Менопаузальная гормональная и негормональная терапия: иммунорегуляторные белки и цитокины крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Исакова Ольга Валентиновна

• Исакова Ольга Валентиновна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Исакова Ольга Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РЕПРОДУКТИВНОЕ СТАРЕНИЕ ЖЕНЩИНЫ: ГРАНЬ МЕЖДУ НОРМОЙ И ПАТОЛОГИЕЙ, ОБОСНОВАННОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ КЛИМАКТЕРИЯ И ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА С ПОЗИЦИИ ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОСУПРЕССИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Стадии репродуктивного старения женщины: от нормы к патологии

1.2. Современные аспекты лечения климактерического синдрома

1.3. Изменения в показателях гуморального и клеточного иммунитета при репродуктивном старении женщины и приеме препаратов менопау-зальной гормональной и негормональной терапии

1.4. Влияние менопаузальной терапии на пролиферацию: факторы риска

и возможности профилактики

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Глава 4. ПЕРСОНИФИЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ПРЕПАРАТА ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА

4.1. Клиническая эффективность менопаузальной гормональной терапии и генистеин-содержащего препарата при лечении климактерического синдрома

4.2. Математическая шкала прогноза клинической эффективности гени-

стеин-содержащего препарата

Глава 5. ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ БЕЛКИ И ЦИТОКИНЫ ПРИ ТЕРАПИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА

5.1. Сывороточные уровни иммунорегуляторных белков и цитокинов в зависимости от стадии репродуктивного старения женщины и степени тяжести течения климактерического синдрома

5.2. Изменения концентрации белков семейства макроглобулинов в сыворотке крови женщин при приеме менопаузальной гормональной и негормональной терапии

5.3. Влияние терапии климактерического синдрома на показатели лак-тоферрина и а1-антитрипсина в сыворотке крови

5.4. Содержание цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у, VEGF) в сыворотке крови больных с климактерическим синдромом на фоне его лечения препаратами менопаузальной гормональной и негормональной терапии

5.5. Влияние менопаузальной гормональной и негормональной терапии

на показатели клеточной продукции цитокинов и лактоферрина

5.6. Изменения некоторых биохимических показателей крови у больных

с климактерическим синдромом на фоне его лечения

5.7. Алгоритм выбора препарата для коррекции климактерического

синдрома

Глава 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Менопаузальная гормональная и негормональная терапия: иммунорегуляторные белки и цитокины крови»

Актуальность темы исследования

Современному врачу все чаще приходится сталкиваться с «болезнями старости», приобретающими большую медицинскую и социальную значимость [216]. Это связано с увеличением продолжительности жизни, старением населения планеты, продлением возраста трудоспособности. Так, если доля населения России старше 65 лет в 2010 году составляла 12,9%, то к 2030 году прогнозируется ее рост до 18 % [18]. Свой вклад вносит влияние качества жизни на естественные процессы старения - проблема приобретает не только медицинское, но и социально-экономическое значение [41].

Известно, что приливы, входящие в климактерический симптомоком-плекс, могут сохраняться до самой старости, значительно снижая качество жизни женщины [191]. При дефиците эстрогенов наблюдаются процессы, приводящие к ускорению костного обмена, потере костной ткани и снижению костной массы [36, 153, 271]. У женщин старше 50 лет риск переломов увеличивается до 40% [24, 47]. Данные изменения образуют «порочный круг» взаимодействия с атеросклерозом и кальцификацией сосудов [25, 52].

С помощью вовремя назначенной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) можно профилактировать сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, болезнь Альцгеймера, лечить проявления климактерического синдрома (КС), тем самым улучшая качество жизни женщин [15, 243]. Именно МГТ является методом профилактики остеопороза и переломов у женщин в первые 10 лет постменопаузы [77]. Однако доля женщин, использующих МГТ, остается низкой [95]. Причинами этого служат: гормонофобия, побочные реакции на компоненты препаратов, противопоказания к гормональной терапии [14, 21]. Поэтому популярность приобретают альтернативные негормональные методы лечения КС. И среди них современный препарат синтетического генистеина - самого активного представителя группы фитоэстрогенов [44], обладающего антиокси-дантным, гиполипидэмическим [181], антиатерогенным [43, 86] и антипроли-феративным [254] действием.

В настоящее время активно изучаются как благоприятные, так и неблагоприятные эффекты МГТ, особое внимание отводится оценке риска развития патологической пролиферации [177]. Данные по частоте ее развития в эстрогенза-висимых органах при приеме МГТ противоречивы: одни исследователи отмечают повышение рисков [187, 188, 220], другие опровергают этот факт [119, 213]. Проблему усложняет невозможность широкого использования классических онкомаркеров (СА-125, К1-67, НЕ4 и других) в оценке риска и прогнозе развития патологической пролиферации и рака эстроген-зависимых органов ввиду их неспецифичности [54, 89].

По мнению ряда исследователей, показатели иммунитета являются достаточно выразительным индикатором внутренней среды, изменения которой позволяют судить о компенсаторных возможностях организма как при воздействии на него различных повреждающих факторов, так и при патологических состояниях [64]. Перспективным представляется изучение иммунорегуляторных белков и цитокинов в патогенезе пролиферативных процессов [195, 240, 281], особенно в условиях прогрессирующей с каждым годом возрастной иммуносу-прессии у женщин пери- и постменопаузального возраста [114, 172]. Изучение влияния различных препаратов менопаузальной гормональной и негормональной терапии на показатели иммунитета является актуальным при поиске маркеров риска развития пролиферативных процессов в эстроген-зависимых органах на фоне приема менопаузальной терапии, перспективно в плане персонификации выбора препаратов для лечения климактерического синдрома.

Степень разработанности темы исследования

На сегодняшний день генистеин-содержащие препараты широко применяются для лечения климактерического синдрома у женщин переходного мено-паузального и постменопаузального периодов. Однако малоизученным остается вопрос персонифицированного подхода при их назначении для лечения разных степеней выраженности этого заболевания. Остаются неизученными изменения содержания в крови эстроген-зависимых белков - ассоциированного с береме-ностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (а2-МГ), а

также влияющих на синтез цитокинов лактоферрина (ЛФ) и альфа-1-антитрип-сина (а1-АТ) на фоне приема препарата генистеина. Малоизучены изменения цитокинового профиля у пациенток переходного менопаузального и раннего постменопаузального периодов с климактерическим синдромом в зависимости от стадии репродуктивного старения женщины, степени тяжести течения КС и в зависимости от вида выбранного препарата для лечения данного заболевания.

Цель настоящего исследования состояла в оптимизации выбора препаратов менопаузальной терапии путем изучения их клинической эффективности, уровней иммунорегуляторных белков и цитокинов крови в разные периоды репродуктивного старения женщины.

Задачи исследования

1. Выявить наиболее комплаентную группу пациенток с климактерическим синдромом к лечению генистеин-содержащим препаратом в дозе 60 мг в сутки.

2. Установить зависимость сывороточных уровней иммунорегуляторных белков (а2-МГ, АБГ, ЛФ, а1-АТ) и цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у, VEGF) от стадии репродуктивного старения женщин и тяжести течения климактерического синдрома.

3. Изучить сывороточное содержание иммунорегуляторных белков (а2-МГ, АБГ, ЛФ, а1-АТ) и некоторых цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у, VEGF) в динамике первого полугода и спустя 2-6 лет приема препаратов мено-паузальной гормональной терапии, содержащих 1-2 мг 17-Р-эстрадиола и 5-10 мг дидрогестерона, и генистеин-содержащего препарата в дозе 60 мг в сутки.

4. Исследовать функциональную активность клеток крови на фоне лечения климактерического синдрома препаратом, содержащим 1 мг 17-Р-эстрадиола и 5 мг дидрогестерона, и генистеин-содержащим препаратом в дозе 60 мг в сутки путем определения содержания ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у, VEGF и ЛФ в культуральной жидкости.

5. Разработать персонифицированный алгоритм подбора препарата ме-нопаузальной терапии на основе данных математической модели логит-регрессии и показателей иммунитета.

Научная новизна

Впервые проведена оценка комплекса клинических показателей и некоторых показателей гуморального иммунитета при приеме генистеин-содержащего препарата в дозе 60 мг в сутки, позволяющая выявить наиболее приверженную к лечению этим препаратом группу пациенток. Впервые показано, что прием 60 мг генистеин-содержащего препарата в сутки не влияет на сывороточные уровни эстроген-зависимого АБГ в первые полгода лечения и сопровождается минимальными изменениями сывороточных показателей иммунорегуляторных белков и цитокинов, что обосновывает возможность использования данного препарата в группе женщин с повышенным риском патологической пролиферации.

Установлено, что повышение сывороточных концентраций АБГ на фоне приема менопаузальной гормональной терапии препаратами, содержащими 1-2 мг 17-Р-эстрадиола и 5-10 мг дидрогестерона, зависит от возраста дебюта приема препарата и длительности его применения у женщин переходного ме-нопаузального и раннего постменопаузального периодов, а также от дозы эст-рогенового компонента у пациенток переходного менопаузального периода. Впервые выявлена обратная корреляционная зависимость между сывороточным уровнем АБГ и скоростью наступления клинического эффекта при лечении менопаузальным гормональным препаратом, содержащим 17-Р-эстрадиол и дидрогестерон, вне зависимости от дозы эстроген-гестагенового компонентов и от дебюта приема препарата. Показано отсутствие влияния МГТ на сывороточные показатели ФНО-а, ИФН-у, УБОБ, а2-МГ и а1-АТ.

Кратковременный (3-6 месяцев) прием препаратов МГТ, содержащих 1-2 мг эстрадиола и 5-10 мг дидрогестерона, сопровождался изменениями показателей гуморального иммунитета по иммуносупрессивному типу (снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ИЛ-8, ЛФ; снижение спонтанной клеточной продукции ИЛ-6, ЛФ; снижение митоген-индуцированной продукции ЛФ). Длительный прием (2-6 лет) препаратов МГТ приводил к нормализации сывороточного уровня ИЛ-8, спонтанной продукции ЛФ и ИЛ-6, а также сопровождался изменениями показателей иммунитета, характерными для адаптивной реакции: на фоне снижения сывороточного ЛФ и его митоген-индуцированной секреции повышалась спонтанная продукция индуктора его синтеза - ИЛ-8.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в выявлении новых патогенетических механизмов формирования осложнений у женщин, принимающих препараты для терапии климактерического синдрома. Результаты исследования обогащают теоретические представления об участии показателей иммунитета в патогенезе климактерического синдрома и в механизмах возрастной иммуносупрессии.

Полученные результаты обосновывают необходимость внедрения в практику динамического наблюдения за сывороточным содержанием АБГ при приеме МГТ, вне зависимости от дозы эстрогенового и гестагенного компонентов, длительности его приема и возраста дебюта приема препарата. Определение динамики АБГ в крови позволяет оценить возможный онкопролифератив-ный потенциал эстроген-зависимых органов в долгосрочном прогнозе, своевременно выявить женщин с повышенным риском и скорректировать тактику лечения КС. Кроме того, полученные нами данные по изменению количества пациенток с повышенным уровнем АБГ в зависимости от дебюта приема препарата, дозы эстроген-гестагенового компонента и длительности приема препарата обосновывают необходимость начала лечения препаратами МГТ в переходный менопаузальный период в минимально эффективной дозе и длительно.

