Механизмы регуляции длины теломер и дистанционных регуляторных взаимодействий у Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.07, доктор биологических наук Мельникова, Лариса Сергеевна

• Мельникова, Лариса Сергеевна
• доктор биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мельникова, Лариса Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. ТЕЛОМЕРЫ: СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ.

1.1 Теломеры, их типы и функции.

1.2 Структура теломер Drosophila в сравнении с другими организмами.

1.3 Кэппинговый комплекс теломер.

1.4 Теломерный гетерохроматин.

1.5 Теломер-ассоциированые последовательности (TAS).

1.6 PcG белки и их роль в теломерном сайленсинге.

1.7 Роль piPHK в гомеостазе теломер Drosophila.

1.8 Гипотезы об эволюционной связи между теломерами дрозофилы и теломерами, использующими теломеразу.

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ РЕГУЛЯТОРНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ ГЕНОМА.

2.1 Промоторы: основные характеристики и типы.

2.2 Энхансеры: функции, отличительные признаки и методы идентификации.

2.3 Взаимодействия между энхансером и промотором: возможные механизмы и влияющие факторы.

2.4 Дистанционные взаимодействия, в которые вовлечены сайленсеры.

2.5 Дистанционные взаимодействия с участием инсуляторов.

2.6 Отличительные особенности инсуляторов у Drosophila и дрожжей.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. РЕАКТИВЫ.

2. ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ, БАЗЫ ДАННЫХ.

3. СРЕДЫ ДЛЯ ВЫРАЩИВАНИЯ БАКТЕРИЙ, ДРОЖЖЕЙ И КУЛЬТУРЫ КЛЕТОК Drosophila melanogaster.

4. ЛИНИИ И МУТАЦИИ Drosophila melanogaster ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ.

5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.

5.1 Трансформация эмбрионов Drosophila melanogaster и получение трансгенных линий.

5.2 Фенотипический анализ экспрессии генов yellow и miniwhite. в трансгенных линиях.

5.3 Поддержание хромосом с терминальными делециями в линиях дрозофил.

5.4 Генетические скрещивания.

6. БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ.

Работа с ДНК.

6.1 Выделение ДНК из дрозофилы.

6.2 Саузерн-блот анализ.

6.3 Приготовление компетентных клеток для трансформации.плазмидной ДНК.

6.4 Трансформация компетентных клеток плазмидами.

6.5 Выделение плазмидной ДНК методом щелочного лизиса.

6.6 Полимеразная цепная реакция.

6.7 Расщепление ДНК эндонуклеазами рестрикции.

6.8 Лигирование ДНК.

6.9 Тупление выступающих концов ДНК.

6.10 Агарозный гель-электрофорез.

6.11 Выделение фрагментов ДНК из геля и очистка ДНК от продуктов ферментативных реакций.

6.12 Определение нуклеотидной последовательности.

6.13 Создание рекомбинантных генетических конструкций для получения трансгенных линий Drosophila.

6.14 Введение радиоактивной метки в ДНК-зонд.

Работа с РНК.

6.15 Выделение тотальной РНК.

6.16 Нозерн блот анализ.

Работа с белками.

6.17 Оценка уровня экспрессии (3-галактозидазы в трансгенных линиях Drosophila.

6.18 Синтез и выделение белков.

6.19 Электрофорез белков в денатурирующем 8% ПААГ.

6.20 Вестерн блот анализ.

6.21 Получение ядерного лизата из S2 клеток.

6.22 Иммунопреципитация и выделение ядерного матрикса.

6.23 Тестирование взаимодействий между белками в системе in vitro.

Работа с дрожжами.

6.24 Культивирование дрожжей.

6.25 Трансформация дрожжевых клеток.

6.26 Анализ взаимодействий в дрожжевой двугибридной системе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ ТЕЛОМЕРНОГО ХРОМАТИНА И МЕХАНИЗМА

РЕГУЛЯЦИИ ДЛИНЫ ТЕЛОМЕР У Drosophila melanogaster.

1.1 Функциональное разделение генетических факторов Telomere elongation (Tel) и Enhancer of terminal gene conversion (E(tc)).

Выбор базовой модельной системы для сравнения свойств мутаций Telomere elongation (Тel) и

Enhancer of terminal gene conversion (E(tc)).

Получение линий дрозофилы, несущих терминально делегированные хромосомы и аутосомы из линии Gaiano.

Анализ природы производных линий, полученных на фоне мутации Tel.

Анализ соотношения частоты терминальной генной конверсии и присоединений мобильных элементов к концу хромосомы в созданной модельной системе.

Функциональное сравнение генетических факторов Tel и E(tc), участвующих в регуляции длины теломер у Drosophila melanogaster.

1.2 Белок НР1 (Heterochromatin Protein 1) участвует в регуляции удлинения теломер у

Drosophila melanogaster.

Мутации Su(var)2-5 не активируют терминальную генную конверсию, если матрица для конверсии находится на гомологичной хромосоме.

Мутации Su(var)2-5 значительно увеличивают частоту терминальной генной конверсии, если матрица для синтеза ДНК находится на той же самой хромосоме.

1.3 Белки Ки70 и Ки80 участвуют в регуляции удлинения теломер у Drosophila melanogaster.

Влияние Ku белков на присоединение НеТ-А и TART элементов к концам терминально делегированных хромосом.

Влияние Ku белков на эрозию терминальных делеций.

Влияние Ku белков на терминальную генную конверсию, когда матрица для конверсии находится на гомологичной хромосоме.

Влияние Ku белков на терминальную генную конверсию, когда матрица для конверсии находится на самой терминально делегированной хромосоме.

Рекомбинация между прямыми повторами на конце терминально делегированной хромосомы.

Транскрипция НеТ-А элементов на фоне DfKu70 и DfKu80.

Роль белков НР1, Ku70 и Ки80 в элонгации теломер у Drosophila melanogaster.

1.4 Влияние терминального хроматина на Ро1усотЬ-зависимую репрессию.

Выбор базовой модельной системы для изучения свойств Polycomb-зависимого хроматина.

Получение терминально делегированных хромосом, содержащих Р-элемент в предпромоторной области гена yellow.

Анализ рЬр1-зависимой репрессии в полученных производных линиях Drosophila melanogaster.

Антогонизм между теломерным и Polycomb - зависимым хроматином на конце терминально делегированных хромосом у Drosophila melanogaster.

1.5 Влияние терминального хроматина на частоту вырезаний .Р-элемента.

Выбор модельной системы для изучения частоты вырезаний Р-элемента.

Вырезания /'-элемента и стабильность концевой последовательности терминально делегированной хромосомы.

1.6 Подавление дистанционных взаимодействий между регуляторными элементами на конце терминально делетированной хромосомы.

Теломерный хроматин не репрессирует транскрипцию гена yellow.

Расположенные на конце хромосомы энхансеры гена yellow не способны активировать промотор в положении in cis.

Расположенные на конце хромосомы промоторы не способны активироваться энхансерами гена yellow в положении ш trans.

Расположенный на конце хромосомы gypsy инсулятор не способен репрессировать транскрипцию yellow на фоне мутаций mod(mdg4).

1.7 Механизм удлинения хромосом и контроля их длины у Drosophila melanogaster.

2. ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ МЕЖДУ РЕГУЛЯТОРНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ ГЕНОМА, НАХОДЯЩИМИСЯ НА БОЛЬШОМ РАССТОЯНИИ ДРУГ ОТ ДРУГА.

2.1 Энхансеры гена yellow и gypsy инсулятор влияют на активность промотора гена yellow через одни и те же регуляторные элементы.

Последовательность от -69 до -100 п.н. необходима для стимуляции экспрессии yellow в теле и крыльях.

Последовательность от -69 до -100 п.н. не влияет на базовую активность промоторов, но она необходима для коммуникации между энхансером и находящимся от него на расстоянии промотором.

Последовательность от -69 до -100 п.н. необходима для репрессии промотора yellow gypsyинсулятором на фоне мутации mod(mdg4)ul.

Роль последовательности -69 - -100 п.н. в энхансер-промоторных взаимодействиях.

2.2 Функциональное взаимодействие между Su(Hw) инсуляторами, находящимися на большом расстоянии друг от друга, может регулировать энхансер-промоторные взаимодействия у Drosophila melanogaster.

2.3 Компонент Su(Hw) инсуляторного комплекса белок Mod(mdg4) может репрессировать активацию /'-элемента у Drosophila melanogaster.

Встраивание одной или двух копий Su(Hw) инсулятора в /'-транспозон супрессирует частоту транспозиций.

Белок Mod(mdg4)-67.2 необходим для 8и(Н\у)-зависимой супрессии транспозиций Рэлемента.

Спаривание между двумя Su(Hw) инсуляторами не способно нейтрализовать репрессию транспозиций.

Возможные механизмы репрессии транспозиций ^-элемента.

2.4 Изучение функционального взаимодействия между GAGA-содержащими участками из промоторных-районов генов теплового шока hsp26 и hsp70 в модельной системе гена white у Drosophila melanogaster.

2.5 Взаимодействие между GAGA фактором и белком Mod(mdg4) позволяет преодолеть инсуляцию у Drosophila melanogaster.

GAF и Mod(mdg4) взаимодействуют in vivo и in vitro.

Сайты связывания GAF способствуют преодолению инсуляции.

Сайты связывания белка GAF усиливают репрессию гена yellow Su(Hw) инсулятором в присутствии гомозиготной мутации mod(mdg4)uI.

Роль GAF фрагмента в восстановлении активности частично инактивированного промотора гена yellow.

