Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Ахметов, Ильяс Рафкатович

• Ахметов, Ильяс Рафкатович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ахметов, Ильяс Рафкатович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «МЕЛАНОМА КОЖИ: 14 ТАКТИКА ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В ОТНОШЕНИИ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ»

1.1 Меланома кожи: заболеваемость и смертность

1.2 Этиопатогенез

1.3 Классификация меланомы кожи, прогностические 17 факторы

1.3.1 Формы меланомы кожи

1.3.2 Клеточный состав

1.3.3 Уровни инвазии по Кларку

1.3.4 Толщина опухоли по Бреслоу

1.3.5 Классификация TNM Международного 25 Противоракового Союза

1.3.6 Другие прогностические факторы

1.4 Методы лечения больных меланомой кожи, особенности 36 хирургического метода

1.4.1 Методы лечения

1.4.2 Хирургическая тактика в отношении первичной 38 опухоли

1.4.3 Хирургическая тактика в отношении регионарных 44 лимфоузлов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая клиническая характеристика больных

2.1.1 Лечение больных со стадиями Т^оМо, Т^оМо

2.1.2 Лечение больных со стадиями Тг^М0, Т3^М0, Т4^Мо

2.2 Методы обследования больных

2.3 Методы сбора данных

2.4 Методы лечения

2.5 Методы статистической обработки данных

2.5.1 Исследование общей и безрецидивной выживаемости с 82 использованием метода Каплана-Мейера для сравнения исследуемых групп

2.5.2 Исследование пятилетней общей и безрецидивной 83 выживаемости с использованием метода многофакторного регрессионного линейного анализа

2.5.3 Построение математической модели для определения 85 вероятности появления метастазов в регионарные лимфатические узлы

ГЛАВА 3. СРАВНЕНИЕ ОБЩЕЙ И БЕЗРЕЦИДИВНОЙ 86 ВЫЖИВАЕМОСТИ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ МЕТОДОМ КАПЛАНА-МЕЙЕРА

3.1 Сравнение общей выживаемости в исследуемых группах

3.2 Сравнение безрецидивной выживаемости в исследуемых группах

ГЛАВА 4. МНОГОФАКТОРНЫЙ РЕГРЕССИОННЫЙ 91 АНАЛИЗ: МОДЕЛИ ПЯТИЛЕТНЕЙ ОБЩЕЙ И БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ; ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЕРОЯТНОСТИ ПОЯВЛЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

4.1 Модель пятилетней общей выживаемости

4.2 Модель пятилетней безрецидивной выживаемости

4.3 Модель, прогнозирующая вероятность появления 98 метастазов в регионарные лимфатические узлы

ГЛАВА 5. СРОКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В 103 РЕГИОНАРНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ И

ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И 108 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Место профилактической лимфаденэктомии в комплексном лечении меланомы кожи туловища и конечностей»

Актуальность проблемы

Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей человека. За последние 30 лет повсеместно отмечается рост заболеваемости меланомой кожи, которая в некоторых регионах превышает уровень заболеваемости колоректальным раком (белокожее население Гавайев, юго-западной части США) [131].

По темпам роста заболеваемости в США меланома кожи вышла на первое место. В России, несмотря на то, что уровень заболеваемости относительно невысок, среднегодовой темп прироста заболеваемости составляет 4,96%, что уступает лишь раку щитовидной железы и раку почки [47].

Результаты лечения меланомы в целом нельзя признать удовлетворительными, поскольку пятилетняя выживаемость в среднем составляет не более 50%. Определенные успехи лечения меланомы кожи связывают с улучшением ее ранней диагностики, так как на ранних стадиях эффективность лечения выше. Основным методом лечения в настоящее время остается хирургический. К сожалению, комбинированные методики, а также адъювантное лечение (иммунотерапия, химиотерапия, иммунохимиотерапия) малоэффективно при первичной меланоме кожи. Вакцинотерапия меланомы кожи «.в начале XXI века, как и 70 лет назад, остается очень перспективным, но по-прежнему экспериментальным методом.» [62].

В настоящее время в силу ряда биологических особенностей, присущих меланоме кожи, нет единых стандартов лечения этой опухоли. Вместе с тем, многие вопросы, дебатировавшиеся в предыдущие годы, в частности, в отношении объема хирургического иссечения первичной опухоли, нашли окончательное решение на основе крупных многоцентровых рандомизированных исследований и в настоящее время могут рассматриваться в качестве стандартов лечения [61].

Многими авторами в качестве основного прогностического критерия при меланоме кожи, вдвое снижающего выживаемость, называется наличие метастазов в регионарных лимфоузлах [97]. Этот критерий, а также количество пораженных лимфоузлов и наличие или отсутствие микрометастазов в регионарных лимфоузлах, как прогностически важные факторы, включены в новую ТЫМ классификацию АДССЛЛСС 2002 г.

Таким образом, хирургическое лечение меланомы кожи до клинического проявления регионарных метастазов является методом, способным улучшить результаты лечения. В отношении методик такого лечения в настоящее время нет единого мнения, а многие вопросы, связанные с тактикой в отношении регионарных лимфоузлов, не решены [131].