Отсутствие значимых изменений сывороточного уровня АБГ и а2-МГ при приеме генистеин-содержащего препарата в дозе 60 мг/сутки в динамике первого полугода приема позволяет рекомендовать его к использованию у женщин, находящихся в группе высокого риска по развитию патологической пролиферации со стороны эстроген-зависимых органов.

Методология и методы исследования

Объектом исследования являлись женщины переходного менопаузально-го и раннего постменопаузального возраста с климактерическим синдромом на фоне лечения менопаузальными гормональными препаратами, содержащими 1 или 2 мг 17-Р-эстрадиола и 5 или 10 мг дидрогестерона, либо генистеин-со-

держащим препаратом в дозе 60 мг в сутки. На сегодняшний день спорным остается вопрос возможного развития патологической пролиферации со стороны эстроген-зависимых органов у пациенток с климактерическим синдромом при приеме МГТ и МнГТ, что формирует проблемное поле и поэтому подлежит изучению. Предметом исследования являлись изменения уровней иммунорегу-ляторных белков и цитокинов в сыворотке крови, а также в супернатантах клеточных культур у женщин в переходном менопаузальном и раннем постмено-паузальном периодах при приеме генистеин-содержащего препарата в дозе 60 мг в сутки и менопаузальных гормональных препаратов, содержащих 1 или 2 мг 17-Р-эстрадиола и 5 или 10 мг дидрогестерона. Эти показатели позволяют оценить риск возможного развития патологической пролиферации со стороны эстроген-зависимых органов. Исследование проводилось в период 2013-2015 годы на базе кафедры акушерства и гинекологии, а также НИЛ иммунологии ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России; клиники женского здоровья и репродукции человека «MEDICA» города Новокузнецка; гинекологической клиники МБЛПУ ГКБ№1 города Новокузнецка; многопрофильного медицинского центра «Евромед» города Новокузнецка; женской консультации «Ледицентр» в составе МБУЗ «ГКБ №3» им. М. А. Подгорбунского» города Кемерово. В методологическом плане при написании работы применялась совокупность общенаучных и специальных методов. Из общенаучных использовались теоретические методы: восхождение от абстрактного к конкретному, заключавшееся в оценке клинической эффективности МГТ и генистеин-содержащего препарата МнГТ, путем анализа жалоб, данных объективного исследования с последующим подсчетом ММИ; оценке показателей гуморального иммунитета с последующим выявлением их особенностей в зависимости от дебюта приема препарата, длительности его использования и дозы входящих в него компонентов. В числе экспериментальных методов исследования использовались: метод наблюдения (анализ преморбидного фона у женщин с климактерическим синдромом, подсчет ММИ, подсчет индекса вагинального здоровья), метод эксперимента (изучение уровней иммунорегуляторных белков и цитокинов в сыворотке крови и

суточных культурах клеток крови), метод сравнения (статистический анализ полученных клинических и лабораторных данных в зависимости от типа препарата, применяемого для лечения КС). Из эмпирическо-теоретических методов использовались методы аналогии, индукции и дедукции: сравнение результатов проведенного исследования с литературными данными, опубликованными в открытой печати, с последующей формулировкой теоретических предположений по возможным причинам изменений иммунорегуляторных белков и цитокинов при приеме МГТ и МнГТ, с разработкой практических рекомендаций для врачей акушер-гинекологов по выбору препаратов для лечения КС, включая возможность применения генистеин-содержащего препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Генистеин-содержащий препарат в дозе 60 мг/сутки эффективен при лечении легкой и умеренной степени тяжести течения климактерического синдрома. Характер клинической эффективности - накопительный в первые 6 месяцев. Предикторы отсутствия клинической эффективности препарата (р<0,05): ранний постменопаузальный период, наличие миомы матки, ДЭК и выскабливание полости матки в анамнезе, мастопатия, аппендэктомия. Создана математическая шкала оценки клинической эффективности препарата генистеина 60 мг/сутки с чувствительностью - 98% и специфичностью - 89%.

2. В раннем постменопаузальном периоде у женщин с КС изначально повышен сывороточный уровень ИЛ-8, увеличено содержание ИЛ-6 при тяжелой форме КС. Прием менопаузальных гормональных препаратов, содержащих 1-2 мг 17-Р-эстрадиола и 5-10 мг дидрогестерона, и генистеин-содержащего препарата в дозе 60 мг/сутки сопровождается снижением сывороточного уровня ЛФ и ИЛ-6 вне зависимости от дебюта лечения и длительности приема, а также снижением ИЛ-8 - в ранней постменопаузе в первые полгода приема препаратов. Только прием препаратов МГТ приводит к значимому повышению сывороточного уровня иммуносупрессивного АБГ более 0,03 г/л у 29-48% женщин. Доля пациенток с повышенным АБГ зависит от дебюта лечения, дли-

тельности приема и дозы эстрогенового компонента в препаратах. Уровни им-мунорегуляторных а2-МГ и а1-АТ, а также ФНО-а ИФН-у, VEGF не зависят от стадии старения и методов лечения КС.

3. Прием препарата МГТ, содержащего 1 мг 17-Р-эстрадиола и 5 мг дид-рогестерона, в течение 3-6 месяцев сопровождается значимым снижением спонтанного синтеза ИЛ-6 суточными культурами клеток крови, митоген-индуцированной и спонтанной продукции ЛФ. Через 2-6 лет приема МГТ мито-ген-индуцированный синтез ЛФ остается сниженным, несмотря на увеличение спонтанной секреции индуктора его синтеза - ИЛ-8. Использование генистеин-содержащего препарата 60 мг/сутки в течение 3-6 месяцев для лечения КС также приводит к значимому снижению митоген-индуцированной и спонтанной продукции ЛФ и митоген-индуцированной секреции ФНО-а на фоне повышения спонтанной секреции ИЛ-8.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные автором в диссертации, основаны на изучении достаточного объема клинического материала. Диссертантом самостоятельно обследовано 286 женщин. В работе использованы современные методы исследования, соответствующие поставленным задачам. Использован комплекс существующих базовых клинико-лабораторных методов исследования в сочетании с разработанными модификациями методов и сконструированными исследовательскими тест-системами. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований. Проведена модернизация существующих методов тактики ведения пациенток с климактерическим синдромом. Практические рекомендации внедрены в работу клиники женского здоровья и репродукции человека «MEDICA» города Новокузнецка, многопрофильного медицинского центра «Евромед» города Новокузнецка, гинекологической клиники МБЛПУ ГКБ№1 города Новокузнецка, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых (город Новокузнецк, 10 апреля 2014 года, 9 апреля 2015 года); научно-практической конференции, посвященной 85-летию МБЛПУ «ГКБ №1» «Преконцепционная подготовка и ведение беременности при гинекологической и экстрагенитальной патологии» (город Новокузнецк, 17 сентября 2014 года); всероссийской конференции с международным участием по гинекологической эндокринологии и менопаузе «Гормонально -ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения (город Москва, 28-31 октября 2014 года); конкурсе молодых ученых на английском языке (город Кемерово, 23 апреля 2014 года, 1 апреля 2015 года); научно-практической конференции «Новообразования в практике врача акушера-гинеколога: дифференциальная диагностика, лечебная тактика, реабилитация фертильности» (город Новокузнецк, 25 марта 2015 года); 19-ой международной научно-практической конференции «Достижения и проблемы репродуктивной медицины», посвященной 115-летию со дня рождения профессора Решетовой Л.А. (город Кемерово,1-4 апреля 2015 года); II международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перината-логии и репродуктивной медицине» (город Новосибирск, 21-24 апреля 2015 года); научно-практической конференции «Инновационные технологии на службе материнства и детства» (город Новокузнецк, 19 ноября 2015 года); III общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (город Новосибирск, 10-12 марта 2016).

Апробация диссертации состоялась 29 декабря 2015 года на ученом совете хирургического факультета ГБОУ ДПО НГИУВ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ в журналах, сборниках и материалах российских и международных конференций, в том числе в журналах перечня ВАК - 4.

Личный вклад автора

Диссертантом проведен анализ опубликованных научных данных отечественных и зарубежных авторов, отражающих современные представления об этиопатогенезе климактерического синдрома, методах лечения и возможных побочных эффектах терапии. Клинический материал исследования собран и проанализирован лично автором: проведен отбор женщин в группы для исследования, а также клиническое обследование и назначение лечения, оценка клинической эффективности лечения КС, наблюдение в динамике. Диссертант непосредственно участвовал в выполнении лабораторных исследований, самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов, сформулированы основные выводы и разработаны практические рекомендации.

Глава 1

РЕПРОДУКТИВНОЕ СТАРЕНИЕ ЖЕНЩИНЫ: ГРАНЬ МЕЖДУ НОРМОЙ И ПАТОЛОГИЕЙ, ОБОСНОВАННОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ КЛИМАКТЕРИЯ И ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА С ПОЗИЦИИ ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОСУПРЕССИИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1.Стадии репродуктивного старения женщины: от нормы к патологии

Причины и механизмы старения организма, а также теории формирования возрастной патологии активно изучаются. Уже в начале 50-х годов В.М. Диль-ман выдвинул и обосновал процесс возрастного повышения порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам, приводящий к включению и выключению функции репродуктивной системы в организме женщины и к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системе. Аналогичные изменения происходят в адаптационной и метаболической системе организма с последующим развитием ожирения, атеросклероза, злокачественных новообразований, снижения чувствительности тканей к инсулину. Процессы, возникающие в трех основных «супергомеоста-тах» (репродуктивная, адаптационная, метаболическая), имеют основное значение для продолжительности жизни женщины. Среди них особое место занимает метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия [23].

Период репродуктивного старения или климактерический период - это запрограммированный естественный процесс перехода от репродуктивной фазы жизни к старости, непосредственно связанный со снижением функции яичников [82]. Он охватывает длительный промежуток времени, характеризующийся анатомическими, биологическими и психическими изменениями в организме женщины [19, 26, 27]. Средний возраст наступления менопаузы в Рос-

сийской Федерации составляет 50-51 год, около трети своей жизни женщины проводят в постменопаузе, что совпадает с полноценной профессиональной и семейной жизнью [61]. Однако данная возрастная перестройка может сопровождаться патологическими симптомами с развитием КС, который не только снижает качество жизни, но и оказывает негативное воздействие на состояние здоровья, особенно при развитии у женщины приливов [82].

В норме возраст наступления естественной менопаузы зависит от яичникового резерва [160]. После 36-летнего возраста происходит истощение фолликулов со снижением количества и качества ооцитов, что сопровождается уменьшением уровня ингибина В [79, 125]. Уже в переходном менопаузальном периоде появляются либо эстрогеновый дефицит (симптомы КС), либо симптомы гиперэстрогенении и ановуляции: меноррагия, мастодиния, мигрень и прочие [57]. Первыми характерными симптомами начала переходного менопау-зального периода, появляющимися за 2-4 года до менопаузы, являются: олиго-менорея и ановуляторный характер цикла. С целью компенсации дефицита эстрогенов в организме женщины постепенно увеличиваются уровни фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ) - в 10-20 раз выше нормативных значений и лютеинизирующего гормона (ЛГ) - в 3 раза, достигая максимальных концентраций через 1-3 года после наступления менопаузы и далее оставаясь на стабильно повышенном уровне. Признаком менопаузы является повышение ФСГ более 30 МЕ/л. Однако, несмотря на значительное повышение сывороточных уровней ФСГ и ЛГ из-за сниженного количества рецепторов эстрогенов в клетках гранулезы, происходит недостаточная стимуляция их синтеза в яичниках с развитием эстрогенного дефицита [53].

