Место ингаляционного оксида азота в лечении больных острым респираторным дистресс-синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Штабницкий, Василий Андреевич

• Штабницкий, Василий Андреевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Штабницкий, Василий Андреевич

ГЛОССАРИЙ................................................................................6

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ......................................................10

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКУ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОРДС (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение...........................................................................17

1.1.1 Изменение представлений об ОРДС..........................................18

1.2 Патогенез...............................................................................22

1.3 Разрешение процесса................................................................24

1.4 Диагностика, определение «кислородного статуса»........................25

1.5 Имидж-диагностика ОРДС.........................................................27

1.6 Лечение................................................................................29

1.6.1 Искусственная вентиляция легких............................................29

1.6.2 Динамика изменения подходов к респираторной поддержке..........31

1.6.3 Терапия сурфактантом..........................................................34

1.6.4 Ингаляционный оксид азота...................................................35

1.6.5 Причина отсутствия ответа на терапию оксидом азота..................37

1.7 Полиморбидная составляющая ОРДС.........................................40

1.7.1 Роль врача-пульмонолога.......................................................41

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Пациенты..............................................................................42

2.1.1 Критерии включения............................................................42

2.1.2 Критерии исключения............................................................42

2.2 Дизайн исследования...............................................................43

2.3 Методы.................................................................................45

2.3.1 Оценка клинической картины больных.......................................45

2.3.2 Лабораторная диагностика......................................................45

2.3.3 Функциональные показатели....................................................46

2.3.4 Кислородный статус..............................................................47

2.3.5 Имидж диагностика...............................................................48

2.3.6 Методика индивидуального дозирования ингаляционного оксида азота ............................................................................................48

2.4 Статистическая обработка.........................................................50

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика больных с ОРДС...............................51

3.2 Полиморбидная составляющая ОРДС...........................................56

3.3 Эффект оксида азота на показатели газообмена..............................59

3.3.1 Клинический пример.............................................................61

3.4 Причины отсутствия ответа на ингаляционный оксид азота...............64

3.4.1 Причина заболевания............................................................70

3.4.2 Потребление кислорода..........................................................71

3.4.3 Клинический пример..............................................................71

3.5 Летальность...........................................................................73

3.6 Алгоритм эффективности и безопасности применения ингаляционного оксида азота................................................................................75

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ...............................................................77

ВЫВОДЫ...................................................................................85

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................86

ПРИЛОЖЕНИЯ...........................................................................87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................94

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

• АД - артериальное давление

• ДЗЛК - давление заклинивания легочных капилляров

• ДН - дыхательная недостаточность

• ИВЛ - искусственная вентиляция легких

• ИТШ - инфекционно-токсический шок

• КТ - компьютерная томография

• КЩС - кислотно-щелочное состояние

• МКК - малый круг кровообращения

• ОГК - органы грудной клетки

• ОПЛ - острое повреждение легких

• ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

• ОРДС - острый респираторной дистресс-синдром

• ПОН - полиорганная недостаточность

• СВ - сердечный выброс

• СПОН - синдром полиорганной недостаточности

• ССВР — синдром системной воспалительной реакции

• УО - ударный объем

• ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

• ЭХО-КГ - ЭХО кардиография

• AIP - Acute interstitial pneumonia, острая интерстициальная пневмония

• APACHE II - Acute presentation and chronic evaluation

• Cstat - Static compliance - статический комплаенс

• DO2 - доставка кислорода

• f - frequency, частота дыхания

• Fi02 - Inspiratory fraction of O2 - фракция кислорода во вдыхаемом вдохе

• I:E - inspiration : expiration ratio, отношение вдох : выдох

• iNO - inhaled nitric oxide, ингаляционный оксид азота

• NO - nitric oxide, оксид азота

• РаОг - парциальное давление кислорода в артериальной крови

• PEEP - positive expiratory end pressure - положительное давление в конце выдоха, ПДКВ

• Qs/Qt - shunt fraction, фракция шунта

• Sa02 - Насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови

• SIMV - Synchronized intermittent mandatory ventilation, синхронизирующая интермиттирующая механическая вентиляция

• Sv02 — Насыщение гемоглобина кислородом в центральной венозной крови

• Ti - Inspiration time, время вдоха

• UIP - Usual interstitial pneumonia, обычная интерстициальная пневмония/идиопатический фиброзирующий альеволит

• Vt - Tidal Volume, дыхательный объем

• VO2 - потребление кислорода

ГЛОССАРИЙ

ОРДС (Берлинское определение 2012 года) - Острый респираторный дистресс-синдром. Острое, до 7 дней начало, появление двусторонних инфильтратов на рентгенограмме или компьютерной томограмме (КТ) легких, с гипоксемией и индексом оксигенации Pa02/Fi02<300 мм рт. ст. на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и уровне РЕЕР>5 см вод. ст., при отсутствии клинических данных за левожелудочковую недостаточность. Исключение левожелудочковой недостаточности с помощью ЭХО-кардиографии необходимо только при отсутствии повреждающих факторов ОРДС.

ОРДС (определение Американо-Европейского консенсуса 1994 года) -Острый респираторный дистресс-синдром. Клинический синдром, который характеризуется острым началом, наличием двусторонних инфильтратов на рентгенограмме органов грудной клетки, дыхательной недостаточностью с индексом оксигенации Pa02/Fi02<200 мм рт.ст. при, отсутствии данных за левожелудочковую недостаточность.

ОПЛ (определение согласительной конференции 1994 года) - Острое повреждение легких. Характеризуется острым началом, наличием двусторонних инфильтратов на рентгенограмме органов грудной клетки, дыхательной недостаточностью с индексом оксигенации Pa02/Fi02<300, но >200 мм рт.ст., при отсутствии данных за левожелудочковую недостаточность.

APACHE II - Acute presentation and chronic evaluation. Шкала для оценки тяжести состояния и прогнозирования риска неблагоприятного исхода у пациентов, поступающих в отделения интенсивной терапии. Шкала основана на анализе показателей, которые изменяются при синдроме системной воспалительной реакции.

AIP - acute interstitial pneumonia. Острая интерстициальная пневмония. Один из видов интерстициальных пневмоний, который клинически, рентгенологически и морфологически не отличим от ОРДС.

Cstat — Статический комплаенс. Показатель жесткости легких, определяется при проведении ИВЛ, с помощью алгоритма, встроенного в программное обеспечение аппарата ИВЛ. Жесткость легочной ткани связана с прогрессированием ОРДС.

DO2 - доставка кислорода. Показатель кислородного статуса. Произведение сердечного выброса и кислородной емкости артериальной крови. Отображает возможность транспорта кислорода к периферическим тканям.

I:E - inspiration:expiration ratio. Отношение вдох:выдох. Параметр ИВЛ, определяет отношение между вдохом и выдохом при заданной частоте дыхания и вентиляции с контролируемым количеством вдохов.

f - Frequency, частота дыхания. Параметр искусственной вентиляции легких, определяет частоту, с которой подается заданный дыхательный объем, при принудительной вентиляции легких.

Fi02 - фракция кислорода во вдыхаемом воздухе. Параметр искусственной вентиляции легких, оказывает влияние на оксигенацию, вследствие увеличения парциального давления кислорода в дыхательной смеси.

РаОг - парциальное давление кислорода в артериальной крови. Параметр определяющий давление растворенного кислорода в артериальной крови, указывает на адекватность оксигенации, находится в логарифмической зависимости с показателем Sa02.

PEEP, ПДКВ - Positive end expiratory pressure, положительное давление в конце выдоха. Параметр искусственной вентиляции легких, оказывает положительное влияние на оксигенацию, вследствие рекрутирования спавшихся альвеол.

Qs/Qt - Фракция шунта. Показатель кислородного статуса. Отношение объема крови, который не оксигенируется проходя малый круг кровообращения к общему объему кровотока малого круга кровообращения. Большой объем фракции шунта связан с тяжелым течением ОРДС и тяжелой дыхательной недостаточностью.

