Механизмы церебропротекторного действия циклического магнийсодержащего соединения сульфокислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гераськина, Мария Михайловна

• Гераськина, Мария Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гераськина, Мария Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ............................................................... 2

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ..................................... 6

ВВЕДЕНИЕ.................................................................... 7

1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЛУТАМАТНОГО

ИОНОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА: ДОСТИЖЕНИЯ СОВРЕМЕННОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕДИЦИНЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).............................................................................. 17

1.1 Структурно-функциональная организация ММЛА-рецептора и его фармакологическая регуляция....................................................................... 19

1.2 Современные достижения фармакологии блокаторов ионного канала ионотропного глутаматного рецептора (КМБА-рецептора)................................................... 30

1.3 Перспективные антагонисты, блокирующие глициновый сайт ММОА-рецетора................................................ 31

1.4 Фармакологические подходы к селективной блокаде 01иК2Б субъединицы ионотропного глутаматного рецептора...................................................................... 33

1.5 Модуляторы ММОА-рецептора с агонистической активно-но- 34 стью......................................................................

1.6 Фармакологическая характеристика инновационных модуляторов глутаматных ионотропных рецепторов с не-идентифицированным сайтом связыва- 36 ния....................................................................... 37

1.7 Непрямые модуляторы активности NMDA-рецептора...... 39

1.8 Фармакология дейтеризованных аналогов.....................

1.9 Новые горизонты применения модуляторов ионотропных глутаматных рецепторов............................................ 40

1.10 Скавенджеры глутаминовой кислоты - новый класс фармакологических агентов для лечения нарушений мозгового кровообращения................................................... 41

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................... 47

2.1 Краткая характеристика исследуемого вещества и используемых в работе коммерческих соединений..................................................................... 47

2.2 Лабораторные животные, клеточные культуры, используемые в работе.................................................... 49

2.3 Метод определения концентрации глутаминовой кислоты при необратимой окклюзии средней мозговой артерии..................................................................... 52

2.4 Метод определения биоэлектрической активности головного мозга на модели острой асфиксии у мышей.................................................................... 54

2.5 Метод изучения влияния соединения аминоэтансульфо-новой кислоты на содержание ИЛ-1 бета и ИЛ-10 в ткани головного мозга крыс............................................... 54

2.6 Метод определения нейропротекторного действия ФС-ЛХТ-317 в опытах in vitro......................................... 55

9+

2.7 Метод изучения Са -ответа NMDA-рецептора нейронов головного мозга..................................................... 56

2.8 Методы статистической обработки полученных результатов.................................................................................... 59

3. ВЛИЯНИЕ ФС-ЛХТ-317 НА ПЛАЗМЕННУЮ КОНЦЕНТРАЦИЮ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И КИОНЦЕНТРАЦИЮ

ЦИТОКИНОВ В ГОЛОВНОМ МОЗГУ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЕГО

ФОКАЛЬНОЙ ИШЕМИИ.................................................... 60

3.1 Результаты исследования влияния ФС-ЛХТ-317 на динамику плазменной концентрации глутаминовой кислоты.................................................................................... 60

3.2 Влияние ФС-ЛХТ-317 на тканевое содержание про- и противовоспалительных цитокинов в головном мозгу крыс при острой церебральной ишемии..................................................................... 65

4. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЯ АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ ФС-ЛХТ-317 НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ КЛЕТОК ГОЛОВНОГО МОЗГА В УСЛОВИЯХ ИШЕМИИ....................................................... 69

4.1 Влияние магнийсодержащего соединения ФС-ЛХТ-317 на биоэлектрическую активность головного мозга мышей при острой асфиксии............................................... 70

4.2 Влияние исследуемого циклического соединения ФС-ЛХТ-317 на выживаемость нейронов при создании условий, подобных мозговой ишемии............................... 72

5. ВЛИЯНИЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО МАГНИЙСОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ АМИНОЭТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ПРОВОДИМОСТЬ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ КМБА-РЕЦЕПТОРА.................................................................... 74

5.1 Выявление ингибиторного эффекта ФФС-ЛХТ-317, направленного на подавление амплитуды Са2+-ответов нейронов при активации ММОА-рецептора.................. 74

5.2 Характеристика анатагониста ММОА-рецептора ФС-ЛХТ-317. Определение концентрации полумаксимально-

5.3 го ингибирования (1С50)........................................ 78

6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................... 87

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................ 97

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ТЕМЫ ДИС-

СЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ............................................................98

ВЫВОДЫ..............................................................................................................................................99

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................101

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК..........................................................................102

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АсАТ аспартатаминотрансферазы

БАС боковой амиотрофический склероз

ГАМК гамма-аминомасляная кислота

ГОТ глутаматоксалоацетаттрансаминаза

ИЛ интерлейкин

ИФА иммуноферментный анализ

ЛД100 летальная доза

ЛДГ лактатдегидрогеназа

НМК нарушение мозгового кровообращения

[(Са2+>] концентрация ионов кальция

ОА оксалоацетат

ПД потенциал действия

ПОЛ перекисное окисление липидов

ФС-ЛХТ-317 магний 2-бис-ацетаминоэтансульфоноат

ЭК эффективная концентрация

IC50 концентрация полумаксимального ингибирования

GlyT1 глициновый транспортер 1

NMDA N-метил-D-аспартат

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы церебропротекторного действия циклического магнийсодержащего соединения сульфокислоты»

Актуальность работы

Сосудистые катастрофы головного мозга сохраняют лидирующие позиции по уровню заболеваемости и прогностической значимости в популяции молодых людей и лиц пожилого и старческого возраста [1, 2]. До настоящего времени не разработано эффективных консервативных методов лечения и профилактики указанных серьезных заболеваний.

В недавно проведенных исследованиях установлена зависимость между мозговыми и плазматическими концентрациями глутаминовой кислоты [3, 4]. Снижение плазменных уровней маркера экстайтотоксичности ведет к формированию благоприятного градиента вещества, при котором происходит перераспределение содержания кислоты в циркуляцию и снижение ее уровня в головном мозгу, предотвращая формирование вторичной глутамат-опосредованной нейротоксичности [5, 6]. В свою очередь, снижение уровня глутаминовой кислоты в крови сопровождается улучшением неврологических последствий заболеваний ЦНС [7], следовательно, попытки редукции уровня мозгового и плазменного глутамата представляются чрезвычайно важными с точки зрения выработки перспективной терапевтической стратегии.

Широкое представительство глутаматных ионотропных рецепторов в головном мозгу, уникальность структурной организации рецепторов, их полиморфизм, делают ММОА-рецепторы перспективной биологической мишенью для создания эффективных лекарственных препаратов для профилактики и лечения таких важнейших и социально-значимых заболеваний, как ишемические нарушения мозгового кровообращения, травматическое поражение головного мозга, нейродегенеративные заболевания, а также ряд психических расстройств.

Воздействие на рецепторы, направленное на снижение эксайтотоксиче-ских эффектов глутаминовой кислоты на постсинаптические нейроны, осо-

бенно находящиеся в условиях глубокой ишемии вследствие нарушения мозгового кровообращения, является ключевым механизмом фармакологического действия лекарственных средств для лечения ишемического инсульта. При этом, основные векторы такого воздействия молекулы потенциального лекарственного средства, следующие: ионный канал рецептора, сайт аллосте-рического модулятора релиза глутаминовой кислоты, сайт глицинового активатора рецептора, а также ряд других. При этом, естественным потенциал-зависимым блокатором ионного канала являются ионы магния. В этой связи представляется чрезвычайно перспективным создание лекарственного средства, сочетающего в себе эффекты блокатора канала и модулятора активности рецептора.

Однако к настоящему времени очевидно, что многочисленные попытки создать эффективный препарат на основе ингибирования рецепторов или продукции глутаминовой кислоты, оказались безуспешными [8, 9].

Степень разработанности темя исследования

Современная научная дискуссия развивается в направлении формирования альтернативной стратегии, согласно которой избыточная глутаминовая кислота перераспределяется из головного и / или спинного мозга в системный кровоток под действием скавенджеров глутаминовой кислоты. Описанный научный подход показал высокую патогенетическую эффективность в экспериментальных исследованиях на моделях формирования нарушения мозгового кровообращения, травматического повреждения головного мозга, парааксональной интоксикации [10]. Нейропротекция была доказана на основе оценки поведенческих и двигательных реакций животных в динамическом наблюдении, а также при проведении гистологических исследований ткани головного и спинного мозга.

В АО «ВНЦ БАВ» было разработано соединение, представляющее собой магния бис-ацетаминоэтансульфоноат в виде циклической структуры. В ряде исследований вещество показало высокую эффективность при ишеми-ческих и дегенеративных поражениях внутренних органов, в т. ч. ЦНС, что

делает крайне актуальным изучение механизмов фармакологического действия вещества.

Цель работы

Экспериментальное обоснование ведущих механизмов церебропротек-торного действия перспективного отечественного вещества - магния 2-бис-ацетаминоэтансульфоноата (ФС-ЛХТ-317).

Задачи исследования

1. Изучение динамики плазменной концентрации ключевого медиатора эксайтотоксичности - глутаминовой кислоты у интактных животных и крыс с острой ишемией головного мозга при введении магния 2-бис-ацетаминоэтансульфоноата.

2. Исследование влияния ФС-ЛХТ-317 при внутривенном введении в высшей терапевтической дозе на тканевое содержание провоспалительного ИЛ-1 бета и противовоспалительного ИЛ-10 в головном мозгу крыс с его фокальной ишемией.

3. Определение продолжительности биоэлектрической активности головного мозга мышей с острой асфиксией на фоне внутривенного введения исследуемого соединения ФС-ЛХТ-317.

4. Изучение влияния инкубирования эмбриональной культуры гиппо-кампа в гипоксической среде в присутствии ФС-ЛХТ-317 в диапазоне кон-

9 3

центраций от 10-9 до 10-3 М на выживаемость нейронов.