Данные процессы являются генетически запрограммированными и в норме должны протекать с минимальным отрицательным воздействием на организм. Однако лишь 5-10 % женщин не ощущают наступления менопаузы: сохраняется регулярный ритм менструаций до ее полного прекращения, отсутствуют ранние симптомы КС [61].

С наступлением следующей стадии репродуктивного старения симптомы КС только прогрессируют [239]. Сначала появляются ранние: вазомоторные (приливы жара, повышенная потливость, головные боли, гипотония, гипертония, ознобы, сердцебиения) и эмоционально-психические (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо) [46, 61]. Спустя 2-5 лет после наступления менопаузы отмечают развитие средневременных (отсроченных) симптомов: урогениталь-ные (сухость во влагалище, диспареуния, уретральный синдром, ночное мочеиспускание, недержание мочи), изменение кожи и ее придатков (сухость и морщины, ломкость ногтей, сухость и выпадение волос). На протяжении 15 лет после наступления менопаузы развиваются поздние (метаболические) обменные нарушения (остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания) [61, 75, 86].

Основной жалобой (около 80%) женщин являются приливы. Именно они ухудшают сон, настроение, снижают качество жизни, могут сигнализировать о начале тяжелого депрессивного расстройства [42, 45, 191, 201]. Патологическая реакция центра терморегуляции в ответ на недостаток эстрогенов сопровождается выраженным дисбалансом основных нейромедиаторов ЦНС (норэпинеф-рина, эпинефрина, серотонина, ацетилхолина, допамина) [46, 210]. Механизмы возникновения приливов, как и причины патологического ответа на эстроген-ный дефицит, до сих пор остаются неуточненными [20].

Наличие приливов в клинической картине КС оказывает отрицательное воздействие не только на качество жизни пациенток, но и на их здоровье [117]. Сердечно-сосудистые заболевания занимают в большинстве стран мира первое место по распространенности, являясь ведущей причиной смерти [164]. Остео-пороз занимает 4-ое место после сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета и онкологических заболеваний [65, 81]. Изменения, происходящие в организме женщины на фоне дефицита эстрогенов в переходный период и в постменопаузе (ускорение костного обмена, потеря костной ткани, атеросклероз, кальцификация сосудов), образуют «порочный круг» взаимодействия [25, 153, 271]. У женщин старше 50 лет риск переломов возрастает до 40%. Этот риск

определяют соотношение минеральной плотности кости по отношению ко времени возникновения менопаузы и скорость потери костного вещества [24, 47]. Доказано, что женщины с приливами имеют более низкую минеральную плотность костной ткани [116], частые сердечно-сосудистые заболевания [190, 288], в том числе, увеличение частоты ишемической болезни сердца [241], повышение кальцификации стенок аорты [184, 190], нарушения сна [257], депрессивные состояния [234]. При наличии у женщины СД и КС риск сердечнососудистых заболеваний в период менопаузального перехода возрастает в 2-3 раза по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возраста [19]. Необходимо отметить, что средняя продолжительность приливов по данным 13-летнего проспективного когортоного исследования составляет 11,6 лет [147]. Продолжительность здоровой жизни у женщин с КС примерно на 10-15 лет меньше общей продолжительности жизни [179].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исакова Ольга Валентиновна, 2016 год

Список использованной литературы

1. Азявчик, А. В. Состав сывороточных белков крови женщин с физиологической беременностью и при поздних токсикозах / А. В. Азявчик, И. П. Иванов // Акушерство и гинекология. - 1969. - № 2. - С. 10-12.

2. Аккер, Л. В. Патология климактерия: руководство для врачей / Л. В. Ак-кер. - М.: Мединформ, 2010. - 439 с.

3. Альтман, Э. Д. Возрастные особенности иммунологических показателей мукосаливарного секрета у ветеранов боевых действий: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Виктория Вячеславовна Альтман. - Челябинск, 2011. - 149 с.

4. Апетов, С. С. Объективная оценка рисков и преимуществ заместительной гормональной терапии в отношении раков различной локализации / С. С. Апетов // Гинекология. - 2014. - № 1. - С. 25-27.

5. Ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротеин - маркер онкопролиферативных заболеваний у женщин: учебное пособие / Н. А. Зорин, Л. Г. Баженова, Н. В. Промзелева и др. - Новокузнецк, 2007. - 32 с.

6. Баженова, Л. Г. Биологические свойства белков семейства макроглобулинов и их роль в неопластическом процессе в яичниках / Л. Г. Баженова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 1. - С. 17-21.

7. Баженова, Л. Г. Дифференциальная диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.01 / Баженова Людмила Григорьевна. - М., 2007. - 262 с.

8. Барановский, А. Ю. Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема / А. Ю. Барановский, Н. В. Марченко, У. А. Мительглик // Практическая медицина. - 2014. - № 1 (77). - С. 15-19.

9. Батыршина, С. В. Кожа и женские половые гормоны. Влияние заместительной гормональной терапии на состояние кожи / С. В. Батыршина // Практическая медицина. - 2015. - № 1 (86). - С. 11-15.

10. Белки семейства макроглобулинов при аденомиозе и миоме тела матки / В. Н. Зорина, С. В. Шрамко, Р. М. Зорина, Л. Г. Баженова, Н. В. Промзеле-ва, Н. А. Зорин // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17, № 3. - С. 287-292.

11. Вееке, Б. Руководство по количественному иммуноэлектрофорезу: Методы и применение / Б. М. Вееке; под ред. Н. Аксельсона, Й. Крелля. - М: Мир, 1977. - C. 41-73.

12. Вихляева, Е. М. Постменопаузальная терапия / Е. М. Вихляева. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 447 с.

13. Волкова, Н. И. Коррекция системных нарушений у женщин с мено-паузальным метаболическим синдромом: возможно ли использование заместительной гормональной терапии / Н. И. Волкова, Н. Н. Крайнова // Фарматека. -2007. - № 5 (140). - С. 81-86.

14. Воронцова, А. В. Сексуальная активность супружеской пары при использовании препарата Овестин для коррекции урогенитальных расстройств / А. В. Воронцова, М. А. Звычайный, М. Ц. Антропова // Гинекология. - 2009. -Т. 11, № 4. - С. 11-13.

15. Ворслов, Л. О. Заместительная гормональная терапия и тромбозы: нерешенные вопросы / Л. О. Ворслов // Гинекология. - 2014. - № 1. - С.27-28.

16. Голикова, Е. А. TNF, растворимые рецепторы и аутоантитела к TNF при бронхиальной астме и у условно здоровых доноров / Е. А. Голикова, Ю. А. Лопат-никова, Т. В. Ковалевская-Кучерявенко // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - Т. 41, № 4. - С. 104-105.

17. Голикова, Е. А. Система ФНО-альфа у больных ревматоидным артритом / Е. А. Голикова, Ю. А. Лопатникова, Н. С. Шкаруба // Медицинская иммунология: Дни иммунологии в Санкт-Петербурге:материалы XIV Всерос. науч. форума с международным участием им. акад. В. И. Иоффе. - 2011. - Т.13, № 45. - С. 364.

18. Гонтмахер, Е. Ш. Проблема старения населения России / Е. Ш. Гон-тмахер // Мировая экономика и международные отношения. - 2012. - № 1. - С. 2229.

19. Григорян, О. Р. Применение Феминала в оценке эффективности и коррекции климактерических расстройств у пациенток с сахарным диабетом II типа / О. Р. Григорян // Проблемы репродукции. - 2014. - № 2. - С. 88-91.

20. Громова, О. А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) в период менопаузы у женщин и механизмы воздействия Р-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, О. А. Лиманова // Гинекология. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 29-36.

21. Гуляева, Л. Ф. Моллекулярные механизмы канцерогенеза эндометрия / Л. Ф. Гуляева, С. Э. Красильников // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. -№3 (85). - Ч.1. - С. 110-115.

22. Диагностические возможности белков семейства макроглобулинов при воспалительных и ретенционных опухолевидных образованиях, доброкачественных и злокачественных опухолях яичников / Н. А. Зорин, Л. Г. Баженова, М. В. Покачалова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 5. - С. 7-10.

23. Дильман, В. М. Большие биологические часы. Введение в интегральную медицину / В. М. Дильман. - М.: Знание, 1981. - 208 с.

24. Ершова, О. Б. Комментарии к практическому использованию Российских клинических рекомендаций по остеопорозу / О. Б. Ершова // Остеопороз и остеопатии. - 2010. - № 1. - С. 6-12.

25. Ершова, О. Б. Патогенетическая связь сердечно-сосудистой патологии и остеопороза у пациентов старших возрастных групп / О. Б. Ершова, А. В. Назарова, К. Ю. Белова / Остеопороз и остеопатии. - 2009. - № 2. - С. 21-27.

26. Зайдиева, Я. З. Влияние заместительно-гормональной терапии на сексуальную функцию у женщин с естественной и хирургической менопаузой / Я. З. Зайдиева // Материалы 7-ого Конгресса Международного общества по изучению вопросов старения и здоровья мужчин (ISSAM\ESSAM). - М., 2014. - С 32.

27. Зайдиева, Я. З. Гормональная терапия климактерических расстройств у женщин с миомой матки в постменопаузе / Я. З. Зайдиева, М. А. Чечнева, О. С. Го-

ренкова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 88-91.

28. Зайдиева, Я. З. Кровотечения на фоне менопаузальной гормональной терапии: вопросы безопасности эндометрия. Взгляд гинеколога. Материалы симпозиума. Менопаузальная гормональная терапия: безопасность длительного применения и междисциплинарные подходы / Я. З. Зайдиева // Гинекология. -2015. - № 1. - С. 30-33.

29. Запертова, Е. Ю. Роль ряда цитокинов и интегринов в генезе привычного невынашивания беременности: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Екатерина Юрьевна Запертова. - М., 2005. - 130 с.

30. Зорин, Н. А. Белки семейства макроглобулинов при раке молочной железы / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Н. В. Промзелева // Вопросы онкологии. -2012. - Т. 58. - С. 688-690.

31. Зорин, Н. А. Сигнальная система макроглобулинов / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58, Вып. 4. - С. 400-410.

32. Зорина, В. Н. Белки семейства макроглобулинов как компонент врожденного иммунитета и универсальные регуляторы межклеточных взаимодействий в норме и при патологии: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.36 / Вероника Николаевна Зорина. - М., 2009. - 190 с.

33. Зорина, В. Н. Особенности взаимодействий белков семейства макроглобулинов между собой и с рецепторами эндоцитоза (возможный механизм трансмембранного переноса) / В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, Н. А. Зорин // Биомедицинская химия. - 2011. - № 1. - С. 106-113.

34. Зорина, Р. М. Макроглобулины: сравнительная характеристика и участие в иммунологических процессах: автореф. дис. ... д-ра. биол. наук: 14.00.36 / Зорина Раиса Михайловна. - М., 2002. - 41 с.