БаОг - Сатурация гемоглобина артериальной крови кислородом. Отношение оксигенированного гемоглобина к общему количеству гемоглобина, выраженное в доле или процентах. Показатель, отображающий адекватность оксигенации, находится в логарифмической зависимости от показателя Ра02.

UIP - Usual interstitial pneumonia. Обычная интерстициальная пневмония. Морфологический субстрат идиопатического фиброзирующего альвеолита, наиболее частой и изученной формой интерстициальных пневмоний.

SIMV - Synchronized intermittent mandatory ventilation, синхронизирующая интермиттирующая механическая вентиляция. Один из наиболее распространенных режимов ИВЛ. Принудительно-вспомогательный," с контролем по объему и возможностью поддержки дополнительных вдохов давлением.

Sv02 - Сатурация гемоглобина венозной крови кислородом. Отношение оксигенированного гемоглобина к общему количеству гемоглобина, выраженное в доле или процентах. Показатель, отображающий адекватность доставки кислорода, которая, в свою очередь зависит от концентрации гемоглобина и сердечного выброса, и потребления его периферическими тканями.

Ti - Inspiration time. Время вдоха. Параметр искусственной вентиляции легких, определяет длительность фазы вдоха в дыхательном цикле, при заданной частоте дыхания и вентиляции с контролируемым количеством вдохов.

Vt - Tidal volume, дыхательный объем. Параметр искусственной вентиляции легких, определяет объем дыхательной смеси, которая подается в легкие за один вдох, при вентиляции с контролем дыхательного объема. Оказывает прямое влияние на минутную и альвеолярную вентиляцию.

VO2 - Потребление кислорода. Показатель кислородного статуса. Произведение разницы артериальной и венозной кислородной емкости крови и сердечного выброса. Указывает на потребление кислорода периферическими тканями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Место ингаляционного оксида азота в лечении больных острым респираторным дистресс-синдромом»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) это диффузное воспалительное, связанное с повреждающим фактором, заболевание легких, которое характеризуется повышением проницаемости альвеоло-капиллярной мембраны, формированием некардиогенного отека легких и снижением количества вентилируемых альвеол [Чучалин А.Г., 2007; Гельфанд Б.Г. и Кассиль В.Л., 2007; Ranieri V.M. et al., 2012].

ОРДС характеризуется острым, до 7 дней, появлением двусторонних инфильтратов на рентгенограмме или компьютерной томограмме (КТ) легких, с гипоксемией и индексом оксигенации Pa02/Fi02<300 мм рт.ст. на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и уровне РЕЕР>5 см вод.ст., при отсутствии клинических данных за левожелудочковую недостаточность [Ranieri V.M. et al., 2012].

ОРДС это клинический синдром, с достаточно высокой летальностью, которая варьирует от 20% до 60% в зависимости от автора и давности исследования. В последнее время, наблюдается тенденция к снижению летальности от ОРДС, однако, данный синдром, остается одной из ведущих причин смертности в отделениях интенсивной терапии [Fowler A.A. et al., 1983; Abel S.J.C. et al., 1998; Spragg R. et al., 2010].

Одним из основных подходов к ведению пациентов с ОРДС, способный улучшить прогноз, является проведение ИВЛ с дыхательным объемом 6-8 мл/кг [Wiedemann et al., 2000].

Целевым показателем эффективности ИВЛ является возможность поддержания необходимой оксигенации при минимальном повреждении легких, для этого используют параметры вентиляции с высокими значениями Fi02 (процент содержания кислорода в дыхательной смеси) и PEEP (положительное давление в конце выдоха), и минимальным показателем Vt (дыхательный объем). Разработаны дополнительные методы улучшения

оксигенации при проведении ИВЛ: к ним относится использование ингаляционного оксида азота, вентиляция в положении «prone position», и применение экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Ингаляционный оксид азота является высокореактивным газом, который при ингаляции приводит к расширению сосудов малого круга кровообращения, улучшению вентиляционно-перфузионных соотношений и снижению фракции шунта.

В 1993 году было опубликовано первое небольшое исследование по использованию ингаляционной формы оксида азота при ОРДС, в котором была определена минимальная эффективная концентрация необходимая, для улучшения оксигенации [Gerlach et al., 1993]. В дальнейших исследованиях определяются эффекты оксида азота при ОРДС, с оценкой центральной гемодинамики, давления в легочной артерии и показателей оксигенации [Gerlach et al., 1993; Bigatello L.M. et al., 1994; Rossaint et al., 1994]. Позже, в 1995 Rossaint et al., пришел к выводу об отсутствии влияния на прогноз при терапии оксидом азота, также впервые был поставлен вопрос о причинах отсутствия ответа на оксид азота у некоторых больных [Rossaint et al., 1995]. В 1997 г. в исследовании на двух группах больных с ОРДС было показано, что оксид азота более эффективен у пациентов с септическом шоком: использование оксида азота сопровождалось более выраженным приростом оксигенации [Mourgeon Е. et al., 1997]. Первое рандомизированное исследование по оксиду азота и ОРДС было проведено в 1998 году. Авторы пришли к выводу, что использование оксида азота достоверно улучшает оксигенацию в первые сутки применения, через сутки параметры оксигенации сравнимы с группой контроля [Michael J.R. et al., 1998]. Также в 1998 году в рандомизированном исследовании было показано, что использование оксида азота достоверно улучшает оксигенацию, без влияния на прогноз [Troncy Е. et al., 1998]. Данные были подтверждены в рандомизированном исследовании, проведенном в 2004 году [Taylor R.W. et

а1., 2004]. Вопрос отсутствия ответа на терапию оксидом азота и методы улучшения ответа были исследованы в 2000 году. Было показано, что дополнительное увеличение РЕЕР приводило к большему росту оксигенации после применения оксида азота, а отсутствие прироста оксигенации после увеличения РЕЕР было связано с отсутствием ответа на оксид азота [7о11атп£тапп а1., 2000]. В 2005 году была показана возможность более длительного улучшения оксигенации при сочетании терапии оксидом азота с сурфактантом ВЬ у больных ОРДС [Козлов И.А., Попцов В.Н., 2005]. В систематическом обзоре и мета-анализе опубликованном в 2007 г., был подтвержден эффект оксида азота на оксигенацию, но не было выявлено эффектов на длительность вентиляции и выживаемость [АсШйсап М.К. е1 а1., 2007]. Остается неясным причины отсутствия ответа на терапию оксидом азота, проведенные исследования не дают определенной причины отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота [Мап1йе11о\у С. ег а1., 1997; Ь^еп Я. & а1., 2005; Тге^тп М.М. & а1., 2010].

' ""/А

В отечественной литературе эффективность ингаляционного оксида азота также была продемонстрирована у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и декомпенсацией хронического легочного сердца [Авдеев С.Н., 2003] и у пациентов с различными формами легочной гипертензии [Царева Н.А., 2005].

Несмотря на отсутствие эффекта на выживаемость при ОРДС, ингаляционный оксид азота используется как эффективный метод улучшения оксигенации при рефрактерности к традиционным методам проведения респираторной поддержки. Однако место ингаляционного оксида азота в терапии ОРДС до конца не определено, не отработаны лечебные алгоритмы, не существует четкого объяснения отсутствия ответа на ингаляционный оксид азота, не разработаны предикторы ответа на терапию.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить роль и место ингаляционного оксида азота в комплексной

терапии больных ОРДС на фоне проведения ИВЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить влияние ингаляционного оксида азота на параметры оксигенации пациента (индекса оксигенации Pa02/Fi02, альвеоло-артериального градиент А-а 02, фракцию шунта Qs/Qt).

2. Показать возможность изменения параметров искусственной вентиляции легких после улучшения оксигенации.