5. Определение ингибиторных свойств магния 2-бис-ацетаминоэтансульфоноата в отношении Са2+ -каналов активированных NMDA нейронов смешанной нейроглиальной культуры гиппокампа крыс. Определение обратимости действия и концентрации полумаксимального ин-гибирования.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение механизмов церебропротек-торного действия вещества ФС-ЛХТ-317, представляющего собой циклическое магнийсодержащее соединение сульфокислоты, в опытах на животных с

фокальной ишемией головного мозга и в экспериментах на культурах клеток гиппокампа. Установлено, что в дозах, пропорциональных 5 и 2,5% от показателя ЛД100, определенного при внутривенном пути введения, ФС-ЛХТ-317 эффективно снижает плазменную концентрацию медиатора эксайтотоксич-ности - глутаминовой кислоты как у интактных животных, так и у крыс с фокальной необратимой ишемией головного мозга.

Впервые показано, что магния 2-бис-ацетаминоэтансульфоноат в высшей терапевтической дозе не только снижает тканевое содержание провоспа-лительного ИЛ-1 бета в зоне повреждения крыс с нарушением мозгового кровообращения подобно препарату сравнения нимодипину, но, в отличие от него, повышает концентрацию церебропротекторного ИЛ-10 в зоне ишемии, а в удаленных участках мозга восстанавливает содержание цитокина до уровня интактных животных. При внутривенном введении мышам в дозе 50,0 мг/кг за 5-10 мин до формирования острой асфиксии ФС-ЛХТ-317 более, чем на 75% увеличивает продолжительность биоэлектрической активности головного мозга животных, превосходя препарата сравнения.

Инкубирование эмбриональной культуры нейронов гиппокампа в ги-поксической среде сопровождается ростом выживаемости нейронов по мере повышения концентрации присутствующего в среде инкубации ФС-ЛХТ-317 от 10-9 до 10-3 М.

Впервые показан дозозависимый эффект подавления Са2+-ответов с помощью ФС-ЛХТ-317, который происходит и начинает регистрироваться при концентрации антагониста 50 мкМ, когда амплитуда сигналов подавляется более чем на 40%. Данный эффект не зависит от времени инкубации с ФС-ЛХТ-317, но его обратимость напрямую определяется временем после отмывки антагониста, когда величина амплитуды Са2+-ответов восстанавливается до уровня контрольной аппликации ММОА в течение 10 минут и более. При этом, как рецепторный антагонист ФС-ЛХТ-317 является высокоселективным и не затрагивает другие ионотропные рецепторы глутамата, в том числе АМРА-рецепторы, функции которых тесно связаны с ММОА-

рецепторами. Основываясь на данных ингибиторного анализа, впервые определена величина полумаксимального ингибирования (IC50) ФС-ЛХТ-317 для NMDA-рецепторов, которая составляет 0,45±0,20 мМ в безмагниевой среде.

Научно-практическая значимость работы

Научные результаты, полученные при проведении доклинического исследования лекарственного средства, носят, главным образом, теоретический характер. Так, получены новые данные о молекулярных механизмах регуляции глутаматного ионотропного рецептора с помощью магнийсодержащего соединения аминоэтансульфоновой кислоты, при этом показано, что вещество блокирует канал с наружной стороны, проникая внутрь канала. Эти сведения открывают новые горизонты для дальнейшей разработки перспективных концепций, молекул и подходов как для понимания сущности работы канала, так и для совершенствования фармакологических стратегий лечения и профилактики цереброваскулярных и психических расстройств в патогенезе которых, задействованы NMDA-рецепторы.

Полученные результаты обогащают научные знания в области фармакологии церебропротекторов, являются основанием для продолжения исследований по изучению специфической фармакологической активности метал-лосодержащих соединений аминоэтансульфоновой кислоты, в том числе и циклической структуры.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование построено как экспериментальное, состоящее из разделов исследований на целостных организмах (мышах и крысах), и разделов, выполненных с использованием культур клеток.

В опытах in vivo воспроизводилась экспериментальная патология - необратимая интралюминальная окклюзия средней мозговой артерии, вызывающая развитие фокальной ишемии головного мозга животных, соответствующая ишемическому нарушению мозгового кровообращения в клинической практике. Поскольку по современным представлениям плазменная концентрация глутаминовой кислоты коррелирует с ее содержанием в головном

мозгу, изучили влияние ФС-ЛХТ-317 на уровень медиатора эксайтотоксич-ности в крови интактных животных и крыс с ишемией мозга. Глутаминовую кислоту определяли флюориметрическим методом.

Поскольку в настоящее время доказана патогенетическая роль цитоки-нов в формировании ишемического поражения головного мозга и их защитная функция методом количественного ИФА определили концентрацию ИЛ-1 бета и ИЛ-10 в зоне повреждения и удаленной зоне мозга крыс с фокальной ишемией.

В рамках исследования выживаемость нейронов головного мозга и влияния на этот процесс исследуемого соединения провели исследования in vivo и iv vitro. С помощью метода отведения потенциалов головного мозга игольчатыми электродами изучали длительность сохранения активности нейронов у животных на фоне острой асфиксии.

В эмбриональной культуре клеток гиппокампа определяли выживаемость нейронов (по уровню ЛДГ в среде культивирования) при их инкубации в гипоксической среде в присутствии ФС-ЛХТ-317 в различных концентрациях.

На первичных нейроглиальных культурах гиппокампа крысы с помощью флуоресцентного Са2+-чувствительного зонда Fura-2 и флуоресцентной микроскопии был охарактеризован антагонистический по отношению к NMDA-рецепторам эффект ФС-ЛХТ-317.

В экспериментах регистрировали изменение флуоресценции Fura-2, отражающей динамику кальция в цитозоле клеток ([Са2+^). Для выявления нейронов производили предварительную кратковременную активацию потенциал-зависимых кальциевых каналов с помощью аппликации 35мМ KCl. В ответ на кратковременную аппликацию 10 мкМ NMDA в безмагниевой среде нейроны реагируют высокоамплитудными Са2+-сигналами, которые полностью воспроизводятся при последующих аппликациях, что является характеристикой каждого отдельного нейрона и отражает активность его NMDA-рецепторов и кальций-транспортирующих систем, отвечающих за

утилизацию [Са2+]^

Связь диссертации с основными научными темами

Настоящее диссертационное исследование выполнялось при частичной финансовой поддержке государственного контракта N214.N08.11.0183 от 22.11.2017 года на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на ММОА-рецептор (ионотропный глутаматный рецептор) - глутаматный сайт, ионный канал, для лечения острых нарушений мозгового кровообращения», шифр 2017-14-Ш8-0088 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу научно-исследовательского семинара и учебную работу кафедры фармакологии медицинского факультета Обнинского института атомной энергетики - филиала федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»; лаборатории фармакокинетики и таргетной фармакотерапии Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Магнийсодержащее соединение 2-бис-ацтеаминосульфоновой кислоты ФС-ЛХТ-317 при профилактическом внутривенном введении снижает риск формирования эксайтотоксических эффектов глутаминовой кислоты за счет снижения ее плазменного содержания, уменьшает повреждающее воздействие ИЛ-1 бета на головной мозг и повышает тканевую концентрацию церебропротекторного ИЛ-10 при фокальной ишемии мозга у крыс.

2. Соединение ФС-ЛХТ-317 увеличивает время биоэлектрической активности головного мозга животных на фоне развития острой асфиксии, до-зозависимо повышает выживаемость нейронов в эмбриональной культуре гиппокампа мышей.

3. С помощью аппликации ФС-ЛХТ-317 на фоне 10 мкМ NMDA в полной среде показало, что вещество является антагонистом NMDA-рецептора и реализует свой эффект в качестве аллостерического модулятора катионного канала NMDA-рецептора, при этом быстро проникает в открытый канал и связывается с сайтом связывания для Mg2+, тем самым инактивируя канал. Таким образом, скорость уменьшения амплитуды Са2+ -сигнала нейронов при аппликации ФС-ЛХТ-317 на фоне NMDA в полной среде отражает инактивацию канала NMDA-рецептора. Величина полумаксимального ингибирования (IC50) при таком процессе составляет 0,13 мМ, что является более приближенным к физиологическим процессам живых организмов.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов определяется совокупностью следующих обстоятельств: исследование планировалось и проводилось в полном соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики на основе гуманного обращения с лабораторными животными («Принципы надлежащей лабораторной практики» (ГОСТ 33044-2014); Директивы 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях (Статья 27); «Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных» («Guide for the Care and Use of Laboratory Animals», National Academy Press, USA. 2011). Исследуемое соединение изучено в виде субстанции с высокой степенью чистоты и наличием протокола анализа. Экспериментальные животные получены из питомников, имеющих разрешительную документацию на разведение и содержание лабораторных грызунов. Культуры клеток были приготовлены и хранились с соблюдением требований к средам и условиям хранения клеточных систем. Измерительное оборудование, лабораторные приборы и установки находились в исправном состоянии. Использованные методы соответствовали современному уровню развития медицинской науки. Примененные в работе метода статистического анализа, а также программные продукты обеспечивали репрезентативность и

корректность сделанных выводов.

Апробация диссертационной работы

Апробация диссертационного исследования проведена на расширенном совместном межучрежденческом и межкафедральном заседании кафедр фармакологии, нормальной физиологии, морфологии, терапии, внутренних болезней и анатомии человека медицинского факультета Обнинского института атомной энергетики - филиала ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», кафедры фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России август 2018 г.

Результаты представленного исследования докладывались и обсуждались на XXIV и XXV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2017, 2018), конгрессе «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» XVII-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2017), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Алмазовские чтения-2016-2017» (Санкт-Петербург, 2016-2017), XVIII Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2017), ежегодных научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2016-2018).

Личный вклад автора

М.М. Гераськина выдвинула основную идею и обосновала концепцию представленной диссертационной работы на основе всестороннего анализа отечественных и зарубежных литературных источников. Автор разработала дизайн и детализированный план исследования, обосновала выбор объектов исследования и совокупности методов изучения церебропротекторного действия вещества. Автор лично предложила использование препарата сравнения нибентана. Лично автор выполнила все исследования на лабораторных животных, воспроизводила интралюминальную окклюзию средней мозговой артерии

Эксперименты in vitro выполнены при непосредственном участии автора, в том числе по изучению влияния ФС-ЛХТ-317 на кальциевые каналы ионотропного глутаматного рецептора. Автор самостоятельно осуществила сбор, хранение и обработку полученных экспериментальных данных, непосредственно участвовала в написании всех публикаций по теме диссертационного исследования.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 научных работ, из них 5 полнотекстовых статей изданы в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, в т. ч. 1 статья опубликована в издании, индексируемом международной системой цитирования Web of Science.