35. Изменение ИЛ-6 при различных формах ишемической болезни сердца / Ф. Н. Палеев, И. С. Абудеева, О. В. Москалец, И. С. Белокопытова // Кардиология. - 2010. - № 2. - С. 69-72.

36. Калинченко, С. Ю. Клинические последствия женского старения и превентивные стратегии / С. Ю. Калинченко // Гинекология. - 2015. - № 2. -

а 99-100.

37. Керемецкая, Е. В. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на содержание в крови иммунорегуляторных белков, иммунных комплексов и цитокинов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Е. В. Керемецкая. -М., 2014. - 23 с.

38. Киселев, О. И. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. ИНГАРОН: монография / О. И. Киселев, Ф. И. Ершов, Э. Г. Деева. -М.: Димитрейд График Групп, 2007. - 348 с.

39. Климактерический синдром (роль ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина в оптимизации выбора препаратов для ЗГТ): учебное пособие / Л. Г. Баженова, Е. М. Предеина, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, В. Г. Левченко. - Новокузнецк, 2006. - 24 с.

40. Коржов, В. И. Антитрипсическая активность сыворотки крови больных с хроническими заболеваниями легких / В. И. Коржов, Т. М. Серутюк, Н. И. Шатковская и др. // Лабораторное дело. - 1990. - № 7. - С. 77-78.

41. Кудрин, А. Старение населения и угроза бюджетного кризиса / А. Кудрин, Е. Гурвич // Вопросы экономики. - 2012. - № 3. - С. 52-79.

42. Кузнецова, И. В. Растительные лекарственные средства на основе экстракта цимицифуги как безопасная альтернатива в коррекции менопаузальных симптомов / И. В. Кузнецова // Гинекология. - 2014. - № 4 - С. 34-38.

43. Кузнецова, И. В. Эстрогенный дефицит в различные возрастные периоды и методы его негормональной коррекции / И. В. Кузнецова, В. В. Коренная. - М., 2010. - 62 с.

44. Кузнецова, И. В. Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе: обзор исследований / И. В. Кузнецова // Гинекология: журнал для практикующих врачей. - 2013. -Т. 15, № 3. - С. 7-12.

45. Кулаков, В. И. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации / под ред. В. И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2008. - Вып. 2. - 560 с.

46. Леваков, С. А. Клинические принципы коррекции ранних нарушений хирургической и естественной менопаузы: пособие для врачей / С. А. Леваков,

А. Г. Кедрова, Н. С. Ванке. - 2011. - 44 с.

47. Лесняк, О. М. Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение. Клинические рекомендации / под ред. О. М. Лесняк. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2009. -С.19-53.

48. Лицова, А.О. Особенности системной и локальной продукции цитоки-нов у женщин с миомой матки различных темпов роста / О.А.Лицова, А.И. Ма-лышкина, Д.Н. Воронин // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т.6 (14), № 2 (1). - С. 105-106.

49. Луцик, Л. А. Влияние комбинированных синтетических прогестинов на коагуляционные свойства и содержание а2-гликопротеида / Л. А. Луцик // Советская медицина. - 1981. - № 2. - С. 52-55.

50. Лысенко, О. В. Цитокины и sFAS-лиганд при гиперпластических процессах и полипах эндометрия / О. В. Лысенко, С. Н. Занько // Проблемы репро-дуктологии. - 2010. - Т. 5. - C. 31-35.

51. Маев, И. В. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему / И. В. Маев, О. В. Зай-ратьянц, Ю. А. Кучерявый // РЖГГК. - 2006. - № 4. - С. 38-48.

52. Малинченко, С. Б. Первичный остеопороз: взаимосвязь патологии костной и сердечно-сосудистой системы у пожилых / С. Б. Малинченко, И. Р. Колосова, И. А. Варежкина // Consilium Medicum. - 2004. - Т. 6, № 12. - С.1032-1043.

53. Манухин, И. Б. Гинекологическая эндокринология (клинические лекции) / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - 267 с.

54. Мартынов, С. А. Современные онкомеркеры в дифференциальной диагностике опухолей яичников вне и во время беременности (обзор литературы) / С. А. Мартынов // Гинекология. - 2014. - № 4. - С. 63-67.

55. Материалы симпозиума. Менопаузальная гормональная терапия: безопасность длительного применения и междисциплинарные подходы // Гинекология. - 2015. - № 1. - С. 30-33.

56. Медицина климактерия / под. ред. В. П. Сметник. - Ярославль: Лите-

ра, 2006. - 848 с.

57. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте: клинические рекомендации (протоколы) / В. П. Сметник, Г. Т. Сухих, Е. Н.Андреева и др. - М., 2014. - 59 с.

58. Митрофанов, Н. А. Содержание альфа-2-гликопротеина, связанного с беременностью в сыворотке крови женщин, имеющих производственный контакт с синтетическими эстрогенами / Н. А. Митрофанов, Н. А. Краюшкина // Охрана здоровья женщин - работниц промышленных предприятий: тез. докл. научно-практич. конф. акушеров-гинекологов. - Новокузнецк, 1983. - С. 19-20.

59. Мычка, В. Б. Женщина на амбулаторном приеме: что должен знать терапевт? / В. Б. Мычка, С. Н. Толстов, Ю. В. Прохорова // Амбулаторный прием. - 2014. - № 5 (9). - С. 67-75.

60. Некоторые реактанты острой фазы при различных типах пролифера-тивных заболеваний придатков матки / В. Н. Зорина, И. Г. Козлов, Т. В. Третьякова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 10. - С. 16-19.

61. Овсянникова, Т. В. Медикаментозные методы лечения пациенток с вазомоторными симптомами климактерия / Т. В. Овсянникова, И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, Н. А. Шешукова // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010. - № 6. - С. 75-77.

62. Овсянникова, Т. В. Местная терапия урогенитальных нарушений в пери-и постменопаузе / Т. В. Овсянникова, И. О. Макаров, Е. И. Боровкова, И. А. Куликов // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2010. - Т.4, № 3. - С. 25-28.

63. Осипов, В. Д. Роль неспецифических опухолевых маркеров и клини-ко-морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.14 / В. Д. Осипов. - Томск, 2006. - 38 с.

64. Павлов, Н. А. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / Н. А. Павлов, С. А. Сельсков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - № 3. - С. 89-94.

65. Пигарова, Е. А. Современные подходы к диагностике и лечению ос-теопороза / Е. А. Пигарова, Л. Я. Рожинская // Consilium Medicum. - 2014. - №

4. - С. 82-87.

66. Плейфейер, Дж. Х. Л. Наглядная иммунология / Дж. Х. Л. Плейфейр, Б. М. Чейн; под ред. чл.-кор. РАМН А. В. Караулова. - 2008. - 119 с.

67. Предеина, Е. М. Влияние заместительной гормональной терапии на содержание макроглобулинов в крови женщин при климактерическом синдроме: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Е. М. Предеина. - Барнаул, 2006. - 22 с.

68. Прилепская, В. Н. Эстриол (локальные и системные формы) в лечении атрофического вульвовагинита / В. Н. Прилепская, А. В. Ледина // Гинекология. - 2015. - № 1. - С. 66-68.

69. Радзинский, В. Е. Молочные железы и гинекологические болезни: от общности патогенетических воззрений к практическим решениям / В. Е. Рад-зинский, И. М. Ордиянц, М. Н. Масленникова. - М.: StatusPraesens, 2012. - 16 с.

70. Радзинский, В. Е. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика / В. Е. Радзинский // Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины: избранные материалы образовательного семинара: информационный бюллетень. - М.: StatusPraesens, 2014. - 24 с.

71. Радзинский, В. Е. Прогнозы лечения невынашивания беременности в 1 триместре прогестаминами / В. Е. Радзинский, Е. Ю. Запертова, А. В. Миронов // Гинекология. - 2006. - Т. 8, № 4. - С. 15-19.

72. Распределение белков семейства макроглобулинов в тканях доброкачественных, пограничных и злокачественных серозных опухолях яичников / Л. Г. Баженова, Н. А. Зорин. В. Н. Дуреев, А. К. Арефьева, В. А. Рыков // Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 2. - С. 9-12.

73. Роль макроглобулинов в репродуктивной функции: обзор литературы / Н. А. Зорин, В. Г. Левченко, Р. М. Зорина, В. Н. Зорина // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 4. - С. 7-9.

74. Роль цитокинов в редокс-зависимой регуляции апоптоза / О. Е. Чечи-на, А. К. Биктасова, Е. В. Сазонова и др. // Бюллетень сибирской медицины. -2009. - № 2. - С. 67-72.

75. Серов, В. Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов / В. Н. Серов // Акушерство, гинекология и репродукция.

- 2010. - № 1. - С. 21-35.

76. Симбирцев, А. С. Достижения и перспективы использования реком-бинантных цитокинов в клинической практике / А. С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т.13, № 1. - С. 7-22.

77. Сметник, В. П. Кость как орган-мишень для половых гормонов /

B. П. Сметник // Гинекология. - 2015. - № 2. - С. 99.

78. Сметник, В. П. Приливы: загадка климактерия / В. П. Сметник // Климактерий. - 2009. - № 1. - С. 5-12.

79. Сметник, В. П. Руководство по климактерию / В. П. Сметник, В. И. Кулаков. - М.: Мединформ агенство, 2001. - 685 с.

80. Сметник, В. П. Эстрогены и центральная нервная система / В. П. Смет-ник, Э. М. Ильина // Фарматека: для практикующих врачей. - 2013. - № 3. - С. 8-13.

81. Сравнение европейского и российского подходов к профилактике и тактике ведения больных с остеопорозом / Е. И. Кухаж, А. К. Рылова, Е. А. Колесникова, К. А. Лыткина // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - № 1 (3). -

C. 10-14.

82. Тарасова, М. А. Принципы индивидуального выбора гормональной заместительной терапии в пери- и постменопаузе: практическое пособие для врачей / М. А. Тарасова, М. И. Ярмолинская. - 2-е изд. перераб. и доп.. - СПб, 2011. - 17 с.

83. Татаринов, Ю. С. Иммунохимическая идентификация нового альфа-2-глобулина в сыворотке крови беременных женщин / Ю. С. Татаринов, В. Н. Ма-сюкевич, Н. В. Меснянкина // Акушерство и гинекология. - 1970. - № 9. - С. 25-27.

84. Татарчук, Т. Ф. Эндокринная гинекология: клинические очерки / Т. Ф. Татарфук, Я. П. Сольский. - К.: Заповгг, 2003. - 300 с.

85. Терапия климактерического синдрома с помощью синтетического ге-нистеина / Л. В. Лаврова, В. А. Коновалов, Л. Н. Левочкина и др. // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 2. - С. 87-93.

86. Тихомиров, А. Л. Варианты коррекции менопаузальных нарушений / А. Л. Тихомиров. - М.: Социально-политическая мысль, 2013. - 76 с.

87. Толченицин, И. А. Уровень лактоферрина в сыворотке крови при воспалительных, предопухолевых и злокачественных поражениях губ / И. А. Тол-ченицин, О. Ф. Лыкова, Н. В. Мальцева // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 4 (114). - С. 103-106.