Возможные механизмы взаимодействия между сайтами связывания GAF и Su(Hw) инсулятором.

2.6 Белок Zeste может способствовать дистанционным взаимодействиям между энхансером и промотором и преодолению инсуляции у Drosophila melanogaster.

Белок Zeste не нужен для стимуляции экспрессии гена white, если специфичный энхансер гена находится в непосредственной близости от промотора.

Белок Zeste необходим для стимуляции экспрессии гена white, когда дистанция между специфичным энхансером гена и его промотором составляет около 3 т.п.н.

Белок Zeste необходим для стимуляции экспрессии гена white, когда между специфичным энхансером гена и его промотором встроен ген yellow.

Мультипликация Zeste сайтов не создает функциональный инсулятор в модельной системе гена >>e//ow.

Белок Zeste необходим для преодоления инсулятора специфичным энхансером гена white.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы регуляции длины теломер и дистанционных регуляторных взаимодействий у Drosophila melanogaster»

Теломеры - это специализированные ДНК-белковые комплексы, находящиеся на концах линейных хромосом. Теломеры предохраняют концы хромосом от слипания, деградации, узнавания системой репарации ДНК. Таким образом, основной функцией теломер является обеспечение стабильности эукариотического генома. В настоящее время доказано, что поддержание строго определенного размера теломер критично для жизнедеятельности организма. Изменение длины теломер тесно связано с опухолеобразованием и старением клетки. У большинства высших эукариот теломеры состоят из простых повторов G-богатой последовательности, а их удлинение обеспечивается специальным ферментом - теломеразой. У Drosophila melanogaster теломеры состоят из мобильных элементов типа LINE, ориентированных «голова к хвосту» - НеТ-А, TART и TAHRE. В результате проведенных в нашей лаборатории исследований было показано, что удлинение теломер дрозофилы может происходить по трем механизмам: с помощью транспозиции мобильных элементов на конец хромосомы; с помощью генной конверсии и с помощью рекомбинации между теломерными повторами. Основными структурными единицами нормальной теломеры являются: 1) терминальный комплекс - это белковый комплекс, формирующийся на конце хромосомы и защищающий его от ферментов репарации; 2)теломерный хроматин, который формируется на последовательностях теломерной ДНК. Данные структуры играют основную роль в процессе регуляции длины и стабильности теломер. Важной особенностью дрозофилы, является то, что у нее теломерный хроматин может формироваться на любой неспецифичной последовательности ДНК, в то время как у теломеразозависимых организмов теломерная структура формируется только при наличии строго определенных последовательностей, которые представляют собой сайты связывания для белков, формирующих теломерный хроматин. Необходимо отметить, что несмотря на различия в структуре теломер, у теломеразозавимых организмов и у дрозофилы существуют общие механизмы, обеспечивающие поддержание стабильного размера теломер. Во-первых, эксперименты, проведенные на дрожжах и млекопитающих, доказали, что при инактивации теломеразы у данных организмов индуцируется альтернативный механизм удлинения теломер, связанный с процессами конверсии\рекомбинации. В том числе, альтернативные механизмы удлинения теломер часто реализуются в раковых клетках. Во-вторых, в последнее время было найдено, что некоторые консервативные белки, участвующие в репарации ДНК, также принимают участие в формировании терминального комплекса, как у дрожжей и млекопитающих, так и у дрозофилы. Поэтому данные, полученные при изучении теломер дрозофилы помогут понять закономерности процесса регуляции длины теломер у различных эукариотических организмов и выявить основные белки, формирующие теломерный комплекс.

Также, актуальным направлением исследований современной молекулярной генетики является изучение функциональных взаимодействий между регуляторными элементами генома, расположенными на большом расстоянии друг от друга, и роли таких взаимодействий в регуляции транскрипции. Точная временная и тканеспецифичная транскрипция генов высших эукариот обеспечивается с помощью ряда регуляторных элементов. В настоящее время наиболее изучены различные типы энхансеров, усиливающих транскрипцию, сайленсеров, ослабляющих транскрипцию, и промоторов, обеспечивающих базовый уровень транскрипции. Часто регуляторные элементы находятся на очень больших расстояниях от промоторов и могут отделяться от них другими генами. Существует несколько моделей, объясняющих механизм дистанционных взаимодействий между регуляторными элементами. Наиболее популярна модель «выпетливания». Эта модель предполагает, что активация транскрипции происходит в результате прямого взаимодействия между транскрипционными факторами, связанными с энхансером и промотором, при этом ДНК между ними выпетливается. В образованной хроматиновой петле находятся не активные на данном этапе развития гены. Таким образом, модель «выпетливания» поднимает актуальный вопрос: как потенциально разнородные регуляторные элементы, входящие в состав с/л-регуляторной области, игнорируют близкие к ним промоторы и взаимодействуют с промотором только своего гена-мишени? На энхансер-промоторные взаимодействия может влиять еще один тип регуляторных элементов, названных инсуляторами. Классическим свойством инсуляторов является их способность, располагаясь между энхансером и промотором, блокировать взаимодействие между ними. Но уже неоднократно, в том числе и в данной работе, показано, что взаимодействуя между собой, инсуляторы способны реорганизовывать пространственную структуру ДНК. Таким образом, они могут модулировать взаимодействия между энхансерами и промоторами и даже способствовать взаимодействию между регуляторными элементами, расположенными на расстоянии друг от друга.

Представленная работа посвящена выявлению молекулярно-генетических факторов, участвующих в регуляции длины теломер дрозофилы, исследованию свойств теломерного хроматина, а также изучению регуляторных последовательностей и белков, участвующих в организации и в поддержании дистанционных взаимодействий, влияющих на транскрипцию.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

DNA ДНК

RNA РНК

RNAi РНК интерференция п.н. Пары нуклеотидов т.п.н. Тысяча пар нуклеотидов

МДГ4 Мобильный диспергированный ген 4

ПЦР Полимеразная цепная реакция piPHK Р1\¥1-взаимодействующие РНК нтт HeT-A/TART/TAHRE HeT-A/TART/TAHRE элементы

LINE Long Interspersed Nuclear Element Длинный рассеянный (диспергированный) ядерный элемент

NHEJ non-homologous end-joining Не гомологичное соединение концов

BIR break -induced replication Нереципроктная рекомбинационно-зависимая репликация

TD terminal deletion Терминальные делеции

TAS telomere associated sequence Теломер-ассоциированная последовательность

E(tc) Enhancer of terminal gene conversion энхансер терминальной генной конверсии

Tel Telomere elongation Генетический фактор, участвующий в регуляции длины теломер

НР1 Heterochromatin Protein 1 Гетерохроматиновый белок 1

Su (var) suppressor of variegation Супрессор мозаичного эфекта положения

PEV position effect variegation Вариабельный эффект положения

ТРЕ telomeric position effect Позиционный эффект теломер

Sir silent information regulators Регуляторы сайленсинга

SWI/SNF yeast nucleosome remodeling complex composed of several proteins - products of the SWI and SNF genes Дрожжевой ремоделлирующий комплекс, состоящий из нескольких белков - продуктов генов SWI и SNF.

GAL4 positive regulator of gene expression for the galactose-induced genes (4) Позитивный регулятор экспрессии галактозо-индуцированных генов

PcG Polycomb Group Группа белков Поликомб

PRE Polycomb Response elements Поликомб-реагирующий элемент

E(Z) Enhancer of Zeste Энхансер Zeste

PC Polycomb Поликомб

P-Ph Polycomb-Polyhomeotic Химерный белок Polycomb-Polyhomeotic

TSS transcription start site Сайты инициации транскрипции

RNAPII RNA polymerase II РНК полимераза II

TF transcription factor Транскрипционный фактор

TFBS transcription factor binding site Сайт связывания транскрипционного фактора

DRE DNA recognition element Распознающий ДНК элемент

MTE Motif ten element Элемент из десяти мотивов

DCE downstream core element Нижележащий коровый элемент

DPE downstream promoter element Нижележащий элемент промотора

Inr initiator Инициатор

PIC pre-initiation complex Преинициаторный комплекс

CRM cis-regulatory modules Цис-регуляторные модули

TAF TBP core promoter associated factor Фактор ассоциированный с коровым промотором

LCR locus control region Область контролирующая локус

ICR imprinting control region Контролирующая импринтинг область

BEAF Boundary Element Associated Factors Фактор ассоциированный с граничными элементами

Mod(mdg4) Modifier of mdg4 Модификатор МДГ4

CP190 Centrosomal protein 190kD Центросомный белок 190

Su(Hw) Suppressor of Hairy-wing Супрессор крыловых волосков

CTCF transcriptional repressor CTCF also known as 11-zinc finger protein or CCCTC-binding factor Транскрипционный репрессор, имеющий 11 «цинковых пальцев», связывается с последовательностью СССТС

GAF GAGA factor Белок ассоциированный с последовательностью GAGA

СВР CREB binding protein CREB связывающий белок

IP immunoprecipitation Иммунопреципитация

СЫР Chromatin HMMyHonpeutinHTauMS Иммунопреципитация хроматина

3C chromosome conformation capture «Ловушка» конформаций хромосом

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Мельникова, Лариса Сергеевна

выводы

1. Проведено функциональное сравнение генетических факторов Tel и Eft с), влияющих на удлинение теломер. Установлено, что мутация Tel не приводит к предпочтению транспозиционного механизма удлинения теломер, как предполагалось ранее. В линиях с терминально делетированными хромосомами Tel увеличивает как частоту присоединений HeT/A/TART элементов к концу хромосомы, так и частоту терминальных генных конверсий.