3. Изучить состояние центральной гемодинамики и кислородного транспорта у пациентов с ОРДС после ответа на ингаляционный оксид азота и изменения параметров ИВЛ.

4. Выявить причину отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота и факторы, влияющие на чувствительность к терапии.

5. Исследовать влияние терапии ингаляционным оксидом азота на показатели летальности пациентов с ОРДС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

По результатам проведенного исследования впервые:

• охарактеризована роль ингаляционного оксида азота при ОРДС;

• проведен анализ причин отсутствия ответа на терапию ингаляционным оксидом азота;

• представлены данные аутопсии, которые показали гетерогенную картину повреждения легких и отсутствие прямой связи с ответом на ингаляционный оксид азота;

• показаны эффекты ингаляционного оксида азота на показатели кислородного транспорта у больных с ОРДС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Представленные результаты исследования позволяют рекомендовать ингаляционный оксид азота как метод дополнительного улучшения оксигенации у пациентов с ОРДС на фоне ИВЛ.

2. В клинической практике врачи могут ориентироваться на показатели оксигенации и центральной гемодинамики, как на факторы, которые связаны с лучшим ответом на терапию ингаляционным оксидом азота.

3. В случае улучшения оксигенации возможно изменение параметров ИВЛ, что благоприятно сказывается на центральной гемодинамике и показателях доставки кислорода.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

В клиническую практику внедрен алгоритм использования оксида азота при ОРДС в отделении анестезиологии-реанимации КБ №83 ФМБА России (ныне ГБУЗ ФНКЦ ФМБА России) и в отделении реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ ГКБ №57 Департамента здравоохранения г. Москвы.

СВЯЗЬ С НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации - 01201251846).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

• Ежегодных национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010 г.; Уфа, 2011 г.; Москва, 2012 г.; Казань, 2013 г.);

• Научных сессиях ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2011 и 2012 гг.);

• Ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Барселона, 2013 г.);

• Ежегодном конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Бишкек, 2013 г.);

• Заседаниях кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова (Москва, 2012, 2013 гг.);

• Совместном заседании Ученого совета ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова (Москва, июнь 2014 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 108 листах машинописи, иллюстрирована 14 рисунками, содержит 6 таблиц, состоит из введения и глав обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, заключения и приложений. Библиографический указатель содержит 137 источника, из них 10 на русском языке. Диссертация изложена на русском языке.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

1. Ингаляционный оксид азота, является перспективным, неинвазивным и относительно простым методом улучшения оксигенации у пациентов с ОРДС, на фоне улучшение оксигенации возможна модификация параметров ИВЛ.

2. Ответ на терапию ингаляционным оксидом азота определяется индивидуальной чувствительностью, которая связана со степенью повреждения легких и нарушением центральной гемодинамики.

3. Терапия оксидом азота не приводит к снижению летальности при ОРДС, ответ на терапию оксидом азота не влияет на риск летального исхода.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКУ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОРДС (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) это диффузное воспалительное, связанное с повреждающим фактором, заболевание легких, которое характеризуется повышением проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, формированием некардиогенного отека легких и снижением количества вентилируемых альвеол [Ranieri V.M. et al., 2012].

ОРДС характеризуется острым, в течение максимум 7 дней, появлением двусторонних инфильтратов на рентгенограмме или компьютерной томограмме (КТ) легких, с гипоксемией и индексом оксигенации Pa02/Fi02<300 мм рт. ст. на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и уровне РЕЕР>5 см вод. ст., при отсутствии клинических данных за левожелудочковую недостаточность [Ranieri V.M. et al., 2012]/;

Впервые данный синдром был описан в 1967 г. Ashbangh, им были представлены 12 пациентов с симптомами дыхательной недостаточности, цианозом, рефрактерным к кислородотерапии, снижением эластичности легочной ткани и с диффузной инфильтрацией на рентгенограмме [Ashbaugh D.G. et al., 1967]. Первое определение было дано Petty и Ashbaugh в 1971 году, были представлены следующие критерии: тяжелая одышка, тахипное, цианоз рефрактерный к кислородотерапии, снижение эластичности легочной ткани, диффузные инфильтраты на рентгенограмме ОГК, ателектазы, застой крови в малом круге кровообращения, кровоточивость и отек паренхимы легких, наличие гиалиновых мембран при аутопсии [Petty T.L., Ashbaugh D.G., 1971]. В данной работе также было дано первое название для данного синдрома - «респираторный дистресс-синдром взрослых». В 1988 г. Murray и соавт. были представлены новые диагностические критерии и новое

определение. По данному определению диагноз респираторного дистресс-синдрома выставлялся при наличии умеренного или выраженного повреждения легочной ткани прямого или непрямого генеза и при наличии мультиорганной недостаточности. Степень повреждения легочной ткани определялась с помощью шкалы «Lung injury score», разработанной авторами, где учитывались следующие данные: уровень положительного давления в конце выдоха (PEEP), отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (индекс оксигенации РаОг/РЮг), статический комплаенс легочной ткани (Cstat) или эластичность легочной ткани и выраженность инфильтрации на рентгенограмме ОГК [Murray J.F. et al., 1988]. В 1994 г. было представлено новое определение и диагностические критерии ОРДС: острое начало, наличие двусторонних инфильтратов на рентгенограмме ОГК, ДЗЛК менее 18 мм рт. ст. или отсутствие данных за левожелудочковую недостаточность, при гипоксемии с индексом оксигенации Pa02/Fi02<200 мм рт. ст. [Bernard GRetal., 1994]. 'v};

1.1.1. Изменение представлений об ОРДС.

Первое описание ОРДС было дано Ashbaugh и Petty, которыми были представлены следующие критерии: тяжелая одышка, тахипное, цианоз, рефрактерный к терапии кислородом, снижение легочного комплаенса, и наличие диффузной альвеолярной инфильтрации на рентгенограмме [Ashbaugh D.G. et al., 1967; Petty T.L., Ashbaugh D.G., 1971].

С момента описания ОРДС прошло более 40 лет, за это время ОРДС сменил несколько названий и определений. В связи со схожей клинической картиной с респираторным дистресс синдромом новорожденных, был введен термин респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ). Но в связи с тем, что ОРДС это синдром, который может встречаться в любом возрасте, после согласительной конференции 1994 года, от данного термина решено было отказаться [Bernard G.R. et al., 1994]. Изначально предполагалось сходство

17

I I

ОРДС и РДС новорожденных, однако, позже, было показано, что в основе РДС новорождённых лежит отсутствие или недостаточное развитие сурфактанта, а ОРДС характеризуется острым повреждением легких и гибелью альвеолоцитов I и II порядка. В дальнейшем, подтвердилось, что терапия сурфактантом при РДС новорожденных способна привести к улучшению прогноза заболевания [Long W. et al., 1991], тогда как при ОРДС данный подход, лишь в некоторых случаях способен привести к улучшению показателей оксигенации [Anzueto A. et al., 1996].

Большой вклад в описание ОРДС внес Murray., который в 1988 г. представил новое определение и диагностические критерии ОРДС, и шкалу для оценки степени повреждения легких «lung injury score». Для диагностики ОРДС и для оценки степени тяжести были предложены следующие критерии: степень гипоксемии по индексу РаОгЯЧОг, площадь альвеолярной инфильтрации на рентгенограмме, комплаенс легких и необходимый уровень PEEP. Большим преимуществом этого определения является использование показателя комплаенса, индекса оксигенации и необходимого уровня PEEP. Недостатком является, отсутствие возможности исключения кардиогенного отека легких [Murray J.F. et al., 1988].

В 1994 году была проведена согласительная конференция по ОРДС, после которой было дано новое определение и диагностические критерии: острое начало, наличие двусторонних инфильтратов на рентгенограмме, индекс оксигенации Pa02/Fi02<200 и отсутствие данных за кардиогенный отек легких. Преимуществом данного определения является простота, доступность всех критериев для определения и исключение пациентов с левожелудочковой недостаточностью. Недостатком данного определения является отсутствие учета необходимого уровня PEEP, как параметра влияющего на степень оксигенации [Bernard G.R. et al., 1994].