88. Травина, М. Л. Менопаузальная гормональная терапия и молочная железа. Выбор маммолога с точки зрения вопросов безопасности [Электронный ресурс] / М. Л. Травина // Consilium Medicum: акущерство и гинекология: видеоконференции. - 2015. - № 1. - Режим доступа: http://con-med.ru/conferences/ 91/223385/ 223384.html.

89. Тюлядин, С. А. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО) // пер. с англ. С. А. Тюлян-дин, Д. А. Носов; Н. И. Переводчикова. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

90. Универсальный регулятор - а2-макроглобулин / Н. А. Зорин, В. Н. Зорина, Р. М. Зорина, В. Г. Левченко // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2004. - № 11. - С. 18-22.

91. Успенская, Ю. Б. Гормоны и фитогормоны: польза и риски для печени / Ю. Б. Успенская, И. В. Кузнецова // Гинекология. - 2014. - Т. 16, № 1. - С.35-40.

92. Хонина, Н. А. Проявления и механизмы формирования иммуносу-прессии на различных этапах репродуктивного процесса в норме и при патологии: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.36 / Н. А. Хонина. - Новосибирск, 2007. - 120 с.

93. Чулкова, О. В. Климактерический синдром: возможности терапии / О. В. Чулкова, Е. А. Чулкова // Consilium Medicum. - 2014. - Т. 16, № 6. - С. 66-69.

94. Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам и клеточная пролиферация при разных формах гиперплазии эндометрия. Влияние внутри-маточной левонергестрел-рилизинг-системы // Г. Е. Чернуха, Т. В. Шигорева, О. А. Могиревская и др. // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - C. 64-69.

95. Юренева, С. В. Ведение женщин в постменопаузе: на что опираться врачу в клинической практике? / С. В. Юренева, Л. М. Ильина // Медицинский

совет. - 2014. - № 9. - С. 34-39.

96. Якунц, К. Б. Менопауза / К. Б. Якунц. - М.: Триада-Х. - 2004. - 78 с.

97. Ярилин, А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - M.: Геотар-Медиа, 2010.

- 752 с.

98. 17-P-Estradiol inhibition of IL-6-Src and Cas and paxillin pathway suppresses human mesenchymal stem cells-mediated gastric cancer cell motility / C. J. Liu, F. C. Kuo, H. M. Hu et al. // Transl Res. - 2014. - Sep; Vol. 164 (3). - P. 232-243.

99. 17-P-Estradiol inhibits inflammatory gene expression by controlling NF-kB intracellular localization / S. Ghisletti, C. Meda, A. Maggi, E. Vegeto // Mol Cell Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 2957-2968.

100. A lack of ovarian function increases neuroinflammation in aged mice / V. Benedusi, C. Meda, S. Della Torre et al. // Endocrinology. - 2012. - Vol.153, №6.

- P.2777-2788.

101. Activated alpha(2)-macroglobulin induces cell proliferation and mito-gen-activated protein kinase activation by LRP-1 in the J774 macrophage-derived cell line / G. R. Bonacci, L. C. Caceres, M. C. Sanchez, G. A. Chiabrando // Arch. Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 460, № 1. - P. 100-106.

102. Acute, subchronic and chronic safety studies with genistein in rats / R. M.Mc Clain, E. Wolz, .A. Davidovich et al. // Food Chem Toxicol. - 2006. - Vol. 44. - P. 56-80.

103. Adipose tissue IL-8 is increased in normal weight women after menopause and reduced after gastric bypass surgery in obese women / M. Alvehus, K. Simonyte, T. Andersson et al. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2012. - Vol. 77, № 5. -P. 684-690.

104. Adlerova, L. Lactoferrin: a review / L. Adlerova, A. Bartoskova, M. Fal-dyna // Veterinarni Medicina. - 2008. - Vol. 53, № 9. - P. 457-468.

105. Age and estrogen-based hormone therapy affect systemic and local IL-6 and IGF-1 pathways in women / M. Ahtiainen, E. Pollanen, P. H. Ronkainen et al. // Age (Dordr). - 2012. - Vol. 34, № 5 - P. 1249-1260.

106. Aguirre-Ghiso, J. A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy / J. A. Aguirre-Ghiso // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol.7, № 11 -

P. 834-846.

107. Albertazzi, P. Effect of pure genistein on bone markers and hot flushes / P. Albertazzi, S. A. Steel, M. Botazzi // Climacteric. - 2005. - Vol.8. - P. 371-379.

108. Alpha 1 antitrypsin activity is decreased in human amnion in premature rupture of the fetal membranes / N. Izumi-Yoneda, A. Toda, M. Okabe et al. // Mol Hum Reprod. - 2009. - Jan; 15 (1). - P. 49-57.

109. Alpha - 1 antitrypsin reduces ovariecromy-induced bone loss in mice / J. J. Cao, B. R. Gregoire, L. Sun, S. Sonq // Ann N Y Acad Sci. - 2011. - Vol. 1240. - P. E31-35.

110. Alpha2-macroglobulin inhibits the malignant properties of astrocytoma cells by impeding beta-catenin signaling / I. Lindner, N. Y. Hemdan, M. Buchold et al. // Cancer Res. - 2010. - Jan 1; Vol. 70 (1). - P. 277-287.

111. An optical labeling-based proliferation assay system reveals the paracrine effect of interleukin-6 in breast cancer / J. Itou, S. Tanaka, F. Sato et al. // Biochim Biophys Acta. - Biochim Biophys Acta. - 2015. - Jan; Vol. 1853 (1). - P. 27-40.

112. Anti-inflammatory and immunomodulatory properties of a1-antitrypsin without inhibition of elastase / D. Jonigk, M. Al-Omari, L. Maegel et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110, № 37. - P. 15007-15012.

113. Antiproliferative and apoptosis inducing effect of lactoferrin and black tea polyphenol combination on hamster buccal pouch carcinogenesis / K. V. Chandra Mohan, H. Devaraj, D. Prathiba, Y. Hara, S. Nagini // Biochim Biophys Acta. -2006. - Vol. 1760, № 10. - P. 1536-1544.

114. Aqarwal, S. Innate and adaptive immunosenescence / S. Aqarwal, P. J. Busse // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2010. - Vol. 104, № 3. - P. 183-190.

115. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial / S. M. Harman, D. M. Black, F. Naftolin et al/// Ann Intern Med. - 2014. - Aug 19; 161 (4). - P. 249-260.

116. Associations of menopausal vasomotor symptoms with fracture incidence / C. J. Crandall, A. Aragaki, J. A. Cauley et al. // J Clin. Endocrinol. Metab. -2015. - Vol. 100, № 2. - P. 524-534.

117. Avis, N. E. Change in health-related quality of life over the menopausal transition in a multiethnic cohort of middle-aged women: Study of Women's Health Across the Nation / N. E. Avis, A. Colvin, J. T. Bromberger // Menopause. - 2009. -Vol. 16, № 5. - P. 860-869.

118. Bachmann, G. Urogenital ageing an old problem newly recognized / G. Bachmann // Maturitas. - 1995. - № 22. - P. 1-5.

119. Bassuk, S. S. Oral contraceptives and menopausal hormone therapy: relative and attributable risks of cardiovascular disease, cancer, and other health outcomes / S. S. Bassuk, J. E. Manson // Ann Epidemiol. - 2015. - Vol. 25, № 3. -P. 193-200.

120. Birkenmeier, G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin / G. Birkenmeier // Mod. Asp. Immunobiol. - 2001. - Vol. 2. - P. 32-36.

121. Birkhäuser, M. H. Updated practical recommendations for hormonal replacement therapy in the peri- and postmenopause / M. H. Birkhäuser, N. Panay, D. F. Archer et al. // Climacteric. - 2008. - Vol. 11, № 2. - P. 108-123.

122. Bond, J. E. Incorporation of low molecular weight molecules into alpha (2) - Macroglobulin by nucleophilic exchange / J. E. Bond, G. J. Cianciolo, S. V. Pizzo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 357, № 2. - P.433-438.

123. Breast safety and efficacy of genistein aglycone for postmenopausal bone loss: a follow-up study / H. Marini, A. Bitto, D. Altavilla et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93 (12). - P. 4787-4796.

124. Bullen, J. J. Natural resistance, iron and infection: a challenge for clinical medicine / J. J. Bullen, H. J. Rogers, P. B. Spalding // J. Med. Microbiol. - 2006. - Vol. 55 (Pt.3). - P. 251-258.

125. Burger, H. G. Menopause (Biology and Pathobiology) / H. G. Burger; eds.: R.A. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. - 2000. - P. 147-155.

126. Butenandt, A. Untersuchungen uber das weibliche Sexualhormon // Abhandlung der Ges. Der Wiss. Zu Gottingen. - 1931. - III. - Folge. - Heft 2.

127. Cancer Dormancy: A Model of Early Dissemination and Late Cancer Recurrence / D. Paez, Melissa J. Labonte, Pierre Bohanes et al. // Clin Cancer Res February. - 2012. - Vol. 18. - P. 645.

128. Carroll, D. G. Nonhormonal therapies for hot flashes in menopause / D.G. Carroll // Am Fam Physician. - 2006. - Vol.73, № 3. - P. 457-464.

129. Cell lines with spontaneous secretion of pregnancy-associated alphas-globulin / E. Lundgren, M.-G Damber, G.Ross et al. // Experientia. - 1979. - Vol. 24.

- P. 45-48.

130. Changes in 40 serum proteins of post-menopausal women / S. Hashimoto , M. Miwa, K. Akasofu, E. Nishida // Maturitas. - 1991. - Vol. 13, № 1. - P. 23-33.

131. Chen, M. N. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a meta-analysis and systematic review / M. N. Chen, C. C. Lin, C. F. Liu // Climacteric. -2015. - Vol. 18, № 2. - P. 260-269.

132. Chiabrando, G. A. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein / G. A. Chiabrando, M. A. Vides, M. C. Sanchez // J. Arch. Biochem. Biophys. - 2002. - Vol. 398, № 1. - P. 73-78.

133. Circulating levels of pregnancy zone protein: normal range and the influence of age and gender / J. Folkersen, B. Teisner, N. Grunnet et al. // Clin. Chim. Acta. - 1981. - Vol. 110, № 2-3. - P. 139-145.

134. Comparative study on the nuclear hormone receptor activity of various phytochemicals and their metabolites by reporter gene assays using Chinese hamster ovary cells / S. Takeuchi, T. Takahashi, Y. Sawada et al. // Biol Pharm Bull. - 2009.

- Vol. 32. - P. 195-202.

135. Complementary and alternative therapies for the management of menopause-related symptoms: a systematic evidence review / A. Nedrow, J. Miller, M. Walker et al. // Arch Intern Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 1453-1465.

136. Complementary and hormonal therapy for vasomotor symptom relief: a conservative clinical approach / L. E. Nachtigall, R. J. Baber, R. Barentsen et al. //

J Obstet Gyn Can. - 2006. - Vol. 28 (4). - P. 279-289.

137. Continuous combined hormone replacement therapy with 1 mg 17beta-oestradiol and 5 mg dydrogesterone (Femoston-conti): endometrial safety and bleeding profile / C. Quereux, B. Pornel, C. Bergeron, A. Ferenczy // Maturitas. - 2006, -Feb 20; Vol. 53 (3). - P. 299-305.