Объём и структура работы

Диссертационная работа построена по традиционному плану и включает введение, главу 1 (литературный обзор), главу 2 с описанием материалов и методов исследования, три главы (3-5) с изложением результатов собственных исследований, главу 6 (обсуждение результатов), заключение и изложение дальнейших перспектив развития темы диссертации, выводы и практические рекомендации.

Диссертация изложена на 127 станицах компьютерного текста, иллюстрирована пятнадцатью рисунками и пятью таблицами. Библиографический список содержит выходные данные 224 работ, из которых 3 работы отечественных и 221 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЛУТУМАТНОГО ИОНОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА: ДОСТИЖЕНИЯ СОВРЕМЕННОЙ

МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕДИЦИНЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Глутаминовая кислота является основным возбуждающим нейромедиа-тором в ЦНС млекопитающих и проявляет свойства агониста в отношении двух типов рецепторов: связывающих вторичные мессенджеры метаболо-тропных глутаматных рецепторов и ионотропных катион-селективных ли-ганд-зависимых каналов.

NMDA-рецептор, наряду с АМРА и каинатными рецепторами, образуют три класса ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) [11]. Доказано вовлечение данных популяций рецепторов в патогенез различных заболеваний ЦНС, таких как нарушения мозгового кровообращения [165], болезнь Паркинсона [12], болезнь Альцгеймера [13], шизофрения [14-16] и депрессия [17, 18].

Необходимо отметить, что ММОА-рецепторы в отличие от других представителей семейства iGluRs обладают широким фармакологическим потенциалом. В частности, селективные агонисты и антагонисты данного типа глутаматного рецептора не вступают во взаимодействие с АМРА- и каи-натными рецепторами.

Описанные свойства являются следствием существенных структурных отличий между популяциями глутаматных рецепторов и, в первую очередь, обусловлены различиями в последовательностях аминокислот активных центров рецепторов [19-21].

Уникальность NMDA-рецепторов состоит также и в том, что они демонстрируют высокую проницаемость для ионов кальция [22], подвержены потенциал-зависимой блокаде физиологическими концентрациями магния [23], требуют воздействия двух ко-агонистов для активации (глицин и глута-

миновая кислота) и их стереохимическая структура состоит как из 01иШ, так из GluN2 субъединиц [24].

Описанные особенности, наряду со способностью ЫМОА-рецептора контролировать синаптическую пластичность и их вовлеченностью в патогенез неврологических заболеваний, лежат в основе целесообразности разработки и создания фармакологических агентов, способных модулировать функциональную активность данной популяции глутаматных ионотропных рецепторов.

В многочисленных исследованиях по изучению структуры и функции ЫМЛА-рецептора, их пространственной организации, устройства активных центров, было предложено множество веществ, обладающих свойствами ре-цепторных агонистов и антагонистов и обладающих, в связи с этим фармакологической активностью [11, 25]. Настоящий аналитический обзор сфокусирован на анализе современных представлений о структурно-функциональной организации глутаматного ионотропного рецептора в контексте разработки новых перспективных фармакологических подходов для профилактики и лечения заболеваний, в патогенез которых вовлечена дисфункция ММОА-рецептора.

КМОА-рецепторы регулируют медленный кальциевый ток при передаче возбуждающих импульсов в синапсах ЦНС [22]. Этот процесс, как уже было сказано выше, требует связывания с активным центром рецептора глицина в сочетании с высвобождающимся в синаптическую щель глутаматом. Следовательно, системы, воздействующие на концентрацию глицина, глута-миновой кислоты и серина, потенциально могут влиять на функцию ЫМОА-рецепторов.

В дополнение к одновременному связыванию двух активаторов, для открывания канала и возникновения кальциевого тока необходима деполяризация мембраны, приводящая к снятию блока канала экзогенным магнием [23]. Реализация всего цикла открывания канала и начала кальциевого тока занимает порядка 5-15 миллисекунд, что делает этот процесс сравнительно

медленным, тогда как, например активация АМРА глутаматного рецептора требует не более нескольких микросекунд [26].

1.1 Структурно-функциональная организация NMDA-рецептора и его

фармакологическая регуляция

NMDA-рецепторы состоят их двух GluN1 и двух GluN2 субъединиц, последние, в свою очередь, подразделяются на GluN2A - GluN2D субъединицы. Хотя до сих пор не совсем понятна роль субъединиц GluN3A, GluN3B, считают, что NMDA-рецепторы, состоящие из субкомпонент GluNl, GluN2, GluN3 представлены в основном в головном мозгу взрослых людей [27]. Кроме того, наличие субъединиц в структуре канала заметно изменяет его физиологические свойства.

Рецепторы, кроме того, могут содержать две разные GluN2-субъединицы, что придает в итоге рецептору с подобной тригетеромерной структурой уникальные свойства [25, 28].

Как большой класс рецепторов все глутаматные ионотропные рецепторы (iGluRs) имею подобную гомологичную структуру, обусловливающую схожесть пространственной архитектуры всех трех подклассов данных рецепторов.

Так, структура всех глутаматных ионотропных рецепторов включает 4 полуавтономных домена: аминотерминальный домен (ATD), лиганд-связывающий домен (LBD), трансмембранный домен (TMD) и карбоксильный терминальный домен (CTD) (рисунок 1.1).

Каждая из многочисленных субъединиц рецептора детально изучалась. Кристаллические структуры амино-терминального домена, включающего GluNl и GluN2 субъединицы, в связи с ионами цинка [29] и ифенпродилом [30], обнаружили подобие с раскладушкой, состоящей из 2 частей - R1 и R2 (рисунки 1.2, 1.3).

01иШ

01иШ

Конкурентные антагонисты

Ии^С/О неконкурентный ингибитор (DNZ, DQP) Ии^С/О позитивный аллостерический модулятор

(С10)

Блокаторы канала, в т. ч. М£

01и№

01и№

ИиК2 инги битор

Ифенпродил

GluN2C позитивный аллостерический модулят ИиК2А неконкурентный антагонист ТС№01

АТО

ТМО

Рисунок 1.1 - Модель пространственной организации ЫМЛА-рецептора, построенная на основе кристаллической структуры 01и№В субъединицы, и мишени для воздействия модуляторов по [165]

Примечание: синим обозначены 01и№ субъединицы, серым - GluN2 субъединицы, в кружки выделены места взаимодействия рецептора с его модулятором

Каждая из многочисленных субъединиц рецептора детально изучалась.

Кристаллические структуры амино-терминального домена, включающего GluN1 и GluN2 субъединицы, в связи с ионами цинка [29] и ифенпродилом [30], обнаружили подобие с раскладушкой, состоящей из 2 частей - R1 и Я2 (рисунки 1.2, 1.3).

а -6° Ь Моп-асйуе 2 Асйуе

Рисунок 1.2 - Стереохимическая структура КМОА-рецептора (а) в активном (Ь) и неактивном (о) состояниях по Tajima N. et а1., 2016 [166] (Пояснение в тексте)

Хотя между различными типами глутаматных рецепторов существует высокая степень гомологичного соответствия (или подобия), оно, как правило ограничивается структурой лиганд-связываемого домента [31], тогда как амино-терминальный домен рецептора обусловливает его высокую видоспе-цифичность. В отличие от неионотропных глутаматных рецепторов, для

ММОА-рецепторов идентифицированы многочисленные сайты взаимодействия с модуляторами, существенным образом изменяющими функциональную активность рецептора [32]. Например, ионы цинка связываются с 01и№А, 01и№В субъедицинами рецептора [33, 34] в специальном кармане, образованном расщелиной в амино-терминальном домене 01и№В субъединицы [29], в то время как 01иК2В-селективный ингибитор ифенпродил связывается с пространством между 01иШ и 01и№В гетеродимерами (рисунок 3), отличным от места связывания ионов цинка [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гераськина, Мария Михайловна, 2018 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Скворцова, В.И. Геморрагический инсульт / В.И. Скворцова, В.В. Крылова. - Практ. рук. - М.: ГЭОТАР-Мед., 2005.

2. Griffits, D. Epidemiology and etiology of young stroke / Griffits D., Sturm J. // Stroke Res. Treat. - 2011. - Vol. 2011. - 9 p.

3. Modulation of brain and serum glutamatergic concentrations following a switch from conventional neuroleptics to olanzapine / Goff D.C., Hennen J., Lyoo I.K., Tsai G., Wald L.L., Evins A.E., Renshaw P.F. // Biological Psychiatry. - 2012. - Vol. 51(6). - P. 493-497.

4. Glutamate Concentrations in Plasma and CSF in Patients with Glioma and Meningioma / Dimogerontas G., Polissidis A., Karkalousos P., et al. // Int. J. Pathol. Clin. Res. - 2016. - Vol. 2. - e023.

5. Increase in glutamate as a sensitive indicator of extracellular matrix integrity in peritumoral edema: a 3.0-tesla proton magnetic resonance spectroscopy study / Kimura T., Ohkubo M., Igarashi H. et al. // J. Neurosurg. - 2017. - Vol. 106. - P. 609-613.

6. Beart, P.M. Transporters for L-glutamate: an update on their molecular pharmacology and pathological involvement / Beart P.M., O'Shea R.D. // Br. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 150. - P. 5-17.

7. Danbolt, N.C. Glutamate uptake. / Danbolt N.C. // Prog. Neurobiol. -2014. - Vol. 65. - P. 1-105.

8. Levels of amino acids in cerebral spinal fluid in children with cerebral palsy / Yuan H.B., Cheng L.Y., Yin F., et al. // Zhongguo. Dang. Dai. Er. Ke. Za. Zhi. - 2008. - Vol. 10. - P. 475-477.

9. Levels of free amino acids in serum and cerebrospinal fluid after administration of taurine to epileptic and normal subjects / Mutani R., Monaco F,, Durelli L, et al. // Epilepsia. - 1985. - Vol. 16. - P. 765-769.

10. Ferrarese C, Aliprandi A, Tremolizzo L, Stanzani L, De Micheli A, et al. (2001) Increased glutamate in CSF and plasma of patients with HIV dementia /

Ferrarese C., Aliprandi A., Tremolizzo L., et al. // Neurology. - 2014. - Vol. 57. -P. 671-675.

