Метаболические и гормональные нарушения у крыс, иммунизированных фрагментами внеклеточных петель меланокортиновых и серотониновых рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Жарова Ольга Алексеевна

• Жарова Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Жарова Ольга Алексеевна

Список сокращений....................................................................................................5

Общая характеристика работы..................................................................................7

Глава 1. Обзор литературы.......................................................................................15

1.1. Меланокортиновая и серотониновая системы мозга, и их участие в регуляции метаболических и гормональных процессов.......................................15

1.1.1. Меланокортиновая система.....................................................15

1.1.2. Серотониновая система.........................................................19

1.1.3. Гормоночувствительная аденилатциклазная сигнальная система, как основная мишень пептидов меланокортинового семейства и серотонина.......23

1.1.4. Взаимодействие между сигнальными системами мозга...........................................................................................26

1.1.5. Влияние аутоантител на меланокортиновую и серотониновую сигнальные системы........................................................................30

1.2. Ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа, их этиология и патогенез...............................................................................................34

1.3. Аутоиммунные нарушения..............................................................................36

1.3.1. Теории аутоантигенности......................................................36

1.3.2. Проницаемость гематоэнцефалического барьера ........................39

1.4. Перспективы и стратегии лечения аутоиммунных нарушений...................42

1.5. Стратегии использования иммунологически активных препаратов в лечении патологий...................................................................................................................44

Глава 2. Методы исследования ................................................................................ 47

2.1. Синтез пептидов................................................................................................47

2.2. Реактивы и гормоны.........................................................................................47

2.3. Экспериментальные животные........................................................................48

2.4. Протокол иммунизации....................................................................................49

2.5. Полуколичественная оценка тиров антител методом ифа............................50

2.6. Выделение фракции плазматических мембран из тканей крыс...................52

2.7. Выделение и очистка антител..........................................................................54

2.8. Гель-электрофорез............................................................................................55

2.9. Вестерн-блотинг................................................................................................56

2.10. Определение активности аденилатциклазы...................................................57

2.11. Оценка метаболических и гормональных показателей.................................58

2.11.1. Определение показателей глюкозного гомеостаза и инсулиновой чувствительности............................................................................58

2.11.2. Определение основных параметров липидного обмена..........................................................................................58

2.11.3. Определение тиреоидного статуса...........................................59

2.12. Тест на тревожность.........................................................................................59

2.13. Статистическая обработка результатов..........................................................59

Глава 3. Результаты...................................................................................................61

3.1. Аутоиммунная МК^Р-модель метаболического синдрома...........................61

3.1.1. Развитие иммунного ответа...................................................61

3.1.2. Основные метаболические показатели.....................................62

3.1.3. Изучение функциональной активности АЦСС в мозге крыс, иммунизированных МК4Р-пептидом .....................................67

3.1.4. Изучение функциональной активности АЦСС в периферических тканях крыс, иммунизированных МК4Р-пептидом ..............................71

3.2. Аутоиммунная МК3Р модель метаболического синдрома...........................76

3.2.1. Развитие иммунного ответа.....................................................76

3.2.2. Основные метаболические показатели.....................................77

3.2.3. Тиреоидная система у крыс, иммунизированных МК3Р-пептидом........................................................................................81

3.2.4. Изучение функциональной активности АЦСС в мозге крыс, иммунизированных МК3Р-пептидом А-[269-280]-А...............................82

3.2.5. Изучение функциональной активности АЦСС в периферических тканях крыс, иммунизированных МК3Р-пептидом А-[269-280]-А................85

3.3. Аутоиммунная С1ВР-модель.............................................................................88

3.3.1. Развитие иммунного ответа...................................................88

3.3.2. Основные метаболические показатели.....................................89

3.3.3. Изучение функциональной активности АЦСС в мозге крыс, иммунизированных С1ВР-пептидом......................................................91

3.4. Поведенческие реакции у крыс, иммунизированых пептидами..................94

3.5. Характеристика антител, выделенных из крови иммунизированных животных....................................................................................................................96

3.5.1. Специфичность антител.........................................................96

3.5.2. Функциональная активность антител по их влиянию на активность АЦСС в мембранах, выделенных из гипоталамуса интактных

крыс.............................................................................................99

Глава 4. Обсуждение полученных результатов...................................................103

4.1. Влияние длительной иммунизации крыс МК4Р- пептидом на метаболические и гормональные показатели и на активность аденилатциклазной системы в мозге и на периферии...........................................................................103

4.2. Влияние длительной иммунизации крыс МК3Р-пептидом на метаболические и гормональные показатели и на активность аденилатциклазной системы в мозге и периферических тканях.......................................................................................110

4.3. Влияние длительной иммунизации крыс СшР-пептидом на метаболические показатели у крыс и активность аденилатциклазной системы в мозге.............113

Заключение..............................................................................................................117

Выводы....................

Список литературы

118 120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПП - агути-подобный пептид, Р-АР - Р-адренергический рецептор,

р1-АР, р2-АР, Рз-АР - Р- адренергические рецепторы 1-го 2-го и 3-го типов, АЦ - аденилатциклаза,

АЦСС - аденилатциклазная сигнальная система,

БСА - бычий сывороточный альбумин,

ВП - внеклеточная петля,

ГТТ - глюкозотолерантный тест,

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер,

ДР - дофаминовый рецептор, Д1Р, Д2Р - ДР 1-го и 2-го типов,

ИГТТ - инсулин-глюкозотолерантный тест,

ИП - иммунопозитивность,

ИР - инсулиновая резистентность,

ИФА - иммуноферментный анализ,

ЛП - липопротеиды, ЛПНП - ЛП низкой плотности, ЛПОНП - ЛП очень низкой плотности, ЛПВП - ЛП высокой плотности,

МКР - меланокортиновый рецептор, МК3Р, МК4Р - МКР 3-го и 4-го типов,

МС - метаболический синдром,

МСГ - меланоцитстимулирующий гормон,

5-НОТ - 5-нонилокситриптамин,

ОП - оптическая плотность,

ОХ - общий холестерин,

ПКА - протеинкиназа А.

ПОМК - проопиомеланокортин,

СД - сахарный диабет, СД2 - СД 2-го типа,

СР - серотониновый рецептор, С1АР, С1ВР - СР 1А и 1В подтипов,

Т3 - трийодтиронин, 1Т3 - общий Т3,

Т4 - тироксин, 1Т4, 1Т4 - общий и свободный тироксин

ТГ - триацилглицерид,

ТТГ - тиреотропный гормон,

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека,

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат,

цАМФ-ФДЭ - цАМФ-специфичная фосфодиэстераза,

ЦНС - центральная нервная система,

ЩЖ - щитовидная железа.

BRL-37344 - [4-[[2-(3-хлорофенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]уксусной кислоты натриевая соль,

CL-316243 - 5-[(2R)-2-(3-хлорофенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,3-бензодиоксол-2,2-дикарбоновой кислоты динатриевая соль, EMD-386088 - 5-хлор-2-метил-3-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Я-индол, GPCR - рецептор, сопряженный с G-белком,

GppNHp - гуанилилимидодифосфат (Р,у-имидогуанозин-5'-трифосфат),

Gs, Gi - гетеротримерные G-белки стимулирующего (Gs) и ингибирующего (Gi)

типов,

PACAP-38 - гипофизарный АЦ-активирующий полипептид-38 (pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38), PBS - фосфатный буфер, TBS - трис-буфер,

THIQ - N- [(1^)-1 - [(4-хлорофенил)метил]-2- [4-циклогексил-4-(1Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1 -пиперидинил] -2-оксоэтил] -1,2,3,4-тетрагидро-3 -изохинолинкарбоксамид.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические и гормональные нарушения у крыс, иммунизированных фрагментами внеклеточных петель меланокортиновых и серотониновых рецепторов»

Актуальность проблемы

Ожирение в последние годы охватило более 40 % взрослого населения, и его распространение носит эпидемиологический характер. Одним из серьезных последствий ожирения является развитие метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2-го типа (СД2), для которых характерны инсулиновая резистентность (ИР), дислипидемия, сердечно-сосудистая патология, нарушения функций эндокринной системы. Ожирение развивается постепенно, под влиянием генетических факторов, неправильного питания, дисфункций в ЦНС и на периферии (Feng et al., 2010; Ghosh, Bouchard, 2017). Ключевую роль в развитии ожирения, МС и СД2 играют нарушения в сигнальных системах мозга, регулирующих пищевое поведение, энергетический обмен и чувствительность тканей к инсулину (Donato, 2012; Shpakov et al., 2015). Среди таких систем центральное место занимают меланокортиновая и серотониновая системы. Их активность в значительной степени определяется функциональным состоянием рецепторных компонентов этих систем - меланокортиновых рецепторов 3-го (МК3Р) и 4-го типов (МК4Р), а также серотониновых рецепторов 1-го типа (C1P), которые в значительных количествах присутствуют в различных отделах мозга, в том числе в гипоталамических нейронах (Bouwknecht et al., 2001; Xu et al., 2008; Begriche et al., 2013; Kievit et al., 2013).

В отношении МК3Р и МК4Р в ЦНС имеются свидетельства того, что их фармакологическое ингибирование, а также выключение кодирующих эти рецепторы генов или инактивирующие мутации в них приводят к развитию метаболических, гормональных и функциональных нарушений (Farooqi et al., 2003; Шпаков, Деркач, 2015; You et al., 2016). Однако генетические модели уже на ранних стадиях онтогенеза вызывают значительные перестройки всей интегративной сети гормональных сигнальных систем мозга, в то время как ингибирующие эффекты антагонистов МК3Р и М^Р являются краткосрочными. Поскольку у пациентов с ожирением, МС и СД2 нарушения меланокортинового сигналинга, как правило, носят длительный характер, то для изучения

молекулярных механизмов, лежащих в основе этиологии и патогенеза ожирения меланокортинового типа и ассоциированных с ним функциональных и метаболических расстройств, необходимы экспериментальные модели, в основе которых лежит длительное подавление активности МК3Р и МК4Р.

Одной из наиболее перспективных моделей таких расстройств может являться аутоиммунное подавление функций МК3Р и МК4Р, тем более что в крови некоторой части пациентов с ожирением и другими метаболическими расстройствами выявлены специфичные антитела к МК4Р и меланокортиновым пептидам, агонистам этих рецепторов (Fetissov et al., 2008; Peter et al., 2009). При этом сведения о взаимосвязи между наличием антител к МКР и развитием ожирения и МС крайне противоречивы, а механизмы, связывающие длительное аутоиммунное ингибирование МК3Р и МК4Р с метаболическими, гормональными и функциональными нарушениями в ЦНС и на периферии не исследованы. В связи с этим, одной из актуальных проблем современной биохимии и молекулярной медицины является изучение влияния длительного аутоиммунного подавления функций МК3Р и МК4Р на метаболические и гормональные показатели, а также на активность гормональных сигнальных систем в мозге и на периферии, играющих определяющую роль в регуляции энергетического гомеостаза и в функционировании ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем организма.