В 2012 г. было дано новое так называемое «Берлинское определение» ОРДС. При сохранении критериев согласительной конференции 1994 г.,

18

было решено отказаться от термина острого повреждения легких (ОПЛ), в пользу разделения ОРДС на степени тяжести. Критерий эффективности оксигенации, индекс РаОгЛпОг, был принят для определения ОРДС как «легкого», «средне-тяжелого» и «тяжелого» течения. Была продемонстрирована большая прогностическая значимость нового определения и разная выживаемость в зависимости от степени тяжести ОРДС [Ranieri V.M. et al., 2012].

ОРДС всегда начинается с острой дыхательной недостаточности. Характерным проявлением на данной стадии является гипоксемия рефрактерная к кислородотерапии. При рентгенологическом исследовании ОГК картина схожа с кардиогенным отеком легких [Aberle D.R. et al., 1988]. Наличие двусторонних легочных инфильтратов может быть ассиметричным, чередоваться с участками легочной ткани нормальной рентгенологической плотности, возможно наличие выпота в плевральные полости [Wiener-

Kronish J.P. et Mathay M.A., 1988]. При проведении КТ органов грудной

I: * I

клетки определяется наличие альвеолярной инфильтрации преимущественно в нижерасположенных участках легочной ткани [Goodman J.R., 1996]. При морфологическом исследовании определяется диффузное повреждение альвеол, с заполнением альвеол богатой белком жидкостью, нейтрофилами, макрофагами, эритроцитами и формированием гиалиновых мембран [Pratt P.C. et al., 1979], повреждение капиллярного ложа и разрушением альвеолярного эпителия [Bachofen M. et Weibel E.R., 1982].

При благоприятном течении возможно обратное развитие данных изменений, в остальных случаях развивается фиброз легочной паренхимы, тяжелая гипоксемия, увеличение объема мертвого пространства и дальнейшее снижение эластичности легочной ткани [Pratt P.C. et al., 1979]. В случае облитерации капиллярного ложа малого круга кровообращения возможно развитие тяжелой легочной гипертензии и легочного сердца [Martin С. et al., 1995]. При проведении компьютерной томографии органов

грудной клетки выявляются изменения характерные для распространенного легочного фиброза [Gattinoni L. et al., 1994].

При разрешении острого респираторного дистресс-синдрома наблюдается постепенное снижение степени выраженности гипоксемии, улучшение эластичности легочной ткани.

Заболеваемость ОРДС оценить трудно вследствие отсутствия четкого определения и выраженного разнообразия проявлений и течения заболевания. По данным различных авторов встречаемость составляет от 1,5 до 8,3 на 100000 человек [Webster N.R. et al., 1988; Villar J. et Slutsky A.S., 1989; Thomsen G.E. et Morris A.H., 1995]. Однако при применении критериев 1994 г. встречаемость острого повреждения легких составила 17.9 на 100000, а острого респираторного дистресс-синдрома 13,5 на 100000 человек [Luhr O.R. et al., 1999].

Были определены факторы, связанные с риском развития ОРДС. Формально их можно разделить на непосредственно повреждающие легочную ткань и на системные, когда поражение паренхимы легких происходит в рамках системного повреждения. К легочным факторам относится пневмония, в том числе аспирационная, ушиб легкого, жировая эмболия, аспирация воды при утоплении, ингаляционное повреждение и реперфузионное повреждение после трансплантации легких или эмболэктомии из сосудов малого круга кровообращения. К системным факторам относится множественная травма с шоком, переливание компонентов крови, передозировка лекарственных средств, острый панкреатит и сепсис, который в 40% случаев сопровождается развитием ОРДС [Pepe P.E. et al., 1982; Hudson L.D. et aL, 1995].

Ранние исследования показали летальность при ОРДС от 40% до 60%. [Bell R.C. et al., 1983; Fowler A.A. et al., 1983; Montgomery A.B. et al., 1985; Sloane P.J. et al., 1992]. Большинство летальных исходов было связано с

полиорганной недостаточностью, сепсисом, а не с самой дыхательной недостаточностью. В более поздних исследованиях было показано, что смертность от ОРДС снижается: 36% в 1993 против 53-68% в период 1983 -1987 гг. [Milberg J.A. et al., 1995], и 34% против 66% в период 1994-1997 гг. против 1990-1993 гг. [Abel S.J.C. et al., 1998]. В одном из последних обзоров [Spragg А.А. et al., 2010] было показано, что летальность составляет 20%. Это значительно ниже исторических показателей, снижение показателей летальности связано с общим прогрессом в медицине и появлением новых методик, в том числе экстракорпоральной гемоксигенации и, возможно, в связи с узкими критериями включения в последние исследования. По данным последнего отечественного эпидемиологического исследования «РуВент» за период 2012 г. летальность при ОРДС составляет 44,9% [Проценко Д.Н. и соавт., 2012].

У большинства пациентов функция легких возвращается к норме в течение 6-12 месяцев, вне зависимости от степени повреждения легких [McHugh L.G. et al., 1994]. В отдаленном периоде обнаруживается' легкая степень обструктивных или рестриктивных нарушений, снижение диффузионной способности легких, или нарушения газообмена при физической нагрузке, но данные изменения, как правило, бессимптомны [Eliot C.G. et al., 1987; Ghio A.J. et al., 1989].

1.2 Патогенез.

Острая фаза ОРДС характеризуется переходом богатой белком жидкости в альвеолярные пространства, как следствие повреждения альвеолокапиллярного барьера [Pugin J. et al., 1999]. Признается важность эпителиального и эндотелиального повреждения в развитии ОРДС и восстановлении функции легких [Bachofen M. et Weibel E.R., 1982; Wiener-Kronish J.P. et al., 1991; Pittet J.F. et al., 1997]. Степень повреждения альвеолярного эпителия является важным прогностическим фактором

течения ОРДС [Mathay М.А. et Wiener-Kronish J.P. 1990; Ware L.B. et Mathay M.A., 1999].

Здоровый альвеолярный эпителий состоит из двух типов клеток. Альвеолоциты I типа составляют 90% поверхности альвеол, они легко подвержены повреждению. Альвеолоциты II типа составляют оставшиеся 10% поверхности альвеол, они более резистентны к повреждению, их функции это продукция сурфактанта, транспорт ионов, пролиферация и дифференцировка в альвеолоциты I порядка после повреждения.

Нарушение структуры эпителиального барьера имеет несколько важных последствий у больных с ОРДС. Во-первых, при нормальных условиях эпителиальный барьер менее проницаем, чем эндотелиальный [Wiener-Kronish J.P. et al., 1991]. Поэтому повреждение эпителия приводит к заполнению альвеол жидкостью. Во-вторых, нарушение эпителиальной целостности и повреждение альвеолоцитов II порядка нарушает физиологический транспорт жидкости из альвеол [Modelska К. et al., Д999; Sznajder J.I., 1999]. В-третьих, повреждение альвеолоцитов II порядка снижает образование и метаболизм сурфактанта [Greene К.Е. et al., 1999]. Кроме этого нарушение альвеолярного барьера может приводить к септическому шоку у пациентов с бактериальной пневмонией [Kurahashi К. et al., 1999]. И наконец, при тяжелом повреждении альвеолярного эпителия, нарушенная или недостаточная регенерация эпителия может привести к формированию фиброза [Bitterman Р.В., 1992].

Широко признается роль дисбаланса между провоспалительными и противовоспалительными медиаторами. Описано несколько эндогенных ингибиторов провоспалительных цитокинов, среди которых антагонист к рецепторам интерлейкина-1, растворимая форма фактора некроза опухоли, аутоантитела к интерлейкину-8 и противовоспалительные цитокины -интерлейкины-10 и 11 [Mathay М.А., 1999; Pittet J.F. et al., 1997].