2. Впервые показано, что белки НР1 (Heterochromatin Protein 1), Ku70 и Ku80 участвуют в негативной регуляции удлинения теломер у Drosophila melanogaster и играют важную роль в защите концов хромосом.

3. Показано, что на концевых последовательностях ДНК длиной 4-5 т.п.н. формируется особый теломерный хроматин, который негативно влияет на Ро1усошЬ-зависимую репрессию, активность транспозазы Р-элемента, а также подавляет генную конверсию, которая потенциально возможна при возникновении терминальной делеции. Продемонстрировано, что существует антагонизм между теломерным и субтеломерным (Pc-G-зависимым) хроматином.

4. Выявлено, что теломерный хроматин способен подавлять дистанционные взаимодействия между промотором yellow и полностью различными регуляторными элементами, такими как yellow энхансеры и gypsy инсулятор.

5. Предложена новая модель, описывающая механизм удлинения хромосом и контроля их длины у Drosophila melanogaster, предполагающая формирование Т-петли на конце хромосомы и основанная на антагонизме между двумя типами хроматина, формируемого на теломерах и TAS.

6. Впервые в предпромоторной области гена yellow обнаружены комуникаторные элементы, обеспечивающие как дистанционное взаимодействие между энхансером и промотором, так и gypsy (Su(Hw)) -зависимую репрессию.

7. В модельной системе гена yellow продемонстрировано, что расстояние между инсуляторами Su(Hw), окружающими энхансеры, влияет на способность инсуляторов блокировать взаимодействие между этими энхансерами и промотором. Когда расстояние между взаимодействующими инсуляторами достаточно мало, энхансеры, расположенные между ними, не могут взаимодействовать с изолированным промотором. При увеличении расстояния между инсуляторами взаимодействие между энхансерами и промотором восстанавливается.

8. Показано, что компонент Su(Hw) инсулятора белок Mod(mdg4)-67.2 негативно влияет на частоту Р-транспозиций, если Su(Hw) инсулятор входит в состав Р-транспозона.

9. Доказано, что в отличие от результатов, полученных в гетерологичных модельных системах (дрожжах и культуре клеток человека), в дрозофиле сайты связывания GAF из промоторов генов hsp26 и hsp70 не способны обеспечивать коммуникацию между регуляторными элементами, расположенными на большом расстоянии друг от друга.

10. Впервые показано, что взаимодействие между GAGA фактором и белком Mod(mdg4)-67.2 позволяет преодолеть активность Su(Hw) инсулятора у Drosophila melanogaster. Белки GAF и Mod(mdg4)-67.2 взаимодействуют in vitro и in vivo.

11. Доказано, что белок Zeste необходим для дистанционных взаимодействий между энхансером и промотором и преодоления энхансерами блокирующего действия инсуляторов в модельной системе гена white у Drosophila melanogaster.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мельникова, Лариса Сергеевна, 2013 год

1. Abad, J. Р., В. De Pablos, К. Osoegawa, P. J. De Jong, A. Martín-Gallardo et al., 2004a Genomic analysis of Drosophila melanogaster telomeres: full-length copies of HeT-A and TART elements at telomeres. Mol Biol Evol 21: 1613-1619.

2. Abad, J. P., B. De Pablos, К. Osoegawa, P. J. De Jong, A. Martin-Gallardo et al., 2004b TAHRE, a novel telomeric retrotransposon from Drosophila melanogaster, reveals the origin of Drosophila telomeres. Mol Biol Evol 21: 1620-1624.

3. Alexander, M. K., and V. A. Zakian, 2003 Raplp telomere association is not required for mitotic stability of a C(3)TA(2) telomere in yeast. EMBO J 22: 1688-1696.

4. Alkhimova, O. G., N. A. Mazurok, T. A. Potapova, S. M. Zakian, J. S. Heslop-Harrison et al., 2004 Diverse patterns of the tandem repeats organization in rye chromosomes. Chromosoma 113: 42-52.

5. Amouyal, M., 1991 The remote control of transcription, DNA looping and DNA compaction. Biochimie 73: 1261-1268.

6. Anderson, J. D., P. T. Lowary and J. Widom, 2001 Effects of histone acetylation on the equilibrium accessibility of nucleosomal DNA target sites. J Mol Biol 307: 977-985.

7. Andreyeva, E. N., E. S. Belyaeva, V. F. Semeshin, G. V. Pokholkova and I. F. Zhimulev, 2005 Three distinct chromatin domains in telomere ends of polytene chromosomes in Drosophila melanogaster Tel mutants. J Cell Sci 118: 5465-5477.

8. Aravin, A. A., G. J. Hannon and J. Brennecke, 2007 The Piwi-piRNA pathway provides an adaptive defense in the transposon arms race. Science 318: 761-764.

9. Azzalin, С. M., S. G. Nergadze and E. Giulotto, 2001 Human intrachromosomal telomeric-like repeats: sequence organization and mechanisms of origin. Chromosoma 110: 7582.

10. Bannister, A. J., P. Zegerman, J. F. Partridge, E. A. Miska, J. 0. Thomas et al., 2001 Selective recognition of methylated lysine 9 on histone H3 by the HP1 chromo domain. Nature 410: 120-124.

11. Barski, A., S. Cuddapah, K. Cui, T. Y. Roh, D. E. Schönes et al., 2007 High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell 129: 823-837.

12. Baumann, P., and T. R. Cech, 2000 Protection of telomeres by the Ku protein in fission yeast. Mol Biol Cell 11: 3265-3275.

13. Bell, A. C., A. G. West and G. Felsenfeld, 1999 The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators. Cell 98: 387-396.

14. Bender, M. A., R. Byron, T. Ragoczy, A. Telling, M. Bulger et al., 2006 Flanking HS-62.5 and 3' HS1, and regions upstream of the LCR, are not required for beta-globin transcription. Blood 108: 1395-1401.

15. Benson, M., and V. Pirrotta, 1988 The Drosophila zeste protein binds cooperatively to sites in many gene regulatory regions: implications for transvection and gene regulation. EMBO J 7: 3907-3915.

16. Bernstein, B. E., E. L. Humphrey, R. L. Erlich, R. Schneider, P. Bouman et al., 2002 Methylation of histone H3 Lys 4 in coding regions of active genes. Proc Natl Acad Sei USA 99: 8695-8700.

17. Bertuch, A. A., and V. Lundblad, 2003 Which end: dissecting Ku's function at telomeres and double-strand breaks. Genes Dev 17: 2347-2350.

18. Bl, X., S. C. WEI and Y. S. RONG, 2004 Telomere protection without a telomerase; the role of ATM and Mrel 1 in Drosophila telomere maintenance. Curr Biol 14: 1348-1353.

19. Biessmann, H., L. E. Champion, M. O'Hair, K. Ikenaga, B. Kasravi et al., 1992 Frequent transpositions of Drosophila melanogaster HeT-A transposable elements to receding chromosome ends. EMBO J 11: 4459-4469.

20. Biessmann, H., and J. M. Mason, 1988 Progressive loss of DNA sequences from terminal chromosome deficiencies in Drosophila melanogaster. EMBO J 7: 1081-1086.

21. Biessmann, H., and J. M. Mason, 1992 Genetics and molecular biology of telomeres. Adv Genet 30: 185-249.

22. Biessmann, H., and J. M. Mason, 1997 Telomere maintenance without telomerase. Chromosoma 106: 63-69.

23. Biessmann, H., and J. M. Mason, 2003 Telomerase-independent mechanisms of telomere elongation. Cell Mol Life Sci 60: 2325-2333.

24. Biessmann, H., J. M. Mason, K. Ferry, M. d'Hulst, K. Valgeirsdottir et al., 1990 Addition of telomere-associated HeT DNA sequences "heals" broken chromosome ends in Drosophila. Cell 61: 663-673.

25. Biessmann, H., S. Prasad, V. F. Semeshin, E. N. Andreyev a, Q. Nguyen et al., 2005a Two distinct domains in Drosophila melanogaster telomeres. Genetics 171: 1767-1777.

26. Biessmann, H., S. Prasad, M. F. Walter and J. M. Mason, 2005b Euchromatic and heterochromatic domains at Drosophila telomeres. Biochem Cell Biol 83: 477-485.

27. Blackburn, E. H., 1984 The molecular structure of centromeres and telomeres. Annu Rev Biochem 53: 163-194.

28. Blackburn, E. H., 2001 Switching and signaling at the telomere. Cell 106: 661-673.

29. Blow, M. J., D. J. McCulley, Z. Li, T. Zhang, J. A. Akiyama et al., 2010 ChlP-Seq identification of weakly conserved heart enhancers. Nat Genet 42: 806-810.

30. Boivin, A., C. Gally, S. Netter, D. Anxolabehere and S. Ronsseray, 2003 Telomeric associated sequences of Drosophila recruit polycomb-group proteins in vivo and can induce pairing-sensitive repression. Genetics 164: 195-208.

31. Boulton, S. J., and S. P. Jackson, 1996 Identification of a Saccharomyces cerevisiae Ku80 homologue: roles in DNA double strand break rejoining and in telomeric maintenance. Nucleic Acids Res 24: 4639-4648.

32. Brennecke, J., A. A. Aravin, A. Stark, M. Dus, M. Kellis et al., 2007 Discrete small RNA-generating loci as master regulators of transposon activity in Drosophila. Cell 128: 10891103.