В отношении влияния длительного аутоиммунного подавления функциональной активности С1Р на гормональные и метаболические показатели информация отсутствует несмотря на то, что имеются клинические данные об обнаружении антител к различным типам СР у пациентов с психическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Tanaka et al., 2003; Breidert et al., 2012). Поскольку имеются основания полагать, что С1Р могут также регулировать функции эндокринной системы и участвовать в контроле некоторых метаболических процессов, представляется необходимым изучить, как аутоиммунное выключение С1Р влияет на эти процессы. Актуальность такого подхода обусловлена тем, что агонисты и антагонисты С1Р широко применяются

в медицине (Celada et al., 2013), и это требует понимания молекулярных механизмов и мишеней их действия, как в ЦНС, так и на периферии. Наряду с этим, важно выяснить возможную роль нарушений в С1Р-серотониновой системе в этиологии и патогенезе ряда заболеваний, которые в настоящее время связывают с дисфункциями серотониновой сигнализации в ЦНС и на периферии.

Основной мишенью меланокортиновых пептидов, действующих через МК3Р и МК4Р, а также серотонина, действующего через С1Р, является аденилатциклазная сигнальная система (АЦСС), которая, наряду с гормональным рецептором, включает гетеротримерные G-белки стимулирующего (Gs) или ингибирующего (Gi) типов, и фермент аденилатциклазу (АЦ), катализирующий синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), универсального вторичного посредника (Kamenetsky et al., 2006; Omori, Kotera, 2007). Изменение уровня цАМФ в клетке приводит к изменению активности множества цАМФ-зависимых эффекторных белков и транскрипционных факторов, вовлеченных в контроль фундаментальных клеточных процессов. АЦСС ответственна за гормональную регуляцию нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, а также за протекание липолитических процессов в жировой ткани (Шпаков, Деркач, 2015; Шпаков, 2016). В условиях ожирения и других метаболических расстройств функциональная активность АЦСС в мозге и в периферических органах и тканях претерпевает значительные изменения, что является одной из ключевых причин развития нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний (Berthouze et al., 2011; Shpakov, Derkach, 2013; Шпаков, Деркач, 2015). Однако данные о функциональном состоянии и гормональной чувствительности АЦСС в условиях аутоиммунного подавления активности рецепторов, функционально сопряженных с АЦ, в том числе МКР и СР, отсутствуют, в результате чего механизмы, которые лежат в основе развития метаболических, функциональных и гормональных дисфункций под влиянием длительного аутоиммунного ингибирования рецепторных компонентов АЦСС, остаются не выясненными.

Цель работы состояла в изучении метаболических и гормональных показателей, а также функциональной активности АЦСС в различных тканях у крыс, длительное время иммунизированных пептидами, производными внеклеточных участков меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го типа и серотонинового рецептора IB-подтипа.

Для достижения цели были поставлены следующие основные задачи:

1. Изучить метаболические показатели, тиреоидный статус и активность АЦСС в мозге и периферических тканях крыс, иммунизированных БСА-конъюгированным пептидом, производным фрагмента N-концевого участка 11-[KTSLHLWNRSSHGLHGA]-25 МК4Р крысы.

2. Изучить метаболические показатели, тиреоидный статус и активность АЦСС в мозге и периферических тканях крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида, производного фрагмента третьей внеклеточной петли 269-[APTNPYC(Acm)IC(Acm)YTAHA]-280 МК3Р крысы.

3. Изучить метаболические показатели, состояние тиреоидной системы, функциональную активность АЦСС в мозге крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида, производного фрагмента второй внеклеточной петли 189-[QAKAEEEVSEC(Acm)VVNTDHA]-205 СР №-подтипа (CmP) крысы.

4. В условиях in vitro изучить влияние антител, выделенных из крови крыс, иммунизированных пептидами, соответствующими участкам 11-25 МК4Р, 269280 МК3Р и 189-205 C1BP, на активность АЦ в мембранах, выделенных из гипоталамуса интактных крыс.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью многократной иммунизации крыс БСА-конъюгатами пептидов, соответствующих внеклеточным участкам МК3Р, МК4Р и C1BP, созданы длительные модели аутоиммунного ингибирования функциональной активности этих рецепторов и изучено влияние такой иммунизации на широкий спектр метаболических и гормональных показателей. Впервые показано, что длительная иммунизация крыс МК4Р- и МК3Р-пептидами ведет к

метаболическим и гормональным нарушениям (дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, ИР, снижению уровня тиреоидных гормонов), причем иммунизация МК4Р-пептидом приводила к повышению массы тела, в то время как иммунизация МК3Р-пептидом вызывала ее снижение, хотя в обоих случаях отмечали повышение массы и удельного содержания жировой ткани.

Впервые выявлены изменения функциональной активности гормоночувствительной АЦСС в мозге и на периферии - в миокарде, эпидидимальном жире, семенниках, щитовидной железе (ЩЖ). В мозге это выражалось в изменении регуляторных эффектов агонистов дофаминовых и серотониновых рецепторов и соотношения активности МК3Р- и МК4Р-меланокортиновых путей. В миокарде менялось соотношение стимулирующих АЦ сигнальных путей, реализуемых через р1-, р2- и р3-адренергические рецепторы (Р-АР), в то время как в эпидидимальном жире эти пути ослаблялись. В семенниках и ЩЖ отмечали снижение чувствительности АЦСС к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ) и тиреотропному гормону (ТТГ). Все эти изменения в АЦСС, как мы полагаем, являются одними из ключевых причин выявленных метаболических и гормональных нарушений у крыс, иммунизированных МК4Р- и МК3Р-пептидами.

У крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида 189-205 С1ВР, выявлены дисфункции тиреоидной системы, что является первым доказательством функциональной взаимосвязи между тиреоидной системой и С1ВР-серотониновой системой. Впервые выявлены изменения активности АЦСС в мозге крыс, иммунизированных С1ВР-пептидом, в том числе компенсаторное усиление ингибирующего АЦ эффекта агониста С1дР в условиях подавления негативной регуляции АЦ серотонином через С1ВР.

Впервые были выделены и функционально охарактеризованы по способности влиять на активность АЦСС антитела, выработанные вследствие длительной иммунизации крыс пептидами 11-25 МК4Р, 269-280 МК3Р и 189-205 ^аР, и установлена специфичность их действия в отношении рецепторов, гомологичных этим пептидам.

Научно-практическая ценность работы

Полученные новые данные о том, что длительное аутоиммунное ингибирование МК4Р и МК3Р приводит к увеличению массы жировой ткани, дислипидемии и ИР, а также к нарушениям гормональной регуляции АЦСС в мозге и периферических тканях подтверждают ключевую роль ослабления меланокортиновой сигнализации в развитии ожирения, МС и СД2, а также свидетельствуют о возможных молекулярных механизмах, лежащих в основе развития и патогенеза этих заболеваний. На основании вышесказанного может быть обоснована необходимость скрининга пациентов с ожирением и другими метаболическими расстройствами, в том числе с неясным генезом, на наличие антител к МК4Р и МК3Р, тем более что у части из них выявлены антитела к МК4Р и их агонистам. Все это позволяет выяснить первопричины метаболических нарушений и разработать оптимальные пути их коррекции. Снижение уровня тиреоидных гормонов при ослаблении МК4Р- и МК3Р-сигнализации, а также при аутоиммунном подавлении С1ВР указывает на исключительно важную роль меланокортиновой и серотониновой систем в функционировании тиреоидной оси, и открывает новые возможности для разработки фармакологических подходов для предупреждения гипотиреоидных состояний. Соответственно, скрининг на антитела к рецепторам МК4Р, МК3Р и С1ВР может быть необходим и при различных формах патологии тиреоидной системы, в том числе при гипотиреозе, ассоциированном с ожирением и МС, а также при дефиците ТТГ. Полученные результаты и сделанные на их основе теоретические и практические выводы могут быть использованы при подготовке курсов лекций по биохимии, молекулярной эндокринологии, иммунологии и фармакологии для студентов биологических и медицинских вузов.

Положения, выносимые на защиту 1. Длительная иммунизация крыс БСА-конъюгированным пептидным фрагментом ^концевого участка МК4Р приводит к развитию ожирения, нарушению толерантности к глюкозе, ИР, дефициту тиреоидных гормонов,

дисфункциям в гормоночувствительной АЦСС в мозге, миокарде, семенниках, ЩЖ и эпидидимальном жире иммунизированных крыс.

2. Длительная иммунизация крыс БСА-конъюгированным пептидным фрагментом третьей внеклеточной петли МК3Р приводит к повышению массы жировой ткани и нарушению липидного обмена, изменению глюкозного гомеостаза, снижению уровня тиреоидных гормонов, изменению чувствительности АЦ в мозге и периферических тканях к гормональной регуляции.

3. Длительная иммунизация крыс БСА-конъюгированным пептидным фрагментом второй внеклеточной петли С1ВР, хотя и оказывает слабое влияние на метаболические показатели, но при этом подавляет функции тиреоидной оси и вызывает специфические изменения активности АЦСС в мозге.

4. Выделенные из крови иммунизированных крыс антитела к внеклеточным участкам МК4Р, МК3Р и С1ВР селективно блокируют передачу гормональных сигналов через эти рецепторы, действуя как их функциональные антагонисты.

Апробация работы

Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Трансляционные исследования в инновационном развитии здравоохранения» (Санкт-Петербург,

2014), Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2014), Международном научном форуме «Иммунитет и аллергия: взгляд в будущее» (Москва, 2015), IX Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2015» (Санкт-Петербург,

2015), II Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы нейробиологии: Структура и функции нервной системы в норме и патологии» (Ярославль, 2016), Всероссийской конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2016), 12-ом Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2016), XV Международном

совещании и VIII Школе по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2016), XLVI «Неделе науки СПбПУ» (Санкт-Петербург, 2017), Всероссийском симпозиуме с международным участием «Стресс: физиологические эффекты, патологические последствия и способы их предотвращения» (Санкт-Петербург, 2017).

По материалам диссертации опубликованы 22 печатных работы, в том числе 7 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для защиты кандидатских диссертаций.