Многие авторы традиционно придерживаются тактики выполнения профилактической лимфаденэктомии одновременно (или через 2 недели, после гистологического подтверждения диагноза) с широким иссечением первичной опухоли [5, 7, 9, 17, 21, 38, 59, 63, 66, 80, 87]. Между тем, при проведении международной группой ВОЗ по диагностике и лечению меланомы рандомизированного исследования не отмечено статистически значимых различий выживаемости пациентов, которым одновременно с широким иссечением первичной меланомы была выполнена одномоментная профилактическая лимфаденэктомия, по сравнению с пациентами, которым выполнено только широкое иссечение опухоли [142, 143, 144].

В связи с этим некоторые авторы в настоящее время не проводят профилактическую лимфаденэктомию и ограничиваются адъювантной химиотерапией, иммунотерапией или динамическим наблюдением за больными и выполнением лечебной лимфаденэктомии при появлении признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Часть из этих авторов считает, что профилактическая лимфаденэктомия даже ухудшает результаты лечения, устраняя естественный защитный барьер и провоцируя развитие отдаленных метастазов, прежде всего лимфогенных [43].

Многие зарубежные авторы придерживаются методики биопсии «сторожевого» лимфоузла, предложенного в 1992 г. D. Morton [130, 134]. Однако в настоящее время не изучены возможные негативные влияния биопсии лимфоузла на результаты лечения, а также возможность ложноотрицательных результатов биопсии, описанные в литературе. В связи с этим методика в настоящее время не может быть предложена для широкого применения [131].

Таким образом, вопросы тактики в отношении регионарных лимфатических узлов у пациентов с первичной меланомой кожи остаются дискутабельными. Неизученной остается причина столь различных, иногда взаимопротиворечащих, результатов лечения с использованием профилактической лимфаденэктомии.

В литературе мы не встретили ни одного сообщения о возможном влиянии сроков проведения профилактической лимфаденэктомии на результаты лечения. По всей видимости, этот вопрос не подвергался изучению.

Учитывая все перечисленное выше, проблема лечения первичной меланомы кожи, в частности в отношении регионарного лимфатического аппарата с использованием профилактической лимфаденэктомии избрана нами в качестве темы научного исследования. Актуальность ее, в связи с неудовлетворительными результатами лечения, не вызывает сомнений.

Цель исследования: оптимизировать лечебную тактику при первичной меланоме кожи туловища и конечностей в отношении регионарных лимфоузлов, позволяющую улучшить результаты лечения.

Для реализации этой цели были поставлены следующие

Задачи исследования:

1. Изучить влияние профилактической лимфаденэктомии в сроки до 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей у пациентов со стадиями Тг^ЫоМо на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.

2. Изучить влияние отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной опухоли у больных меланомой кожи туловища или конечностей Т2-Т4ЫоМо на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.

3. Определить наиболее важные прогностические признаки, оказывающие влияние на вероятность появления регионарых метастазов и результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) у больных меланомой кожи туловища или конечностей со стадиями Т2-Т4ЫоМ0.

4. Создать математическую модель, позволяющую прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у пациентов с меланомой кожи туловища или конечностей Тг^ЫоМо.

Научная новизна исследования:

Получены новые данные о закономерностях метастазирования меланомы кожи туловища и конечностей. В работе впервые сформулировано положение о том, что результаты лечения меланомы кожи при использовании профилактической лимфаденэктомии зависят от сроков ее проведения.

Установлено, что проведение профилактической лимфаденэктомии одновременно с широким иссечением первичной меланомы или в сроки менее 4 недель после ее иссечения не оказывает достоверного влияния на результаты лечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей Т2-Т4ЫоМо (общую и безрецидивную выживаемость).

Не применяемая ранее методика отсроченной профилактической лимфэденэктомиивсроки^олее^недель первичной меланомы кожи (приоритетная справка на способ лечения меланомы кожи №2005122246 от 13.07.2005) достоверно улучшает результаты лечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей Тг^ЫоМо (общую и безрецидивную выживаемость).

Установлено, что степень изъязвления первичной меланомы кожи туловища или конечностей является наиболее важным прогностическим фактором. Увеличение степени изъязвления первичной опухоли сопровождается увеличением вероятности регионарного метастазирования, а также снижением общей и безрецидивной выживаемости.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Имеется зависимость результатов лечения меланомы кожи туловища или конечностей Т2-Т41ЧоМо от сроков проведения профилактической лимфаденэктомии относительно иссечения первичной опухоли.

2. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки менее 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи Т2-Т4М0Мо не оказывает статистически значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.

3. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи Т2-Т4М0Мо достоверно улучшает общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.

4. Разработанная математическая модель позволяет прогнозировать вероятность появления метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы и объективизировать показания к проведению профилактических лимфаденэктомий.

Практическая значимость работы:

Предложен новый способ лечения меланомы кожи туловища или конечностей Т2-Т4КоМо, включающий выполнение отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после широкого иссечения первичной опухоли (приоритетная справка на способ лечения меланомы кожи №2005122246 от 13.07.2005).

Создана и предложена для широкого использования простая эффективная модель, позволяющая прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у больных первичной меланомой кожи туловища или конечностей Т2-Т4МоМо и более дифференцированно подходить к определению показаний к выполнению профилактической лимфаденэктомии.