11. Traynelis, S.F. Glutamate Receptor Ion Channels: structure, Regulation, and Function / Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., et al. // Pharmacol. Rev. - 2010. - Vol. 62(3). - P. 405-496.

12. Hallett, P.J. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease / Hallett P.J., Standaert D.G. // Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol. 102, No. 2. - P. 155-174.

13. Reisberg, B. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's Disease / Reisberg B., Doody R., Stoffler A., et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, No. 14. - P.1333-1341.

14. Coyle, J.T. NMDA Receptor and Schizophrenia: a Brief History / J.T. Coyle // Schizophr. Bull. - 2012. - Vol. 38(5). - P. 920-926.

15. Balu, D.T. Multiple risk pathways for schizophrenia converge in serine racemase knockout mice, a mouse model of NMDA receptor hypofunction / Balu D.T., Li Y., Puhl M.D., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110, No. 26. - E2400-2409.

16. Olney, J.W. NMDA receptor hypofunction model of schizophrenia / Olney J.W., Newcomer J.W., Farber N.B. // J. Psychiatr. Res. - 1999. - Vol. 33. -No. 6. - P. 523-533.

17. Murrough, J.W. Ketamine as a Novel antidepressant: from synapse to behavior / J.W. Murrough // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 91(2). - P. 303309.

18. Skolnick, P. Glutamate-based antidepressants: 20 years on / Skolnick P., Popik P., Trullas R. // Trends Pharmacol. Sci. - 2009. - Vol. 30(11). - P. 563569.

19. Sobolevsky, A.I. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor / Sobolevsky A.I., Rosconi M.P., Gouaux E. //

Nature. - 2009. - Vol. 462, No. 7274. - P. 745-756.

20. Karakas, E. Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel / Karakas E., Furukawa H. // Science. - 2014. - Vol. 344, No. 6187. -P. 992-997.

21. Lee, C.-H. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture / Lee C.-H., Lu W., Michel J.C., et al. // Nature. - 2014. - Vol. 511, No. 7508. - P. 191-197.

22. MacDermott, A.B. NMDA-receptor activation increases cytoplasmic calcium concentration in cultured spinal cord neurones / MacDermott A.B., Mayer M.L., Westbrook G.L., et al. // Nature. - 1986. - Vol. 321, No. 6069. - P. 519522.

9+

23. Mayer, M.L. Voltage-dependent block by Mg of NMDA responses in spinal cord neurones / Mayer M.L., Westbrook G.L., Guthrie P.B. // Nature. -1984. - Vol.309, No. 5965. - P. 261-263.

24. Furukawa, H. Subunit arrangement and function in NMDA receptors / Furukawa H., Singh S.K., Mancusso R., Gouaux E. // Nature. - 2005. - Vol. 438, No. 7065. - P. 185-192.

25. Paoletti, P. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease / Paoletti P., Bellone C., Zhou Q. // Nat. Rev. Neurosci. - 2013. - Vol. 14, No. 6. - P. 383-400.

26. Rauner, C. Triheteromeric NR1/NR2A/NR2B receptors constitute the major N-methyl-D-aspartate receptor population in adult hippocampal synapses / Rauner C., Kohr G. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, No. 9. - P. 7558-7566.

27. Hansen, K.B. Distinct functional and pharmacological properties of triheteromeric GluN1/GluN2A/GluN2B NMDA receptors / Hansen K.B., Ogden K.K., Yuan H., Traynelis S.F. // Neuron. - 2014. - Vol. 81(5). - P. 1084-1096.

28. Karakas, E. Structure of the zinc-bound amino-terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit / Karakas E., Simorowski N., Furukawa H. // EM-BO J. - 2009. - Vol. 28, No. 24. - P. 3910-3920.

104

29. Karakas, E. Subunit arrangement and phenylethanolamine binding in GluNl/ GluN2B NMDA receptors / Karakas E., Simorowski N., Furukawa H. // Nature. - 2011. - Vol. 475, No. 7355. - P.249-253.

30. Furukawa, H. Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core / Furukawa H., Gouaux E. // EMBO J. - 2003. - Vol. 22, No. 12. - P. 2873-2885.

31. Paoletti, P. NMDA receptor subunits: function and pharmacology / Paoletti P., Neyton J. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7(1). - P. 39-47.

32. Paoletti, P. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors / Paoletti P., Ascher P., Neyton J. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17(15). - P. 5711-5725.

33. Forsythe, I.D. Slow excitatory postsynaptic currents mediated by N-methyl-D-aspartate receptors on cultured mouse central neurons / Forsythe I.D., Westbrook G.L. // J. Physiol. - 1988. - Vol. 396. - P. 515-533.

34. Rachline, J. The micromolar zinc-binding domain on the NMDA receptor subunit NR2B / Rachline J., Perin-Dureau F., Goff A.L., et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25(2). - P. 308-317.

35. Hansen, K.B. Control of assembly and function of glutamate receptors by the amino- terminal domain / Hansen K.B., Furukawa H., Traynelis S.F. // Mol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 78(4). - P. 535-549.

36. Yao, Y. Molecular mechanism of ligand recognition by NR3 subtype glutamate receptors / Yao Y., Harrison C.B., Freddolino P.L., et al. // EMBO J. -2008. - Vol. 27(15). - P. 2158-2170.

37. Vance, K.M. Ligand-specific deactivation time course of GluN1/GluN2D NMDA receptors / Vance K.M., Simorowski N., Traynelis S.F., Furukawa H. // Nat. Commun. - 2011. - No. 2. - P. 294.

38. Hansen, K.B. Subunit-selective allosteric inhibition of glycine binding to NMDA receptors / Hansen K.B., Ogden K.K., Traynelis S.F. // J. Neurosci. -2012. - Vol. 32(18). - P. 6197-6208.

39. Talukder, I. Specific sites within the ligand-binding domain and ion channel linkers modulate NMDA receptor gating / Talukder I., Borker P., Wollmuth L.P. // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30(35). - P. 11792-11804.

40. Huettner, J.E. Block of N- methyl-D-aspartate-activated current by the anticonvulsant MK-801: selective binding to open channels / Huettner J.E., Bean

B.P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85(4). - P. 1307-1311.

41. Cull-Candy, S.G. Role of distinct NMDA receptor subtypes at central synapses / Cull-Candy S.G., Leszkiewicz D.N. // Sci. Signal. - 2004. - Vol. 255. re16.

42. Paoletti, P. Molecular basis of NMDA receptor functional diversity / P. Paoletti // Eur. J. Neurosci. - 2011. - Vol. 33(8). - P. 1351-1365.

43. Vicini, S. Functional and pharmacological differences between recombinant N- Methyl-d-aspartate receptors / Vicini S., Wang J.F., Li J.H., et al. //

J. Neurophysiol. - 1998. - Vol. 79(2). - P. 555-566.

44. Erreger, K. Subunit-specific gating controls rat NR1/ NR2A and NR1/NR2B NMDA channel kinetics and synaptic signalling profiles / Erreger K., Dravid S.M., Banke T.G., et al. // J. Physiol. - 2015. - Vol. 563(2). - P. 345-358.

45. Siegler Retchless, B. A single GluN2 subunit residue controls NMDA receptor channel properties via intersubunit interaction / Siegler Retchless B., Gao W., Johnson J.W. // Nat. Neurosci. - 2012. - Vol. 15(3). - P. 406-413.

46. Monyer, H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors / Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., et al. // Neuron. - 1994. - Vol. 12(3). - P. 529-540.

47. Akazawa, C. Differential expression of five N- methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats / Akazawa

C., Shigemoto R., Bessho Y., et al. // J. Comp. Neurol. - 1994. - Vol. 347(1). - P. 150-160.

48. Watanabe, M. Developmental changes in distribution of NMDA receptor channel subunit mRNAs / Watanabe M., Inoue Y., Sakimura K., Mishina

M. // Neuroreport. - 1992. - Vol. 3(12). - P. 1138-1140.

49. Chen, H.-S.V. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists / Chen H.-S.V., Lipton S.A. // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 97. - No. 6. - P. 1611-1626.

50. Mellon, R.D. Use of anesthetic agents in neonates and young children / Mellon R.D., Simone A.F., Rappaport B.A. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 104. - No. 3. - P. 509-520.

51. Hasselmann, H. Ketamine as Antidepressant? Current state and future perspectives / H. Hasselmann // Curr. Neuropharmacol. - 2014. - Vol. 12(1). - P. 57-70.

52. Rodriguez, C.I. Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: proof-of-concept / Rodriguez C.I., Kegeles L.S., Levinson A., et al. // Neuropsychopharmacology. - 2013. - Vol. 38(12). - P. 2475-2483.

53. Feder, A. Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial / Feder A., Parides M.K., Murrough J.W., et al. // JAMA. Psychiatry. - 2014. - Vol. 71(6). - P. 681-688.

54. Church, J. Differential effects of dextrorphan and levorphanol on the excitation of rat spinal neurons by amino acids / Church J., Lodge D., Berry S.C. // Eur. J. Pharmacol. - 1985. - Vol. 111(2). - P. 185-190.

55. Church, J. Antitussive agents as N-methylaspartate antagonists: further studies / Church J., Jones M.G., Davies S.N., Lodge D. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1989. - Vol. 67(6). - P. 561-567.

56. Franklin, P.H. High affinity [3H]dextrorphan binding in rat brain is localized to a noncompetitive antagonist site of the activated N-methyl-D- aspar-tate receptor-cation channel / Franklin P.H., Murray T.F. // Mol. Pharmacol. -1992. - Vol. 41, No. 1. - P. 134-146.

57. Pechnick, R.N. Comparison of the effects of dextromethorphan, dex-trorphan, and levorphanol on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis / Pechnick R.N., Poland R.E. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 309(2). - P. 515-522.

58. Shin, E.-J. Dextromethorphan attenuates trimethyltin-induced neurotoxicity via s1 receptor activation in rats / Shin E.-J., Nah S.-Y., Chae J.S., et al. // Neurochem. Int. - 2007. - Vol. 50(6). - P. 791-799.

59. Musacchio, J. Dextromethorphan and sigma ligands: common sites but diverse effects / Musacchio J., Klein M., Canoll P.D. // Life Sci. - 1989. - Vol. 45, No. 19. - P. 1721-1732.