Личный вклад автора

Все экспериментальные результаты, приведенные в диссертационной работе, получены лично автором или при его непосредственном участии. Автор проводил статистическую обработку полученных данных, осуществлял их анализ и обобщение, принимал участие в подготовке публикаций по материалам работы.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 1 42 страницах и состоит из списка сокращений, Введения, Обзора литературы (глава 1), описания методических подходов (глава 2), описания результатов исследования (глава 3) и их обсуждения (глава 4), а также выводов и списка литературы, который включает 209 источников (из них 188 иностранных). Работа иллюстрирована 27 рисунками и 14 таблицами.

Благодарности.

Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ (№ 12-04-00434) и РНФ (№ 14-15-00413).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. МЕЛАНОКОРТИНОВАЯ И СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМЫ МОЗГА, И ИХ УЧАСТИЕ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

1.1.1. Меланокортиновая система

Меланокортиновая система была открыта в 1961 году при изучении регуляции пигментации кожи у человека (Lerner, McGuire, 1961). Ее основными регуляторами являются меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ) - группа полипептидов, продуктов протеолиза проопиомеланокортина (ПОМК). Они участвуют в контроле функций эндокринной, сердечно-сосудистой и репродуктивной систем, а также в регуляции пищевого поведения, энергетического обмена и инсулиновой чувствительности. Такое разнообразие функций связано с тканеспецифичным посттрансляционным расщеплением их предшественника ПОМК, которое приводит к генерации большого числа изоформ МСГ - а-МСГ, у-МСГ и ß-МСГ, содержащих последовательность His-Phe-Arg-Trp (рис. 1). Все они взаимодействуют с меланокортиновыми рецепторами (МКР), которых известно пять типов - МК1Р-МК5Р (Zhang et al., 2017; Yang, Harmon, 2017). МК1Р локализован, главным образом, в меланоцитах кожи, МК2Р - в адипоцитах и надпочечниках, МК5Р - в экзокринных железах и некоторых периферических тканях, в то время как экспрессия МК3Р и МК4Р происходит в основном в ЦНС (Mountjoy, 2010, 2015; Zhang et al., 2017). Такая локализация МК3Р и МК4Р указывает на их участие в контроле вегетативных и нейроэндокринных функций. Наибольшее количество МК3Р и МК4Р обнаружено в гипоталамических структурах.

Проопиомеланокортин

Про-АКТГ

ы-ромо АКТГ

аденогипофиз

в-ЛП

;-Л П

Г-энд

у-МСГ

АКТГ 1-17

в-МСГ

а-МСГ

гипоталамус и промежуточная доля гипофиза

Рис. 1. Тканеспецифичный протеолиз проопиомеланокортина.

Условные обозначения: Про-АКТГ - предшественник адренокортикотропного гормона; N РОМС - К- концевой пептид ПОМК 1-77; АКТГ - адренокортикотропный гормон; в-ЛП - в-липопротеин; в-ЭНД - в-эндорфин; а-, в- и у-МСГ - а-, в- и у-меланоцитстимулирующие гормоны.

По структуре МКР - представители суперсемейства сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR). Они состоят из вариабельных внеклеточных участков - трех внеклеточных петель (ВП1-ВП3) и К-концевого домена, из трех цитоплазматических петель и внутриклеточного С-концевого домена, а также из семи высоко консервативных гидрофобных трансмембранных участков, образующих трансмембранный канал. МК3Р и МК4Р по первичной структуре сходны между собой, демонстрируя 58% идентичности и 76% подобия аминокислотной последовательности. Несмотря на значительное сходство первичной структуры, регуляторных свойств и внутриклеточных сигнальных каскадов, МК3Р и МК4Р различаются по экспрессии в тканях и фармакологическим свойствам.

Основным лигандом для МК1;3;4;5Р является а-МСГ. МК3Р с высоким сродством связывается с у-МСГ и с более низким сродством с а-МСГ и в-МСГ. МК4Р взаимодействует в основном с а-МСГ, но также может активироваться,

хотя и в меньшей степени, ß-МСГ и у-МСГ (Zhang et al., 2017). Различное сродство различных типов МКР к агонистам обусловлено особенностями конформации лигандсвязывающего сайта, локализованного в их трансмембранном канале, а также структурой их внеклеточных участков (Jackson et al., 2005; Yang, Harmon, 2017).

Уникальность меланокортиновой системы определяется тем, что ее активность может подавляться двумя эндогенными антагонистами - белком Агути и агути-подобным пептидом (АПП), обладающими различной селективностью по отношению к МКР (Gantz, Fong, 2003; Madonna et al., 2012; Yang, Harmon, 2017). В молекулах Агути-белка и АПП имеется обогащенный остатками цистеина С-концевой домен, который связывается с МКР, выполняя функцию антагониста (Madonna et al., 2012; Yang, Tao, 2016; Yang, Harmon, 2017). Дисульфидные связи, образуемые цистеинами их С-концевого домена, формируют ингибиторный цистеиновый узел, из ядра которого отходят три петли (N-концевая, активационная и С-концевая). Активационная петля включает мотив Arg-Phe-Phe, который проникает внутрь трансмембранного канала МКР (Tota et al., 1999; Haskell-Luevano et al., 2001). АПП также взаимодействует с внеклеточным N-концевым доменом, влияя на конформацию МКР и препятствуя его связыванию с меланокортиновыми пептидами (Jackson et al., 2005).

Среди функций меланокортиновой системы наилучшим образом изучено ее участие в поддержании энергетического гомеостаза, контроле пищевого и полового поведения. Ключевую роль в поддержании энергетического гомеостаза и регуляции пищевого поведения играют локализованные в ЦНС МК3Р и МК4Р. Оба рецептора обладают конститутивной активностью, которая меняется в широких пределах при их связывании с различными лигандами, включая АПП. Наряду с этим, МК3Р функционирует как ауторецептор, регулируя активность МК4Р-зависимых каскадов по механизму отрицательной обратной связи (Renquist et al., 2011). Классический сигнальный путь МК3Р и МК4Р сопряжен с Gg-белками и ведет к активации АЦ, увеличению внутриклеточной

концентрации цАМФ и последующей активации протеинкиназы А (ПКА) (Gantz, Fong, 2003). Связывание агонистов с МК3Р и МК4Р может активировать каскад митогенактивируемых протеинкиназ через посредство стимуляции фосфатидилинозитол-3-киназы, которая сопряжена с ERK1/2 киназами (Vongs et al., 2004; Chai et al., 2007). Активированные гормоном МК3Р и МК4Р могут стимулировать активность фосфолипазы С (Wachira et al., 2003; Newman et al., 2006). Таким образом, МКР вовлечены во взаимодействие с различными сигнальными путями и эффекторами.

Тот факт, что белок Агути является эндогенным антагонистом МК4Р, позволило предположить, что ожирение у мышей с доминантной мутацией в гене Agouti может быть вызвано его эктопической экспрессией и ингибированием МК4Р в гипоталамусе (Lu et al., 1994). Делеция гена Mc4r приводила к ожирению, что сопровождалось гиперфагией (Huszar et al., 1997). При этом мыши с инактивированным геном Mc3r теряли мышечную массу при сохранении относительно нормальной массы тела вследствие увеличения удельного количества подкожного жира (Chen et al., 2000). Генетико-эпидемиологические исследования среди пациентов с ожирением и СД2 выявили высокий процент мутаций, ведущих к нарушению функционирования гена, кодирующего МК4Р (Vaisse et al., 2000; Farooqi et al., 2003). Полиморфизм Mc4r выявлен у 5.8 % пациентов с ранним развитием ожирения. Большинство патогенных мутаций нарушает взаимодействие МК4Р и а-МСГ, что приводит к снижению функциональной активности рецептора. Кроме того, для N-концевого домена МК4Р описан ряд мутаций, которые не меняют аффинность к лигандам, но приводят к снижению активности рецептора в целом (Vaisse et al., 2000; Farooqi et al., 2003). Следует отметить, что введение МК4Р-агонистов здоровым мышам приводило к снижению количества потребляемой ими пищи (Balthasar et al., 2005).

Следствием гиперфагии при нарушении функционирования МК3Р и МК4Р являются изменения углеводного и липидного обменов. Так, еще до манифестации ожирения и гиперфагии у мышей с нокаутированным геном Mc4r

наблюдалась сниженная чувствительность тканей к инсулину при повышенном уровне этого гормона (Fan et al., 2000; Haskell--Luevano et al., 2009). Сходные изменения были вызваны введением МК4Р-антагонистов и АПП здоровым мышам (Balthasar et al., 2005; Obici et al., 2001). Введение МК4Р-агонистов, напротив, существенно усиливало поглощение глюкозы тканями под действием эндогенного инсулина (Obici et al., 2001; Nogueiras et al., 2007). Ингибирование меланокортиновой системы мозга приводило к увеличению содержания триацилглицеридов (ТГ) и образованию атерогенных форм липопротеидов (ЛП) в печени (Nogueiras et al., 2007).

Известно, что снижение уровня лептина напрямую влияет на уровень экспрессии генов, кодирующих ПОМК и АПП в гипоталамусе, что влечет за собой снижение концентрации агонистов МК3Р и МК4Р, а также вызывает повышение уровня эндогенного АПП (Havel et al., 2000). Введение лептина, напротив, вызывает увеличение экспрессии мРНК ПОМК и активацию МК4Р. Важно, что у мышей с ожирением отмечали резистентность к лептину и ослабление эффектов лептина на функциональное состояние меланокортиновой системы (Gout et al., 2008).

Таким образом, снижение функциональной активности и нарушение регуляции МК3Р- и МК4Р-путей в мозге вызывают нарушения пищевого поведения, энергетического обмена, снижают чувствительность периферических тканей к инсулину, что в конечном итоге приводит к патологическому ожирению, МС и СД2 (Shpakov et al., 2011; Шпаков, Деркач, 2012; Begriche et al., 2013; Kievit et al., 2013). Центральная роль меланокортиновой системы, МК3Р и МК4Р в пищевом поведении делает их основными мишенями для разработки новых подходов для борьбы с ожирением, МС и СД2 их осложнениями.

1.1.2. Серотониновая система

Серотонин (5-гидрокситриптамин) - биогенный амин, являющийся производным аминокислоты триптофана, обнаружен у всех животных, что указывает на филогенетическую древность этого регулятора. В организме

позвоночных выделяют два основных пула серотонина: периферический и мозговой. Поскольку серотонин не пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оба пула действуют независимо (Berger et al., 2009). В ЦНС серотонин функционирует как нейротрансмиттер, регулирующий поведение, когнитивные функции, аппетит, поддержание глюкозного гомеостаза. Различные аспекты ауто-, пара- и эндокринного действия серотонина, производимого на периферии, связаны преимущественно с глюкозным и липидным гомеостазом.