Внедрение результатов исследования

Практическое внедрение разработанной лечебной методики отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после широкого иссечения первичной меланомы кожи Т2-Т4^М0 в Челябинском Областном онкологическом диспансере позволило стандартизировать тактику ведения этих пациентов. Методика внедрена с 2002 г., проводится наблюдение за пролеченными больными, в настоящее время результаты лечения удовлетворительные, планируется длительное наблюдение и анализ результатов лечения.

Методика введена в курсы обучения на кафедре онкологии и радиологии Уральской Государственной Медицинской Академии дополнительного образования, на кафедре онкологии Челябинской Государственной Медицинской Академии.

По материалам работы изданы методические рекомендации для врачей Челябинской области.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседании областной ассоциации онкологов (Челябинск, 30.10.2002г.), на конференции молодых ученых Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке» (Челябинск, 2003г.), на конференции «География рака Уральского Федерального Округа» (Челябинск, декабрь 2003г.), представлены в материалах VIII Российского онкологического конгресса, межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы лекарственного лечения злокачественных опухолей» (Смоленск, 4-5 ноября 2004г.), Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» (Барнаул, 7-8 июня 2005г.).

По материалам работы опубликовано 12 статей и тезисов в сборниках конференций, изданы методические рекомендации для врачей.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения; пяти глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка использованной литературы. В работе 146 страниц машинописного текста, 32 таблицы и 30 рисунков. Список литературы включает 145 источников, из них 87 отечественных и 58 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Ахметов, Ильяс Рафкатович

ВЫВОДЫ

1. Проведение профилактической лимфаденэктомии в сроки до 4 недель после иссечения первичной меланомы кожи туловища или конечностей у пациентов со стадиями T2-T4NoMo не оказывает статистически значимого влияния на общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли (р > 0,025 с учетом поправки Бонферрони).

2. Проведение отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4 недель после иссечения первичной опухоли у больных меланомой кожи туловища или конечностей T2-T4N0M0 достоверно (р < 0,025 с учетом поправки Бонферрони) увеличивает общую выживаемость (медиана общей выживаемости и 25-й процентиль на сроке 5460 дней не достигнуты) и безрецидивную выживаемость (медиана безрецидивной выживаемости и 25-й процентиль на сроке 5460 дней не достигнуты) по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли (медиана общей выживаемости 2668 дней, медиана безрецидивной выживаемости 903 дня).

3. Изъязвление первичной меланомы кожи туловища или конечностей на стадиях T2-T4N0M0 является важным прогностическим признаком, оказывающим влияние на вероятность появления регионарых метастазов и результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) в целом. Увеличение степени изъязвления первичной опухоли у пациентов со стадиями меланомы кожи туловища или конечностей T2-T4NoMo достоверно (р < 0,05) увеличивает вероятность появления метастазов в регионарные лимфатические узлы и достоверно (р < 0,05) снижает общую и безрецидивную выживаемость. 4. Применение предложенной математической модели позволяет прогнозировать появление метастазов в регионарные лимфоузлы у пациентов со стадиями Тг-Т^оМо меланомы кожи туловища или конечностей (Р = 6,094929; р = 0,000672 < 0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных меланомой кожи туловища или конечностей Тг-Т^оМо нецелесообразно применение ПЛАЭ, проводимой одновременно с иссечением первичной опухоли или в сроки менее 4 недель после иссечения, так как эти методики не улучшают результаты лечения.

2. Для улучшения результатов лечения больных меланомой кожи туловища или конечностей со стадиями Тг-Т^Мо рекомендуется проводить отсроченную регионарную ПЛАЭ в сроки от 1 до 2 месяцев после широкого иссечения первичной опухоли. До проведения ПЛАЭ пациенты нуждаются в наблюдении, при появлении в этот срок увеличенных регионарных лимфатических узлов им показано проведение лечебной лимфаденэктомии.

3. При определении показаний к проведению ПЛАЭ необходимо учитывать степень изъязвления первичной опухоли (чем больше изъязвление опухоли, тем больше вероятность появления регионарных метастазов), пол пациентов (у мужчин вероятность регионарного метастазирования выше, чем у женщин).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ахметов, Ильяс Рафкатович, 2005 год

1. Акимов М.А. Модификаторы биологических реакций в лечении диссеминированной меланомы / М.А. Акимов, M.JI. Гершанович // Вопр. онкологии. 2002. - Т.48, № 2. - С. 172-178.

2. Анисимов В.В. Местные рецидивы и транзиторные метастазы после хирургического лечения первичных меланом кожи / В.В. Анисимов // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. JI., 1990. -С.4-5.

3. Анисимов В.В. Некоторые клинические аспекты дифференциальной диагностики первичных меланом кожи / В.В. Анисимов, А.Д. Леончук // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. -Л., 1990.-С.5-6.

4. Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация / В.В. Анисимов // Практ. онкология: Меланома. 2001. - №4 (8).- С. 12-22.

5. Анищенко И.С. Меланома кожи и опыт ее хирургического лечения: дис. канд. мед. наук / И.С. Анищенко. Челябинск, 1977. - 236с.

6. Анищенко И.С. Плоскоклеточный рак кожи: клиника, диагностика и лечение / И.С. Анищенко, A.B. Важенин. Челябинск: Урал LTD, 2000.- 144с.

