon and ribavirin? // J. Hepatol. 2009. - Vol. 50. - P. 12691271.

153. Shaheen M., Echeverry D., Oblad M.G. et al. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and a nutrition Examination Survey (NHANES III) // Diabetes. Res. Clin. Pract. 2007. -Vol. 75.-P. 320-326.

154. Sheikh M.Y., Choi J., Qardi I. et al. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to metabolic syndrome // Hepatology. 2008. - Vol. 47(6). — P. 21272133.

155. Shiftman M.L., Saab S., Feng S. et al. Liver and intestine transplantation in the United States, 1995-2004 // Am. J. Transplant. 2006. - Vol. 6 (Part 2). - P. 1170-1187.

156. Shintani Y., Fujie H., Miyoshi H. et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 840-848.

157. Sonsuz A. et al. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholical steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 1370-1371.

158. Spiegel A.M., Nabel E.G. NIH research on obesity and type 2 diabetes: providing the scientific evidence base for actions to improve health // Nat. Med. -2006.-Vol. 12.-P. 67-69.

159. Takanashi M., Funahashi T., Shimomura I. et al. Plasma leptin levels and body fat distribution // Horm. Metab. Res. 1996. - Vol. 28. - P. 751-752.

160. Tanno H, Fay O, Fay F, Sapene C. Absence of relapse in patients with type C chronic hepatitis (Abst) // J. Hepatol. 1992. - Vol. 16. - P. 600.

161. Tarantino G., Conca P., Ariello M. et al. Does a lower insulin resistance affect antiviral therapy response in patients suffering from HCV related chronic hepatitis? // Gut. 2006. - Vol. 55. - P. 585.

162. Taura N., Ichikawa T., Hamasaki K. et al. Association between liver fibrosis > and insulin sensitivity in chronic hepatitis C patients // Am. J. Gastroenterol. -2006.-Vol. 101.-P. 2752-2759.

163. Testa R., Franceschini R., Giannini E. et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 33-37.

164. Thomson B.J., Finch R.G. Hepatitis C virus infection // Clin. Microbiol. Infect. 2005. - Vol. 11(2). - P. 86-94.

165. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 19.-P. 537-544.

166. Van Steenbergen W. et al. Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1995. - Vol. 19(suppl. 3). - P. 2736.

167. Walsh M.J., Vanags D.M., Clouston A.D. et al. Steatosis and liver cell apoptosis in chronic hepatitis C: a mechanism for liver injury // Hepatology. — 2004. Vol. 39. - P. 1230-1238.

168. Wanless I.R. et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. — 1990. Vol. 11. — P. 74-80.

169. Ware F.E., Bungay K., Gandek B., Bayliss M. Assessment of the health-related quality of life (HQL) of patients with chronic hepatitis C (CHC) // Abstract. Digestive. Disease. Week. May 14-20, 1994; New Orleans, LA, USA.

170. Weltman M.D., Brotodihardjo A., Crewe E.B. et al. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and D viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-a treatment // J. Viral. Hepat. 1995. - Vol. 2. - P. 39-45.

171. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatology. 2002. - Vol. 37. - P. 837-842.

172. Westin J., Lagging M., Dhillon A.P. et al. Impact of hepatic steatosis on viral kinetics and treatment outcome during antiviral treatment of chronic HCV infection // J. Viral. Hepatitis. 2007. - Vol. 14. - P. 29-35.

173. Wyatt J., Baker H., Prasad P. et al. Steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C // J. Clin. Pathol. 2004. - Vol. 57. - P. 402-406.

174. Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease // Curr. Gastroenterol. Reports. 1999. - Vol. 1. - P. 57-61.

175. Yonossi Z.M. and McCullough A.J. Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus: impact on disease progression and treatment response // Liver. Int. 2009. - Vol. 29. - P. 3-12.

176. Yoneda M., Saito S., Ikeda T. et al. Hepatitis C virus directly associates with insulin resistance independent of the visceral fat area in nonobese and nondiabetic patients // J. Viral. Hepat. 2007. - Vol. 14(9). - P. 600-607.i

177. Zein C.O., Levy C., Basu A. et al. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100.-P. 48-55.

178. Zimmet P., Boyko E.J., Collier G.R. et al. Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 89. - P. 25-44.

179. Ziol M., Nhieu J.T., Roudo-Thoraval F. et al. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon-alpha-2b therapy in chronic hepatitis C // J. Hepatology. 1996. - Vol. 25. - P. 833-841.