В ЦНС и на периферии имеются 18 подтипов СР, которые подразделяют на 6 типов (15 подтипов) метаботропных GPCR и один тип (С3Р) ионотропных СР (табл. 1, рис. 2). В ЦНС имеются СР всех типов, причем С1Р, С3Р и С6Р представлены в большинстве структур мозга, в то время как остальные типы СР -только в определенных структурах.

Таблица 1. Типы метаботропных серотониновых рецепторов.

Тип СР G-белок Вторичный посредник и характер изменений

С1Р Gi/o Инозитолтрифосфат, [Са2+] t, АЦ, цАМФ |

С2Р Gq Инозитолтрифосфат, [Са2+] t

С4Р Gs АЦ, цАМФ t

С5Р Gs, Gq, G? АЦ, цАМФ, цАДФР Инозитолтрифосфат, [Са2+] t

СбР Gs АЦ, цАМФ t

С7Р Gs АЦ, цАМФ t

Условные обозначения: Gs -гетеротримерный G-белок стимулирующего типа; Gi/o -гетеротримерный G-белок ингибирующего типа; Gq - гетеротримерный G-белок q-семейства; АЦ - аденилатциклаза, цАДФР - циклическая аденозиндифосфорибоза.

5-HTi, б, 7P мАЧ

Рис. 2. Схема взаимодействия СР и их эффекторов.

Условные обозначения: Gs - стимулирующий G-белок; Gi - ингибирующий G-белок; Gq - G-белок q-семейства; 5-НТ1-7Р - СР 1-7 типа; мАЦ - мембраносвязанная аденилатциклаза; ПКА - протеинкиназа А; ПКС - протеинкиназа С; ФЛС - фосфолипаза С; ФЛ - фосфолипид; IP3 -инозитол-3,4,5-трифосфат; DAG - диацилглицерол; CamK - Ca2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа; Tf - транскрипционные факторы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жарова Ольга Алексеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. М: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 352 с. Власова Ю. Ю., Аметов А. С., Доскина Е. В. Метаболический синдром. М.: LAP LAMBERT Academic Publishing. 2011. 64 с.

Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т.19. №2. С.104-112.

Деркач К.В., Шпакова Е.А., Жарова О.А., Бондарева В.М., Шпаков А.О. Влияние иммунизации крыс БСА-конъюгированным пептидом 269-280 меланокортинового рецептора 3-го типа на метаболические показатели и функции щитовидной железы // Цитология. 2014. Т 56. №11. С. 850-857.

Деркач К.В., Шпакова Е.А., Жарова О.А., Шпаков А.О. Метаболические изменения у крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида, производного N-концевого участка меланокортинового рецептора 4-го типа // Доклады Академии наук. 2014б. Т. 458. № 1. С. 102-105.

Деркач К.В., Шпакова Е.А., Тарасенко И.И., Жарова О.А., Шпаков

A.О. Иммунизация пептидом 189-205, производным серотонинового рецептора 1В-подтипа, меняет чувствительность аденилатциклазы к гормонам в мозге крыс // Доклады Академии наук. 2015.Т. 463. № 3. С. 358-361.

Жарова О.А., Шпаков А.О. Роль аутоантител к внеклеточным участкам ионотропных рецепторов в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016. Т. 102. № 7. С. 773-791.

Калинина Н.И., Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Парфенова Е.В., Ткачук

B.А. Гипоксия как основной активатор ангиогенеза и роста жировой ткани // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2009. Т. 95. № 3. С. 283-289.

Петеркова В.А., Васюкова О.В. Редкие формы ожирения // Лечащий врач. 2008. № 3. С. 29-34.

Сухов И.Б., Деркач К.В., Чистякова О.В., Бондарева В.М., Шпаков А.О. Влияние длительного интраназального введения серотонина на активность

сигнальных систем гипоталамуса у самцов крыс с неонатальным диабетом // Цитология. 2016. Т. 58. № 3. С. 219-228.

Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г. Гормоны пищевого поведения в патогенезе метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. Т.5. С.56-59.

Ткачук В.А., Авакян А.Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 96. № 12. С. 1478-1490.

Ткачук В. А., Воротников А. В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину // Сахарный диабет. 2014. Т. 2014, № 2. С. 29-41.

Шестакова М.В., Чазова И.Е., Шестакова Е.А. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистой патологией // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 1. С.24-29.

Шпаков А.О. Аденилатциклазная система в норме и при диабетической патологии. С-Пб: Издательство Политехнического университета. 2016. 188 с.

Шпаков А.О., Деркач К.В. Гормональные системы мозга и сахарный диабет 2-го типа. С-Пб: Издательство Политехнического университета, 2015. 252 с.

Шпаков А.О., Деркач К.В. Пептидергические сигнальные системы мозга при сахарном диабете // Цитология. 2012.Т. 54. № 10. С. 733-741.

Шпаков А.О., Деркач К.В., Жарова О.А., Шпакова Е.А., Бондарева В.М. Изменение чувствительности аденилатциклазы к гормонам в мозге, миокарде и семенниках крыс, иммунизированных БСА-конъюгированным пептидом 269280 меланокортинового рецептора 3-го типа // Биол. мембраны.. 2015а.Т. 32. № 1. С. 20-32.

Шпаков А.О., Жарова О.А., Деркач К.В. Аутоантитела к внеклеточным участкам сопряженных с О-белками рецепторов и рецепторов-тирозинкиназ, как одна из причин аутоиммунных заболеваний // Журн. эвол. биохим. физиол. 2017. Т. 53. № 2. С. 84-98.

Шпаков А.О., Деркач К.В., Жарова О.А., Шпакова Е.А. Функциональная активность аденилатциклазной системы в мозге крыс с метаболическим синдромом, вызванным иммунизацией пептидом 11-25 меланокортинового рецептора 4-го типа // Нейрохимия. 20156. Т. 32. № 1. С. 37-47..

Шпакова Е.А., Деркач К.В., Шпаков А.О. Влияние пептидов, производных внеклеточных участков серотонинового рецептора 1В/Ш-подтипа и меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го типов, на гормональную регуляцию аденилатциклазы в мозге крыс // Бюл. эксп. биол. и мед. 2013. Т. 156. № 11. С. 603-607.

Alenina N., Kikic D., Todiras M., Mosienko V., Qadri F., Plehm R., Boyé P., Vilianovitch L., Sohr R., Tenner K., et al. Growth retardation and altered autonomic control in mice lacking brain serotonin // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 2009. V. 106. P. 10332- 10337.

Alexander B., Browse D.J., Reading S.J., Benjamin I.S. A simple and accurate mathematical method for calculation of the EC50 // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1999. V. 41. No 2-3. P. 55-58.

Ali F., Rowley M., Jayakrishnan B., Teuber S., Gershwin M.E., Mackay I.R. Stiff-person syndrome (SPS) and anti-GAD-related CNS degenerations: protean additions to the autoimmune central neuropathies // J. Autoimmun. 2011. V. 37. No 2. P. 79-87.

American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2013. V. 36. S. 1. P. S67-74.

Amitani M., Asakawa A., Amitani H., Inui A. The role of leptin in the control of insulin-glucose axis// Front. Neurosci. 2013.V. 7: 51. //doi.org/10.3389/fnins.2013.00051

Anant J.S., Ong O.C., Xie H.Y., Clarke S., O'Brien P.J., Fung B.K. In vivo differential prenylation of retinal cyclic GMP phosphodiesterase catalytic subunits // J. Biol. Chem. 1992. V. 267, P. 687-690.

Argaw A.T., Zhang Y., Snyder B.J., Zhao M.L., Kopp N., Lee S.C., Raine C.S., Brosnan C.F., John G.R. IL-1beta regulates blood- brain barrier permeability via

reactivation of the hypoxia- angiogenesis program // J. Immunol. 2006. V. 177. P. 5574- 5584.

Backholer K., Smith J., Clarke I.J. Melanocortins may stimulate reproduction by activating orexin neurons in the dorsomedial hypothalamus and kisspeptin neurons in the preoptic area of the ewe // Endocrinology. 2009. V. 150. P. 5488-5497.

Baillie G.S., MacKenzie S.J., McPhee I., Houslay M.D. Sub-family selective actions in the ability of Erk2 MAP kinase to phosphorylate and regulate the activity of PDE4 cyclic AMP-specific phosphodiesterases // Br. J. Pharmacol. 2000. V. 131. P. 811-819.

Bajic G., Degn S.E., Thiel S., Andersen G.R. Complement activation, regulation, and molecular basis for complement-related diseases // EMBO J. 2015. V. 34. P. 27352757.

BalthasarN., DalgaardL.T., Lee C.E., Yu J., FunahashiH., Williams T., Ferreira M., Tang V., McGovern R.A., Kenny C.D., et al. Divergence of melanocortin pathways in the control of food intake and energy expenditure // Cell. 2005. V. 123. P. 493- 505.

Banks W.A. Blood-brain barrier transport of cytokines: a mechanism for neuropathology // Curr. Pharm. Des. 2005. V. 11. P. 973-984.

Barchan D., Souroujon M.C., Im S.H., Antozzi C., Fuchs S. Antigen-specific modulation of experimental myasthenia gravis: nasal tolerization with recombinant fragments of the human acetylcholine receptor alpha-subunit // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. V. 96. P. 8086-8091.

Barsh G.S., Schwartz M.W. Genetic approaches to studying energy balance: perception and integration. Nature reviews // Genetics. 2002. V. 3. P. 589-600.

Bauer M., Heinz A., Whybrow P.C. Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain // Mol. Psychiatry. 2002. V. 7. P. 140-156.

Begriche K., Girardet C., McDonald P., Butler A. A. Melanocortin- 3 receptors and metabolic homeostasis // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2013. V. 114. P. 109-146.

Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin // Annu. Rev. Med. 2009. V. 60. P. 355- 366.

Berthouze M., Laurent A.C., Breckler M., Lezoualc'h F. New perspectives in cAMP-signaling modulation // Curr. Heart. Fail. Rep. 2011. V. 8. P.159-167.

Biel M. Cyclic nucleotide-regulated cation channels // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. P. 9017-9021.