7. Баженова А.П. Хирургическое лечение меланом кожи / А.П. Баженова // Хирургия. 1975. - №11. — С.26-30.

8. Барабой В.А. Структура, биосинтез меланинов, их биологическая роль и перспективы применения / В.А. Барабой // Успехи современной биологии. — 2001. Т. 121, № 1. - С.36-46.

9. Барчук A.C. Хирургическое лечение меланом / A.C. Барчук // Практ. онкология: Меланома. 2001. - №4 (8). - С.30-36.

10. Березкин Д.П. Выживаемость больных меланомой кожи / Д.П. Березкин, Р.И. Вагнер, В.Н. Филатов, В.И. Екимов // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: сб. науч. тр. JL, 1987. - С.142-148.

11. Березкин Д.П. Модель индивидуального прогноза у больных меланомой кожи / Д.П. Березкин, Р.И. Вагнер, B.C. Барсегян // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: сб. науч. тр.-Д., 1987. С.149-160.

12. Березкин Д.П. Прогностические факторы, наиболее влияющие на выживаемость больных меланомой кожи / Д.П. Березкин, М.Х. Айрапетян, B.C. Барсегян // Клиника и лечение меланом кожи: тез. докл. Всесоюз. симп. JL, 1990. - С.7-9.

13. Биологические методы лечения онкологических заболеваний: пер. с англ. / под ред. В.Т. Де Вита, С. Хелманна, С.А. Розенберга. М.: Медицина, 2002. - 936с.

14. Блинов H.H. Диагностика злокачественных меланом кожи в амбулаторных условиях / H.H. Блинов, В.В. Анисимов, А.Д. Леончук // Вопр. онкологии. 1989. - Т. XXXV, №1. - С.65-68.

15. Борзяк Э.И. Анатомия человека: в 2 т. / Э.И. Борзяк, В.Я. Бочаров, М.Р. Сапин и др.; под ред. М.Р. Сапина. 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 1993. - Т.2. - 560с.

16. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001.-656с.

17. Бронштейн Б.Jl. К проблеме рационального лечения меланобластом кожи / Б.Л. Бронштейн, Б.Н. Шек // Вопр. онкологии. 1969. - №2. -С.96-100.

18. Булат Ю.В. Современные возможности лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи / Ю.В. Булат. М., 2001. - 80с.

19. Вагнер Р.И. Клиническая диагностика первичных меланом кожи / Р.И. Вагнер, В.В. Анисимов, H.H. Блинов, А.Н. Матыцин // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: сб. науч. тр. Л., 1987. - С.27-47.

20. Вагнер Р.И. Меланома кожи / Р.И. Вагнер, В.В. Анисимов, A.C. Барчук. СПб.: Наука, 1996. - 274с.

21. Вагнер Р.И. О показаниях к профилактической регионарной лимфаденэктомии при меланомах кожи I стадии / Р.И. Вагнер, В.В. Анисимов, К.В. Журавлев // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. - С. 13-14.

22. Важенин A.B. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей / A.B. Важенин, Е.И. Бехтерева, С.А. Бехтерева, Х.Я. Гюлов. Челябинск: Иероглиф, 2000. - 213с.

23. Вишняков А. Профилактическая избирательная лимфодиссекция при первичной меланоме / А. Вишняков // Рос. мед. журн. 1998. -Т.6, №13. - С. 16-20.

24. Возный Э.К. Меланома некожных локализаций / Э.К. Возный, A.B. Белоногов // Практ. онкология. 2001. - №4 (8). - С. 65-68.

25. Воронцова A.JI. Интерферон как важный элемент оптимизации онкологических больных / A.JI. Воронцова, Ю.И. Кудрявец // Онкология. 2000. - №1-2. - С.16-20.

26. Ганина К.П. Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи / К.П. Ганина, JI.A. Налескина; под ред. В.Г. Пинчук. Киев: Наукова думка, 1991. - 168с.

27. Георгиев Г.П. Генотерапия рака / Г.П. Георгиев, C.JI. Киселев, Н.В. Гнучев // Молекулярная медицина. 2003. - № 1. - С. 12-16.

28. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую / Г.П. Георгиев // Соросов, образоват. журн. 1999. - №4. - С.17-22.

29. Гершанович M.JI. Комбинированная химиоиммунотерапия диссеминированной меланомы кожи аранозой и рекомбинантным а2а -интерфероном / M.JI. Гершанович, H.H. Блинов, Д.Г. Котова, А.Б. Сыркин // Рос. онкологич. журн. 1996. - №2. - С.7-10.

30. Герштейн Е.С. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов и клинико-морфологические особенности меланомы кожи / Е.С. Герштейн, Б.Б. Тайлаков, К.Д. Смирнова // Вопр. онкологии. -1991. Т. 37, №4. - С.441-445.

31. Гистология (введение в патологию) / под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. -М.: ГЭОТАР, 1997. 960с.

32. Гистология / под ред. Ю.И. Афанасьева, H.A. Юриной. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1989. - 672с.

33. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459с.

34. Гольберт З.В. Некоторые данные к морфологической характеристике меланом кожи / З.В. Гольберт // Арх. патологии. -1974. № 1. - С.76-79.