33. Brevet, V., A. S. Berthiau, L. Civitelli, P. Donini, V. Schramke et al., 2003 The number of vertebrate repeats can be regulated at yeast telomeres by Rapl-independent mechanisms. EMBO J 22: 1697-1706.

34. Bulger, M., D. Schubeler, M. A. Bender, J. Hamilton, C. M. Farrell et al., 2003 A complex chromatin landscape revealed by patterns of nuclease sensitivity and histone modification within the mouse beta-globin locus. Mol Cell Biol 23: 5234-5244.

35. BURKE, T. W., and J. T. Kadonaga, 1997 The downstream core promoter element, DPE, is conserved from Drosophila to humans and is recognized by TAFII60 of Drosophila. Genes Dev 11: 3020-3031.

36. Butler, J. E., and J. T. Kadonaga, 2001 Enhancer-promoter specificity mediated by DPE or TATA core promoter motifs. Genes Dev 15: 2515-2519.

37. Byrd, K., and V. G. Corces, 2003 Visualization of chromatin domains created by the gypsy insulator of Drosophila. J Cell Biol 162: 565-574.

38. Cai, H., and M. Levine, 1995 Modulation of enhancer-promoter interactions by insulators in the Drosophila embryo. Nature 376: 533-536.

39. Cai, H. N., and P. Shen, 2001 Effects of cis arrangement of chromatin insulators on enhancer-blocking activity. Science 291: 493-495.

40. Calhoun, V. C., and M. Levine, 2003 Long-range enhancer-promoter interactions in the Scr-Antp interval of the Drosophila Antennapedia complex. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 9878-9883.

41. Calhoun, V. C., A. Stathopoulos and M. Levine, 2002 Promoter-proximal tethering elements regulate enhancer-promoter specificity in the Drosophila Antennapedia complex. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 9243-9247.

42. Casacuberta, E., and M. L. Pardue, 2003a HeT-A elements in Drosophila virilis: retrotransposon telomeres are conserved across the Drosophila genus. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 14091-14096.

43. Casacuberta, E., and M. L. Pardue, 2003b Transposon telomeres are widely distributed in the Drosophila genus: TART elements in the virilis group. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 33633368.

44. Cech, T. R., 2004 Beginning to understand the end of the chromosome. Cell 116: 273-279.

45. Cenci, G., l. clapponi and M. Gatti, 2005 The mechanism of telomere protection: a comparison between Drosophila and humans. Chromosoma 114: 135-145.

46. Cenci, G., R. B. Rawson, G. Belloni, D. H. Castrillon, M. Tudor et al., 1997 UbcDl, a Drosophila ubiquitin-conjugating enzyme required for proper telomere behavior. Genes Dev 11: 863-875.

47. Cenci, G., G. Siriaco, G. D. Raffa, R. Kellum and M. Gatti, 2003 The Drosophila HOAP protein is required for telomere capping. Nat Cell Biol 5: 82-84.

48. Chen, J. D., and V. Pirrotta, 1993 Stepwise assembly of hyperaggregated forms of Drosophila zeste mutant protein suppresses white gene expression in vivo. EMBO J 12: 20612073.

49. Chepelev, I., G. Wei, D. Wangsa, Q. Tang and K. Zhao, 2012 Characterization of genome-wide enhancer-promoter interactions reveals co-expression of interacting genes and modes of higher order chromatin organization. Cell Res 22: 490-503.

50. Chernukhin, I., S. Shamsuddin, S. Y. Kang, R. Bergstrom, Y. W. Kwon et al., 2007 CTCF interacts with and recruits the largest subunit of RNA polymerase II to CTCF target sites genome-wide. Mol Cell Biol 27: 1631-1648.

51. Chien, R., W. Zeng, S. Kawauchi, M. A. Bender, R. Santos et al., 2011 Cohesin mediates chromatin interactions that regulate mammalian beta-globin expression. J Biol Chem 286: 17870-17878.

52. Chuang, C. H., A. E. Carpenter, B. Fuchsova, T. Johnson, P. de Lanerolle et al., 2006 Long-range directional movement of an interphase chromosome site. Curr Biol 16: 825-831.

53. Ciapponi, L., G. Cenci, J. Ducau, C. Flores, D. Johnson-Schlitz et al., 2004 The Drosophila Mrel 1/Rad50 complex is required to prevent both telomeric fusion and chromosome breakage. Curr Biol 14: 1360-1366.

54. Clapier, C. R., and B. R. Cairns, 2009 The biology of chromatin remodeling complexes. Annu Rev Biochem 78: 273-304.

55. Creyghton, M. P., A. W. Cheng, G. G. Welstead, T. Kooistra, B. W. Carey et al., 2010 Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 21931-21936.

56. Cryderman, D. E., E. J. Morris, H. Biessmann, S. C. Elgin and L. L. Wallrath, 1999 Silencing at Drosophila telomeres: nuclear organization and chromatin structure play critical roles. EMBO J 18: 3724-3735.

57. D'Ambrosio, C., C. K. Schmidt, Y. Katou, G. Kelly, T. Itoh et al., 2008 Identification of cis-acting sites for condensin loading onto budding yeast chromosomes. Genes Dev 22: 22152227.

58. Danilevskaya, O., F. Slot, M. Pavlova and M. L. Pardue, 1994a Structure of the Drosophila HeT-A transposon: a retrotransposon-like element forming telomeres. Chromosoma 103: 215-224.

59. Danilevskaya, O. N., F. Slot, K. L. Traverse, N. C. Hogan and M. L. Pardue, 1994b Drosophila telomere transposon HeT-A produces a transcript with tightly bound protein. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 6679-6682.

60. Dean, A., 2011 In the loop: long range chromatin interactions and gene regulation. Brief Funct Genomics 10: 3-10.

61. Deaton, A. M., and A. Bird, 2011 CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev 25: 1010-1022.

62. Degner, S. C., T. P. Wong, G. Jankevicius and A. J. Feeney, 2009 Cutting edge: developmental stage-specific recruitment of cohesin to CTCF sites throughout immunoglobulin loci during B lymphocyte development. J Immunol 182: 44-48.

63. Dejardin, J., and G. Cavalli, 2004 Chromatin inheritance upon Zeste-mediated Brahma recruitment at a minimal cellular memory module. EMBO J 23: 857-868.

64. Dekker, J., K. Rippe, M. Dekker and N. Kleckner, 2002 Capturing chromosome conformation. Science 295: 1306-1311.

65. Deng, B., S. Melnik and P. R. Cook, 2012a Transcription factories, chromatin loops, and the dysregulation of gene expression in malignancy. Semin Cancer Biol.

66. Deng, W., J. Lee, H. Wang, J. Miller, A. Reik et al., 2012b Controlling long-range genomic interactions at a native locus by targeted tethering of a looping factor. Cell 149: 12331244.

67. Dillon, N., T. Trimborn, J. Strouboulis, P. Fraser and F. Grosveld, 1997 The effect of distance on long-range chromatin interactions. Mol Cell 1: 131-139.

68. Djebali, S., C. A. Davis, A. Merkel, A. Dobin, T. Lassmann et al., 2012 Landscape of transcription in human cells. Nature 489: 101-108.

69. Donze, D., C. R. Adams, J. Rine and R. T. Kamakaka, 1999 The boundaries of the silenced HMR domain in Saccharomyces cerevisiae. Genes Dev 13: 698-708.

70. Donze, D., and R. T. Kamakaka, 2001 RNA polymerase III and RNA polymerase II promoter complexes are heterochromatin barriers in Saccharomyces cerevisiae. EMBO J 20: 520-531.

71. Dorsett, D., 1999 Distant liaisons: long-range enhancer-promoter interactions in Drosophila. Curr Opin Genet Dev 9: 505-514.

72. Dorsett, D., 2011 Cohesin: genomic insights into controlling gene transcription and development. Curr Opin Genet Dev 21: 199-206.

73. Drissen, R., R. J. Palstra, N. Gillemans, E. Splinter, F. Grosveld et al., 2004 The active spatial organization of the beta-globin locus requires the transcription factor EKLF. Genes Dev 18: 2485-2490.

74. Du, M. J., X. Lv, D. L. HAO, G. W. zhao, X. S. Wu et al., 2008 MafK/NF-E2 pi8 is required for beta-globin genes activation by mediating the proximity of LCR and active beta-globin genes in MEL cell line. Int J Biochem Cell Biol 40: 1481-1493.

75. Duan, Z., M. Andronescu, K. Schutz, S. McIlwain, Y. J. Kim et al., 2010 A three-dimensional model of the yeast genome. Nature 465: 363-367.

76. Dunaway, M., J. Y. Hwang, M. xiong and H. L. Yuen, 1997 The activity of the scs and scs' insulator elements is not dependent on chromosomal context. Mol Cell Biol 17: 182-189.

77. Dundr, M., J. K. Ospina, M. H. Sung, S. John, M. Upender et al., 2007 Actin-dependent intranuclear repositioning of an active gene locus in vivo. J Cell Biol 179: 1095-1103.

78. Dunham, I., A. Kundaje, S. F. Aldred, P. J. Collins, C. A. Davis et al., 2012 An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489: 57-74.

79. Eissenberg, J. C., and S. C. Elgin, 2000 The HP1 protein family: getting a grip on chromatin. Curr Opin Genet Dev 10: 204-210.

80. Espinas, M. L., E. Jimenez-Garcia, A. Vaquero, S. Canudas, J. Bernues et al, 1999 The N-terminal POZ domain of GAGA mediates the formation of oligomers that bind DNA with high affinity and specificity. J Biol Chem 274: 16461-16469.