138. Controversies concerning the use of phytoestrogens in menopause management: bioavailability and metabolism / P. de Cremoux, P. This, G. Leclercq, Y. Jacquot // Maturitas. - 2010. - Vol. 65, № 4. - P.334-339.

139. Correlation of body mass index and leptin with tumor size and stage of disease in hormone-dependent postmenopausal breast cancer: preliminary results and therapeutic implications / A. Maccio, C. Madeddu, G. Gramignano et al. // J Mol Med (Berl). - 2010. - Jul; 88 (7). - P. 677-686.

140. Cramer, D. W. Review of epidemiologic studies of endometrial cancer and exogenous estrogen / D. W. Cramer, R. C. Knapp // Obstet. Gynecol. - 1979. -Vol. 54, № 4. - P. 521-526.

141. De Medeiros, S. F. Cellular and humoral immune responses after short-term oral hormone therapy in postmenopausal women / S. F. de Medeiros, A. Maitelli // Climacteric. - 2011. - Vol. 14, № 6. - P. 677-682.

142. De Serres, F. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease / F. De Serres, I. Blanco // J Intern Med. - 2014. - Vol. 276, № 4. - P. 311-335.

143. Dietary flavonoid intake and cardiovascular risk: a population-based cohort study / V. Ponzo, I. Goitre, M. Fadda et al. // J Transl Med. - 2015. - Jul; Vol. 8 (13). - P. 218.

144. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease - a molecular perspective / G. Rimbach, C. Boesch-Saadatmandi, J. Erank et al. // Food Chem Toxicol. - 2008, Vol. 46. - P. 1308-1319.

145. Diet-induced weight loss reduces colorectal inflammation: implications for colorectal carcinogenesis / S. Pendyala, L. M. Neff, M. Suárez-Fariñas, P. R. Holt // Am J Clin Nutr. - 2011. - Feb; Vol. 93 (2). - P. 234-242.

146. Disruption of structural and functional integrity of alpha 2-macroglobulin by ca-thepsin E. / M. Shibata, H. Sakai, E. Sakai et al. // Eur J.

Biochem. - 2003. - Vol. 270 (6). - P. 1189-1198.

147. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors / E. W. Freeman, M. D. Sammel, H. Lin et al. // Obstet Gynecol. - 2011. - Vol. 117, № 5. - P. 1095-1104.

148. Dyspareunia in postmenopausal women: a critical review / A. Kao, Y. M. Binik, A. Kapuscinski et al. // Pain Res Manag. - 2008. - Vol. 13 (3). - P. 43-54.

149. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women [Electronic resource] / L. L. Schierbeck, L. Rejnmark, C. L. Tofteng et al. //. Randomised trial. BMJ. - 2012. - Vol. 9. - P. 345. - Mode acess: http:// www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/23048011.

150. Effect of hormone replacement therapy on post-menopausal changes of lymphocytes and T cell subsets / M. Kamada, M. Irahara, M. Maegawa et al. // J Endocrinol Invest. - 2000. - Jun; Vol. 23 (6). - P. 376-382.

151. Effect of soy protein and isoflavones on blood pressure and endothelial cytokines: a 6-month randomized / Z. M. Liu, S. C. Ho, Y. M. Chen, J. J. Woo // J Hypertens. - 2013. - Feb; Vol. 31 (2). - P. 384-392.

152. Effects of conjugated aquine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial \ G. L. Anderson, M. Limacher, A. R. Assaf et al. // Women's Health Initiative Steering Committee // J Am Med Ass. - 2004. - Vol. 291, № 14. - P. 1701-1712.

153. Effects of estrogen on osteoprogenitor cells and cytokines/bone-regulatory factors in postmenopausal women / U. I. Modder, M. M. Roforth, K. Hoey et al. // Bone. - 2011. - Aug; Vol. 49 (2). - P. 202-207.

154. Effects of Japanese traditional medicines on circulating cytokine levels in women with hot flashes / T. Yasui, S. Matsui, S. Yamamoto et al. // Menopause. -2011. - Jan; Vol. 18 (1). - P. 85-92.

155. Effects of soy protein and isoflavones on circulating hormone concentrations in peri- and post-menopausal women: a systematic review and meta-analysis / L. Hooper, J. J.Ryder, M. S. Kurzer et al. // Hum Reprod Update. - 2009. - Vol. 15. - p. 423-440.

156. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial / H. Marini, L. Minutoli, F. Polito et al. // Ann Intern Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 839-847.

157. Effects of the phytoestrogen genistein on hot flushes, endometrium, and vaginal epithelium in postmenopausal women: a 1-year randomized, double-blind, placebo-controlled study / R. D'Anna, M. L. Cannata, M. Atteritano // Menopause. -2007. - Vol. 14, № 4. - P. 648-655.

158. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study / V. Unfer, M. L. Casini, L. Costabile et al. // Fertil Steril. - 2004. - Vol. 82. - P. 145-148.

159. Equol, a natural estrogenic metabolite from soy isoflavones: convenient preparation and resolution of R-and S-equols and their differing binding and biological activity through estrogen receptors alpha and beta / R. S. Muthyala, Y. H. Ju , S. Sheng et al. // Bioorg Med Chem. - 2004. - Vol. 12. - P. 1559-1567.

160. Erickson, G. F. Basic biology: Ovarian Anatomy and Physiology /

G. F. Erickson // Menopause (Biology and Pathobiology) / eds. R.A. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. - San Diego: Academic Press, 2000. - P. 13-31.

161. Estradiol 17ß and its metabolites stimulate cell proliferation and antagonize ascorbic acid-suppressed cell proliferation in human ovarian cancer cells /

H. H. Li, Y. J. Zhao, Y. Li et al. // Reprod Sci. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P.102-111.

162. Estrogenic modulation of uropathogenic Escherichia coli infection pathogenesis in a murine menopause model / C. Wang, J. W. Symington, E. Ma et al. // Infect Immun. - 2013. - Vol. 81, № 3. - P.733-739.

163. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging / S. D. Harlow., M. Gass, J. E. Hall et al. // Climacteric. - 2012. - Vol. 15 (2). - P. 105-114.

164. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 19802000 / E. S. Ford, U. A. Ajani, J. B. Croft et al. // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 356, № 23. - P. 2388-2398.

165. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduse menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / K. Taku, M. K. Melby, F. Kronenberg et al. // Menopause. - 2012. -№ 19 (7). - P. 776-790.

166. Feldman, M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldman, F. Brennan, R. N. Maini // Ann Rev Immunol. - 1996. - Vol. 14. - P. 397-440.

167. First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extract) CR BNO 1055 / K. Raus, C. Brucker, C. Gorkow, W. Wuttke // Menopause. - 2006. -Vol. 13 (4). - P. 678-691.

168. Flavonoids exert diverse inhibitory effects on the activation of NF-kappaB / K. Muraoka, K. Shimizu, X. Sun et al. // Transplant Proc. - 2002. - Vol. 34 (4). - P. 1335-1340.

169. Fox, E. M. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways / E. M. Fox, J. Andrade, M. A. Shupnik // Steroids. - 2009. - Vol. 74, № 7. - P. 622-627.

170. Freeman, E. W. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review / E. W. Freeman, K. Sherif // Climacteric. - 2007. - Vol. 10, № 3. - P. 197-214.

171. Gabapentin for the treatment of hot flashes in women with natural or tamoxifen-induced menopause: a systematic review and meta-analysis / K. A. Toulis, T. Tzellos, D. Kouvelas, D. G. Goulis // Clin Ther. - 2009. - Vol. 31 (2). - P. 221-235.

172. Gamero, C. M. Menopause and aging: changes in the immune system - a review / G. M. Gamero, F. Romao, C. Castelo-Branco // Maturitas. - 2010. - Vol. 67, № 4. - P. 316-320.

173. Genetic toxicity studies with genistein / R. M. McClain, E. Wolz, A. Davidovich et al. // Food Chem Toxicol. - 2006. - Vol. 44. - P. 42-55.

174. Genistein aglycone, a soy-derived isoflavone, improves skin changes induced by ovariectomy in rats / F. Polito, H. Marini, A. Bitto et al. // Br J Pharmacol. - 2012. - Feb; Vol. 165 (4). - P. 994-1005.

175. Genistein modifies liver fibrosis and improves liver function by inducing uPA expression and proteolytic activity in CC14-treated rats / A. L. Salas, T. D. Montezuma, G. G. Farina et al. // Pharmacology. - 2008. - Vol. 81 (1). - P. 41-49.

176. Gerrie, L. H. Pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein (alpha-2-PAG): development of a sensitive anzime-linked immunoassay and comparison of serum concentrations in adults and children / L. H. Gerrie, S. S. Armstrong, C. H. W. Horne // Clin. Chim. Acta. - 1986. - Vol. 155. - P. 50-60.

177. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy / T. J. de Villiers, M. L. S. Gass, C. J. Haines et al. // Climacteric. - 2013 - Vol. 16. -Р. 203-204.

178. Grady, D. Clinical practice. Management of menopausal symptoms / D. Grady // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2338-2347.

179. Graziottin, A. Женщины, неподвластные времени / A. Graziottin // Гинекология. - 2015. - № 2. - P. 97-99.

180. Grivennikov, S. I. Immunity, Inflammation, and Cancer / S. I. Grivennikov, F. R. Greten, M. Karin // Cell. - 2010. - Vol. 140, № 6. - P. 883-899.

181. Hanachi, P. Assessment of soy phytoestrogens and exercise on lipid profiles and menopause symptoms in menopausal women / P. Hanachi, S. Golkh // Journal of Biological Sciences. - 2008. - Vol. 8 (4). - P. 789-793.

182. Hill, D. A. Counseling patients about hormone therapy and alternatives for menopausal symptoms / D. A. Hill, S. R. Hill // Am Fam Physician. - 2010. -Vol. 82. - P. 801-807.

183. Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization / R. Karim, R. M. Dell, D. F. Greene et al. // Menopause. - 2011. - Vol. 18 (11). -P. 1172-1177.

184. History of hot flashes and aortic calcification among postmenopausal women / R. C. Thurston, L. H. Kuller, D. Edmundowicz, K. A. Matthews / Menopause // 2010. - Vol. 17, № 2. - P. 256-261.

185. Hodis, H. N. ELITE - Does the trial outcome confirm or refute the timing hypothesis or hormone therapy? / H. N. Hodis // Presented at the 14th World Congress on Menopause of the International Menopause Society / May 1-4, 2014, Cancun, Mexico. - Cancun, 2014. - P. 73-75.

186. Home, C. H. W. Clinical and immunological significance of pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein / C. H. W. Home, A. D. Thomson, S. S. Armstrong // Immunology of Human Placental Proteins / Ed. by Klopper A. - Praguer N.Y. -1982. - P. 33-50.

187. Hormonal and reproductive risk factors associated with breast cancer in Isfahan patients / M. Tazhibi, M. Dehghani, S. Babazadeh et al. // J Educ Health Promot. - 2014. - Vol. 23, № 3. - P.69.

188. Hormone therapy and ovarian cancer / L. S. M0rch, E. L0kkegaard, A. H. Andreasen et al. // JAMA. - 2009. - Jul 15; Vol. 302 (3). - P. 298-305.

189. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study / M. Canonico, E. Oger, G. Plu-Bureau et al. // Circulation. - 2007. -Vol. 115, № 7. - P. 840-845.

190. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women / R. C. Thurston, K. Sutton-Tyrrell, S. A. Everson-Rose et al. // Menopause. - 2011. -Vol. 18 (4). - P. 352-358.

191. Hot flushes still occur in a population of 85-year-old Swedish women / J. Vikstrom, A.C. Spetz Holm, G. Sydsjo, J. Marcusson et al. // Climacteric. 2013. -Vol. 16 (4): 453-459.

192. Howes, L. G. Isoflavone therapy for menopausal flushes: a systematic review and meta-analysis / L. G. Howes, J. B. Knight, D. C. Maturitas. - 2006. -Vol. 55. - P. 203-211.

193. Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age / A. Panda, A. Arjona, E. Sapey et al. // Trends Immunol. - 2009. -Vol. 30 (7). - P. 325-333.

194. Hunter, M. Bio-phycho-socio-cultural perspectives on menopause / M. Hunter, M. Rendall // Best Pract Res Clin Obstet Gyn. - 2007. - Vol. 21 (2). -P. 261-274.

195. IL6 genotype, tumour ER-status, and treatment predicted disease-free survival in a prospective breast cancer cohort / A. Markkula, M. Simonsson, C. Ingvar et al. // BMC Cancer. - 2014. - Oct 11; Vol. 14 (1). - P. 759.

196. Immunoproteasomes and immunosenescence / M. Mishto, A. Santoro, E. Bellavista et al. // Ageing Res Rev. - 2003. - Vol. 2 (4). - P. 419-432.

197. In vitro serotonergic activity of Black Cohosh and identification of Nw-Methylserotonin as a potential active constituent / S. L. Powell, T. Godecke, D. Nirolic et al. // J Agric Food Chem. - 2008. - Vol. 56 (24). - P. 11718-11726.

198. Inflammatory events in endometrial adenocarcinoma / A. E. Wallace, D. A. Gibson, P. T. Saunders, H. N. Jabbour // J Endocrinol. - 2010. - Aug; Vol. 206 (2). - P. 141-157.

199. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans / R. Solana, R. Tarazona, I.. Gayoso et al. // Semin Immunol. - 2012. - Vol. 24 (5). - P. 331-341.

200. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies / P. S. Williamson-Hughes, B. D. Flickinger, M. J. Messina et al. // Menopause. - 2006. - Vol. 13, № 5. - P. 831-839.

201. Joffe, H. Evaluation and management of sleep disturbance during the menopause transition / H. Joffe, A. Massler, K. M. Sharkey // Semin Reprod Biol. -2010. - Vol. 28. - P. 404-421.

202. Kanwar, R. K. Immunomodulatory lactoferrin in the regulation of apop-tosis modulatory proteins in cancer / R. K. Kanwar, J. R. Kanwar // Protein Pept Lett. - 2013. - Apr; 20 (4). - P. 450-458.

203. Kumru, S. B. Immune effects of surgical menopause and estrogen replacement therapy in peri-menopausal women / S. Kumru, A. Godekmerdan, B. Yilman // J Reprod Immunol. - 2004. - Vol. 63 (1). - P. 31-38.

204. Kundu, J. K. Emerging avenues linking inflammation and cancer /

J. K. Kundu, Y-J Surh // Free Radic Biol Med. - 2012. - Vol. 52. - P. 2013-2037.

205. Lactoferrin and bone; structure-activity relationships / J. Cornish, K. Palmano, K. E. Callon et al. // Biochem. Cell Biol. - 2006. - Vol. 84. - P. 297-302.

206. Lactoferrin and disease prevention / L. Rodrigues, J. Teixeira, F. Schmitt, M. Paulsson, H. L. Mánsson // Crit Rev Food Sci Nutr. - 2009. - Mar, Vol. 49 (3). -P. 203-217.

207. Lactoferrin structure and functions / D. Legrand, A. Pierce, E. Elass et al. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2008. - Vol. 606. - P. 163-194.

208. Landgren, M. B. Tibolone relieves climacteric symptoms in highly symptomatic women with at least seven hot flushes and sweats per day / M. B. Landgren, F. A. Helmond, S. Engelen // Maturitas. - 2005. - Vol. 50 (3). - P. 222230.

209. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women [Electronic resource] / J. Marjoribanks, C. Farquhar, H. Roberts, A. Lethaby // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. 11 (7). - Mode acess: http:// www. ncbi.nlm.nih. gov/pubmed /22786488.

210. Loprinzi, C. L. On hot flash mechanism, measurement, and treatment / C. L. Loprinzi, D. L., Barton // Menopause. - 2009. - Vol. 16 (4). - P. 621-623.

211. Low levels of circulating alpha-1 antitrypsin are associated with spontaneous abortions / T. Madar, G. Shahaf, E. Sheiner et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2013. - Dec; 26 (18). - P. 1782-1787.

212. Lynch, C. Vaginal estrogen therapy for the treatment of atrophic vaginitis / C. Lynch // J Womens Health (Larchmt). - 2009. - Vol. 18 (10). - P. 1595-1606.

213. Lyytinen, H. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradi-ol-progestogen therapy / H. Lyytinen, E. Pukkala, O. Ylikorkala // Obstet Gynecol. -2009. - Vol. 113. - P. 65-73.

214. Matrix metalloproteinase-26 is associated with estrogen-dependent malignancies and targets alpha1-antitrypsinserpin / W. Li, A. Y. Savinov, D. V. Rozanov et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 1, № 64 (23). - P. 8657-8665.

215. Matrix metalloproteinases / H. Birkedal-Hansen, S. Yamada, J. Windsor et al. // Curr. Protoc. Cell Biol. - 2008. - 1 Sep. - P. 40.

216. Medical research: treat ageing / Luigi Fontana, Brian K. Kennedy, Valter D. Longo et al. // Nature. - 2014. - Vol. 511 (7510). - P. 405-407.

217. Mehta, A. Vulvovaginal complaints / A. Mehta, G. Bachmann // Clin Obstet Gynecol. - 2008. - Vol. 51 (3). - P. 549-555.

218. Melby, M. K. Chilliness: a vasomotor symptom in Japan / M. K. Melby. - Menopause. - 2007. - Vol. 14. - P. 752-759.

219. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials/ / J. E. Manson, R. T. Chlebowski, M. L. // JAMA. - 2013. - Oct 2, Vol. 310 (13). - P. 1353-1368.

220. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies / Collaborative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer, V. Beral, K. Gaitskell, C. Hermon, K. Moser, G. Reeves, R. Peto // Lancet - 2015. - Vol. 385, № 9980. - P.1835-1842.

221. Menopause and ovariectomy cause a low grade of systemic inflammation that may be prevented by chronic treatment with low doses of estrogen or losar-tan / M. Abu-Taha, C. Rius, C. Hermenegildo et al. // J Immunol. - 2009. - Vol. 183, № 2. - P. 1393-1402.

222. Menstrual cycle and reproductive aging alters immune reactivity, NGF expression, antioxidant enzyme activities, and intracellular signaling pathways in the peripheral blood mononuclear cells of healthy women / H. P. Priyanka, U. Sharma, S. Gopinath et al. // Brain Behav Immun. - 2013. - Vol. 32. - P. 131-143.

223. Messina, M. Estimated Asian adult soy protein and isoflavone intakes / M. Messina, C. Nagata, A. H. Wu // Nutr Cancer. - 2006. -Vol. 55. - P. 1-12.

224. Messina, M. J. Soy isoflavones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary / M. J. Messina, C. E. Wood // Nutr J. - 2008. - Vol. 7. - P. 17.

225. Morisky, D. E. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence / D. E. Morisky, L. W. Green, D. M. Levine // Med Care. - 1986. - Vol. 24. - P. 67-74.

226. Mueller, M. Red clover extract: a source for substances that activate pe-roxisome proliferator-activated receptor alpha andameliorate the cytokine secretion

of lipopolysaccharide-stimulated macrophages / M. Mueller, S. Hobiger, A. Jungbauer // Menopause. - 2010. - Vol. 17 (2). - P. 379-387.

227. New function of lactoferrin: protection against cancer development and metastasis / Y. Zheng, P. Chen, X. Guo et al. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2012. - Vol. 37, № 12. - P. 1284-1289.

228. Nitric oxide and pro-inflammatory cytokine serum levels in postmenopausal women with the metabolic syndrome / P. Chedraui, G. S. Escobar, C. Ramirez et al. // Gynecol Endocrinol. - 2012. - Vol. 28, № 10. - P. 787-791.

229. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis / H. D. Nelson, K. K. Vesco, E. Haney et al. // JAMA. - 2006. -Vol. 295 (17). - P. 2057-2071.

230. OPG and sRANKL serum concentrations in osteopenic, postmenopausal women after 2-year genistein administration / H. Marini, L. Minutoli, F. Polito et al. // J Bone Miner Res. - 2008. - Vol. 23. - P. 715-720.

231. Opposite effect of growth-hormone and estrogens on the pregnancy zone protein serum levels in children and adolescents / K. Devriendt, G. Massa, F. de Zeghet et al. // Acta Endocrinol.(Copenh). - 1993. - Vol. 128, № 4. - P. 334-338.

232. Ovarian steroid and cytokine modulation of human endometrial angio-genesis / D. I. Lebovic, J. L. Shifren, I. P. Ryan et al. // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15, S. 3. - P. 67-77.

233. Paney, N. The «window of opportunity» - should we be taking it? / N. Paney, A. Feston // Climacteric. - 2014. - Vol. 17. - P. 211-212.

234. Persistent mood symptoms in a multiethnic community cohort of pre-and perimenopausal women / J. T. Bromberger, S. F. Assmann, N. E. Avis et al. // Am J Epidemiol. - 2003. - Vol. 158, № 4. - P.347-356.

235. Petersen, C. M. Alpha-2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum level, alpha-2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology / C. M. Petersen // Dan. Med. Bull. - 1993. - Vol. 40. - p. 409-446.

236. Phytoestrogen intake and endometrial cancer risk/ / P. L. Horn-Ross,

E. M. John, S. L. Canchola et al. // J Natl Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. -P. 1158-1164.

237. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms/ / A. Lethaby, J. Marjoribanks, F. et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - Dec 10. - P. 12.

238. Pines, A. Postmenopausal hormone therapy: The way ahead / A. Pines // Maturitas. - 2007. - Vol. 57 (1). - P. 3-5.

239. Politi, M. C. Revisting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis / M. C. Politi, M. D. Scheleinitz, N. F. Col // J Gen Intern Med. - 2008. - Vol. 23. - P. 1513-1597.

240. Polymorphisms of the Interleukin 6 gene contribute to cervical cancer susceptibility in Eastern Chinese women / T. Y. Shi, M. L. Zhu, J. He et al. // Hum Genet. - 2013. - Vol. 132 (3). - P. 301-312.

241. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause / J. E. Rossouw, R. I. Prentice, J. E. Manson et al. // JAMA. - 2007. -Vol. 297. - P. 1465-1477.

242. Pregnancy-associated plasma protein-A, alpha-2-macroglobulin, pregnancy zone protein and their complexes with IgG in sera of healthy non-pregnant and pregnant woman, and patients with breast cancer / V. N. Zorina, V. G. Levchenko, P. M. Zorina et al. // Russ. J. Immunol. - 2001. - Vol.6, № 1. - P. 71-76.