35. Гриневич Ю.А. Возрастные особенности эндокринной и иммунной систем организма при меланоме / Ю.А. Гриневич, И.Ф. Лабунец // Физиология человека. 1990. - Т. 16, №5. - С. 103-109.

36. Гуртовой И.Я. К вопросу о хирургическом методе лечения меланомы кожи / И.Я. Гуртовой // Меланома кожи: тез. конф. М., 1972. -С.63-65.

37. Демидов В.П. Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных меланомой кожи I клинической стадии / В.П. Демидов, А.Ю. Фомин // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. - С.21-22.

38. Демидов Л.В. К вопросу о хирургическом лечении поверхностных форм меланом кожи / Л.В. Демидов, A.C. Барчук // Вопр. онкологии. 1998. - Т.44, №2. - С. 149-154.

39. Демидов Л.В. Адъювантное лечение больных меланомой кожи / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Практ. онкология. 2001. - №4 (8). -С.42-49.

40. Демидов Л.В. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Рус. мед. журн. 2003. -Т.11, №11.- С.658-665.

41. Демидов Л.В. Современные возможности профилактической иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа 2Ь у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич // Современная онкология. 2000. -Т.2, №4.-С.116-121.

42. Дробнер Г.И. Опыт лечения меланом кожи / Г.И. Дробнер, A.B. Коваленко, В.А. Разуваев и др. // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. JI., 1990. - С.24-25.

43. Ивченко Ю.Б. Факторы, влияющие на прогноз при меланоме кожи / Ю.Б. Ивченко, С.А. Шулежко // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. JL, 1990. - С.25-26.

44. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и профилактика рака / Д.Г. Заридзе // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2001. - №9. - С.6-14.

45. Заридзе Д.Г. Роль некоторых эндогенных и экзогенных факторов в этиологии меланомы кожи / Д.Г. Заридзе, А.Ф. Мукерия, Т.Х. Басиева и др. // Вопр. онкологии. 1992. - №2. - С. 141-147.

46. Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.-.МНИОИ им. П.А. Герцена, 2003. -240с.

47. Злотогорский А. Молекулярная биология меланомы 2001 / А. Злотогорский, Т. Перец // Междунар. мед. журн. - 1998. - №6. -С.519-522.

48. Иванов Е.А. Особенности иммунитета у больных меланомой и эффективность применения интерферона альфа в комплексном лечении: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Иванов. -Челябинск, 2004. - 22с.

49. Иконописов Р. Пигментные опухоли / Р. Иконописов, К. Райчев, С. Киров. София: Медицина и физкультура, 1977. - 268с.

50. Казубская Т.П. Меланома кожи: клинико-генетическая гетерогенность и принципы генетического консультирования / Т.П.

51. Казубская, B.K. Мусатов, A.B. Михайловский и др. // Рос. онкологии, журн. 2003. - №3. - С.26-33.

52. Конопацкова О.М. Меланома кожи: эпидемиология и первичная профилактика / О.М. Конопацкова // Рос. онкологич. журн. 2003. -№4. - С.51-55.

53. Коровин С.И. Лечение метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы с использованием эндолимфатической химиотерапии / С.И. Коровин, Б.А. Толстопятое // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. - С.34-35.

54. Коровин С.И. Профилактика и лечение регионарных лимфогенных метастазов меланомы кожи / С.И. Коровин, Б.А. Толстопятое // Клинич. хирургия. 1993. - №5. - С.34-36.

55. Коровин С.И. Новые методы лечения злокачественной меланомы кожи / С.И. Коровин, А.Л. Воронцова, Б.А. Толстопятов и др. // Клинич. хирургия. 1995. - №5. - С.23-24.

56. Куликов Е.П. Хирургическое лечение первичного очага и регионарных метастазов меланомы кожи / Е.П. Куликов, A.M. Лебедев, В.М. Григорьев, Н.И. Веркин // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. - С.39-40.

57. Лемехов В.Г. Эпидемиология, факторы риска, скрининг меланомы кожи / В.Г. Лемехов // Практ. онкология: Меланома. 2001. - №4 (8). - С.3-11.

58. Мерабишвили A.M. Географическая патология заболеваемости населения злокачественной меланомой кожи / A.M. Мерабишвили // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. -С.50-52.

59. Милославский И.М. Опыт хирургического лечения меланобластом кожи / И.М. Милославский, A.C. Куцый, JI.H. Дышлевая // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. JL, 1990. - С.47-48.

60. Михнин А.Е. Кинетика видимого роста меланомы кожи / А.Е. Михнин, A.C. Барчук, Р.И. Вагнер // Рос. онкологич. журн. 2004. -№2. - С.29-32.

61. Михнин А.Е. Злокачественная меланома: поиски стандартов лечения / А.Е. Михнин, A.C. Барчук // Практ. онкология. 2001. -№4 (8). - С.69 - 72.

62. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи / В.М. Моисеенко // Практ. онкология. 2001. - №4 (8). - С.58 - 64.

63. Мустафин М.А. Опыт первичной свободной кожной пластики при лечении больных меланомой кожи / М.А. Мустафин, Ш.Х. Ганцев, Ф.Р. Мунасипов и др. // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. JI., 1990. - С.54-55.

64. Навашин С.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований / С.М. Навашин, М.М. Вядро // Итоги науки и техники. Онкология. М., ВИНИТИ, 1989. - Т.21. -186с.