81. FAJKUS J., ZENTGRAF U., 2002 Structure and maintenance of chromosome ends in plants. In: Krupp G., Parwaresch R., editors. Telomeres and Telomerases: Cancer and Biology. Chapter 23. Georgetown. TX: Landes Bioscience.

82. Fanti, L., G. Giovinazzo, M. Berloco and S. Pimpinelli, 1998 The heterochromatin protein 1 prevents telomere fusions in Drosophila. Mol Cell 2: 527-538.

83. Farkas, G., J. Gausz, M. Galloni, G. Reuter, H. Gyurkovics et al, 1994 The Trithorax-like gene encodes the Drosophila GAGA factor. Nature 371: 806-808.

84. Farrell, C. M., A. Grinberg, S. P. Huang, D. Chen, J. G. Pichel et al, 2000 A large upstream region is not necessary for gene expression or hypersensitive site formation at the mouse beta -globin locus. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 14554-14559.

85. Fernandez, M., and D. Miranda-Saavedra, 2012 Genome-wide enhancer prediction from epigenetic signatures using genetic algorithm-optimized support vector machines. Nucleic Acids Res 40: e77.

86. Ferrai, C., G. Naum-Ongania, E. Longobardi, M. Palazzolo, A. Disanza et al, 2009 Induction of HoxB transcription by retinoic acid requires actin polymerization. Mol Biol Cell 20: 3543-3551.

87. Fisher, S., E. A. Grice, R. M. Vinton, S. L. Bessling and A. S. McCallion, 2006 Conservation of RET regulatory function from human to zebrafish without sequence similarity. Science 312: 276-279.

88. Fletcher, T. M., and J. C. Hansen, 1995 Core histone tail domains mediate oligonucleosome folding and nucleosomal DNA organization through distinct molecular mechanisms. J Biol Chem 270: 25359-25362.

89. Flint, J., G. P. Bates, K. Clark, A. Dorman, D. Willingham et al., 1997 Sequence comparison of human and yeast telomeres identifies structurally distinct subtelomeric domains. Hum Mol Genet 6: 1305-1313.

90. Garcia-Cao, M., R. O'Sullivan, A. H. Peters, T. Jenuwein and M. A. Blasco, 2004 Epigenetic regulation of telomere length in mammalian cells by the Suv39hl and Suv39h2 histone methyltransferases. Nat Genet 36: 94-99.

91. Garcia-Ramirez, M., C. Rocchini and J. Ausio, 1995 Modulation of chromatin folding by histone acetylation. J Biol Chem 270: 17923-17928.

92. Gause, M., H. Hovhannisyan, T. Kan, S. Kuhfittig, V. Mogila et al., 1998 hobo Induced rearrangements in the yellow locus influence the insulation effect of the gypsy su(Hw)-binding region in Drosophila melanogaster. Genetics 149: 1393-1405.

93. Gause, M., P. morcillo and D. dorsett, 2001 Insulation of enhancer-promoter communication by a gypsy transposon insert in the Drosophila cut gene: cooperation between suppressor of hairy-wing and modifier of mdg4 proteins. Mol Cell Biol 21: 4807-4817.

94. Gdula, D. A., and V. G. corces, 1997 Characterization of functional domains of the su(Hw) protein that mediate the silencing effect of mod(mdg4) mutations. Genetics 145: 153161.

95. George, J. A., and M. L. Pardue, 2003 The promoter of the heterochromatic Drosophila telomeric retrotransposon, HeT-A, is active when moved into euchromatic locations. Genetics 163: 625-635.

96. Georgiev, P., and M. Kozycina, 1996 Interaction between mutations in the suppressor of Hairy wing and modifier of mdg4 genes of Drosophila melanogaster affecting the phenotype of gypsy-induced mutations. Genetics 142: 425-436.

97. Georgiev, P., T. Tikhomirova, V. Yelagin, T. Belenkaya, E. Gracheva et al., 1997 Insertions of hybrid P elements in the yellow gene of Drosophila cause a large variety of mutant phenotypes. Genetics 146: 583-594.

98. Georgiev, P. G., and T. I. Gerasimova, 1989 Novel genes influencing the expression of the yellow locus and mdg4 (gypsy) in Drosophila melanogaster. Mol Gen Genet 220: 121-126.

99. Gerasimova, T. I., D. A. Gdula, D. V. Gerasimov, O. Simonova and V. G. Corces, 1995 A Drosophila protein that imparts directionality on a chromatin insulator is an enhancer of position-effect variegation. Cell 82: 587-597.

100. Gerasimova, T. I., E. P. Lei, A. M. Bushey and V. G. Corces, 2007 Coordinated control of dCTCF and gypsy chromatin insulators in Drosophila. Mol Cell 28: 761-772.

101. Gerstein, M. B., a. Kundaje, M. Hariharan, S. G. Landt, K. K. Yan et al., 2012 Architecture of the human regulatory network derived from ENCODE data. Nature 489: 91-100.

102. Geyer, P. K., and I. Clark, 2002 Protecting against promiscuity: the regulatory role of insulators. Cell Mol Life Sci 59: 2112-2127.

103. Geyer, P. K., and V. G. Corces, 1987 Separate regulatory elements are responsible for the complex pattern of tissue-specific and developmental transcription of the yellow locus in Drosophila melanogaster. Genes Dev 1: 996-1004.

104. Geyer, P. K., C. Spana and V. G. Corces, 1986 On the molecular mechanism of gypsy-induced mutations at the yellow locus of Drosophila melanogaster. EMBO J 5: 2657-2662.

105. Ghisletti, S., I. Barozzi, F. Mietton, S. Polletti, F. De Santa et al., 2010 Identification and characterization of enhancers controlling the inflammatory gene expression program in macrophages. Immunity 32: 317-328.

106. Ghosh, D., T. I. gerasimova and V. G. Corces, 2001 Interactions between the Su(Hw) and Mod(mdg4) proteins required for gypsy insulator function. EMBO J 20: 2518-2527.

107. Gloor, G. B., N. A. Nassif, D. M. Johnson-Schlitz, C. R. Preston and W. R. Engels, 1991 Targeted gene replacement in Drosophila via P element-induced gap repair. Science 253: 1110-1117.

108. Gone, K. G., and S. Lindquist, 1989 The FLP recombinase of yeast catalyzes site-specific recombination in the Drosophila genome. Cell 59: 499-509.

109. Golovnin, A., E. Melnick, A. Mazur and P. Georgiev, 2005 Drosophila Su(Hw) insulator can stimulate transcription of a weakened yellow promoter over a distance. Genetics 170: 1133-1142.

110. Greider, C. W., and E. H. Blackburn, 1985 Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 43: 405-413.

111. Gross, D. S., and W. T. Garrard, 1988 Nuclease hypersensitive sites in chromatin. Annu Rev Biochem 57: 159-197.

112. Gurudatta, B. V., and V. G. Corces, 2009 Chromatin insulators: lessons from the fly. Brief Funct Genomic Proteomic 8: 276-282.

113. Haering, C. H., and R. jessberger, 2012 Cohesin in determining chromosome architecture. Exp Cell Res 318: 1386-1393.

114. Hanscombe, O., D. Whyatt, P. Fraser, N. Yannoutsos, D. Greaves et al., 1991 Importance of globin gene order for correct developmental expression. Genes Dev 5: 1387-1394.

115. Hare, E. E., B. K. Peterson, V. N. Iyer, R. Meier and M. B. Eisen, 2008 Sepsid even-skipped enhancers are functionally conserved in Drosophila despite lack of sequence conservation. PLoS Genet 4: el000106.

116. Harley, C. B., A. B. Futcher and C. W. Greider, 1990 Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature 345: 458-460.

117. Hastie, N. D., M. Dempster, M. G. Dunlop, A. M. Thompson, D. K. Green et al., 1990 Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing. Nature 346: 866-868.

118. Heintzman, N. D., R. K. Stuart, G. Hon, Y. Fu, C. W. Ching et al., 2007 Distinct and predictive chromatin signatures of transcriptional promoters and enhancers in the human genome. Nat Genet 39: 311-318.

119. Henderson, E. R., and E. H. Blackburn, 1989 An overhanging 3' terminus is a conserved feature of telomeres. Mol Cell Biol 9: 345-348.

120. Hou, C., R. Dale and A. Dean, 2010 Cell type specificity of chromatin organization mediated by CTCF and cohesin. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 3651-3656.

121. Hou, C., H. Zhao, K. Tanimoto and A. Dean, 2008 CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 20398-20403.

122. Hu, Q„ Y. S. Kwon, E. Nunez, M. D. Cardamone, K. R. Hutt et al., 2008 Enhancing nuclear receptor-induced transcription requires nuclear motor and LSD 1-dependent gene networking in interchromatin granules. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 19199-19204.

123. Huang, D. H., Y. L. Chang, C. C. Yang, I. C. Pan and B. King, 2002 pipsqueak encodes a factor essential for sequence-specific targeting of a polycomb group protein complex. Mol Cell Biol 22: 6261-6271.

124. Hur, M. W., J. D. Laney, S. H. Jeon, J. Ali and M. D. Biggin, 2002 Zeste maintains repression of Ubx transgenes: support for a new model of Polycomb repression. Development 129:1339-1343.

125. Jin, C., and G. Felsenfeld, 2007 Nucleosome stability mediated by histone variants H3.3 and H2A.Z. Genes Dev 21: 1519-1529.

126. Jin, C., C. Zang, G. Wei, K. Cui, W. Peng et al., 2009 H3.3/H2A.Z double variant-containing nucleosomes mark 'nucleosome-free regions' of active promoters and other regulatory regions. Nat Genet 41: 941-945.