Bouwknecht J.A., van der Gugten J., Hijzen T.H., Maes R.A., Hen R., Olivier B. Male and female 5-HT(1B) receptor knockout mice have higher body weights than wildtypes // Physiol. Behav. 2001. V. 74. P. 507-516.

Breidert M., Wördehoff S., Hansen A., Eftekhari P. Autoantibodies against serotoninergic 5-HT(4) receptor in patients with heart failure // Horm. Metab. Res. 2012. V. 44. P. 70-74.

Breisch S.T., Zemlan F.P., Hoebel B.G. Hyperphagia and obesity following serotonin depletion by intraventricular p-chlorophenylalanine // Science. 1976. V. 192. No 4237. P. 382-385.

Brydon L. Adiposity, leptin and stress reactivity in humans // Biol. Psychol. 2011. V. 86. P. 114-120.

Burke L.K., Heisler L.K. 5-hydroxytryptamine medications for the treatment of obesity // J. Neuroendocrinol. 2015. V. 27. P. 389-398.

Butcher R.W., Robison G.A., Hardman J.G., Sutherland E.W. The role of cyclic AMP in hormone actions // Adv. Enzyme Regul. 1968. V. 6. P. 357-389.

Carter S., Caron A., Richard D., Picard F. Role of leptin resistance in the development of obesity in older patients // Clin. Interv. Aging. 2013. V. 8. P. 829-844.

Celada P., Bortolozzi A., Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research // CNS Drugs. 2013. V. 27. P. 703-716.

Chai B., Li J.Y., Zhang W., Ammori J.B., Mulholland M.W. Melanocortin- 3 receptor activates MAP kinase via PI3 kinase // Regul. Pept. 2007. V. 139. P. 115-121.

Chen A.S., Marsh D.J., Trumbauer M.E., Frazier E.G., Guan X.M., Yu H., Rosenblum C.I., Vongs A., Feng Y., Cao L., et al. Inactivation of the mouse melanocortin- 3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass // Nat. Genet. 2000. V. 26. P. 97-102.

Chen-Goodspeed M., Lukan A.N., Dessauer C.W. Modeling of Galpha(s) and Galpha(i) regulation of human type V and VI adenylyl cyclase // J. Biol. Chem. 2005. V. 280 P. 1808-1816.

Cho J.H., Feldman M. Heterogeneity of autoimmune diseases: pathophysiologic insights from genetics and implications for new therapies // Nat. Med. 2015. V. 21. P. 730-738.

Crawley J., Goodwin F.K. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines // Pharmacol. Biochem. Behav. 1980. V. 13. P. 167-170.

Crowther J.R. The ELISA guidebook (Series: Methods in molecular biology). Totowa, 2001.

Cui H., Mason B.L., Lee C., Nishi A., Elmquist J.K., Lutter M. Melanocortin 4 receptor signaling in dopamine 1 receptor neurons is required for procedural memory learning // Physiol Behav. 2012. V.106. P. 201-210.

Dalmau J., Gleichman A.J., Hughes E.G., Rossi J.E., PengX., Lai M., Dessain S.K., Rosenfeld M.R., Balice- Gordon R., Lynch D.R. Anti- NMDA- receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies // Lancet Neurol. 2008. V. 7. P. 1091-1098.

Dandel M., Wallukat G., Englert A., Hetzer R. Immunoadsorption therapy for dilated cardiomyopathy and pulmonary arterial hypertension // Atheroscler. Suppl. 2013. V. 14. P. 203-211.

Dennis R.L., Cheng H.W. Effects of selective serotonin antagonism on central neurotransmission // Poult. Sci. 2012. V. 91. P. 817-822.

Derkach K.V., Bondareva V.M., Chistyakova O.V., Berstein L.M., Shpakov A.O. The effect of long-term intranasal serotonin treatment on metabolic parameters and hormonal signaling in rats with high-fat diet/low-dose streptozotocin-induced type 2 diabetes // Int. J. Endocrinol. 2015. V. 2015. P. 245459.

Descamps L., Dehouck M.P., Torpier G., Cecchelli R. Receptor- mediated transcytosis of transferrin through blood-brain barrier endothelial cells // Am. J. Physiol. 1996. V. 270. No 4. P. 1149- 1158.

Donato J. Jr. The central nervous system as a promising target to treat diabetes mellitus // Curr. Top. Med. Chem. 2012. V. 12. P. 2070-2081.

Doslikova B., GarfieldA.S., Shaw J., EvansM.L., Burdakov D., Billups B., Heisler L.K. 5-HT2C receptor agonist anorectic efficacy potentiated by 5-HT1B receptor agonist coapplication: an effect mediated via increased proportion of proopiomelanocortin neurons activated // J. Neurosci. 2013. V. 33. P. 9800-9804.

Dutia R., Kim A.J., ModesM., Rothlein R., Shen J.M., Tian Y.E., Ihbais J., Victory S.F., Valcarce C., Wardlaw S.L. Effects of AgRP inhibition on energy balance and metabolism in rodent models // PLoS One. 2013. V. 8. P. e65317.

Eftekhari P., Roegel J.C., Lezoualc'h F., Fischmeister R., Imbs J.L., Hoebeke J. Induction of neonatal lupus in pups of mice immunized with synthetic peptides derived from amino acid sequences of the serotoninergic 5-HT4 receptor // Eur. J. Immunol.

2001. V. 31. P. 573-579.

Fan W., Dinulescu D.M., Butler A.A., Zhou J., Marks D.L., Cone R.D. The central melanocortin system can directly regulate serum insulin levels // Endocrinology. 2000. V. 141. P. 3072-3079.

Farooqi I.S., Keogh J.M., Yeo G.S., LankE.J., Cheetham T., O'Rahilly S. Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene // N. Engl. J. Med. 2003. V. 348. P. 1085-1095.

Fasman G. D. Practical handbook of biochemistry and molecular biology. Boca Raton, 1989.

Felix S.B., Staudt A., Landsberger M., Grosse Y., Stangl V., Spielhagen T., Wallukat G., Wernecke K.D., Baumann G., Stangl K. Removal of cardiodepressant antibodies in dilated cardiomyopathy by immunoadsorption // J. Am. Coll. Cardiol.

2002. V. 39. P. 646-652.

Feng J., Glass T.A., Curriero F.C., Stewart W.F., Schwartz B.S. The built environment and obesity: a systematic review of the epidemiologic evidence // Health Place. 2010. V. 16. P. 175-190.

Fetissov S.O., Hamze Sinno M., Coquerel Q., Do Rego J.C., Coeffier M., Gilbert D., Hokfelt T., Dechelotte P. Emerging role of autoantibodies against appetite-regulating neuropeptides in eating disorders // Nutrition. 2008. V. 24. P. 854-859.

Friden P.M., Walus L.R., Musso G.F., Taylor M.A., Malfroy B., Starzyk R.M. Anti-transferrin receptor antibody and antibody-drug conjugates cross the blood-brain barrier // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991. V. 88. P. 4771-4775.

Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. V. 284. No. 3. P. 468-474.

Garate I., Garcia-Bueno B., Madrigal J.L., Caso J.R., Alou L., Gomez-Lus M.L., Mico J.A., Leza J.C. Stress-induced neuroinflammation: role of the Toll-like receptor-4 pathway // Biol. Psychiatry. 2013. V. 73. P. 32- 43.

Ghosh S., Bouchard C. Convergence between biological, behavioural and genetic determinants of obesity // Nat. Rev. Genet. 2017. V. 18. No 12. P. 731-748.

Gout J., Sarafian D., Tirard J., Blondet A., Vigier M., Rajas F., Mithieux G., Begeot M., Naville D. Leptin infusion and obesity in mouse cause alterations in the hypothalamic melanocortin system // Obesity. 2008. V. 16. P. 1763- 1769.

Greter M., Heppner F.L., Lemos M.P., Odermatt B.M., Goebels N., Laufer T., Noelle R.J., Becher B. Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis // Nat. Med. 2005. V. 11. P. 328-334.

Grottick AJ, Whelan K, Sanabria EK, Behan DP, Morgan M, Sage C. Investigating interactions between phentermine, dexfenfluramine, and 5-HT2C agonists, on food intake in the rat // Psychopharmacology (Berl). 2015. V. 232. P. 1973-1982.

Hadley M.E. Discovery that a melanocortin regulates sexual functions in male and female humans // Peptides. 2005. V. 26. P. 1687-1689.

Halford J.C., BoylandE.J., Lawton C.L., Blundell J.E., Harrold J.A. Serotonergic anti- obesity agents: past experience and future prospects // Drugs. 2011. V. 71 No 17. P. 2247-2255.

Halls M.L., Cooper D.M. Adenylyl cyclase signalling complexes -Pharmacological challenges and opportunities // Pharmacol. Ther. 2017. V. 172. P. 171-180.

Hampe C.S. Protective role of anti-idiotypic antibodies in autoimmunity-lessons for type 1 diabetes // Autoimmunity. 2012. V. 45. P. 320-331.

Haskell-Luevano C., Cone R.D., Monck E.K., Wan Y.P. Structure activity studies of the melanocortin-4 receptor by in vitro mutagenesis: identification of agouti-related protein (AGRP), melanocortin agonist and synthetic peptide antagonist interaction determinants // Biochemistry. 2001. V. 40. P. 6164-6179.

Haskell-Luevano C., Schaub J.W., Andreasen A., Haskell K.R., Moore M.C., Koerper L.M., Rouzaud F., Baker H.V., Millard W.J., Walter G., et al. Voluntary exercise prevents the obese and diabetic metabolic syndrome of the melanocortin-4 receptor knockout mouse // FASEB J. 2009. V. 23. P. 642-655.

Havel P.J., Hahn T.M., Sindelar D.K., Baskin D.G., Dallman M.F., Weigle D.S., Schwartz M. W. Effects of streptozotocin- induced diabetes and insulin treatment on the hypothalamic melanocortin system and muscle uncoupling protein 3 expression in rats // Diabetes. 2000. V. 49. P. 244-252.

Hazama K., Hayata-Takano A., Uetsuki K., Kasai A., Encho N., Shintani N., Nagayasu K., Hashimoto R., Reglodi D., Miyakawa T., et al. Increased behavioral and neuronal responses to a hallucinogenic drug in PACAP heterozygous mutant mice // PLoS One. 2014. V. 9. P. e89153.

He X.P., Patel M., Whitney K.D., Janumpalli S., Tenner A., McNamara J.O. Glutamate receptor GluR3 antibodies and death of cortical cells // Neuron. 1998. V. 20. P. 153-163.