65. Налескина JI.A. Прогностическая значимость цитогенетических, морфологических и клинических показателей у больных злокачественной меланомой кожи / JI.A. Налескина, Ю.И. Петунин, Д.А. Клюшин // Цитология и генетика. 1998. - Т.32, №3. - С.19-24.

66. Нивинская М.М. Клиника и лечение меланом / М.М. Нивинская. -М.: Медицина, 1970. 183с.

67. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеминированной меланомы / Д.А. Носов // Практ. онкология. 2001. - №4 (8). - С.50-57.

68. Окользина Т.Р. Меланобластомы кожи кисти / Т.Р. Окользина, A.B. Шулепов // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. -Л., 1990. С.58-59.

69. Паршикова С.М. Морфологические критерии прогноза при меланоме кожи / С.М. Паршикова, Ш.Р. Хасанов // Вопр. онкологии. 1991. - Т.37, №3. - С.283-288.

70. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство: в 2 т. / под ред. H.A. Краевского, A.B. Смольянникова, Д.С. Саркисова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - Т.2. -688с.

71. Писарева Л.Ф. Эпидемиология злокачественной меланомы на территории Сибири и Дальнего Востока / Л.Ф. Писарева, А.П. Бояркина, И.Н. Одинцова, В.Г. Нечунаев // Рос. онкологич. журн. -2003. №4. - С.41-44.

72. Пожарисский K.M. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы / K.M. Пожарисский, А.Г. Кудайбергенова, Е.Е. Леенман // Практ. онкология. 2001. - №4 (8). - С.23-29.

73. Прушинскас Ю.Ю. Диспластический невус новый этап в онкологии / Ю.Ю. Прушинскас, Д. Пранаускас, С. Ширшинайтис // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. - Л., 1990. -С.61.

74. Раков А.И. Тактика хирургического лечения меланом кожи туловища и конечностей / А.И. Раков, А.П. Баженова // Вопр. онкологии. 1973. - №4. - С. 105-106.

75. Реброва О. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О. Реброва. М.: Медиа-Сфера, 2002.-312с.

76. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии: обзор / Ю.А. Ровенский // Биохимия. 1998. - Т.63, Вып. 9. - С.204-1221.

77. Романова O.A. Клиника и лечение метастазов меланомы в лимфатические узлы, кожу и подкожную клетчатку: автореф. дис. . канд. мед. наук / O.A. Романова. М., 1979. - 22с.

78. Святухин М.В. Морфология роста эксплантатов меланом человека в диффузионных камерах / М.В. Святухин, Э.Н. Маленкова // Арх. патологии. 1974. - №1. -С.48-52.

79. Сергеев С.И. О метастазировании меланом / С.И. Сергеев, А.П. Баженова, O.A. Романова // Хирургия. 1974. - №6. - С.82-87.

80. Суздалев Н.М. О хирургическом лечении меланом кожи / Н.М. Суздалев // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. -Л., 1990. С.68-69.

81. Трапезников H.H. Пигментные невусы и новообразования кожи / H.H. Трапезников, A.C. Рабен, В.В. Яворский, Г.Б. Титинер. М., 1976.-176с.

82. Трапезников H.H. Меланома кожи и беременность / H.H. Трапезников, Ш.Р. Хасанов, В.В. Яворский // Вопр. онкологии. 1987. - №6. - С.40-46.

83. Фрадкин С.З. Меланома кожи: практ. пособие для врачей / С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий. Минск, 2000. - 221с.

84. Хасанов Ш.Р. Акральная меланома / Ш.Р. Хасанов, С.М. Паршикова //Хирургия. 1987.-№7.-С.105-109.

85. Червонная Л.В. Опухоли меланоцитарного генеза: учеб. пособие / Л.В. Червонная, З.В. Гольберт. М.: ЦОЛИУВ, 1988. - 26с.

86. Шанин А.П. Опухоли кожи, их происхождение, клиника и лечение / А.П. Шанин. Л.: Медицина, 1969. - 296с.

87. Шелестюк П.И. Лечение меланом кожи / П.И. Шелестюк, А.С. Данилочкин, Г.И. Шамонин и др. // Клиника и лечение меланом кожи: тез. Всесоюз. симп. Л., 1990. - С.80.

88. Anderson С.М. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma /

89. C.M. Anderson, A.C. Buzaid, S.S. Legha // Oncology. 1995. - Vol. 9. -P.l 149-1158.

90. Atkins M.B. The treatment of metastatic melanoma with chemotherapy and biologies / M.B. Atkins // Curr. Opin. Oncol. 1997. - Vol. 9. -P.205-213.

91. Austoker J. Melanoma: prevention and early diagnosis / J. Austoker // Br. Med. J. 1994. - Vol. 308, № 6945. - P.1682-1686.

92. Baadsgaard O. In Vivo Ultraviolet Irradiation of Human Skin Results in Profound Perturbation of the Immune System / O. Baadsgaard // Arch. Dermatol. 1991.-Vol. 127. - P.99-109.

93. Balch C. A multifactorial analysis of melanoma: Prognostic histopathological features comparing Clark's and Breslow's staging methods / C. Balch, T. Murad, S. Soong et al. // Ann. Surg. 1978. - № 188. - P.732-742.