60. Pseudobulbar Affect j NUEDEXTA. Available from: https://www.nuedexta. com/

61. Dravid, S.M. Subunit-specific mechanisms and proton sensitivity of NMDA receptor channel block / Dravid S.M., Erreger K., Yuan H., et al. // J. Physiol. - 2007. - Vol. 581(1). - P. 107-128.

62. Lipton, S.A. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults / S.A. Lipton // NeuroRx. - 2014. -Vol. 1. - No. 1. - P. 101-110.

63. Williams, K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors / Williams K. // Mol. Pharmacol. - 1993. - Vol. 44(4). - P. 851-859.

64. Chenard, B.L. (1S,2S)-1-(4- Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4- phe-nylpiperidino)-1-propanol: a Potent New Neuroprotectant Which Blocks N- Me-thyl-D-Aspartate Responses / Chenard B.L., Bordner J., Butler T.W., Chambers L.K., et al. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38(16). - P. 3138-3315.

65. Gotti, B. Ifenprodil and SL 82.0715 as cerebral anti-ischemic agents. I. Evidence for efficacy in models of focal cerebral ischemia / Gotti B., Duverger D., Bertin J., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1988. - Vol. 247(3). - P. 12111221.

66. Taniguchi, K. Antinociceptive activity of CP-101, 606, an NMDA-receptor NR2B subunit antagonist / Taniguchi K., Shinjo K., Mizutani M., et al. // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 122(5). - P. 809-812.

67. Chizh, B.A. NMDA receptor antagonists as analgesics: focus on the

NR2B subtype / Chizh B.A., Headley P.M., Tzschentke T.M. // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 22(12). - P. 636-642.

68. Yurkewicz, L. The effect of the selective NMDA receptor antagonist traxoprodil in the treatment of traumatic brain injury / Yurkewicz L., Weaver J., Bullock M.R., Marshall L.F. // J. Neurotrauma. - 2015. - Vol. 22(12). - P. 14281443.

69. Preskorn, S.H. An innovative design to establish proof of concept of the antidepressant effects of the NR2B subunit selective N-methyl-D- aspartate antagonist, CP-101,606, in patients with treatment-refractory major depressive disorder / Preskorn S.H., Baker B., Kolluri S., et al. // J. Clin. Psychopharmacol. -2008. - Vol. 28, No. 6. - P. 631-637.

70. Boyce, S. Selective NMDA NR2B antagonists induce antinociception without motor dysfunction: correlation with restricted localisation of NR2B subunit in dorsal horn / Boyce S., Wyatt A., Webb J.K., et al. // Neuropharmacology. -1999. - Vol. 38(5). - P. 611-623.

71. Nicholson, K.L. The phencyclidine-like discriminative stimulus effects and reinforcing properties of the NR2B-selective N-methyl-D-aspartate antagonist CP-101 606 in rats and rhesus monkeys / Nicholson K.L., Mansbach R.S.,

Menniti F.S., Balster R.L. // Behav. Pharmacol. - 2007. - Vol. 18(8). - P. 731743.

72. Bettini, E. Identification and characterization of novel NMDA receptor antagonists selective for NR2A- over NR2B- containing receptors / Bettini E., Sava A., Griffante C., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2010. - Vol. 335. - No. 3. - P. 636-644.

73. Edman, S. TCN 201 selectively blocks GluN2A-containing NMDARs in a GluN1 co-agonist dependent but non- competitive manner / Edman S., McKay S., Macdonald L.J., et al. // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 63(3). - P. 441449.

74. McKay, S. Direct pharmacological monitoring of the developmental switch in NMDA receptor subunit composition using TCN 213, a GluN2A-selective, glycine-dependent antagonist / McKay S., Griffiths N., Butters P., et al. // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 166(3). - P. 924-937.

75. Hansen, K.B. Structural and mechanistic determinants of a novel site for noncompetitive inhibition of GluN2D-containing NMDA receptors / Hansen K.B., Traynelis S.F. // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 31(10). - P. 3650-3661.

76. Costa, B.M. A novel family of negative and positive allosteric modulators of NMDA receptors / Costa B.M., Irvine M.W., Fang G., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2016. - Vol. 335(3). - P. 614-621.

77. Irvine, M.W. Coumarin-3-carboxylic acid derivatives as potentiators and inhibitors of recombinant and native N-methyl-d-aspartate receptors / Irvine M.W., Costa B.M., Volianskis A., et al. // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 61(4). -P. 593-600.

78. Monaghan, D.T. Pharmacological modulation of NMDA receptor activity and the advent of negative and positive allosteric modulators / Monaghan D.T., Irvine M.W., Costa B.M., et al. // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 61(4). - P. 581-592.

79. Costa, B.M. Structure-activity relationships for allosteric NMDA receptor inhibitors based on 2-naphthoic acid / Costa B.M., Irvine M.W., Fang G., et al. // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62(4). - P. 1730-1736.

80. Mullasseril, P. A subunit-selective potentiator of NR2C- and NR2D-containing NMDA receptors / Mullasseril P., Hansen K.B., Vance K.M., et al. // Nat. Commun. - 2010. - Vol. 1. - P. 90.

81. Santangelo Freel, R.M. Synthesis and structure activity relationship of tetrahydroisoquinoline-based potentiators of GluN2C and GluN2D containing N-methyl-D-aspartate receptors / Santangelo Freel R.M., Ogden K.K., Strong K.L., et al. // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56(13). - P. 5351-5381.

82. Santangelo Freel, R.M. Correction to synthesis and structure activity relationship of tetrahydroisoquinoline-based potentiators of GluN2C and GluN2D containing N- methyl-D-aspartate receptors / Santangelo Freel R.M., Ogden K.K., Strong K.L., et al. // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57(11). - P. 4975-4975.

83. Ogden, K.K. Contribution of the M1 transmembrane helix and pre-M1 region to positive allosteric modulation and gating of N-methyl-D- aspartate receptors / Ogden K.K., Traynelis S.F. // Mol. Pharmacol. - 2013. - Vol. 83(5). - P. 1045-1056.

84. Zimmerman, S.S. Design, synthesis, and structure-activity relationship of a novel series of GluN2C-selective potentiators / Zimmerman S.S., Khatri A., Garnier-Amblard E.C., et al. // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57(6). - P. 23342356.

85. Traynelis, S.F. NMDA-receptor modulators and uses related thereto / Traynelis S.F., Mullasseril P., Garnier E.C., et al. / WO025942A1; 2014.

86. Khatri, A. Structural determinants and mechanism of action of a GluN2C-selective NMDA receptor positive allosteric modulator / Khatri A., Burger P.B., Swanger S.A., et al. // Mol. Pharmacol. - 2014; doi: 10.1124/mol.114.094516.

87. Paul, S.M. The major brain cholesterol metabolite 24(S)-hydroxycholesterol is a potent allosteric modulator of N-methyl-D-aspartate receptors / Paul S.M., Doherty J.J., Robichaud A.J., et al. // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33, No. 44. - P. 17290-17300.

88. Linsenbardt, A.J. Different oxysterols have opposing actions at N-methyl-d-aspartate receptors / Linsenbardt A.J., Taylor A., Emnett C.M., et al. // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 85. - P. 232-242.

89. Tsai, G. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia / Tsai G., Coyle J.T. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2012. - Vol. 42. - P. 165-179.

90. Coyle, J.T. The NMDA receptor glycine modulatory site: a therapeutic target for improving cognition and reducing negative symptoms in schizophrenia / Coyle J.T., Tsai G. // Psychopharmacology (Berl.) - 2014. - Vol. 174(1). - P.

32-38.

91. Traynelis, S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines / Traynelis S.F., Hartley M., Heinemann S.F. // Science. - 1995. - Vol. 268(5212). - P. 873-876.

92. Mony, L. Molecular basis of positive allosteric modulation of GluN2B NMDA receptors by polyamines / Mony L., Zhu S., Carvalho S., Paoletti P. //

EMBO J. - 2011. - Vol. 30(15). - P. 3134-3146.

93. Malayev, A. Inhibition of the NMDA response by pregnenolone sulphate reveals subtype selective modulation of NMDA receptors by sulphated steroids / Malayev A., Gibbs T.T., Farb D.H. // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 135(4). - P. 901-909.

94. Jang, M.-K. A steroid modulatory domain on NR2B controls N-methyl-D-aspartate receptor proton sensitivity / Jang M.-K., Mierke D.F., Russek S.J., Farb D.H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 101(21). - P. 81988203.

95. Horak, M. Molecular mechanism of pregnenolone sulfate action at NR1/NR2B receptors / Horak M., Vlcek K., Petrovic M., et al. // J. Neurosci. -2015. - Vol. 24(46). - P. 10318-10325.

96. Wenk, G.L. Regional changes in the hippocampal density of AMPA and NMDA receptors across the lifespan of the rat / Wenk G.L., Barnes C.A. // Brain Res. - 2010. - Vol. 885(1). - P. 1-5.

97. Clayton, D.A. A hippocampal NR2B deficit can mimic age-related changes in long-term potentiation and spatial learning in the fischer 344 rat / Clayton D.A., Mesches M.H., Alvarez E., et al. // J. Neurosci. - 2012. - Vol. 22. - No. 9. - P. 3628-3637.

98. Bai, L. Changes in the expression of the NR2B subunit during aging in macaque monkeys / Bai L., Hof P.R., Standaert D.G., et al. // Neurobiol. Aging. - 2014. - Vol. 25(2). - P. 201-208.

99. Magnusson, K.R. Selective vulnerabilities of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors during brain aging / Magnusson K.R., Brim B.L., Das S.R., et

al. // Front Aging. Neurosci. - 2010. - Vol. 2. - P. 11.

100. Tang, Y.-P. Genetic enhancement of learning and memory in mice / Tang Y.-P., Shimizu E., Dube G.R., et al. // Nature. - 1999. - Vol. 401(6748). - P. 63-69.

101. Cao, X. Maintenance of superior learning and memory function in NR2B transgenic mice during ageing / Cao X., Cui Z., Feng R., et al. // Eur. J. Neurosci. - 2007. - Vol. 25(6). - P. 1815-1822.