127. Juven-Gershon, T., J. Y. Hsu and J. T. Kadonaga, 2006 Perspectives on the RNA polymerase II core promoter. Biochem Soc Trans 34: 1047-1050.

128. Kagey, M. H., J. J. Newman, S. Bilodeau, Y. Zhan, D. A. Orlando et al., 2010 Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture. Nature 467: 430-435.

129. Kahn, T., M. Savitsky and P. Georgiev, 2000 Attachment of HeT-A sequences to chromosomal termini in Drosophila melanogaster may occur by different mechanisms. Mol Cell Biol 20: 7634-7642.

130. Kal, A. J., T. Mahmoudi, N. B. Zak and C. P. Verrijzer, 2000 The Drosophila brahma complex is an essential coactivator for the trithorax group protein zeste. Genes Dev 14: 10581071.

131. Kalkhoven, E., 2004 CBP and p300: HATs for different occasions. Biochem Pharmacol 68: 1145-1155.

132. Kamnert, I., C. C. Lopez, M. Rosen and J. E. Edstrom, 1997 Telomeres terminating with long complex tandem repeats. Hereditas 127: 175-180.

133. Karpen, G. H., and A. C. Spradling, 1992 Analysis of subtelomeric heterochromatin in the Drosophila minichromosome Dpi 187 by single P element insertional mutagenesis. Genetics 132: 737-753.

134. Katsani, K. R., M. A. Hajibagheri and C. P. Verrijzer, 1999 Co-operative DNA binding by GAGA transcription factor requires the conserved BTB/POZ domain and reorganizes promoter topology. EMBO J 18: 698-708.

135. Kaufman, P. D., R. F. Doll and D. C. Rio, 1989 Drosophila P element transposase recognizes internal P element DNA sequences. Cell 59: 359-371.155. kellum, R., 2003 HP1 complexes and heterochromatin assembly. Curr Top Microbiol Immunol 274: 53-77.

136. Khurana, J. S., J. Xu, Z. Weng and W. E. Theurkauf, 2010 Distinct functions for the Drosophila piRNA pathway in genome maintenance and telomere protection. PLoS Genet 6: el001246.

137. Kilian, A., C. Stiff and A. Kleinhofs, 1995 Barley telomeres shorten during differentiation but grow in callus culture. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 9555-9559.

138. Kim, S. I., S. J. Bultman, C. M. Kiefer, A. Dean and E. H. Bresnick, 2009 BRG1 requirement for long-range interaction of a locus control region with a downstream promoter. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 2259-2264.

139. Kim, T. H., Z. K. Abdullaev, A. D. Smith, K. A. Ching, D. I. Loukinov et al., 2007 Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome. Cell 128: 1231-1245.

140. Kim, T. K., M. Hemberg, J. M. Gray, A. M. Costa, D. M. Bear et al., 2010 Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers. Nature 465: 182-187.

141. Kipling, D., and H. J. cooke, 1990 Hypervariable ultra-long telomeres in mice. Nature 347: 400-402.

142. Klattenhoff, C., and W. Theurkauf, 2008 Biogenesis and germline functions of piRNAs. Development 135: 3-9.

143. Klattenhoff, C., H. XI, C. Li, S. Lee, J. Xu et al., 2009 The Drosophila HP1 homolog Rhino is required for transposon silencing and piRNA production by dual-strand clusters. Cell 138: 1137-1149.

144. Klobutcher, L. A., M. T. Swanton, P. Donini and D. M. Prescott, 1981 All gene-sized DNA molecules in four species of hypotrichs have the same terminal sequence and an unusual 3' terminus. Proc Natl Acad Sci U S A 78: 3015-3019.

145. Koch, C. M., R. M. Andrews, P. Flicek, S. C. Dillon, U. Karaoz et al., 2007 The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines. Genome Res 17: 691-707.

146. Koike, M., 2002 Dimerization, translocation and localization of Ku70 and Ku80 proteins. J Radiat Res 43: 223-236.

147. Kooren, J., R. J. Palstra, P. Klous, E. Splinter, M. von Lindern et al., 2007 Beta-globin active chromatin Hub formation in differentiating erythroid cells and in p45 NF-E2 knock-out mice. J Biol Chem 282: 16544-16552.

148. Kravchenko, E., E. Savitskaya, O. Kravchuk, A. Parshikov, P. Georgiev et al., 2005 Pairing between gypsy insulators facilitates the enhancer action in trans throughout the Drosophila genome. Mol Cell Biol 25: 9283-9291.

149. Krebs, A. R., K. Karmodiya, M. Lindahl-Allen, K. Struhl and L. Tora, 2011 SAGA and ATAC histone acetyl transferase complexes regulate distinct sets of genes and ATAC defines a class of p300-independent enhancers. Mol Cell 44: 410-423.

150. Kuhn, E. J., and P. K. Geyer, 2003 Genomic insulators: connecting properties to mechanism. Curr Opin Cell Biol 15: 259-265.

151. Kutach, A. K., and J. T. Kadonaga, 2000 The downstream promoter element DPE appears to be as widely used as the TATA box in Drosophila core promoters. Mol Cell Biol 20: 4754-4764.

152. Kyrchanova, O., D. Chetverina, O. Maksimenko, A. Kullyev and P. Georgiev, 2008a Orientation-dependent interaction between Drosophila insulators is a property of this class of regulatory elements. Nucleic Acids Res 36: 7019-7028.

153. Kyrchanova, O., S. Toshchakov, Y. Podstreshnaya, A. Parshikov and P. Georgiev, 2008b Functional interaction between the Fab-7 and Fab-8 boundaries and the upstream promoter region in the Drosophila Abd-B gene. Mol Cell Biol 28: 4188-4195.

154. Lagrange, T., A. N. Kapanidis, H. Tang, D. Reinberg and R. H. Ebright, 1998 New core promoter element in RNA polymerase Independent transcription: sequence-specific DNA binding by transcription factor IIB. Genes Dev 12: 34-44.

155. Lan, X., H. Witt, K. Katsumura, Z. Ye, Q. Wang et al., 2012 Integration of Hi-C and ChlP-seq data reveals distinct types of chromatin linkages. Nucleic Acids Res 40: 7690-7704.

156. Laney, J. D., and M. D. Biggin, 1997 Zeste-mediated activation by an enhancer is independent of cooperative DNA binding in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 94: 3602-3604.

157. Lanzuolo, C., V. Roure, J. Dekker, F. Bantignies and V. Orlando, 2007 Polycomb response elements mediate the formation of chromosome higher-order structures in the bithorax complex. Nat Cell Biol 9: 1167-1174.

158. Lee, H., K. W. Kraus, M. F. Wolfner and J. T. Lis, 1992 DNA sequence requirements for generating paused polymerase at the start of hsp70. Genes Dev 6: 284-295.

159. Lei, E. P., and V. G. Corces, 2006 RNA interference machinery influences the nuclear organization of a chromatin insulator. Nat Genet 38: 936-941.

160. Lenhard, B., A. Sandelin and P. Carninci, 2012 Metazoan promoters: emerging characteristics and insights into transcriptional regulation. Nat Rev Genet 13: 233-245.

161. Levis, R. W., 1989 Viable deletions of a telomere from a Drosophila chromosome. Cell 58: 791-801.

162. Levis, R. W., R. Ganesan, K. Houtchens, L. A. Tolar and F. M. Sheen, 1993 Transposons in place of telomeric repeats at a Drosophila telomere. Cell 75: 1083-1093.

163. Levy, D. L., and E. H. Blackburn, 2004 Counting of Riflp and Rif2p on Saccharomyces cerevisiae telomeres regulates telomere length. Mol Cell Biol 24: 10857-10867.

164. Li, Q., G. Barkess and H. Qian, 2006 Chromatin looping and the probability of transcription. Trends Genet 22: 197-202.

165. Li, X. Y., S. MacArthur, R. Bourgon, D. Nix, D. A. Pollard et al., 2008 Transcription factors bind thousands of active and inactive regions in the Drosophila blastoderm. PLoS Biol 6: e27.

166. LlM, A. K., L. Tao and T. Kai, 2009 piRNAs mediate posttranscriptional retroelement silencing and localization to pi-bodies in the Drosophila germline. J Cell Biol 186: 333-342.

167. Lin, Q., D. Wu and J. Zhou, 2003 The promoter targeting sequence facilitates and restricts a distant enhancer to a single promoter in the Drosophila embryo. Development 130: 519-526.

168. LINDSLEY D. L., ZIMM G. G., 1992 The genome of Drosophila melanogaster. Academic Press.New York. N.Y.

169. Lingner, J., J. P. Cooper and T. R. Cech, 1995 Telomerase and DNA end replication: no longer a lagging strand problem? Science 269: 1533-1534.

170. Liu, Z., D. R. Scannell, M. B. Eisen and R. Tjian, 2011 Control of embryonic stem cell lineage commitment by core promoter factor, TAF3. Cell 146: 720-731.193. louis, E. J., 1995 The chromosome ends of Saccharomyces cerevisiae. Yeast 11: 15531573.

171. Macdonald, P. M., P. Ingham and G. Struhl, 1986 Isolation, structure, and expression of even-skipped: a second pair-rule gene of Drosophila containing a homeo box. Cell 47: 721734.

172. Mahmoudi, T., K. R. Katsani and C. P. Verrijzer, 2002 GAGA can mediate enhancer function in trans by linking two separate DNA molecules. EMBO J 21: 1775-1781.