Hernandez-Montfort J.A., Arora S., Slawsky M.T. Relaxin for treatment of acute heart failure: making the case for treating targeted patient profiles // Curr. Heart Fail. Rep. 2013. V. 10. P. 198-203.

Heyma P., Harrison L.C. Precipitation of the thyrotropin receptor and identification of thyroid autoantigens using Graves' disease immunoglobulins // J. Clin. Invest. 1984. V. 74. P. 1090-1097.

Hill J.W., Williams K.W., Ye C., Luo J., Balthasar N., Coppari R., Cowley M.A., Cantley L.C., LowellB.B., Elmquist J.K. Acute effects of leptin require PI3K signaling in hypothalamic proopiomelanocortin neurons in mice // J. Clin. Invest. 2008. V. 118. P. 1796-1805.

Ho E.V., Thompson S.L., Katzka W.R., Sharifi M.F., Knowles J.A., Dulawa S.C. Clinically effective OCD treatment prevents 5-HT1B receptor-induced repetitive behavior and striatal activation // Psychopharmacology. 2016. V. 233. P. 57-70.

Hofbauer K.G., Lecourt A.C., Peter J.C. Antibodies as pharmacologic tools for studies on the regulation of energy balance // Nutrition. 2008. V. 24. P. 791-797.

Höftberger R., van Sonderen A., Leypoldt F., Houghton D., Geschwind M., Gelfand J., Paredes M., Sabater L., Saiz A., Titulaer M.J., et al. Encephalitis and AMPA receptor antibodies: Novel findings in a case series of 22 patients // Neurology. 2015. V. 84. P. 2403-2412.

Hsu R., Taylor J.R., Newton S.S., Alvaro J.D., Haile C., Han G., Hruby V.J., Nestler E.J., Duman R.S. Blockade of melanocortin transmission inhibits cocaine reward // Eur. J. Neurosci. 2005. V. 21. P. 2233-2242.

Humphreys M.H., Ni X.P., Pearce D. Cardiovascular effects of melanocortins // Eur. J. Pharmacol. 2011. V. 660. P. 43-52.

Huszar D., Lynch C.A., Fairchild- Huntress V., Dunmore J.H., Fang Q., Berkemeier L.R., Gu W., Kesterson R.A., Boston B.A., Cone R.D., et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice // Cell. 1997. V. 88. P. 131-141.

Im S.H., Barchan D., Souroujon M.C., Fuchs S. Role of tolerogen conformation in induction of oral tolerance in experimental autoimmune myasthenia gravis // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 3599-3605.

Ishii T., Ishida T., Utsunomiya A., Inagaki A., Yano H., Komatsu H., Iida S., Imada K., Uchiyama T., Akinaga S., et al. Defucosylated humanized anti-CCR4 monoclonal antibody KW-0761 as a novel immunotherapeutic agent for adult T-cell leukemia/lymphoma // Clin. Cancer Res. 2010. V. 16. P. 1520-1531.

IsraelD.D., Sheffer-Babila S., de Luca C., Jo Y.H., Liu S.M., Xia Q., SpergelD.J., Dun S.L., Dun N.J., Chua S.C. Effects of leptin and melanocortin signaling interactions on pubertal development and reproduction // Endocrinology. 2012. V. 153. P. 24082419.

Jackson P.J., Yu B., Hunrichs B., Thompson D.A., Chai B., Gantz I., Millhauser G.L. Chimeras of the agouti-related protein: insights into agonist and antagonist selectivity of melanocortin receptors // Peptides. 2005. V. 26. P. 1978- 1987.

Jane-wit D., Altuntas C.Z., Johnson J.M., Yong S., Wickley P.J., Clark P., Wang Q., Popovic Z.B., Penn M.S., Damron D.S., et al. Beta 1- adrenergic receptor autoantibodies mediate dilated cardiomyopathy by agonistically inducing cardiomyocyte apoptosis // Circulation. 2007. V. 116. P. 399-410.

Kamel R., Eftekhari P., Garcia S., Berthouze M., Berque-Bestel I., Peter J.C., Lezoualc'h F., Hoebeke J. A high-affinity monoclonal antibody with functional activity against the 5-hydroxytryptaminergic (5-HT4) receptor // Biochem. Pharmacol. 2005. V. 70. P. 1009-1018.

Kamenetsky M., Middelhaufe S., Bank E.M., Levin L.R., Buck J., Steegborn C. Molecular details of cAMP generation in mammalian cells: a tale of two systems // J. Mol. Biol. 2006. V. 362. P. 623-639.

Kang Y.M., Chen J.Y., Ouyang W., Qiao J.T., Reyes-Vazquez C., Dafny N. Serotonin modulates hypothalamic neuronal activity // Int. J. Neurosci. 2004. V. 114. P. 299-319.

Kawashima N., Chaki S., Okuyama S. Electrophysiological effects of melanocortin receptor ligands on neuronal activities of monoaminergic neurons in rats // Neurosci. Lett. 2003. V. 353. P. 119-122.

Kievit P., Halem H., Marks D. L., Dong J. Z., Glavas M. M., Sinnayah P., Pranger L., Cowley M. A., Grove K. L., Culler M. D. Chronic treatment with a melanocortin -4 receptor agonist causes weight loss, reduces insulin resistance, and improves cardiovascular function in diet- induced obese rhesus macaques // Diabetes. 2013. V. 62. P. 490-497.

Kim K., Oh C.M., Ohara-Imaizumi M., Park S., Namkung J., Yadav V.K., Tamarina N.A., Roe M.W., Philipson L.H., Karsenty G et al. Functional role of serotonin in insulin secretion in a diet-induced insulin-resistant state // Endocrinology. 2015. V. 156. P. 444-452.

Kim M.S., Small C.J., Russell S.H., Morgan D.G., Abbott C.R., al Ahmed S.H., Hay D.L., Ghatei M.A., Smith D.M., Bloom S.R. Effects of melanocortin receptor ligands on thyrotropin-releasing hormone release: evidence for the differential roles of melanocortin 3 and 4 receptors // J. Neuroendocrinol. 2002. V. 14. P. 276-282.

Kim M.S., Small C.J., Stanley S.A., Morgan D.G., SealL.J., Kong W.M., Edwards C.M., Abusnana S., Sunter D., Ghatei M.A., et al. The central melanocortin system affects the hypothalamo-pituitary thyroid axis and may mediate the effect of leptin // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 1005-1011.

Kim N., Shin Y., Choi S., Namkoong E., Kim M., Lee J., Song Y., Park K. Effect of Antimuscarinic Autoantibodies in Primary Sjögren's Syndrome // J. Dent. Res. 2015. V. 94. P. 722-728.

Kishi T., Aschkenasi C.J., Choi B.J., Lopez M.E., Lee C.E., Liu H., Hollenberg A.N., Friedman J.M., Elmquist J.K. Neuropeptide Y Y1 receptor mRNA in rodent brain: distribution and colocalization with melanocortin-4 receptor // J. Comp. Neurol. 2005. V. 482. P. 217-243.

Kojima S., Asakawa A., Amitani H., Sakoguchi T., Ueno N., Inui A., Kalra S.P. Central leptin gene therapy, a substitute for insulin therapy to ameliorate hyperglycemia and hyperphagia, and promote survival in insulin-deficient diabetic mice // Peptides. 2009. V. 30. P. 962-266.

Kozlowski L.P. IPC - Isoelectric Point Calculator // Biol. Direct. 2016. V. 11. P.

55.

Krashes M.J., Koda S., Ye C., Rogan S.C., Adams A.C., Cusher D.S., Maratos-Flier E., Roth B.L., Lowell B.B. Rapid, reversible activation of AgRP neurons drives feeding behavior in mice // J. Clin. Invest. 2011. V. 121. P. 1424-1428.

Krude H., Biebermann H., Schnabel D., TansekM.Z., Theunissen P., Mullis P.E., Grüters A. Obesity due to proopiomelanocortin deficiency: three new cases and

treatment trials with thyroid hormone and ACTH4-10 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. P. 4633-4640.

Kuang F., Wang B.R., Zhang P., Fei L.L., Jia Y., Duan X.L., Wang X., Xu Z., Li G.L., Jiao X.Y., Ju G. Extravasation of blood- borne immunoglobulin G through blood- brain barrier during adrenaline- induced transient hypertension in the rat // Int. J. Neurosci. 2004. V. 114. P. 575- 591.

Lam D.D., Przydzial M.J., Ridley S.H., Yeo G.S., Rochford J.J., O'Rahilly S., Heisler L.K. Serotonin 5-HT2C receptor agonist promotes hypophagia via downstream activation of melanocortin 4 receptors // Endocrinology. 2008. V. 149. P. 1323-1328.

Lancaster E., LaiM., PengX., Hughes E., Constantinescu R., Raizer J., Friedman D., Skeen M.B., Grisold W., Kimura A., et al. Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterization of the antigen //Lancet Neurol. 2010. V. 9. P. 67-76.

Lee M.D., Aloyo V.J., Fluharty S.J., Simansky K.J. Infusion of the serotonin1B (5-HT1B) agonist CP-93,129 into the parabrachial nucleus potently and selectively reduces food intake in rats // Psychopharmacology. 1998. V. 136. P. 304-307.

Lerner A.B., Mcguire J.S. Effect of alpha- and betamelanocyte stimulating hormones on the skin colour of man // Nature. 1961. V. 189. P. 176- 179.

Lewis D.S., Cellucci M.D., Masoro E.J., Yu B.P. An improved method for the isolation of adipocyte plasma membranes // Anal. Bbiochem. 1979. V. 96. P. 236-245.

Li H., Kem D.C., Zhang L., Huang B., Liles C., Benbrook A., Gali H., Veitla V., Scherlag B.J., Cunningham M.W., et al. Novel retro-inverso peptide inhibitor reverses angiotensin receptor autoantibody-induced hypertension in the rabbit // Hypertension. 2015. V. 65. P. 793-799.

Li Z., Ceccarini G., Eisenstein M., Tan K., Friedman J.M. Phenotypic effects of an induced mutation of the ObRa isoform of the leptin receptor // Mol. Metab. 2013. V. 2. P. 364-375.

Lifschytz T., Gur E., Lerer B., Newman M.E. Effects of triiodothyronine and fluoxetine on 5-HT1A and 5-HT1B autoreceptor activity in rat brain: regional differences // J. Neurosci. Methods. 2004. V. 140. P. 133-139.

Lin H.V., Plum L., Ono H., Gutiérrez-Juárez R., Shanabrough M., Borok E., Horvath T.L., Rossetti L., Accili D. Divergent regulation of energy expenditure and hepatic glucose production by insulin receptor in agouti-related protein and POMC neurons // Diabetes. 2010. V. 59. P. 337-346.