94. Balch C. Cutaneous melanoma / C. Balch. St. Louis Missouri, 1998. -596p.

95. Balch C. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma / C. Balch, A. Buzaid, S. Soong, et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - № 19. - P.3635-3648.

96. Balch C. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system / C. Balch, S. Soong, J. Gershenwald et al. // J. Clin. Oncol.-2001.-№ 19. P.3622-3634.

97. Balch C.M. A multifactorial analysis of melanoma IV. Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant metastases (stage III) / C.M. Balch, S.J. Soong, T.M. Murad et al. // J. Clin. Oncol. 1983. - Vol. 1. -P. 126-134.

98. Balch C. Prognostic factors analysis and preliminary resalts of immunotherapy / C. Balch // Cancer. (Philad.). 1982. - Vol. 49. -P. 1079-1084.

99. Barth R. The prognosis of melanoma patients with metastases to two or more lymph node areas / R. Barth, D. Venzon, A. Baker // Ann. Surg. -1991.-№ 214.-P.125-129.

100. Beddingfield F.C. The melanoma epidemic: Res Ipsa Loquitur / F.C. Beddingfield // The Oncologist. 2003. - Vol. 8. - P.459-465.

101. Bentham G. Incidence of malignant melanoma of the skin in Norway, 1955-1989: associations with solar ultraviolet radiation, income and holidays abroad / G. Bentham, A. Aase // Int. J. Epidemiol. 1996. -Vol. 25, № 6. -P.l 132-1138.

102. Breslow A. Stage I melanoma of the limbs: Assessment of prognosis by levels of invasion and maximum thickness / A. Breslow, N. Cascinelli, E. Van der Esch et al. // Tumori. 1978. - № 64. - P.273-284.

103. Breslow A Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma / A. Breslow // Ann. Surg. 1970. - № 172. - P.902-908.

104. Breslow A. Tumor thickness, level of invasion and node dissection in stage I cutaneous melanoma / A. Breslow // Ann. Surg. 1975. - Vol. 182. - P.572-575.

105. Breslow A. Optimal size of resection margin for thin cutaneous melanoma / A. Breslow, S. Macht // Surg. Gynecol. Obstet. 1977. - Vol. 145. - P.691-692.

106. Brown A.M. The occurrence of cancer in a cohort of New South Wales coal miners / A.M. Brown, D. Christie, R. Taylor et al. // Aust. N. Z. Publ. Hlth. 1997. - Vol. 21, № 1. - P.29-32.

107. Buzaid A. Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system / A. Buzaid, M. Ross, C. Balch et al. // J. Clin. Oncol. -1997. №15. - P.1039-1051.

108. Buzaid A.C. Prognostic Factors and the New American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma / A.C. Buzaid, C.M. Balch // Thirty-Eighth Annual Meeting May 18-21. Orlando, 2002. -P.421-427.

109. Clark W.H. The histogenesis and biologic behaviour of primary human malignant melanomas of the skin / W.II. Clark, E.A. Bernardino, M.C. Mihm//Cancer. Res. 1969. - Vol. 29. - P.705-727.

110. Clark W.H. A study of tumor progression the precursor excions of superficial spreading and nodular melanoma / W.H. Clark, D.E. Elder, D. Guerryet al.//Hum. Pathology. 1984. - Vol. 15. - P.l 147-1165.

111. Creagan E. Phase II study of high-dose megestrol-acetate in patients with advanced malignant melanoma / E. Creagan, JL Schutt, D. Abntann, S. Green // Cancer. Treat. Rep. 1982. - Vol. 66. - P. 12391240.

112. Dale P. Metastasis of primary melanoma to two separate lymph node basins: Prognostic significance / P. Dale, L. Foshag, L. Wanek et al. // Ann. Surg. Oncol. 1997. - № 4. - P. 13-18.

113. Devis N.C. Melanoma issues of importance to the clinician / N.C. Devis // Brit. J. Hosp. Med. 1985. - Vol. 33, № 3. - P.166-170.

114. Elder D.E. Melanocytic Tumors of Skin Atlas of Tumor Patology / D.E. Elder, G.F. Murphy. Washington, 1990.

115. Elder D.E. Melanocytic Tumors of Skin Atlas of Tumor Patology / D.E. Elder, G.F. Murphy. 3rd Series. - Fasc.2. - Washington: Armed Forces Institute of Patology, 1991. - 216p.

116. Elias E.G. A clinicopathologic study of prognostic factors in cutaneous malignant melanoma / E.G. Elias, M.S. Didolkar, I.P. Goel et al. // Surg. Gynec. Obstetr. 1977. - Vol. 144, №3. - P.327-334.

117. Elwood J.M. Melanoma and sun exposure / J.M. El wood // Semin. Oncol. 1996. - Vol. 23, №6. - P.650-666.

118. Gallagher R. Reproductive factors, oral contraceptives and risk of malignant melanoma: Western Canada melanoma study / R. Gallagher, Elwood, G. Hill et al. // Brit. J. Cancer. 1985. - Vol. 52. - P.901-907.

119. Green A. Hormonal factors and melanoma in human / A. Green, C. Bain //Med. J. Austr. 1985. - Vol. 142. - P.446-448.

120. Grover R. C-myc oncogene expression in human melanoma and its relationship with tumour antigenicity / R. Grover, D.A. Ross, P.I. Richman et al. // Eur. J. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 22, №4. - P.342-346.