173. Majumder, P., and H. N. Cai, 2003 The functional analysis of insulator interactions in the Drosophila embryo. Proc Natl Acad Sci U S A 100: 5223-5228.

174. Majumder, P., J. A. Gomez, B. P. Chadwick and J. M. Boss, 2008 The insulator factor CTCF controls MHC class II gene expression and is required for the formation of long-distance chromatin interactions. J Exp Med 205: 785-798.

175. Marcand, S., V. Brevet, C. Mann and E. Gilson, 2000 Cell cycle restriction of telomere elongation. Curr Biol 10: 487-490.

176. Marin, L., M. Lehmann, D. Nouaud, H. Izaabel, D. Anxolabehere et al., 2000 P-Element repression in Drosophila melanogaster by a naturally occurring defective telomeric P copy. Genetics 155: 1841-1854.

177. Mason, J. M., A. Y. Konev and H. Biessmann, 2003a Telomeric position effect in drosophila melanogaster reflects a telomere length control mechanism. Genetica 117: 319-325.

178. Mason, J. M., A. Y. Konev, M. D. Golubovsky and H. Biessmann, 2003b Cis- and trans-acting influences on telomeric position effect in Drosophila melanogaster detected with a subterminal transgene. Genetics 163: 917-930.

179. Mason, J. M., J. Ransom and A. Y. Konev, 2004 A deficiency screen for dominant suppressors of telomeric silencing in Drosophila. Genetics 168: 1353-1370.

180. Maston, G. A., S. K. Evans and M. R. Green, 2006 Transcriptional regulatory elements in the human genome. Annu Rev Genomics Hum Genet 7: 29-59.

181. Mateos-Langerak, J., and G. Cavalli, 2008 Polycomb group proteins and long-range gene regulation. Adv Genet 61: 45-66.

182. Matthews, J. M., and J. E. Visvader, 2003 LIM-domain-binding protein 1: a multifunctional cofactor that interacts with diverse proteins. EMBO Rep 4: 1132-1137.

183. McClintock, B., 1941 The Stability of Broken Ends of Chromosomes in Zea Mays. Genetics 26: 234-282.

184. McGaughey, D. M., R. M. Vinton, J. Huynh, A. Al-Saif, M. A. Beer et al., 2008 Metrics of sequence constraint overlook regulatory sequences in an exhaustive analysis at phox2b. Genome Res 18: 252-260.

185. Meireles-Filho, A. C., and A. Stark, 2009 Comparative genomics of gene regulation-conservation and divergence of cis-regulatory information. Curr Opin Genet Dev 19: 565-570.

186. Melnick, A., G. Carlile, K. F. Ahmad, C. L. Kiang, C. Corcoran et al., 2002 Critical residues within the BTB domain of PLZF and Bcl-6 modulate interaction with corepressors. Mol Cell Biol 22: 1804-1818.

187. Melnikova, L., and P. Georgiev, 2002 Enhancer of terminal gene conversion, a new mutation in Drosophila melanogaster that induces telomere elongation by gene conversion. Genetics 162: 1301-1312.

188. Melnikova, L., A. Kulikov and P. Georgiev, 1996 Interactions between cut wing mutations and mutations in zeste, and the enhancer of yellow and Polycomb group genes of Drosophila melanogaster. Mol Gen Genet 252: 230-236.

189. Merika, M., A. J. Williams, G. Chen, T. Collins and D. Thanos, 1998 Recruitment of CBP/p300 by the IFN beta enhanceosome is required for synergistic activation of transcription. Mol Cell 1:277-287.

190. Mihaly, J., I. Hogga, S. Barges, M. Galloni, R. K. Mishra et al., 1998 Chromatin domain boundaries in the Bithorax complex. Cell Mol Life Sci 54: 60-70.

191. Mikhailovsky, S., T. Belenkaya and P. Georgiev, 1999 Broken chromosomal ends can be elongated by conversion in Drosophila melanogaster. Chromosoma 108: 114-120.

192. Mikkelsen, T. S., Z. Xu, X. Zhang, L. Wang, J. M. Gimble et al., 2010 Comparative epigenomic analysis of murine and human adipogenesis. Cell 143: 156-169.

193. Misulovin, Z., Y. B. Schwartz, X. Y. Li, T. G. Kahn, M. Gause et al., 2008 Association of cohesin and Nipped-B with transcriptionally active regions of the Drosophila melanogaster genome. Chromosoma 117: 89-102.

194. Mitchell, J. A., and P. Fraser, 2008 Transcription factories are nuclear subcompartments that remain in the absence of transcription. Genes Dev 22: 20-25.

195. Mito, Y., J. G. Henikoff and S. Henikoff, 2007 Histone replacement marks the boundaries of cis-regulatory domains. Science 315: 1408-1411.

196. Moqtaderi, Z., J. Wang, D. Raha, R. J. White, M. Snyder et al., 2010 Genomic binding profiles of functionally distinct RNA polymerase III transcription complexes in human cells. Nat Struct Mol Biol 17: 635-640.

197. Moreau, P., R. Hen, B. Wasylyk, R. Everett, M. P. Gaub et al., 1981 The SV40 72 base repair repeat has a striking effect on gene expression both in SV40 and other chimeric recombinants. Nucleic Acids Res 9: 6047-6068.

198. Morris, J. R., D. A. Petrov, A. M. Lee and C. T. Wu, 2004 Enhancer choice in cis and in trans in Drosophila melanogaster: role of the promoter. Genetics 167: 1739-1747.

199. Moshkovich, N., P. Nisha, P. J. Boyle, B. A. Thompson, R. K. Dale et al., 2011 RNAi-independent role for Argonaute2 in CTCF/CP190 chromatin insulator function. Genes Dev 25: 1686-1701.

200. Muller, A. E., Y. Kamisugi, R. Gruneberg, I. Niedenhof, R. J. Horold et al., 1999 Palindromic sequences and A+T-rich DNA elements promote illegitimate recombination in Nicotiana tabacum. J Mol Biol 291: 29-46.

201. Mullins, M. C., D. C. RlO and G. M. Rubin, 1989 cis-acting DNA sequence requirements for P-element transposition. Genes Dev 3: 729-738.

202. Nassif, N., J. Penney, S. Pal, W. R. Engels and G. B. Gloor, 1994 Efficient copying of nonhomologous sequences from ectopic sites via P-element-induced gap repair. Mol Cell Biol 14: 1613-1625.

203. Natarajan, A., G. G. Yardimci, N. C. Sheffield, G. E. Crawford and U. Ohler, 2012 Predicting cell-type-specific gene expression from regions of open chromatin. Genome Res 22: 1711-1722.

204. Negre, N., C. D. Brown, P. K. Shah, P. Kheradpour, C. A. Morrison et al., 2010 A comprehensive map of insulator elements for the Drosophila genome. PLoS Genet 6: el 000814.

205. O'Brien, T„ R. C. Wilkins, C. Giardina and J. T. Lis, 1995 Distribution of GAGA protein on Drosophiia genes in vivo. Genes Dev 9: 1098-1110.

206. Ohler, U., and D. A. Wassarman, 2010 Promoting developmental transcription. Development 137: 15-26.

207. Ohtsuki, S., and M. Levine, 1998 GAGA mediates the enhancer blocking activity of the eve promoter in the Drosophila embryo. Genes Dev 12: 3325-3330.

208. Oikemus, S. R., N. McGinnis, J. Queiroz-Machado, H. Tukachinsky, S. Takada et al., 2004 Drosophila atm/telomere fusion is required for telomeric localization of HP1 and telomere position effect. Genes Dev 18: 1850-1861.

209. Olovnikov, A. M., 1973 A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol 41: 181-190.

210. Pal-Bhadra, M., B. A. Leibovitch, S. G. Gandhi, M. Rao, U. Bhadra et al., 2004 Heterochromatic silencing and HP1 localization in Drosophila are dependent on the RNAi machinery. Science 303: 669-672.

211. Palstra, R. J., and F. Grosveld, 2012 Transcription factor binding at enhancers: shaping a genomic regulatory landscape in flux. Front Genet 3: 195.

212. Palstra, R. J., M. Simonis, P. Klous, E. Brasset, B. Eijkelkamp et al., 2008 Maintenance of long-range DNA interactions after inhibition of ongoing RNA polymerase II transcription. PLoS One 3: el661.

213. Palstra, R. J., B. Tolhuis, E. Splinter, R. Nijmeijer, F. Grosveld et al., 2003 The beta-globin nuclear compartment in development and erythroid differentiation. Nat Genet 35: 190-194.

214. PaPANTONIS, A., and P. R. COOK, 2010 Genome architecture and the role of transcription. Curr Opin Cell Biol 22: 271-276.

215. Pardue, M. L., and P. G. DeBaryshe, 1999 Telomeres and telomerase: more than the end of the line. Chromosoma 108: 73-82.

216. Pardue, M. L., and P. G. DeBaryshe, 2003 Retrotransposons provide an evolutionarily robust non-telomerase mechanism to maintain telomeres. Annu Rev Genet 37: 485-511.

217. Parelho, V., S. Hadjur, M. Spivakov, M. Leleu, S. Sauer et al., 2008 Cohesins functionally associate with CTCF on mammalian chromosome arms. Cell 132: 422-433.

218. Parnell, T. J., M. M. Viering, A. Skjesol, C. Helou, E. J. Kuhn et al., 2003 An endogenous suppressor of hairy-wing insulator separates regulatory domains in Drosophila. Proc Natl Acad Sei U S A 100: 13436-13441.