Lu D., Willard D., Patel I.R., Kadwell S., Overton L., Kost T., Luther M., Chen W., Woychik R.P., Wilkison W.O., Cone R.D. Agouti protein is an antagonist of the melanocyte-stimulating- hormone receptor // Nature. 1994. V. 371. P. 799-802.

Lucas J.J., Yamamoto A., Scearce-Levie K., Saudou F., Hen R. Absence of fenfluramine-induced anorexia and reduced c-Fos induction in the hypothalamus and central amygdaloid complex of serotonin 1B receptor knock-out mice // J. Neurosci. 1998. V. 18. P. 5537-5544.

Madonna M.E., Schurdak J., Yang Y.K., Benoit S., Millhauser G.L. Agouti-related protein segments outside of the receptor binding core are required for enhanced short-and long-term feeding stimulation // ACS Chem. Biol. 2012. V. 7. P. 395-402.

Masada N., Ciruela A., Macdougall D.A., Cooper D.M. Distinct mechanisms of regulation by Ca2+/calmodulin of type 1 and 8 adenylyl cyclases support their different physiological roles // J. Biol. Chem.. 2009. V. 284. P. 4451-4463.

Matsuda N., Hattori Y., Gando S., Akaishi Y., Kemmotsu O., Kanno M. Diabetes-induced down-regulation of pi-AR mRNA expression in rat heart // Biochem. Pharmacol. 1999. V. 58. P. 881-885.

Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. V. 28. P. 412- 419.

Moniotte S., Kobzik L., Feron O., Trochu J.N., Gauthier C., Balligand J.L. Upregulation of p3-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium // Circulation. 2001. V. 103. P. 1649-1655.

Montañez S., Munn J.L., Owens W.A., Horton R.E., Daws L.C. 5-HT1B receptor modulation of the serotonin transporter in vivo: studies using KO mice // Neurochem. Int. 2014. V. 73: 127-131.

Morshed S.A., Ando T., Latif R., Davies T.F. Neutral antibodies to the TSH receptor are present in Graves' disease and regulate selective signaling cascades // Endocrinology. 2010. V. 151. P. 5537-5549.

Mounien L., Bizet P., Boutelet I., Gourcerol G., Fournier A., Vaudry H., Jégou S. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide directly modulates the activity of proopiomelanocortin neurons in the rat arcuate nucleus // Neuroscience. 2006. V. 143. P. 155-163.

Mounien L., Do Rego J.C., Bizet P., Boutelet I., Gourcerol G., Fournier A., Brabet P., Costentin J., Vaudry H., Jégou S. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide inhibits food intake in mice through activation of the hypothalamic melanocortin system // Neuropsychopharmacology. 2009. V. 34. P. 424-435.

Mountjoy K.G. Pro-Opiomelanocortin (POMC) Neurones, POMC-Derived Peptides,Melanocortin Receptors and Obesity: How Understanding of this System has Changed Over the Last Decade // J. Neuroendocrinol. 2015. V. 27. P. 406-418.

Mountjoy K.G. Distribution and function of melanocortin receptors within the brain // Adv. Exp. Med. Biol. 2010. V.681. P. 29-48.

Münch G., Boivin-Jahns V., Holthoff H.P., Adler K., Lappo M., Truöl S., Degen H., Steiger N., Lohse M.J., Jahns R., et al. Administration of the cyclic peptide COR-1 in humans (phase I study): ex vivo measurements of anti-ß1-adrenergic receptor antibody neutralization and of immune parameters // Eur. J. Heart Fail. 2012. V. 14. P. 1230-1239.

Muñoz-Acedo G., Arilla E. Modulation by 5-hydroxytryptamine of the somatostatin receptor-effector system and somatostatin levels in rat brain // Brain. Res. Mol. Brain Res. 1996. V. 37. P. 259-266.

Mütze J., Roth J., Gerstberger R., Matsumura K., Hübschle T. Immunohistochemical evidence of functional leptin receptor expression in neuronal and endothelial cells of the rat brain // Neurosci. Lett. 2006. V. 394. P. 105-110.

Nautiyal K.M., Tanaka K.F., Barr M.M., Tritschler L., Le Dantec Y., DavidD.J., Gardier A.M., Blanco C., Hen R., Ahmari S.E. Distinct Circuits Underlie the Effects of 5-HT1B Receptors on Aggression and Impulsivity // Neuron. 2015. V. 86. P. 813-826.

Nautiyal K.M., Wall M.M., Wang S., Magalong V.M., Ahmari S.E., Balsam P.D., Blanco C., Hen R. Genetic and Modeling Approaches Reveal Distinct Components of Impulsive Behavior // Neuropsychopharmacology. 2017. V. 42. P. 1182-1191.

Newman E.A., Chai B.X., Zhang W., Li J.Y., Ammori J.B., Mulholland M.W. Activation of the melanocortin-4 receptor mobilizes intracellular free calcium in immortalized hypothalamic neurons // J. Surg. Res. 2006. V. 132. P. 201-207.

Ni X.P., van Dijk C., Pearce D., Humphreys M.H. Evidence for a noradrenergic mechanism causing hypertension and abnormal glucose metabolism in rats with relative deficiency of gamma-melanocyte-stimulating hormone // Exp. Physiol. 2009. V. 94. P. 867-876.

Niwa R., Shoji-Hosaka E., Sakurada M., Shinkawa T., Uchida K., Nakamura K., Matsushima K., Ueda R., Hanai N., Shitara K. Defucosylated chimeric anti-CC chemokine receptor 4 IgG1 with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity shows potent therapeutic activity to T-cell leukemia and lymphoma // Cancer Res. 2004. V. 64. P. 2127-2133.

Nogueiras R., Wiedmer P., Perez- Tilve D., Veyrat- Durebex C., Keogh J.M., Sutton G.M., Pfluger P.T., Castaneda T.R., Neschen S., Hofmann S.M., et al. The central melanocortin system directly controls peripheral lipid metabolism // J. Clin. Invest. 2007. V. 117. P. 3475-3488.

Nonogaki K., Strack A.M., Dallman M.F., Tecott L.H. Leptin-independent hyperphagia and type 2 diabetes in mice with a mutated serotonin 5-HT2C receptor gene // Nat. Med. 1998. V. 4. P. 1152-1156.

Obici S., Feng Z., Tan J., Liu L., Karkanias G., Rossetti L. Central melanocortin receptors regulate insulin action // J. Clin. Invest. 2001. V. 108. P. 1079-1085.

Omori K., Kotera J. Overview of PDEs and their regulation // Circ. Res. 2007. V. 100. P. 309-327.

Oude Ophuis R.J., Boender A.J., van Rozen A.J., Adan R.A. Cannabinoid, melanocortin and opioid receptor expression on DRD1 and DRD2 subpopulations in rat striatum // Front. Neuroanat. 2014. V. 8. P. 14.

Paris- Robidas S., Emond V., Tremblay C., Soulet D., Calon F. In vivo labeling of brain capillary endothelial cells after intravenous injection of monoclonal antibodies targeting the transferrin receptor // Mol. Pharmacol. 2011. V. 80. P. 32-39.

PartonL.E., Ye C.P., CoppariR., EnrioriP.J., ChoiB., Zhang C.Y., Xu C., Vianna C.R., Balthasar N., Lee C.E., et al. Glucose sensing by POMC neurons regulates glucose homeostasis and is impaired in obesity // Nature. 2007. V. 449. P. 228-232.

Paulmann N., Grohmann M., Voigt J.P., Bert B., Vowinckel J., Bader M., Skelin M., Jevsek M., Fink H., Rupnik M., et al. Intracellular serotonin modulates insulin secretion from pancreatic beta-cells by protein serotonylation // PLoS biology. 2009. V. 7. P. e1000229.

Peter J.C., Bekel A., Lecourt A.C., Zipfel G., EftekhariP., NesslingerM., Breidert M., Muller S., Kessler L., Hofbauer K.G. Anti-melanocortin-4 receptor autoantibodies in obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94. P. 793-800.

Peter J.C., Nicholson J.R., Heydet D., Lecourt A.C., Hoebeke J., Hofbauer K.G. Antibodies against the melanocortin-4 receptor act as inverse agonists in vitro and in vivo // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. V. 292. P. R2151-2158.

Peter J.C., Wallukat G., Tugler J., Maurice D., Roegel J.C., Briand J.P., Hoebeke J. Modulation of the M2 muscarinic acetylcholine receptor activity with monoclonal anti-M2 receptor antibody fragments // J. Biol. Chem.. 2004. V. 279. P. 55697-55706.

Peter J.C., Zipfel G., Lecourt A.C., Bekel A., Hofbauer K.G. Antibodies raised against different extracellular loops of the melanocortin-3 receptor affect energy balance and autonomic function in rats // J. Recept. Signal. Transduct. Res. 2010. V. 30. P. 444-453.

Petit-Pedrol M., Armangue T., Peng X., Bataller L., Cellucci T., Davis R., McCracken L., Martinez- Hernandez E., Mason W.P., Kruer M.C., et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies // Lancet Neurol. 2014. V. 13. P. 276-286.

Platten M., Steinman L. Multiple sclerosis: trapped in deadly glue // Nat. Med. 2005. V. 11. P. 252-253.

Preston E., Cooney G.J., Wilks D., Baran K., Zhang L., Kraegen E. W., Sainsbury A. Central neuropeptide Y infusion and melanocortin 4 receptor antagonism inhibit thyrotropic function by divergent pathways // Neuropeptides. 2011. V. 45. P. 407-415.

Reid D.M., Perry V.H., Andersson P.B., Gordon S. Mitosis and apoptosis of microglia in vivo induced by an anti-CR3 antibody which crosses the blood-brain barrier // Neuroscience 1993. V. 56. P. 529-533.

Renquist B. J., Lippert R. N., Sebag J. A., Ellacott K. L., Cone R. D. Physiological roles of the melanocortin MC3 receptor // Eur. J. Pharmacol. 2011. V. 660. P. 13—20.

RenquistB.J., Murphy J.G., Larson E.A., OlsenD., Klein R.F., EllacottK.L., Cone R.D. Melanocortin-3 receptor regulates the normal fasting response // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012. V. 109. P. 1489-1498.

Roth J., Harre E.M., Rummel C., Gerstberger R., Hubschle T. Signaling the brain in systemic inflammation: role of sensory circumventricular organs // Front. Biosci. 2004. V. 9. P. 290-300.