102. Jacobs, S.A. Genetic overexpression of NR2B subunit enhances social recognition memory for different strains and species / Jacobs S.A., Tsien J.Z. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(4). - e36387.

103. Cui, Y. Forebrain NR2B overexpression facilitating the prefrontal cortex long-term potentiation and enhancing working memory function in mice / Cui Y., Jin J., Zhang X., et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(5). - P. 1-10.

104. White, T.L. The effect of NMDA-NR2B receptor subunit over- expression on olfactory memory task performance in the mouse / White T.L., Youngentob S.L. // Brain Res. - 2014. - Vol. 1021(1). - P. 1-7.

105. Brim, B.L. Memory in aged mice is rescued by enhanced expression of the GluN2B subunit of the NMDA receptor / Brim B.L., Haskell R., Awedikian R., et al. // Behav. Brain Res. - 2013. - Vol. 238. - P. 211-226.

106. Hayashibe, S. Aminoindan derivative or salt thereof / Hayashibe S., Yamasaki S., Watanabe K., et al. // EP2042480B1; 2013.

107. Hayashibe, S. Fused indane compound / Hayashibe S., Yamasaki S., Shiraishi N., et al. // CA2706171C; 2013.

108. Danysz, W. Glycine and N-methyl-d-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications / Danysz W., Parsons C.G. // Pharmacol. Rev. - 1998. - Vol. 50(4). - P. 597-664.

109. Ginski, M.J. Sensitive and rapid behavioral differentiation of N-

methyl-d-aspartate receptor antagonists / Ginski M.J., Witkin J.M. // Psychophar-macology (Berl.). - 1994. - Vol. 114(4). - P. 573-582.

110. Tricklebank, M.D. The anticonvulsant and behavioural profile of L-687,414, a partial agonist acting at the glycine modulatory site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor complex / Tricklebank M.D., Bristow L.J., Hutson P.H., et al. // Br. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 113(3). - P. 729-736.

111. Hargreaves, R.J. Lack of effect of L-687,414 ((+)-cis-4-methyl-HA-966), an NMDA receptor antagonist acting at the glycine site, on cerebral glucose metabolism and cortical neuronal morphology / Hargreaves R.J., Rigby M., Smith D., Hill R.G. // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol. 110(1). - P. 36-42.

112. Abel, U. Glycine b antagonists / Abel U., Hansen A., Wolter F.E., et al. // W0030358A1; 2013.

113. Moskal, J. NMDA receptors modulators and uses thereof / Moskal J., Khan M.A. // US8673843B2; 2014.

114. Zhang, X. A NMDA receptor glycine site partial agonist, GLYX-13, simultaneously enhances LTP and reduces LTD at Schaffer collateral-CA1 synapses in hippocampus / Zhang X., Sullivan J.A., Moskal J.R., Stanton P.K. // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55(7). - P. 1238-1250.

115. Burgdorf, J. GLYX-13, a NMDA receptor glycine-site functional partial agonist, induces antidepressant-like effects without ketamine-like side effects / Burgdorf J., Zhang X., Nicholson K.L., et al. // Neuropsychopharmacology. -2013. - Vol. 38(5). - P. 729-742.

116. Moskal, J.R. GLYX-13: a monoclonal antibody- derived peptide that acts as an N-methyl-d-aspartate receptor modulator / Moskal J.R., Kuo A.G., Weiss C., et al. // Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 49(7). - P. 1077-1087.

117. Burgdorf, J. The N-methyl-D-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats / Burgdorf J., Zhang X., Weiss C., et al. // Neurobiol. Aging. - 2016. - Vol. 32(4). -P. 698-706.

118. Burgdorf, J. Positive emotional learning is regulated in the medial prefrontal cortex by GluN2B-containing NMDA receptors / Burgdorf J., Kroes R.A., Weiss C., et al. // Neuroscience. - 2015. - Vol. 192. - P. 515-523.

119. Wood, P.L. Antinociceptive action of GLYX-13: an N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist / Wood P.L., Mahmood S.A., Moskal J.R. // Neuroreport. - 2008. - Vol. 19(10). - P. 1059-1061.

120. Phase 2, Double-Blind, Placebo Controlled, Randomized Withdrawal, Parallel Efficacy and Safety Study of GLYX-13 in Subjects With Inadequate/ Partial Response to Antidepressants During the Current Episode of Major Depressive Disorder. Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01684163.

121. Liotta, D.C. NMDA receptor antagonists for neuroprotection / Liotta D.C., Snyder J.P., Traynelis S.F., et al. // US8420680B2; 2013.

122. King, D. Selective NR2B antagonists / King D., Macor J.E., Olson R.E., et al. // US0079338A1; 2013.

123. Furukawa, H. Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists / Furukawa H., Karakas E. // US8648198B2; 2014.

124. Shim, S.S. Potentiation of the NMDA receptor in the treatment of stroke: focused on the glycine site / Shim S.S., Hammonds M.D., Kee B.S. // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. - 2008. - Vol. 258(1). - P. 16-27.

125. Ressler, K.J. Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear / Ressler K.J., Rothbaum B.O., Tannenbaum L., et al. // Arch. Gen. Psychiatry. - 2014. - Vol. 61(11). - P. 1136-1144.

126. Richardson, R. Facilitation of fear extinction by D-cycloserine: theoretical and clinical implications / Richardson R., Ledgerwood L., Cranney J. // Learn Mem. Cold Spring Harb. N. - 2014. - Vol. 11(5). - P. 510-516

127. Upasani, R.B. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof / Upasani R.B., Harrison B.L., Askew B.C., et al. // W0036835A1; 2013.

128. Miyake, M. Biguanide derivative compound / Miyake M., Kusama T., Masuko T. // US0281464A1; 2013.

129. Waldmann, R. A proton-gated cation channel involved in acid-sensing / Waldmann R., Champigny G., Bassilana F., et al. // Nature. - 1997. - Vol. 386(6621). - P. 173-177.

130. Gao, J. Coupling between NMDA receptor and acid-sensing ion channel contributes to ischemic neuronal death / Gao J., Duan B., Wang D.-G., et al. // Neuron. - 2015. - Vol. 48(4). - P. 635-646.

131. Xiong, Z.-G. Neuroprotection in Ischemia: blocking calcium-permeable acid-sensing ion channels / Xiong Z.-G., Zhu X.-M., Chu X.-P., et al. // Cell. - 2014. - Vol. 118(6). - P. 687-698.

132. Sonesson, C. Novel modulators of cortical dopaminergic- and NMDA-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission / Sonesson C., Karls-son J., Svensson P. // US0128360A1; 2014.

133. Harvey, R.J. Glycine transporters as novel therapeutic targets in schizophrenia, alcohol dependence and pain / Harvey R.J., Yee B.K. // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2013. - Vol. 12(11). - P. 866-885.

134. Eulenburg, V. Glycine transporters: essential regulators of neurotransmission / Eulenburg V., Armsen W., Betz H., Gomeza J. // Trends Biochem. Sci. - 2015. - Vol. 30(6). - P. 325-333.

135. Cubelos, B. Localization of the GLYT1 glycine transporter at glutamatergic synapses in the rat brain / Cubelos B., Gimenez C., Zafra F. // Cereb. Cortex. - 2015. - Vol. 15(4). - P. 448-459.

136. Umbricht, D. Effect of bitopertin, a glycine reuptake inhibitor, on negative symptoms of schizophrenia: a randomized, double-blind, proof-of-concept study / Umbricht D., Alberati D., Martin-Facklam M., et al. // JAMA Psychiatry. - 2014. - Vol. 71(6). - P. 637-646.

137. Roche provides update on the first two of six phase III studies of bitopertin in schizophrenia. Media Release 2014. Available from: http://www.roche. com/media/media_releases/med-cor- 2014-01-21.htm

138. Kolczewski, S. Tetrahydropyran derivatives / Kolczewski S., Pinard

E. // US8524909B2; 2013.

139. Kolczewski, S. Piperidine derivatives / Kolczewski S., Pinard E., Stalder H. // US0158050A1; 2013.

140. Foster, A.B. Deuterium isotope effects in studies of drug metabolism / A.B. Foster // Trends Pharmacol. Sci. - 1984. - Vol. 5. - P. 524-527.

141. Harbeson, S.L. Chapter 24 -deuterium in drug discovery and development / Harbeson S.L., Tung R.D. // Ann. Rep. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46. -P. 403-417.

142. Santangelo, R.M. Novel NMDA receptor modulators: an update / Santangelo R.M., Acker T.M., Zimmerman S.S., et al. // Expert Opin. Ther. Pat. -2012. - Vol. 22(11). - P. 1337-1352.

143. Pharmacokinetics (PK) and Tolerability of AVP-786 in Healthy Volunteers. Available from: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01787747?term=AVP% 3D786&rank=2.

144. Efficacy, safety, and tolerability study of AVP-786 as an adjunctive therapy in patients with major depressive disorder with an inadequate response to antidepressant treatment. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02153502?term=AVP% 3D786&rank= 1

145. Tung, R. Morphinan compounds / R. Tung // US8541436B2; 2013.

146. Bogdanova, A.Y. Methods of treating sickle cell anemia-related conditions with MK-801 or memantine / Bogdanova A.Y., Gassman M., Goede J. // US8680042B2; 2014.

147. Embury, S.H. Sickle cell disease: basic principles and clinical practice / S.H. Embury. - Lippincott-Raven, New York; 1994.

148. Lee, M. A comprehensive review of opioid- induced hyperalgesia focused review / Lee M., Silverman S., Hansen H., et al. // Pain Physician. - 2015. -Vol. 14(2). - P. 145-161.

149. Larcher, A. Acute tolerance associated with a single opiate admin-

istration: involvement of N- methyl-d-aspartate-dependent pain facilitatory systems / Larcher A., Laulin J.P., Celerier E., et al. // Neuroscience. - 1998. - Vol. 84(2). - P. 583-589.

150. Chen, L. Sustained potentiation of NMDA receptor- mediated glutamate responses through activation of protein kinase C by a ^ opioid / Chen L., Huang Marine L.-Y.M. // Neuron. - 1991. - Vol. 7(2). - P. 319-326.

9+

151. Chen, L. Protein kinase C reduces Mg block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulation / Chen L., Mae Huang L.-Y. // Nature. -1992. - Vol. 356, No. 6369. - P. 521-523.