243. Prevention of diseases after menopause / R. A. Lobo, S. R. Davis, T. J. De Villiers et al. // Climacteric. - 2014. - Vol. 17 (5). - P. 540-556.

244. Production of proinflammatory cytokines and chemokines during neuroinflammation: novel roles for estrogen receptors a and p / C. M. Brown, T. A. Mulcahey, N. C. Filipek et al. // Endocrinology. - 2010. - Vol.151. - P. 4916-4925.

245. Prognostic significance of estrogen and progesterone receptor expression in LNGIUS (Mirena) treatment of endometrial hyperplasia: an immunohistochemical study / E. Akesson, I. D. Gallos, R. Ganesan et al. // Acta Obstetricia et Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89. - P. 393-398.

246. Promotional tone in reviews of menopausal hormone therapy after the Women's Health Initiative: an analysis of published articles / A. Fugh-Berman,

C. P. McDonald, A. M. Bell et al. // PLoS Med. - 2011. - Vol. 8, № 3. - e1000425.

247. Reproductive safety studies with genistein in rats / R. M. McClain, E. Wolz, A. Davidovich et al. // Food Chem Toxicol. - 2007. - Vol. 45. - P. 1319-1332.

248. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial / J. E. Rossouw, G. L. Anderson, R. L. Prentice et al. // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

249. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial / S. E. Geller, L. P. Shulman, R. B. van Breemen et al. // Menopause. - 2009. - Vol. 16.- P. 1156-1166.

250. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of single ascending doses of synthetic genistein (Bonistein) in healthy volunteers. / U. Ullmann, J. Metzner, T. Frank et al. // Adv Ther. - 2005. - Vol. 22. - P. 65-78.

251. Sarcione, E. J. Pregnancy-associated alpha-2-glycoprotein (alpha-2-PAG) syntesis by human breast cancer tissuend cultered cell lines / E. J. Sarcione,

D. S. Delluomo, M. Zloty // Int. J. Cancer. - 1983. - Vol.31. - P. 143-147.

252. Schneider, C. Risk of gynecological cancers in uses of estradiol/dydro-gesterone or other HRT preparations / C. Schneider, S. S. Jick, C. R. Meier // Climacteric. - 2009. - Vol. 12 (6). - P. 514-524.

253. Selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens / T. Oseni, L. Patel, J. Pyle et al. // Planta Med. - 2008. - Vol. 74. - P. 1656-1665.

254. Sha, G. H. Ginestein inhibits proliferation of human endometrial endothelial cell in vitro / G. H. Sha, S. Q. Lin // Chinese Medical Sciences Journal. -2008. - Vol. 23 (1):- P. 49-53.

255. Shen, W. Treatment strategies for hot flushes. Expert Opin / W. Shen, V. Stearns // Pharmacother. - 2009. - Vol. 10 (7). - P. 1133-1144.

256. Side effects of phytoestrogens: a meta-analysis of randomized trials / C. B. Tempfer, G . Froese, G. Heinze et al. // Am J Med. - 2009. - Vol. 122. -P. 939-946.

257. Sleep disturbance during the menopausal transition in a multi-ethnic

community sample of women / H. M. Kravitz, X. Zhao, J. T. Bromberger et al. // Sleep. - 2008. - Vol. 31 (7). - P. 979-990.

258. Soy food intake and breast cancer survival / X. O. Shu, Y. Zheng, H. Cai et al. // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 2437-2443.

259. Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the life after cancer epidemiology study / N. Guha, M. L. Kwan, C. P. Lr. Quesenberry et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 118 (2). - P. 395-405.

260. Soy isoflavones in the management of postmenopausal osteoporosis / A. Atmaca, M. Kleerekoper, M. Bayraktar, O. Kucuk. - Menopause. - 2008. - Vol. 15, № 4 (1). - P. 748-757.

261. Soy isoflavones, diet and physical exercise modify serum cytokines in healthy obese postmenopausal women / P. Llaneza, C. González, J. Fernandez-Iñarrea et al. // J. Phytomedicine. - 2011. - Feb 15; Vol. 18 (4). - P. 245-250.

262. Stimson, W. H. Are pregnancy-associated serum responsible for the inhibition of lymphocyte transformation by pregnancy protein / W. H. Stimson // Clin. Exper. Immunol. - 1980. - Vol. 40. - P.157-160.

263. Study on the pharmacokinetics of synthetic genistein after multiple oral intake in post-menopausal women / J. E. Metzner, T. Frank, I. Kunz et al. // Drug Res Arzneimittelforschung. - 2009. - Vol. 59 (10). - P. 513-520.

264. Suba, Z. Circulatory estrogen level protects against breast cancer in obese women / Z. Suba // Recent Pat Anticancer Drug Discov. - 2013. - Vol. 8 (2). -P. 154-167.

265. Subchronic and chronic safety studies with genistein in dogs / R. M. Mc Clain, E. Wolz, A. Davidovich et al. // Food Chem Toxicol. - 2005. - Vol. 43. -P. 161-182.

266. Sun, X. «Iron-saturated» bovine lactoferrin improves the chemothera-peutic effects of tamoxifen in the treatment of basal-like breast cancer in mice // X. Sun, R. Jiang, A. Przepiorski // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 11, № 12 - P. 591.

267. Sun, Z. Role of imbalance between neutrophil elastase and 1-antitrypsin in cancer development and progression / Z. Sun, Yang P // Lancet Oncol. - 2004. -№ 5. - P. 182-190.

268. Supplement Series B: Biomedical chemistry / V. N. Zorina, N. A. Zorin, O. F. Lykova et al // Biochemistry (Moscow). - 2007. - Vol. 1 (3). - P. 216-219.

269. Svendsen, P. Immunosupressive effect of human pregnancy zone protein on H-2 incompartible mouse heart allografts / P. Svendsen, T. Stigbrand, B. Teisner et.al. // Arch. Path.Microbiol. - 1978. - Vol. 86. - P. 199-201.

270. Synthesis of alpha 1-antichymotrypsin and alpha 1-antitrypsin by human trophoblast / D. Bergman, S. S. Kadner, M.R. Cruz et al. // Pediatr Res. - 1993. -Vol. 34, № 3. - P. 312-317.

271. Terauchi, M. Role of the immune system in the pathophysiology of postmenopausal osteoporosis / M. Terauchi // Nihon Rinsho. - 2011. - Jul; Vol. 69 (7). - P. 1215-1219.

272. The effect of estrogen replacement therapy with or without progestogen on the fibrinolytic system and coagulation inhibitors in postmenopausal status / J. Gilabert, A. Estellés, A. Cano et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1995. - Vol. 173, № 6. P. 1849-1854.

273. The effect of synthetic genistein on menopause symptom management in healthy postmenopausal women: A multi-center, randomized, placebo-controlled study / M. Evans, J. G. Elliott, P. Sharma et al. // Maturitas. - 2011. - Vol. 68, № 2. -P. 196-214.

274. The EMAS 2006/2007 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone therapy / A. Gombel, D. Barlow, S. Rozenberg et al. // Maturitas. -2007. - Vol. 56 (2). - P. 227-229.

275. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy / A. Gompel, S. Rozenberg, D. N. Barlow et al. // Maturitas. - 2008 - Vol. 61. - P. 227-232.

276. The role of cytokines and hot flashes in perimenopausal depression / S. E. Karaoulanis, A. Daponte, K. A. Rizouli et al. // Ann Gen Psychiatry. - 2012. -Apr 10, 11. - P. 9.

277. The role of cytokines in postmenopausal osteoporosis / S. D. Brincat, M. Borg, G. Camilleri, J. Calleja-Agius // Minerva Ginecol. - 2014. - Vol. 66, № 4. -

P. 391-407.

278. The soy isoflavones for reducting bone loss (SIRBL) study: a 3-y randomized controlled trial in postmenopausal women / D. L. Alekel, M. D. Van Loan, K. L. Koehler et al. // Am J Clin Nutr. - 2009. - Vol. 91, №1. - P. 218-230.

279. Tibolone has anti-inflammatory effects in estrogen-deficient female rats on the natriuretic peptide system and TNF-alpha / A. R. de Medeiros, A. Z. Lamas, I. F. Caliman et al. // Regul Pept. - 2012. - Vol. 179, № 1-3. - P. 55-60.

280. Treatment of vasomotor symptoms of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial / K. M. Newton, S. D. Reed, A. Z. LaCroix et al. // Ann Intern Med. - 2006. - Dec 19; Vol. 145 (12). - P. 869-879.

281. Tumor necrosis factor (TNF)-a, soluble TNF receptors and endometrial cancer risk: the EPIC study / L. Dossus, S. Becker, S. Rinaldi et al. // Int J Cancer. -2011. - Vol. 129, № 8. - P. 2032-2037.

282. Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte movement / J. D. Sedgwick, D. S. Riminton, J. G. Cyster, H. Körner // Immonol.today. - 2000. -Vol. 21. - P. 110-113.

283. Tumor regression following intravenous administration of lactoferrin-and lactoferricin-bearing dendriplexes. / L. Y. Lim, P. Y. Koh, S. et al. // Nanomedicine. - 2015. - Aug; 11 (6). - P. 1445-1454.

284. Twenty-five years of research on bovine lactoferrin applications / M. Tomita, H. Wakabayashi, K. Shin et al. // Biochimie. - 2009. - Vol. 91 (1). - P. 52-57.

285. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health / T. J. de Villiers, A. Pines, N. Panay et al. // Climacteric. - 2013. - Jun; 16 (3). - P. 316-337

286. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health / D. W. Sturdee, A. Pines; International Menopause Society Writing Group et al. // Climacteric. - 2011. - Vol. 14. - P. 302-320.

287. Variation in inflammatory cytokine/growth-factor genes and mammo-

graphic density in premenopausal women aged 50-55 / A. Ozhand, E. Lee, A. H. Wu et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (6). - P. 65313.

288. Vasomotor menopausal symptoms are associated with increased risk of coronary heart disease / G. C. Gast, V. J. Pop, G. N. Samsioe et al. // Menopause. -2011. - Vol. 18, № 2. - P. 146-151.

289. Vestergard-Povlsen, J. Application of enzyme-linked immunoassay for the measurement of pregnancy zone protein (PZP) in cell culture supernatants and sera / J. Vestergard-Povlsen, J. Ingerslev, C. Munck-Petersen // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1987. - Vol. 47. - P. 207-213.

290. Wanner, A. Novel therapeutic uses of alpha-1 antitrypsin: a window to the future / A. Wanner, A. D. Arce, E. Pardee // COPD. - 2012. - Vol. 9, № 6. - P. 583-588.

291. Ward, P. P. Multifunctional roles of lactoferrin: a critical overview / P. P. Ward, E. Paz, O. M. Conneely // Cell Mol Life Sci. - 2005. - Vol. 62, № 22. -P. 2540-2548.

292. Wuttke, W. Efficacy and tolerability of the Black cohosh (Actaea racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study / W. Wuttke, K. Raus, C. Gorkow // Maturitas. - 2006. - Vol. 55, № 1. - P.S85-S91.

293. Zorin, N.A. Role of proteins of the macroglobulin family in regulation of tumor growth / N. A.Zorin, V. N. Zorina, R. M.Zorina / Ontogenez. - 2006. - Vol. 37, № 1. - P. 12-19.