Sade H., Baumgartner C., Hugenmatter A., Moessner E., Freskgard P.O., Niewoehner J. A human blood- brain barrier transcytosis assay reveals antibody transcytosis influenced by pH- dependent receptor binding // PLoS One. 2014. V. 9. P. e96340.

Saller C.F., Stricker E.M. Hyperphagia and increased growth in rats after intraventricular injection of 5,7- dihydroxytryptamine // Science. 1976. V. 192. P. 385-387.

Schaeffer M., Langlet F., Lafont C., Molino F., Hodson D.J., Roux T., Lamarque L., Verdie P., Bourrier E., Dehouck B., et al. Rapid sensing of circulating ghrelin by hypothalamic appetite-modifying neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013.V. 110. P. 1512-1517.

Shen W.J., Yao T., KongX., WilliamsK.W., Liu T. Melanocortin neurons: Multiple routes to regulation of metabolism // Biochim. Biophys. Acta. 2017. V. 1863. No 10 Pt A. P. 2477-2485.

Sherer Y., Shoenfeld Y. Idiotypic network dysregulation: a common etiopathogenesis of diverse autoimmune diseases // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000. V. 83. P. 155-162.

Shipp SL, Cline MA, Gilbert ER. Recent advances in the understanding of how neuropeptide Y and a-melanocyte stimulating hormone function in adipose physiology // Adipocyte. 2016. V. 5. P. 333-350.

Shpakov A., Chistyakova O., Derkach K., Bondareva V. Hormonal signaling systems of the brain in diabetes mellitus // Neurodegenerative diseases — processes, prevention, protection and monitoring /Ed. R. C.-C. Chang). Rijeka, 2011. P. 349-386.

Shpakov A.O., Derkach K.V. The functional state of hormone-sensitive adenylyl cyclase signaling system in diabetes mellitus // J. Signal Transduct. 2013. V. 2013. P. 594213.

Shpakov A.O., Derkach K.V., Berstein L.M. Brain signaling systems in the Type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases // Future Sci. OA. 2015. V. 1. No 3. P.FSO25. //doi: 10.4155/fso.15.23.

Smulski C., Labovsky V., Levy G., Hontebeyrie M., Hoebeke J., Levin M.J. Structural basis of the cross-reaction between an antibody to the Trypanosoma cruzi ribosomal P2beta protein and the human beta1 adrenergic receptor // FASEB J. 2006. V. 20. P. 1396-1406.

Staudt A., Eichler P., Trimpert C., Felic S.B., Greinacher A. Fc(gamma) receptor IIa on cardiomyocytes and their potential functional relevance in dilated cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. V. 49. P. 1684-1692.

Steegborn C. Structure, mechanism, and regulation of soluble adenylyl cyclases - similarities and differences to transmembrane adenylyl cyclases // Biochim Biophys Acta. 2014. V. 1842. No 12. P. 2535-2547.

Steiner D., Avidor-Reiss T., Schallmach E., Butovsky E., Lev N., Vogel Z. Regulation of adenylate cyclase type VIII splice variants by acute and chronic Gi/o-coupled receptor activation // Biochem. J. 2005. V. 386. Pt. 2. P. 341-348.

Sun C, Meng F., Li Y., Jin Q., Li H., Li F. Antigen-specific immunoadsorption of anti-acetylcholine receptor antibodies from sera of patients with myasthenia gravis // Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 2010. V. 38. P. 99-102.

Suzuki H., Lucas L.R. Neurochemical correlates of accumbal dopamine D2 and amygdaloid 5-HT 1B receptor densities on observational learning of aggression // Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 2015. V. 15. P. 460-474.

Tanaka S., Matsunaga H., Kimura M., Tatsumi Ki, Hidaka Y., Takano T., Uema T., Takeda M., Amino N. Autoantibodies against four kinds of neurotransmitter receptors in psychiatric disorders // J. Neuroimmunol. 2003. V. 141. P. 155-164.

Tanida M., Shintani N., Hashimoto H. The melanocortin system is involved in regulating autonomic nerve activity through central pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide // Neurosci. Res. 2011. V. 70. P. 55-61.

Taylor S.S., Zhang P., Steichen J.M., Keshwani M.M., Kornev A.P. PKA: lessons learned after twenty years // Biochim. Biophys. Acta. 2013. V. 1834. P. 1271-1278.

Tecott L.H., Sun L.M., Akana S.F., Strack A.M., Lowenstein D.H., Dallman M.F., Julius D. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors // Nature. 1995. V. 374. P. 542-546.

Temponi M., Kageshita T., Perosa F., Ono R., Okada H., Ferrone S. Purification of murine IgG monoclonal antibodies by precipitation with caprylic acid: comparison with other methods of purification // Hybridoma. 1989. V. 8. P. 85-95.

Toda C., Shiuchi T., Lee S., Yamato-Esaki M., Fujino Y., Suzuki A., Okamoto S., Minokoshi Y. Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues // Diabetes. 2009. V. 58. P. 2757-2765.

Todd R.D., Ciaranello R.D. Demonstration of inter- and intraspecies differences in serotonin binding sites by antibodies from an autistic child // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1985. V. 82. P. 612-616.

Tota M.R., Smith T.S., Mao C., MacNeil T., Mosley R.T., Van der Ploeg L.H., Fong T.M. Molecular interaction of Agouti protein and Agouti-related protein with human melanocortin receptors // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 897-904.

Tzartos S.J., Bitzopoulou K., Gavra I., Kordas G., Jacobson L., Kostelidou K., Lagoumintzis G., Lazos O., Poulas K., Sideris S., et al. Antigen-specific apheresis of pathogenic autoantibodies from myasthenia gravis sera // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. V. 1132. P. 291-299.

Vaisse C., Clement K., Durand E., Hercberg S., Guy- Grand B., Froguel P. Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity // J. Clin. Invest. 2000. V. 106. P. 253- 262.

Verdot L., Garreau B., Barthelemy C., Martineau J., Ferrer-Di-Martino M., Muh J.P., Hoebeke J. Immunoreactivity of sera to a peptide derived from the serotonin 5-HT1A receptor in a group of children with developmental disorders: possible role in non-autistic epilepsy // Int. J. Mol. Med. 1998. V. 1. P. 185-189.

Vickers S.P., Clifton P.G., Dourish C.T., Tecott L.H. Reduced satiating effect of d-fenfluramine in serotonin 5-HT(2C) receptor mutant mice // Psychopharmacology. 1999. V. 143. P. 309-314.

Vongs A., Lynn N.M., Rosenblum C.I. Activation of MAP kinase by MC4-R through PI3 kinase // Regul. Pept. 2004. V. 120. P. 113-118.

Wachira S.J., Guruswamy B., Uradu L., Hughes-Darden C.A., Denaro F.J. Activation and endocytic internalization of melanocortin 3 receptor in neuronal cells // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. V. 1096. P. 271-286.

Wachira S.J., Hughes- Darden C.A., Taylor C.V., Ochillo R., Robinson T.J. Evidence for the interaction of protein kinase C and melanocortin 3-receptor signaling pathways // Neuropeptides. 2003. V. 37. P. 201-210.

Wallukat G., Müller J., Hetzer R. Specific removal of beta1-adrenergic autoantibodies from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. 2002. V. 347. P. 1806.

Wessells H., Gralnek D., Dorr R., Hruby V.J., Hadley M.E., Levine N. Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction // Urology. 2000. V. 56. P. 641-646.

Willard D.L., Stevenson M., Steenkamp D. Type B insulin resistance syndrome // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2016. V. 23. P. 318-323.

Williams K.W., ScottM.M., Elmquist J.K. Modulation of the central melanocortin system by leptin, insulin, and serotonin: co-ordinated actions in a dispersed neuronal network // Eur. J. Pharmacol. 2011. V. 660. P. 2-12.

Willoughby D., Cooper D.M. Organization and Ca2+ regulation of adenylyl cyclases in cAMP microdomains // Physiol. Rev. 2007. V. 87. P. 965-1010.

Wolburg H., Wolburg- Buchholz K., Engelhardt B. Diapedesis of mononuclear cells across cerebral venules during experimental autoimmune encephalomyelitis leaves tight junctions intact // Acta neuropathol. 2005. V. 109. P. 181-190.

Woolley M.L., Bentley J.C., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. A role for 5-ht6 receptors in retention of spatial learning in the Morris water maze // Neuropharmacology. 2001. V. 41. P. 210-219.

Xu Y., Jones J.E., Kohno D., Williams K.W., Lee C.E., Choi M.J., Anderson J.G., Heisler L.K., Zigman J.M., Lowell B.B., et al. 5-HT2CRs expressed by proopiomelanocortin neurons regulate energy homeostasis // Neuron. 2008. V. 60. P. 582589.

Yang Z., Tao Y.X. Biased signaling initiated by agouti-related peptide through human melanocortin-3 and -4 receptors // Biochim. Biophys. Acta. 2016. V. 1862. P. 1485-1494.

Yohe L.R., Suzuki H., Lucas L.R. Aggression is suppressed by acute stress but induced by chronic stress: immobilization effects on aggression, hormones, and cortical 5-HT(1B)/ striatal dopamine D(2) receptor density // Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 2012. V. 12. P. 446 -459.

Yoshio T., Okamoto H., Hirohata S., Minota S. IgG anti-NR2 glutamate receptor autoantibodies from patients with systemic lupus erythematosus activate endothelial cells // Arthritis Rheum. 2013. V. 65. P. 457-463.

You P., Hu H., Chen Y., Zhao Y., Yang Y., Wang T., Xing R., Shao Y., Zhang W., Li D., et al. Effects of Melanocortin 3 and 4 Receptor Deficiency on Energy Homeostasis in Rats // Scientific reports. 2016. V. 6. P. 34938.

Yu F.H., Yarov-Yarovoy V., Gutman G.A., Catterall W.A. Overview of molecular relationships in the voltage-gated ion channel superfamily // Pharmacol. Rev. 2005. V. 57. P. 387-395.

Yuwiler A., Shih J.C., Chen C.H., Ritvo E.R., Hanna G., Ellison G.W., King B.H. Hyperserotoninemia and antiserotonin antibodies in autism and other disorders // J. Autism Dev. Disord. 1992. V. 22. P. 33-45.

Zhang J., Li X., Zhou Y., Cui L., Li J., Wu C., Wan Y., Li J., Wang Y. The interaction of MC3R and MC4R with MRAP2, ACTH, a-MSH and AgRP in chickens// J. Endocrinol. 2017. V. 234. P. 155-174.