152. Mao, J. Thermal hyperalgesia in association with the development of morphine tolerance in rats: roles of excitatory amino acid receptors and protein ki-nase C / Mao J., Price D.D., Mayer D.J. // J. Neurosci. - 1994. - Vol. 14(4). - P. 2301-2312.

153. Mao, J. NMDA and opioid receptors: their interactions in antinocicep-tion, tolerance and neuroplasticity/ J. Mao // Brain Res. Rev. - 1999. - Vol. 30. -No. 3. - P. 289-304.

154. Neri, C.M. Low - dose ketamine as a potential adjuvant therapy for painful vaso-occlusive crises in sickle cell disease / Neri C.M., Pestieau S.R., Darbari D.S. // Pediatr. Anesth. - 2013. - Vol. 23(8). - P. 684-689.

155. Wolfgang, K. Differential Modulation of Remifentanil-induced Analgesia and Postinfusion Hyperalgesia by S-Ketamine and Clonidine in Humans / Wolfgang K., Reinhard S., Scheuber K., et al. // Anesthesiology. - 2013. - Vol. 99(1). - P. 152-159.

156. Neri, C.M. Low-dose ketamine for children and adolescents with acute sickle cell disease related pain: a single center experience / C.M. Neri // J. Anesth. Clin. Res. - 2014. - Vol. 5. - P. 394.

157. Zempsky, W.T.M. Use of low-dose ketamine infusion for pediatric patients with sickle cell disease-related pain: a case series / Zempsky W.T.M., Loiselle K.A.B., Corsi J.M.B., Hagstrom J.N.M. // J. Pain. - 2010. - Vol. 26(2). -P. 163-167.

158. Low-dose ketamine infusion for children with sickle cell disease-related pain. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00595530? term=NMDA+ +sickle+cell&rank=1

159. Li, Y.-X. Serine for the treatment of visual system disorders / Li Y.-X., Foster A.C., Staubli U., et al. // W0174243A8; 2012.

160. Manookin, M.B. NMDA-receptor contributions to visual contrast coding / Manookin M.B., Weick M., Stafford B.K., Demb J.B. // Neuron. - 2010. -Vol. 67, No. 2. - P. 280-293.

161. Cooke, S.F. Visual experience induces long-term potentiation in the primary visual cortex / Cooke S.F., Bear M.F. // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 30. -No. 48. - P. 16304-16313.

162. Stevens, E.R. D-serine and serine racemase are present in the vertebrate retina and contribute to the physiological activation of NMDA receptors / Stevens E.R., Esguerra M., Kim P.M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 100. - No. 11. - P. 6789-6794.

163. Foster, A.C. D-serine transporter inhibitors as pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders / Foster A.C., Li Y.-X., Staubli U., et al. // US0329851A1; 2012.

164. Schwarcz, R. Kynurenines in the mammalian brain: when physiology meets pathology / Schwarcz R., Bruno J.P., Muchowski P.J., Wu H.-Q. // Nat. Rev. Neurosci. - 2012. - Vol. 13(7). - P. 465-477.

165. Sirrieh, R.E. A conserved structural mechanism of NMDA-receptors inhibition: a comparison of ifenprodil and zinc / R.E. Sirrieh, D.M. NacLean, V. Jayaraman // J. Gen Physiol. - 2015. - Vol. 146. - No. 2. - P. 173-181.

166. Tajima, N. Activation NMDA-receptors and the mechanism of inhibition by ifenprodil / N. Tajima, E. Karakas, T. Grant, et al. // Nature. - 2016. - Vol. 534. - No. 7605. - P. 63-68.

167. Laurer, H.L. Models of traumatic brain injury / Laurer H.L., Lenzlinger P.M., Mcintosh T.K. // Eur. J. Trauma. - 2000. - Vol. 26. - P. 95-100.

168. Lloyd-Jones, D. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a

report from the American Heart Association / Lloyd-Jones D., Adams R.J., Brown T.M., Carnethon M., Dai S., De Simone G., Ferguson T.B., Ford E., Furie K., Gillespie C., Go A., Greenlund K., Haase N., Hailpern S., Ho P.M., Howard V., Kis-sela B., Kittner S., Lackland D., Lisabeth L., Marelli A., McDermott M.M., Meigs J., Mozaffarian D., Mussolino M., Nichol G., Roger V.L., Rosamond W., Sacco R., Sorlie P., Thom T., Wasserthiel-Smoller S., Wong N.D., Wylie-Rosett J. // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - No. 7. - e46-e215. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 109.192667

169. Zauner, A. Glutamate release and cerebral blood flow after severe human head injury / Zauner A., Bullock R., Kuta A.J., Woodward J., Young H.F. // Acta Neurochir. Suppl. - 2006. - Vol. 67. - P. 40-44.

170. Castillo, J. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke / Castillo J., Davalos A., Naveiro J., Noya M. // Stroke. - 2000. - Vol. 27(6). - P. 1060-1065.

171. Castillo, J. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoac-ids / Castillo J., Davalos A., Naveiro J., Noya M. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. -No. 9045. - P. 79-83. doi: 10.1016/S0140-6736(96)04453-4.

172. Johnston, M.V. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain / Johnston M.V., Trescher W.H., Ishida A., Nakajima W. // Pediatr. Res. - 2011. - Vol. 49(6). - P. 735-741.

173. Shaw, P.J. CSF and plasma amino acid levels in motor neuron disease: elevation of CSF glutamate in a subset of patients / Shaw P.J., Forrest V., Ince P.G., Richardson J.P., Wastell H.J. // Neurodegeneration. - 1995. - Vol. 4(2). - P. 209-216.

174. Spranger, M. Excess glutamate in the cerebrospinal fluid in bacterial meningitis / Spranger M., Krempien S., Schwab S., Maiwald M., Bruno K., Hacke W. // J. Neurol. Sci. - 1995. - Vol. 143(1-2). - P. 126-131.

175. Ferrarese, C. Increased glutamate in CSF and plasma of patients with HIV dementia / Ferrarese C., Aliprandi A., Tremolizzo L., Stanzani L., De Micheli A., Dolara A., Frattola L. // Neurology. - 2102. - Vol. 57(4). - P. 671-675.

176. Zhang, H. Excitatory amino acids in cerebrospinal fluid of patients with acute head injuries / Zhang H., Zhang X., Zhang T., Chen L. // Clin. Chem. -2001. - Vol. 47(8). - P. 1458-1462.

177. O'Kane, R.L. Na(?)-dependent glutamate transporters (EAAT1, EAAT2, and EAAT3) of the blood-brain barrier. A mechanism for glutamate removal / O'Kane R.L., Martinez-Lopez I., DeJoseph M.R., Vina J.R., Hawkins R.A. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 274(45). - P. 31891-31895.

178. Teichberg, V.I. Homeostasis of glutamate in brain fluids: an accelerated brain-to-blood efflux of excess glutamate is produced by blood glutamate scavenging and offers protection from neuropathologies / Teichberg V.I., Cohen-Kashi-Malina K., Cooper I., Zlotnik A. // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158(1). - P. 301308. doi:10.1016/j.neuroscience. 2008.02.075.

179. Zlotnik, A. Brain neuroprotection by scavenging blood glutamate / Zlotnik A., Gurevich B., Tkachov S., Maoz I., Shapira Y., Teichberg V.I. // Exp. Neurol. - 2007. - Vol. 203(1). - P. 213-220. doi: 10.1016/j.expneurol.2006.08.021.

180. Zlotnik, A. The contribution of the blood glutamate scavenging activity of pyruvate to its neuroprotective properties in a rat model of closed head injury / Zlotnik A., Gurevich B., Cherniavsky E., Tkachov S., Matuzani-Ruban A., Leon A., Shapira Y., Teichberg V.I. // Neurochem. Res. - 2008. - Vol. 33(6). - P. 1044-1050. doi:10.1007/s11064-007-9548-x.

181. Zlotnik, A. The neuroprotective effects of oxaloacetate in closed head injury in rats is mediated by its blood glutamate scavenging activity: evidence from the use of maleate / Zlotnik A., Gruenbaum S.E., Artru A.A., Rozet I., Dubilet M., Tkachov S., Brotfain E., Klin Y., Shapira Y., Teichberg V.I. // J. Neurosurg. Anes-thesiol. - 2008. - Vol. 21(3). - P. 235-241. doi:10.1097/ANA.0b013e3181a2bf0b.

182. Zlotnik, A. Regulation of blood L-glutamate levels by stress as a possible brain defense mechanism / Zlotnik A., Klin Y., Kotz R., Dubilet M., Boyko

M., Ohayon S., Shapira Y., Teichberg V.I. // Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 224(2). -

121

P. 465-471. doi:10.1016/j.expneurol.2010.05.009.

183. Castellanos, M. High plasma glutamate concentrations are associated with infarct growth in acute ischemic stroke / Castellanos M., Sobrino T., Pedraza S., Moldes O., Pumar J.M., Silva Y., Serena J., Garcia-Gil M., Castillo J., Davalos A. // Neurology. - 2011. - Vol. 71(23). - P. 1862-1868. doi:10.1212/01.wnl.0000326064.42186.7e.

184. Boyko, M. Pyruvate's blood glutamate scavenging activity contributes to the spectrum of its neuroprotective mechanisms in a rat model of stroke / Boyko M., Zlotnik A., Gruenbaum B.F., Gruenbaum S.E., Ohayon S., Kuts R., Melamed I., Regev A., Shapira Y., Teichberg V.I. // Eur. J. Neurosci. - 2011. - Vol. 34(9).

- P. 1432-1441. doi: 10.1111/j.1460- 9568.2011.07864.x.

185. Campos, F. Blood levels of glutamate oxaloacetate transaminase are more strongly associated with good outcome in acute ischaemic stroke than glutamate pyruvate transaminase levels / Campos F., Rodriguez-Yanez M., Castellanos M., Arias S., Perez- Mato M., Sobrino T., Blanco M., Serena J., Castillo J. // Clin. Sci. (Lond). - 2011. - Vol. 121(1). - P. 11-17. doi:10.1042/CS20100427.