Другие исследования были направлены на потенциальную роль токсических эффектов высоких фракций кислорода [Pratt P.C. et al., 1979], но экспериментальные данные указывают, что искусственная вентиляция большими объемами и высокими давлениями также может повредить легкое [Webb Н.Н. et Tierney D.F., 1974], что приведет к отеку неповрежденной части легкого вследствие повышенной проницаемости [Parker J.C. et al., 1984; Gattinoni L. et al., 1994], и усилению отека поврежденной части легких [Corbridge Т.С. et al., 1990]. Изначально предполагалось развитие этих эффектов в связи с капиллярным стрессом из-за перерастяжения альвеол. Современный взгляд предполагает наличие повторных открытий и закрытий ателектазированных альвеол, что независимо от их перерастяжения может приводить повреждению легочной ткани. Перерастяжение альвеол вместе с их циклическими открытиями и закрытиями запускает каскад воспаления [Slutsky A.S. et Tremblay L.N., 1998].

У пациентов с ОРДС вентиляция с традиционными дыхательными

vV ' V/

объемами может перерастянуть неповрежденные альвеолы, и приводит к развитию дальнейшего повреждения легких, предотвращая разрешение заболевания, способствует развитию полиорганной недостаточности [Slutsky A.S. et Tremblay L.N., 1998]. Неспособность параметров ИВЛ предотвратить закрытие альвеол на выдохе также вносит свой вклад в развитие повреждения легких. Эти данные привели к формированию множества клинических исследований направленных на оценку использования протективных параметров вентиляции для снижения степени перерастяжения альвеол и рекрутированию спавшихся альвеол. Интересные результаты продемонстрированы в исследовании Ranieri в 1999 г., где было показано, что стратегия протективной вентиляции может снизить как легочный, так и системный цитокиновый ответ [Ranieri V.M. et al., 1999].

После острой фазы повреждения легких у некоторых пациентов наблюдается неосложненное течение и быстрое разрешение процесса

î

[Mathay M.A. et Wiener-Kronish J.P. 1990; Ware L.B. et al., 1999; Ware L.B. et Matthay M.A., 1999]. У других наблюдается переход к фибротической стадии повреждения легких, которая наблюдается с 5-7 суток от момента начала заболевания [Pratt P.C. et al., 1979; Bachofen M. et Wiebel E.R., 1982]. Альвеолярные пространства заполняются мезенхимальными клетками и их продуктами [Fukuda Y. et al., 1987]. Наличие признаков фиброзирующего альвеолита при биопсии связано с увеличенными риском смерти от ОРДС [Martin С. et al., 1995], а пациенты, умершие от ОРДС, на аутопсии характеризуются значительным накоплением коллагена и фибронектина в легких[гаро1 V.M. et al., 1979].

1.3. Разрешение процесса.

Стратегии, направленные на восстановление легочной функции, также важны, как и предотвращающие раннее повреждение. Отек легких разрешается с помощью активного транспорта натрия и возможно хлоридов из дистальных воздушных путей в интерстиций легких [Matalon S. et al., 1996; Mathay M.A. et al., 1996; Jiang X. et al., 1998; Ware L.B. et Mathay M.A., 1999; Widdicombe J.H., 2000]. Жидкость уходит пассивно через межклеточные каналы, аквапорины, расположенные в основном в альвеолоцитах I типа [Mathay М.А. et Broaddus V.C., 1994; Dobbs L.G. et al., 1998]. В клинических исследованиях клиренс альвеолярной жидкости может быть очень ранним, в первые часы после интубации и начала ИВЛ [Goodman L.R., 1996; Abel S.J.C. et al., 1998; Ware L.B. et al., 1999]. Сохранение способности к клиренсу альвеолярной жидкости связано напрямую с лучшими показателями оксигенации, меньшей длительностью искусственной вентиляции и лучшим прогнозом [Goodman L.R., 1996; Abel S.J.C. et al., 1998].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Штабницкий, Василий Андреевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н. Острая дыхательная недостаточность у больных с хронической обструктивной болезнью легких: Автореферат диссертации доктора медицинских наук. М., 2003.-52с.

2. Гельфанд Б.Г., Кассиль В.Л. Острый респираторный дистресс синдром. - М.: Литтерра, 2007 - 232с.

3. Кассиль В.Л., Выжгина М.А., Лескина Г.С., Искусственная и вспомогательная вентиляция легких. - М.: Медицина, 2004 - 480с.

4. Козлов И.А., Попцов В.Н. Сурфактант-BL и ингаляционный оксид азота при остром респираторном дистресс синдроме, у кардиохирургических больных. Анестезиология и Реаниматология. 2005; 6: 38-41.

5. Марченков Ю.В., Мороз В.В., Измайлов В.В. Патофизиология рекрутирующей вентиляции и ее влияние на биомеханику дыхания (Обзор литературы). Анестезиология и реаниматология. 2012 Май-Июнь; 3: 34-41.

6. Потапов А.Л., Новиков Н.Ю., Туманский В.А., Бабанин A.A. Заместительная терапия сурфактантом улучшает прогноз у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом. Клиническая хирургия. 2013; 2: 57-59.

7. Проценко Д.Н., Ярошецкий А.И., Суворов С.Г., Лекманов А.У., Гельфанд Б.Р. Применение ИВЛ в отделениях реанимации и интенсивной терапии: национальное эпидемиологическое исследование "РуВент". Анестезиология и реаниматология. 2012 Март-Апрель; 2: 64-72.

8. Проценко Д.Н., Ярошецкий А.И., Суворов С.Г., Лекманов А.У., Гельфанд Б.Р. Маневр мобилизации альвеол (рекрутмент): решенные и нерешенные проблемы. Анестезиология и реаниматология. 2006 Ноябрь-Декабрь; 6: 42-47.

9. Чучалин А.Г. Респираторная медицина - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007 -1616 с.

10. Царева Н.А. Эффективность ингаляционного оксида азота при различных формах легочной гипертензии: Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М., 2005.- 28 с.

11. Abel S.J.C., Finney S.J., Brett S.J., Keogh B.F., Morgan C.J., Evans T.W. Reduced mortality in association with the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax 1998; 53: 292-4.

12. Aberle D.R., Wiener-Kronish J.P., Webb W.R., Matthay M.A. Hydrostatic versus increased permeability pulmonary edema: diagnosis based on radiographic criteria in critically ill patients. Radiology 1988; 168: 73-9.

13. Adhikari N.K., Burns K.E., Friedrich J.O., Granton J.T., Cook D.J., Meade M.O. Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007 Apr 14; 334 (7597): 779.

14. Alderton W.K., Cooper C.E., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. Biochem J. 2001 August 1; 357(Pt 3): 593-615.

15. Amato M.B.P., Barbas C.S.V., Medeiros D.M., et al. Effect of a protective ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome; N Engl J Med 1998; 338: 347-54.

16. Anderson W.R., Thielen K. Correlative study of adult respiratory distress syndrome by light, scanning, and transmission electron microscopy. Ultrastruct Pathol 1992; 16: 615-28.

17. Anzueto A., Baughman R.P., Guntupalli K.K., et al. Aerosolized surfactant in adults with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1996; 334: 1417-21.

18. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L., Levine B.E. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2: 319-23.

19. Bachofen A., Weibel E.R. Alterations of the gas exchange apparatus in adult respiratory insufficiency associated with septicemia. Am Rev Respir Dis 1977;116:589-615.

20. Bachofen A., Weibel E.R. Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome. Clin Chest Med 1982; 3: 35-56.

21. Bell R.C., Coalson J. J., Smith J.D., Johanson W.G. Jr. Multiple organ system failure and infection in adult respiratory distress syndrome. Ann Intern Med 1983; 99: 293-8.

22. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 818-24.

23. Bigatello L.M., Hurford W.E., Kacmarek R.M., Roberts J.D. Jr, Zapol W.M. Prolonged inhalation of low concentrations of nitric oxide in patients with severe adult respiratory distress syndrome. Effects on pulmonary hemodynamics and oxygenation. Anesthesiology. 1994 Apr; 80(4): 761-70.

24. Bitterman P.B. Pathogenesis of fibrosis in acute lung injury. Am J Med 1992; 92: 39S-43S.

25. Bitterman P.B., Polunovsky V.A., Ingbar D.H. Repair after acute lung injury. Chest. 1994 Mar; 105(3 Suppl): 118S-121S.

26. Bloch K.D., Ichinose F., Roberts J.D. Jr, Zapol W.M. Inhaled NO as a therapeutic agent. Cardiovasc Res. 2007 Jul 15; 75 (2): 339-48.

27. Breathnach C.S. The development of blood gas analysis. Med Hist. 1972 January; 16(1): 51-62.

28. Brett S.J., Hansell D.M., Evans T.W. Clinical correlates in acute lung injury: response to inhaled nitric oxide. Chest. 1998 Nov; 114(5): 1397-404.

29. Carlon G.C., Howland W.S., Ray C., Miodownik S., Griffin J.P., Groeger J.S. High-frequency jet ventilation: a prospective randomized evaluation. Chest 1983; 84: 551-9.

30. Conti C.R. Nitric oxide as a therapeutic agent. Clin Cardiol. 1994 May; 17 (5): 227-8.

31. Corbridge T.C., Wood L.D.H., Crawford G.P., Chudoba M.J., Yanos J., Sznajder J.I. Adverse effects of large tidal volumes and low PEEP in canine acid, aspiration. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 311-5.

32. Cortés I., Peñuelas O., Esteban A. Acute respiratory distress syndrome: evaluation and management. Minerva Anestesiol. 2012 Mar; 78(3): 343-57.

33. Dellinger R.P., Zimmerman J.L., Taylor R.W., et al. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Crit Care Med 1998; 26: 15-23.

34. Dellinger R.P., Zimmerman J.L., Taylor R.W., Straube R.C., Hauser D.L., Criner G J., Davis K. Jr, Hyers T.M., Papadakos P. Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: results of a randomized phase II trial. Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Crit Care Med. 1998 Jan; 26(1): 15-23.

35. Dobbs L.G., Gonzalez R., Matthay M.A., Carter E.P., Allen L., Verkman A.S. Highly water-permeable type I alveolar epithelial cells confer high water permeability between the airspace and vasculature in rat lung. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:2991-6.

36. Doyle R.L., Szaflarski N., Modin G.W., Wiener-Kronish J.P., Matthay M.A. Identification of patients with acute lung injury: predictors of mortality. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1818-24.

37. Dreyfuss D., Soler P., Basset G., Saumon G. High inflation pressure pulmonary edema: respective effects of high airway pressure, high tidal volume, and positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1988; 137: 1159-64.

38. Dupont H., Mentec H., Cheval C., Moine P., Fierobe L., Timsit J.F. Short-term effect of inhaled nitric oxide and prone positioning on gas exchange in patients with severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2000 Feb; 28(2): 304-8.

39. Elliott C.G., Rasmusson B.Y., Crapo R.O., Morris A.H., Jensen R.L. Prediction of pulmonary function abnormalities after adult respiratory distress syndrome (ARDS). Am Rev Respir Dis 1987; 135: 634-8.

40. Evans A.C., Papachristou G.I., Whitcomb D.C. Obesity and the risk of severe acute pancreatitis. Minerva Gastroenterol Dietol. 2010 Jun; 56(2): 169-79.

41. Falke K.J., Pontoppidan H., Kumar A., Leith D.E., Geffin B., Laver M.B. Ventilation with end expiratory pressures in acute lung disease. J Clin Invest 1972; 51:2315-23.

42. Folkesson H.G., Matthay M.A., Westrom B.R., Kim K.J., Karlsson B.W., Hastings R.H. Alveolar epithelial clearance of protein. J Appl Physiol 1996; 80: 1431-5.

43. Folkesson H.G., Nitenberg G., Oliver B.L., Jayr C., Albertine K.H., Matthay M.A. Upregulation of alveolar epithelial fluid transport after subacute lung injury in rats from bleomycin. Am J Physiol 1998; 275: L478-L490.

44. Fort P., Farmer C., Westerman J., et al. High-frequency oscillatory ventilation for adult respiratory distress syndrome — pilot study. Crit Care Med 1997; 25: 937-47.

45. Fowler A.A., Hamman R.F., Good J.T., et al. Adult respiratory distress syndrome: risk with common predispositions. Ann Intern Med 1983; 98: 593-7.

46. Fukuda Y., Ishizaki M., Masuda Y., Kimura G., Kawanami O., Masugi Y. The role of intraalveolar fibrosis in the process of pulmonary structural remodeling in patients with diffuse alveolar damage. Am J Pathol 1987; 126: 171-82.

47. Gattinoni L., Bombino M., Pelosi P., et al. Lung structure and function in different stages of severe adult respiratory distress syndrome. JAMA1994; 271: 1772-9.

48. Gattinoni L., Caironi P., Cressoni M., Chiumello D., Ranieri V.M., Quintel M., Russo S., Patroniti N., Cornejo R., Bugedo G. Lung recruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2006 Apr 27; 354(17): 1775-86.

49. Gattinoni L., Presenti A., Bombino M., et al. Relationships between lung computed tomographic density, gas exchange, and PEEP in acute respiratory failure. Anesthesiology 1988; 69: 824-32.

50. Gerlach H., Pappert D., Lewandowski K., Rossaint R., Falke K.J. Long-term inhalation with evaluated low doses of nitric oxide for selective improvement of oxygenation in patients with adult respiratory distress syndrome. Intensive Care Med. 1993; 19(8): 443-9

51. Gerlach H., Rossaint R., Pappert D., Falke K.J. Time-course and dose-response of nitric oxide inhalation for systemic oxygenation and pulmonary

hypertension in patients with adult respiratory distress syndrome. Eur J Clin Invest. 1993 Aug; 23(8): 499-502.

52. Ghio A.J., Elliott C.G., Crapo R.O., Berlin S.L., Jensen R.L. Impairment after adult respiratory distress syndrome: an evaluation based on American Thoracic Society recommendations. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1158-62.

53. Goodman L.R. Congestive heart failure and adult respiratory distress syndrome: new insights using computed tomography. Radiol Clin North Am 1996; 34: 33-46.

54. Greene K.E., Wright J.R., Steinberg K.P., et al. Serial changes in surfactant- associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1843-50.

55. Griffiths M.J., Evans T.W. Inhaled nitric oxide therapy in adults. N Engl J Med. 2005 Dec 22; 353(25): 2683-95.

56. Griffiths M.J., Finney S.J. Small steps in the right direction for ventilator-induced lung injury: Prevention, prevention, prevention! Crit Care Med. 2011 Jan; 39(1): 196-7.

57. Heyland D.K., Cook D.J., Guyatt G.H. Enteral nutrition in the critically ill patient: a critical review of the evidence. Intensive Care Med 1993; 19: 435-42.

58. Hirschl R.B., Pranikoff T., Wise C., et al. Initial experience with partial liquid ventilation in adult patients with the acute respiratory distress syndrome. JAMA 1996; 275: 383-9.

59. Hodgson C.L., Tuxen D.V., Davies A.R., Bailey M.J., Higgins A.M., Holland A.E., Keating J.L., Pilcher D.V., Westbrook A.J., Cooper D.J., Nichol A.D. A randomised controlled trial of an open lung strategy with staircase recruitment, titrated PEEP and targeted low airway pressures in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2011; 15(3).