121. Hauschild A. Predictive value of serum S100B for monitoring patients with metastatic melanoma during chemotherapy and/or immunotherapy / A. Hauschild, G. Engel, W. Brenner et al. // Br. J. Dermatol. 1999. -Vol. 140, №6. — P.1065-1071.

122. Heller R. Detection of submicroscopic lymph node metastases in patients with melanoma / R. Heller // Arch. Surg. 1991. - Vol. 126. - P. 14551460.

123. Holman C. Cutaneous malignant melanoma in women: exogenous sex hormones and reproductive factors / C. Holman, B. Armstrong, P. Heenan // Brit. J. Cancer. 1984. - Vol. 50. - P.673-680.

124. Kaiser H.E. Introduction: human pathology within the broad scope of comparative pathology / H.E. Kaiser // In. Vivo. 1996. - Vol. 10, № 2. -P.125-130.

125. Karakousis C. Local recurrence in malignant melanoma: Long-term results of the multi institutional randomised surgical trial / C. Karakousis // Ann. Surg. Oncol. 1996. - Vol. 3. - P.440.

126. Kawakami Y. New cancer therapy by immunomanipulation: development of immunotherapy for human melanoma as a model system / Y. Kawakami // Cornea. 2000. - Vol. 19, №3, Suppl. -P.2-6.

127. Khayat D. Лекарственное лечение диссеминированной меланомы: ASCO. Thirty-Sixth Annual Meeting: обзор / D. Khayat, D. Coeffic, E.C. Antoin. New Orleans, 2000. - 16c.

128. Labarriere N. Frequency and relative fraction of tumor antigen-specific T cells among lymphocytes from melanoma-invaded lymph nodes / N. Labarriere, M.C. Pandolfino, D. Raingeard et al. // Int. J. Cancer. 1998. -Vol. 78, №2. - P.209-215.

129. Lang P.G.Jr. Malignant melanoma / P.G.Jr. Lang // Med. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 82, №6. - P.1325-1358.

130. Langley R.G. A clinical review of the evidence for the role of ultraviolet radiation in the etiology of cutaneous melanoma / R.G. Langley, A.J. Sober // Cancer. Invest. 1997. - Vol. 15, №6. - P.561 -567.

131. Leong S.P. Optimal selective sentinel lymph node dissecnion in primary malignant melanoma / S.P. Leong, I. Steinmetz, A. Habib et al. // Arch. Surg. 1997. - Vol. 132. - P.666-673.

132. Margolin K.A. Melanoma and other skin cancers / K.A. Margolin, V.K. Sondak // Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. -California, 2002. P. 471-509.

133. Melanoma research: Abstracts of the 5-th International Conference on Melanoma // Venice. 2001. - Vol.11, №1. - P.2255.

134. Melanoma. Bethesda: National Cancer Institute, 1993. - 33p.

135. Morton D. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma / D. Morton // Arch. Surg. 1992. - Vol. 127. -P.392-399.

136. Pavey S. Ultraviolet Radiation Induces pi6 CDKN2A Expression in Human Skin / S. Pavey, S. Conroy, T. Russell, B. Gabrielli // CANCER RESEARCH. 1999. - Vol. 59. - P.4185-4189.

137. Pitt T.T.E. Aspects of surgical treatment for malignant melanoma: the place of biopsy and wide excision / T.T.E. Pitt // Aust. B.Z.J. Surg. -1977. Vol. 47, № 6. - P.757-766.

138. Polsky D. The Transcriptional Repressor of pl6/Ink4a, Idl, Is Up-Regulated in Early Melanomas / D. Polsky, A.Z. Young, K.J. Busam, R.M. Alani // CANCER RESEARCH. 2001. - Vol. 61.- P.6008-6011.

139. Reintgen D. Prevention and early detection of melanoma: a surgeon's perspective / D. Reintgen, M. Ross, K. Bland et al. // Semin. Surg. Oncol. 1993. - Vol. 9, №3. - P.174-187.

140. Seebacher C. Hat die Operation in Infiltrationsanasthesie einen Einfluss auf die Prognose der malignen Melanoms / C. Seebacher, E. Kostler // Wiss. Beitr. M. Luther. Univ. Halle. Wittenberg. 1986. - № 92. - S.46-49.

141. Veronesi U. Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities / U. Veronesi, J. Adamus, D.S. Bandiera et al. // Cancer. (Philad.). 1982. - Vol. 49. - P.2420-2430.

142. Veronesi U. Inefficacy of immediate node dissection in stage I melanoma of the limbs / U. Veronesi, J. Adamus, D.S. Bandiera et al. // N. Engl. J. Med. 1977. - Vol. 297. - P.627-634.

143. Veronesi U. Stage I melanoma of the limbs: Immediate versus delayed node dissection / U. Veronesi, J. Adamus, D.S. Bandiera et al. // Tumori. 1980. - Vol. 66. -P.373-379.

144. Veronesi U. Narrow excision (Ism): A safe procedure for thin cutaneous melanoma / U. Veronesi, N. Cascinelli // Arch. Surg. 1991. - Vol. 126. -P.438.