186. Campos, F. Neuroprotection by glutamate oxaloacetate transaminase in ischemic stroke: an experimental study / Campos F., Sobrino T., Ramos-Cabrer P., Argibay B., Agulla J., Perez-Mato M., Rodriguez-Gonzalez R., Brea D., Castillo J. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 31(6). - P. 1378-1386. doi: 10.1038/jcbfm.2011.3.

187. Campos, F. High blood glutamate oxaloacetate transaminase levels are associated with good functional outcome in acute ischemic stroke / Campos F., Sobrino T., Ramos-Cabrer P., Castellanos M., Blanco M., Rodriguez-Yanez M., Serena J., Leira R., Castillo J. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 31(6).

- P. 1387-1393. doi:10.1038/jcbfm.2011.4

188. Gottlieb, M. Blood-mediated scavenging of cerebrospinal fluid glutamate / Gottlieb M., Wang Y., Teichberg V.I. // J. Neurochem. - 2014. - Vol. 87(1). - P. 119-126.

189. Cleveland, D.W. From Charcot to SOD1: Mechanisms of selective motor neuron death in ALS / D.W. Cleveland // Neuron. - 1999. - Vol. 24. - P. 515-520.

190. Kretschmer, B.D. Riluzole, a glutamate release inhibitor, and motor behavior / Kretschmer B.D., Kratzer U., Schmidt W.J. / Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1998. - Vol. 358. - P. 181-190.

191. Miller, R.G. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) / motor neuron disease (MND) / Miller R.G., Mitchell J.D., Moore D.H. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol. 3. - CD001447.

192. Sun, H. Slow and selective death of spinal motor neurons in vivo by intrathecal infusion of kainic acid: implications for AMPA receptor-mediated exci-totoxicity in ALS / Sun H., Kawahara Y., Ito K., Kanazawa I., Kwak S. // J. Neu-rochem. - 2006. - Vol. 98. - P. 782-791.

193. Chung, W.J. Inhibition of cystine uptake disrupts the growth of primary brain tumors / Chung W.J., Lyons S.A., Nelson G.M., Hamza H., Gladson C.L., Gillespie G.Y., Sontheimer H. // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 7101-7110.

194. de Groot, J.F. Knockdown of GluR1 expression by RNA interference inhibits glioma proliferation / de Groot J.F., Piao Y., Lu L., Fuller G.N., Yung W.K. // J. Neurooncol. - 2008. - Vol. 88. - P. 121-133.

195. Eyupoglu, I.Y. Malignant glioma-induced neuronal cell death in an organotypic glioma invasion model. Technical note / Eyupoglu I.Y., Hahnen E., Heckel A., Siebzehnrubl F.A., Buslei R., Fahlbusch R., Blumcke I. // J. Neurosurg. - 2015. - Vol. 102. - P. 738-744.

196. Lyons, S.A. Autocrine glutamate signaling promotes glioma cell invasion / Lyons S.A., Chung W.J., Weaver A.K., Ogunrinu T., Sontheimer H. // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 9463-9471.

197. Ruban, A. Blood glutamate scavengers prolong the survival of rats and mice with brain-implanted gliomas / Ruban A., Berkutzki T., Cooper I., Mohar

B., Teichberg V.I. // Invest. New Drugs. - 2012. - Vol. 30. - P. 2226-2235.

198. Takano, T. Glutamate release promotes growth of malignant gliomas / Takano T., Lin J.H., Arcuino G., Gao Q., Yang J. // Nedergaard M. Nat. Med. -2001. - Vol. 7. - P. 1010-1015.

199. Guyot, L.L. Real-time measurement of glutamate release from the ischemic penumbra of the rat cerebral cortex using a focal middle cerebral artery occlusion model / Guyot L.L., Diaz F.G., O'Regan M.H., McLeod S., Park H., Phillis J.W. // Neurosci. Lett. - 2011. - Vol. 299. - P. 37-40.

200. Perez-Mato, M. Human recombinant glutamate oxaloacetate transaminase 1 (G0T1) supplemented with oxaloacetate induces a protective effect after cerebral isch- emia / Perez-Mato M., Ramos-Cabrer P., Sobrino T., Blanco M., Ruban A., Mirelman D., Menendez P., Castillo J., Campos F. // Cell Death Dis. -2014. - Vol. 5. - e992.

201. Baker, A.J. Excitatory amino acids in cerebrospinal fluid following traumatic brain injury in humans / Baker A.J., Moulton R.J., MacMillan V.H., Shedden P.M. // J. Neurosurg. - 1993. - Vol. 79. - P. 369-372.

202. Feng, J.F. Naag peptidase inhibitor reduces cellular damage in a model of TBI with secondary hypoxia / Feng J.F., Gurkoff G.G., Van K.C., Song M., Lowe D.A., Zhou J., Lyeth B.G. // Brain Res. - 2012. - Vol. 1469. - P. 144-152.

203. Richards, D.A. Extracellular glutamine to glutamate ratio may predict outcome in the injured brain: a clinical microdialysis study in children / Richards D.A., Tolias C.M., Sgouros S., Bowery N.G. // Pharmacol. Res. - 2013. - Vol. 48. - P. 101-109.

204. Spreux-Varoquaux, O. Glutamate levels in cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis: a reappraisal using a new HPLC method with coulo-metric detection in a large cohort of patients / Spreux-Varoquaux O., Bensimon G., Lacom- blez L., Salachas F., Pradat P.F., Le Forestier N., Marouan A., Dib M., Meininger V. // J. Neurol. Sci. - 2002. - Vol. 193. - P. 73-78.

205. Andreadou, E. Plasma glutamate and glycine levels in patients with amyotrophic lateral sclerosis / Andreadou E., Kapaki E., Kokotis P., Paraskevas G.P., Katsaros N., Libitaki G., Petropoulou O., Zis V., Sfagos C., Vassilopoulos D. // In Vivo. - 2008. - Vol. 22. - P. 137-141.

206. Rothstein, J.D. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis / Rothstein J.D., Martin L.J., Kuncl R.W. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1464-1468.

207. Rothstein, J.D. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis / Rothstein J.D., Van Kammen M., Levey A.I., Martin L.J., Kuncl R.W. // Ann. Neurol. - 1995. - Vol. 38. - P. 73-84.

208. Heath, P.R. Update on the glutamatergic neurotransmitter system and the role of excitotoxicity in amyotrophic lateral sclerosis / Heath P.R., Shaw P.J. // Muscle Nerve. - 2012. - Vol. 26. - P. 438-458.

209. Ikonomidou, C. Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury? / Ikonomidou C., Turski L. // Lancet Neurol. - 2002. - Vol. 1. - P. 383-386.

210. Muir, K.W. Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists / K.W. Muir // Curr. Opin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 6. -P. 53-60.

211. Gelmers, H.J. The effects of nimodipine on the clinical course of patients with acute ischemic stroke / H.J. Gelmers // Acta Neurol. Scand. - 1984. -Vol. 69, No. 4. - P. 232-239.

212. Effect of cerebroprotective agents on cerebral blood flow and on postischemic energy metabolism in the rat brain / Bielenberg G.W., Beck T., Sauer D. et al. // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 1987. - Vol. 7. - P. 480-488.

213. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гусь-кова. — Москва, 2008. — 196 с.

214. Методические рекомендации по изучению общетоксического

действия лекарственных средств / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев и др. / Руководство по доклиническому изучению лекарственых средств. Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 13-51.

215. Krogh, K.A. Calcium imaging to study NMDA receptor-mediated cellular responses / Krogh K.A., Thayer S.A. // Neuromethods. 2016. Vol. 106. P. 221-239.

216. Short-term episodes of hypoxia induce posthypoxic hyperexcitability and selective death of GABAergic hippocampal neurons / Turovsky E.A., Turovskaya M.V., Kononov A.V., Zinchenko V.P. // Exp. Neurol. 2013. Vol. 250. P. 1-7.

217. Graham, L.T. Jr.Fluorometric determination of aspartate, glutamate, and gamma-aminobutyrate in nerve tissue using enzymic methods / Graham L.T. Jr., Aprison M.H. // Anal. Biochem. - 1966. - Vol. 15. - P. 487-497.

218. Белоусова, М.А. Нейропротекторная эффективность коэнзима Q10 на модели фокальной ишемии головного мозга в эксперименте. - Маргарита Алексеевна Белоусова : дисс. ... канд. мед. наук, 14.03.06 - Москва, 2015. - 162 с.

219. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurological examination / Bederson J., Pitts L., Tsuji M. et al. // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - P. 472-476.

220. Eby, G.A. Rapid recovery from major depression using magnesium treatment / Eby G.A., Eby K.L. // Med. Hypotheses. - 2006. - Vol. 67, №2. - Р. 362-370.

221. Khodorov, B.I. Mechanisms of destabilization of Ca -homeostasis of brain neurons caused by toxic glutamate challenge / B.I. Khodorov // Membrane Cell Biol. - 2000. - Vol. 14. - P. 149-162.

222. The spectrum of systemic immune alterations after murine focal ischemia: immunodepression versus immunomodulation / Liesz A, Hagmann S, Zschoche C, Adamek J, Zhou W, Sun L, Hug A, Zorn M, Dalpke A, Nawroth P, Veltkamp R. // Stroke. - 2009. - №40(8). - P. 2849-2858.

223. Anti-inflammatory cytokine interleukin-10 increases resistance to brain ischemia through modulation of ischemia-induced intracellular Ca2+ response / Tukhovskaya, E.A., Turovsky, E.A., Turovskaya, M.V., Levin, S.G., Murashev, A.N., Zinchenko, V.P., Godukhin, O.V. // Neuroscience Letters. - 2014. - № 571. - P. 55-60.

224. Short-term hypoxia induces a selective death of GABAergic neurons / Turovskaya M.V., Turovsky E.A., Kononov A.V., Zinchenko V.P. // Biochemistry (Moscow) supplement. series a: membrane and cell biology. - 2014. - № 8 (1). -P. 125-135.

225. Repeated brief episodes of hypoxia modulate the calcium responses of ionotropic glutamate receptors in hippocampal neurons / Marija V. Turovskaya., Egor A. Turovsky., Valery P. Zinchenko., Sergei G. Levin., Alina A. Shamsutdi-nova., Oleg V. Godukhin // Neuroscience Letters. - 2011. - Vol. 496, №1. - P. 11-14.