60. Hudson L.D., Milberg J.A., Anardi D., Maunder R.J. Clinical risks for development of the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:293-301.

61. Ichikado K., Suga M., Muranaka H., Gushima Y., Miyakawa H., Tsubamoto M., Johkoh T.,Hirata N., Yoshinaga T., Kinoshita Y., Yamashita Y., Sasaki Y. Prediction of prognosis for acute respiratory distress syndrome with thin-section CT: validation in 44 cases. Radiology. 2006 Jan; 238(1): 321-9.

62. Ingbar D.H., Wendt C.H., Crandall E.D. Na, K-ATPase and the clearance of pulmonary edema fluid. In: Matthay M.A., Ingbar D.H., eds. Pulmonary edema. Vol. 116 of Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1999: 477-99.

63. Jackson R.M. Molecular, pharmacologic, and clinical aspects of oxygen-induced lung injury. Clin Chest Med. 1990 Mar; 11(1): 73-86.

64. Jackson R.M. Pulmonary oxygen toxicity. Chest. 1985 Dec; 88(6): 900-5.

65. Jardin F., Desfond P., Bazin M., Sportiche M., Margairaz A. Controlled ventilation with best positive end-expiratory pressure (PEEP) and high level PEEP in acute respiratory failure (ARF). Intensive Care Med. 1981; 7 (4): 171-6.

66. Jiang X., Ingbar D.H., O'Grady S.M. Adrenergic stimulation of Na+ transport across alveolar epithelial cells involves activation of apical CI channels. Am J Physiol 1998; 275: C1610-C1620.

67. Johannigman J.A., Davis K. Jr, Campbell R.S., Luchette F.A., Frame S.B., Branson R.D. Positive end-expiratory pressure and response to inhaled nitric oxide: changing nonresponders to responders. Surgery. 2000 Apr; 127(4): 390-4.

68. Jorge M.A., Irrazabal C.L. [Pathophysiology of shock. New perspectives]. Medicina (B Aires). 2011; 71(5): 469-76.

69. Kirby R.R., Downs J.B., Civetta J.M., et al. High level positive end expiratory pressure (PEEP) in acute respiratory insufficiency. Chest 1975; 67: 15663.

70. Kurahashi K., Kajikawa O., Sawa T., et al. Pathogenesis of septic shock in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Clin Invest 1999; 104: 743-50.

71. Lessard M.R., Guerot E., Lorino H., Lemaire F., Brochard L. Effects of pressure-controlled with different I:E ratios versus volume-controlled ventilation

on respiratory mechanics, gas exchange, and hemodynamics in patients with adult respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1994; 80: 983-91.

72. Long W., Thompson T., Sundell H., Schumacher R., Volberg F., Guthrie R. Effects of two rescue doses of a synthetic surfactant on mortality rate and survival without bronchopulmonary dysplasia in 700- to 1350-gram infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1991; 118: 595- 605.

73. Luhr O.R., Antonsen K., Karlsson M., et al. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in Sweden, Denmark, and Iceland. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1849-61.

74. Manktelow C., Bigatello L.M., Hess D., Hurford W.E. Physiologic determinants of the response to inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology. 1997 Aug; 87(2): 297-307.

75. Marino P.L. The ICU book - 3rd Edition - 2007 By LIPINCOTT WILLIAMS&WILKINS.

76. Martin C., Papazian L., Payan M.J., Saux P., Gouin F. Pulmonary fibrosis correlates with outcome in adult respiratory distress syndrome: a study in mechanically ventilated patients. Chest 1995; 107: 196-200.

77. Matalon S., Benos D.J., Jackson R.M. Biophysical and molecular properties of amiloride-inhibitable Na+ channels in alveolar epithelial cells. Am J Physiol 1996; 271: L1-L22.

78. Matthay M.A., Broaddus V.C. Fluid and hemodynamic management in acute lung injury. Semin Respir Crit Care Med 1994; 15: 271-88.

79. Matthay M.A., Folkesson H.G., Verkman A.S. Salt and water transport across alveolar and distal airway epithelia in the adult lung. Am J Physiol 1996; 270: L487-L503.

80. Matthay M.A., Ware L.B., Zimmerman G.A. The acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2012 Aug 1; 122(8): 2731-40.

81. Matthay M.A., Wiener-Kronish J.P. Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of alveolar edema in humans. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1250-7.

82. Matthay M.A. Conference summary: acute lung injury. Chest 1999; 116: Suppl: 119S-126S.

83. McHugh L.G., Milberg J.A., Whitcomb M.E., Schoene R.B., Maunder R.J., Hudson L.D. Recovery of function in survivors of the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 90-4.

84. Michael J.R., Barton R.G., Saffle J.R., Mone M., Markewitz B.A., Hillier K., Elstad M.R., Campbell E.J., Troyer B.E., Whatley R.E., Liou T.G., Samuelson W.M., Carveth H.J., Hinson D.M., Morris S.E., Davis B.L., Day R.W. Inhaled nitric oxide versus conventional therapy: effect on oxygenation in ARDS. Am J Respir Crit Care Med. 1998 May; 157(5 Ptl): 1372-80.

85. Milberg J.A., Davis D.R., Steinberg K.P., Hudson L.D. Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983-1993. JAMA 1995; 273: 306-9.

86. Modelska K., Pittet J.F., Folkesson H.G., Broaddus V.C., Matthay M.A. Acid-induced lung injury: protective effect of anti-interleukin-8 pretreatment on alveolar epithelial barrier function in rabbits. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1450-6.

87. Monchi M., Bellenfant F., Cariou A., et al. Early predictive factors of survival in the acute respiratory distress syndrome: a multivariate analysis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1076-81.

88. Montgomery A.B., Stager M.A., Carrico C.J., Hudson L.D. Causes of mortality in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 485-9.

89. Morris A.H., Wallace C.J., Menlove R.L., et al. Randomized clinical trial of pressure-controlled inverse ratio ventilation and extracorporeal C02 removal for adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 295305.

90. Mourgeon E., Puybasset L., Law-Koune J.D., Lu Q., Abdennour L., Gallart L., Malassine P., Rao G.U., Cluzel P., Bennani A., Coriat P., Rouby J.J. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome with and without septic

shock requiring norepinephrine administration: a dose-response study. Crit Care. 1997; 1(1): 25-39.

91. Mure M., Martling C-R., Lindahl S.G.E. Dramatic effect on oxygenation in patients with severe acute lung insufficiency treated in the prone position. Crit Care Med 1997; 25: 1539-44.

92. Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M., Flick M.R. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 720-3.

93. Nakos G., Tsangaris I., Kostanti E., et al. Effect of the prone position on patients with hydrostatic pulmonary edema compared with patients with acute respiratory distress syndrome and pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:360-8.

94. Parker J.C., Townsley M.I., Rippe B., Taylor A.E., Thigpen J. Increased microvascular permeability in dog lungs due to high peak airway pressures. J Appl Physiol 1984; 57:1809-16.

95. Payen D., Vallet B., Genoa Group. Results of the French prospective multicentric randomized double-blind placebo-controlled trial on inhaled nitric oxide in ARDS. Intensive Care Med 1999; 25: Suppl:S166.

96. Pepe P.E., Hudson L.D., Carrico C.J. Early application of positive endexpiratory pressure in patients at risk for adult respiratory-distress syndrome. N Engl J Med 1984;311:281-6.

97. Pepe P.E., Potkin R.T., Reus D.H., Hudson L.D., Carrico C.J. Clinical predictors of the adult respiratory distress syndrome. Am J Surg 1982; 144: 12430.

98. Petty T.L., Ashbaugh D.G. The adult respiratory distress syndrome: clinical features, factors influencing prognosis and principles of management. Chest 1971; 60: 233-9.

99. Pittet J.F., MacKersie R.C., Martin T.R., Matthay M.A. Biological markers of acute lung injury: prognostic and pathogenetic significance. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1187-205.

100. Pittet J.F., Lu L.N., Morris D.G., Modelska K., Welch W.J., Carey H.V., Roux J., Matthay M.A. Reactive nitrogen species inhibit alveolar epithelial fluid transport after hemorrhagic shock in rats. J Immunol. 2001 May 15; 166(10): 6301-10.

101. Pratt P.C., Vollmer R.T., Shelburne J.D., Crapo J.D. Pulmonary morphology in a multihospital collaborative extracorporeal membrane oxygenation project. I. Light microscopy. Am J Pathol 1979; 95: 191-214.

102. Pratt P.C. Pathology of adult respiratory distress syndrome. Monogr Pathol. 1978; 19:43-57.

103. Prella M., Feihl F., Domenighetti G. Effects of short-term pressure-controlled ventilation on gas exchange, airway pressures, and gas distribution in patients with acute lung injury/ARDS: comparison with volume-controlled ventilation.Chest. 2002 Oct; 122(4): 1382-8.

104. Pugin J., Verghese G., Widmer M-C., Matthay M.A. The alveolar space is the site of intense inflammatory and profibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1999; 27: 304-12.

105. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., Ferguson N.D., Caldwell E., Fan E., Camporota L., Slutsky A.S. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012 Jun 20; 307(23): 2526-33.

106. Ranieri V.M., Suter P.M., Tortorella C., et al. Effect of mechanical ventilation on inflammatory mediators in patients with acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 54-61.

107. Rossaint R., Falke K.J., Lypez F., Slama K., Pison U., Zapol W.M. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993; 328: 399-405.

108. Rossaint R., Gerlach H., Falke K.J. Inhalation of nitric oxide - a new approach in severe ARDS. Eur J Anaesthesiol. 1994 Jan; 11(1): 43-51.

109. Rossaint R., Gerlach H., Schmidt-Ruhnke H., Pappert D., Lewandowski K., Steudel W.,Falke K. Efficacy of inhaled nitric oxide in patients with severe ARDS. Chest. 1995 Apr; 107(4): 1107-15.

110. Rottgen R., Busch T., Lohbrunner H., Einfeld H., Deja M., Schroeder R.J., Weber-Carstens S., Falke K.J., Felix R., Kaisers U. Computed tomographic criteria as expected effect to inhaled nitric oxide in patients with severe acute respiratory distress syndrome. Rofo. 2005 Jun; 177(6): 805-11.

111. Roy S., Habashi N., Sadowitz B„ Andrews P., Ge L., Wang G., Roy P., Ghosh A., Kuhn M.,Satalin J., Gatto L.A., Lin X., Dean D.A., Vodovotz Y., Nieman G.. Early airway pressure release ventilation prevents ARDS-a novel preventive approach to lung injury. Shock. 2013 Jan; 39(1): 28-38.

112. Saint S., Matthay M.A. Risk reduction in the intensive care unit. Am J Med 1998; 105:515-23.

113. Sloane P.J., Gee M.H., Gottlieb J.E., et al. A multicenter registry of patients with acute respiratory distress syndrome: physiology and outcome.Am RevRespirDis 1992; 146:419-26.

114. Slutsky A.S., Tremblay L.N. Multiple system organ failure: is mechanical ventilation a contributing factor? Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1721-5.

115. Soeiro Ade M., Ruppert A.D., Canzian M., Parra E.R., Farhat C., Capelozzi V.L. Demographic, etiological, and histological pulmonary analysis of patients with acute respiratory failure: a study of 19 years of autopsies. Clinics (Sao Paulo). 2011; 66(7): 1193-7.

116. Spragg R.G., Bernard G.R., Checkley W., Curtis J.R., Gajic O., Guyatt G., Hall J.,Israel E., Jain M., Needham D.M., Randolph A.G., Rubenfeld G.D., Schoenfeld D., Thompson B.T., Ware L.B., Young D., Harabin A.L. Beyond mortality: future clinical research in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2010 May 15; 181(10): 1121-7.

117. Suchyta M.R., Clemmer T.P., Elliot C.G., Orme J.F. Jr, Weaver L.K. The adult respiratory distress syndrome: a report of survival and modifying factors. Chest 1992; 101: 1074-9.

118. Swan H.J., Ganz W., Forrester J., Marcus H., Diamond G., Chonette D. Catheterization of the heart in man with use of a flow-directed balloon-tipped catheter. N Engl J Med. 1970 Aug 27; 283(9): 447-51.

119. Sznajder J.I. Strategies to increase alveolar epithelial fluid removal in the injured lung. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1441-2.

120. Taylor R.W., Zimmerman J.L., Dellinger R.P., Straube R.C., Criner G.J., Davis K. Jr,Kelly K.M., Smith T.C., Small R.J.; Inhaled Nitric Oxide in ARDS Study Group. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Apr 7; 291(13): 1603-9.

121. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 13018.

122. Thomsen G.E., Morris A.H. Incidence of the the adult respiratory distress syndrome in the state of Utah. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 965-71.

123. Tomiyama N., Miiller N.L., Johkoh T., Cleverley J.R., Ellis S.J., Akira M., Ichikado K., Honda O., Mihara N., Kozuka T., Hamada S., Nakamura H. Acute respiratory distress syndrome and acute interstitial pneumonia: comparison of thin-section CT findings. J Comput Assist Tomogr. 2001 Jan-Feb; 25(l):28-33.

124. Treggiari M.M., Bendjelid K., Yanez N.D., Heidegger C.P., Suter P.M., Romand J.A. Atrial and brain natriuretic peptide concentrations and the response to inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. J Crit Care. 2010 Mar; 25(1):-23-9.

125. Troncy E., Collet J.P., Shapiro S., Guimond J.G., Blair L., Ducruet T., Francoeur M., Charbonneau M., Blaise G. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome: a pilot randomized controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 1998 May; 157(5 Pt 1): 1483-8.

126. Ullrich R., Lorber C., Roder G., Urak G., Faryniak B., Sladen R.N., Germann P. Controlled airway pressure therapy, nitric oxide inhalation, prone position, and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) as components of an integrated approach to ARDS. Anesthesiology. 1999 Dec; 91(6): 1577-86.

127. Villar J., Slutsky A.S. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 814-6.

128. Ware L.B., Golden J.A., Finkbeiner W.E., Matthay M.A. Alveolar epithelial fluid transport capacity in reperfusion lung injury after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 980-8.

129. Ware L.B., Matthay M.A. Maximal alveolar epithelial fluid clearance in clinical acute lung injury: an excellent predictor of survival and the duration of mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Suppl: A694.

130. Webb H.H, Tierney D.F. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures: protection by positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1974; 110: 556-65.

131. Webster N.R., Cohen A.T., Nunn J.F. Adult respiratory distress syndrome — how many cases in the UK? Anaesthesia 1988; 43: 923-6.

132. Widdicombe J.H. How does cAMP increase active Na absorption across alveolar epithelium? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: L231-L232.

133. Wiener-Kronish J.P., Albertine K.H., Matthay M.A. Differential responses of the endothelial and epithelial barriers of the lung in sheep to

Escherichia coli endotoxin. J Clin Invest 1991; 88: 864-75.

134. Wiener-Kronish J.P., Matthay M.A. Pleural effusions associated with hydrostatic and increased permeability pulmonary edema. Chest 1988; 93: 852-8.

135. Zapol W.M., Snider M.T., Hill J.D., et al. Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure: a randomized prospective study. JAMA 1979; 242: 2193.

136. Zapol W.M., Trelstad R.L., Coffey J.W., Tsai I., Salvador R.A. Pulmonary fibrosis in severe acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis 1979; 119:547-54.

137. Zilberberg M.D., Epstein S.K. Acute lung injury in the medical ICU: comorbid conditions, age, etiology, and hospital outcome. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1159-64.