219. Pastwa, E., and J. Blasiak, 2003 Non-homologous DNA end joining. Acta Biochim Pol 50: 891-908.

220. Pekowska, A., T. Benoukraf, J. Zacarías-Cabeza, M. Belhocine, F. Koch et al., 2011 H3K4 tri-methylation provides an epigenetic signature of active enhancers. EMBO J 30: 4198-4210.

221. Perrini, B., L. Piacentini, L. Fanti, F. Altieri, S. Chichiarelli et al., 2004 HP1 controls telomere capping, telomere elongation, and telomere silencing by two different mechanisms in Drosophila. Mol Cell 15: 467-476.

222. Petrascheck, M., D. Escher, T. Mahmoudi, C. P. Verrijzer, W. Schaffner et al., 2005 DNA looping induced by a transcriptional enhancer in vivo. Nucleic Acids Res 33: 37433750.

223. Phillips, J. E., and V. G. Corces, 2009 CTCF: master weaver of the genome. Cell 137: 1194-1211.257. plrrotta, v., 1991 The genetics and molecular biology of zeste in Drosophila melanogaster. Adv Genet 29: 301-348.

224. Pirrotta, V., S. Bickel and C. Mariani, 1988 Developmental expression of the Drosophila zeste gene and localization of zeste protein on polytene chromosomes. Genes Dev 2: 1839-1850.

225. Pirrotta, V., and L. Rastelli, 1994 White gene expression, repressive chromatin domains and homeotic gene regulation in Drosophila. Bioessays 16: 549-556.

226. Pirrotta, V., H. Steller and M. P. Bozzetti, 1985 Multiple upstream regulatory elements control the expression of the Drosophila white gene. EMBO J 4: 3501-3508.

227. Porter, S. E., P. W. Greenwell, K. B. Ritchie and T. D. Petes, 1996 The DNA-binding protein Hdflp (a putative Ku homologue) is required for maintaining normal telomere length in Saccharomyces cerevisiae. Nucleic Acids Res 24: 582-585.

228. Poux, S., R. melfl and V. Pirrotta, 2001 Establishment of Polycomb silencing requires a transient interaction between PC and ESC. Genes Dev 15: 2509-2514.

229. PURDY, A., and T. T. SU, 2004 Telomeres: not all breaks are equal. Curr Biol 14: R613-614.

230. Qian, S., B. Varjavand and V. Pirrotta, 1992 Molecular analysis of the zeste-white interaction reveals a promoter-proximal element essential for distant enhancer-promoter communication. Genetics 131: 79-90.

231. Raab JR, Chiu J, Zhu J, Katzman S, Kurukuti S, et al., 2012 Human tRNA genes function as chromatin insulators. EMBOJ. 31:330-50

232. Raffa, G. D., G. Cenci, G. Siriaco, M. L. Goldberg and M. Gatti, 2005 The putative Drosophila transcription factor woe is required to prevent telomeric fusions. Mol Cell 20: 821831.

233. Rashkova, S., S. E. Karam, R. Kellum and M. L. Pardue, 2002a Gag proteins of the two Drosophila telomeric retrotransposons are targeted to chromosome ends. J Cell Biol 159: 397-402.

234. Rashkova, S., S. E. Karam and M. L. Pardue, 2002b Element-specific localization of Drosophila retrotransposon Gag proteins occurs in both nucleus and cytoplasm. Proc Natl Acad SciUS A 99: 3621-3626.

235. Reiss, D., T. Josse, D. Anxolabehere and S. Ronsseray, 2004 aubergine mutations in Drosophila melanogaster impair P cytotype determination by telomeric P elements inserted in heterochromatin. Mol Genet Genomics 272: 336-343.

236. Ren, X., R. Siegel, U. Kim and R. G. Roeder, 2011 Direct interactions of OCA-B and TFII-I regulate immunoglobulin heavy-chain gene transcription by facilitating enhancer-promoter communication. Mol Cell 42: 342-355.

237. Richards, E. J., and F. M. Ausubel, 1988 Isolation of a higher eukaryotic telomere from Arabidopsis thaliana. Cell 53: 127-136.

238. Riha, K., T. D. Mcknight, J. Fajkus, B. Vyskot and D. E. Shippen, 2000 Analysis of the G-overhang structures on plant telomeres: evidence for two distinct telomere architectures. Plant J 23: 633-641.

239. Ringrose, L., S. Chabanis, P. O. Angrand, C. Woodroofe and A. F. Stewart, 1999 Quantitative comparison of DNA looping in vitro and in vivo: chromatin increases effective DNA flexibility at short distances. EMBO J 18: 6630-6641.

240. Roh, T. Y., S. Cuddapah and K. Zhao, 2005 Active chromatin domains are defined by acetylation islands revealed by genome-wide mapping. Genes Dev 19: 542-552.

241. Roh, T. Y., G. Wei, C. M. Farrell and K. Zhao, 2007 Genome-wide prediction of conserved and nonconserved enhancers by histone acetylation patterns. Genome Res 17: 74-81.

242. Roth, C. W., F. Kobeski, M. F. Walter and H. Biessmann, 1997 Chromosome end elongation by recombination in the mosquito Anopheles gambiae. Mol Cell Biol 17: 5176-5183.

243. Rubio, E. D., D. J. Reiss, P. L. Welcsh, C. M. Disteche, G. N. Filippova et al., 2008 CTCF physically links cohesin to chromatin. Proc Natl Acad Sci U S A 105: 8309-8314.

244. Rusche, L. N., A. L. Kirchmaier and J. Rine, 2003 The establishment, inheritance, and function of silenced chromatin in Saccharomyces cerevisiae. Annu Rev Biochem 72: 481-516.

245. Sandelin, A., P. Carninci, B. Lenhard, J. Ponjavic, Y. Hayashizaki et al., 2007 Mammalian RNA polymerase II core promoters: insights from genome-wide studies. Nat Rev Genet 8: 424-436.

246. Sanyal, A., B. R. Lajoie, G. Jain and J. Dekker, 2012 The long-range interaction landscape of gene promoters. Nature 489: 109-113.

247. Savitsky, M., T. Kahn, E. Pomerantseva and P. Georgiev, 2003 Transvection at the end of the truncated chromosome in Drosophila melanogaster. Genetics 163: 1375-1387.

248. Savitsky, M., O. Kravchuk, L. Melnikova and P. Georgiev, 2002 Heterochromatin protein 1 is involved in control of telomere elongation in Drosophila melanogaster. Mol Cell Biol 22: 3204-3218.

249. Savitsky, M., D. Kwon, P. Georgiev, A. Kalmykova and V. Gvozdev, 2006 Telomere elongation is under the control of the RNAi-based mechanism in the Drosophila germline. Genes Dev 20: 345-354.

250. Schwarz, P. M., A. Felthauser, T. M. Fletcher and J. C. Hansen, 1996 Reversible oligonucleosome self-association: dependence on divalent cations and core histone tail domains. Biochemistry 35: 4009-4015.

251. Schwendemann, A., and M. Lehmann, 2002 Pipsqueak and GAGA factor act in concert as partners at homeotic and many other loci. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 12883-12888.

252. Scott, K. C., S. L. Merrett and H. F. Willard, 2006 A heterochromatin barrier partitions the fission yeast centromere into discrete chromatin domains. Curr Biol 16: 119-129.

253. Sheen, F. M., and R. W. Levis, 1994 Transposition of the LINE-like retrotransposon TART to Drosophila chromosome termini. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 12510-12514.

254. Shpiz, S., and A. Kalmykova, 2011 Role of piRNAs in the Drosophila telomere homeostasis. Mob Genet Elements 1: 274-278.

255. Shpiz, S., D. Kwon, Y. Rozovsky and A. Kalmykova, 2009 rasiRNA pathway controls antisense expression of Drosophila telomeric retrotransposons in the nucleus. Nucleic Acids Res 37: 268-278.

256. Shpiz, S., I. Olovnikov, A. Sergeeva, S. Lavrov, Y. Abramov et al., 2011 Mechanism of the piRNA-mediated silencing of Drosophila telomeric retrotransposons. Nucleic Acids Res 39: 8703-8711.

257. Silva, E., S. Tiong, M. Pedersen, E. Homola, A. Royou et al., 2004 ATM is required for telomere maintenance and chromosome stability during Drosophila development. Curr Biol 14: 1341-1347.

258. Siriaco, G. M., G. Cenci, A. Haoudi, L. E. Champion, C. Zhou et al., 2002 Telomere elongation (Tel), a new mutation in Drosophila melanogaster that produces long telomeres. Genetics 160: 235-245.

259. Smith, C. D., D. L. Smith, J. L. DeRisi and E. H. Blackburn, 2003 Telomeric protein distributions and remodeling through the cell cycle in Saccharomyces cerevisiae. Mol Biol Cell 14: 556-570.

260. Smith, G. C., and S. P. Jackson, 1999 The DNA-dependent protein kinase. Genes Dev 13: 916-934.

261. Soler, E., C. Andrieu-Soler, E. de Boer, J. C. Bryne, S. Thongjuea et al., 2010 The genome-wide dynamics of the binding of Ldbl complexes during erythroid differentiation. Genes Dev 24: 277-289.

262. Song, Y. H., G. Mirey, M. Betson, D. A. Haber and J. Settleman, 2004 The Drosophila ATM ortholog, dATM, mediates the response to ionizing radiation and to spontaneous DNA damage during development. Curr Biol 14: 1354-1359.

263. Spilianakis, C. G., and R. A. Flavell, 2004 Long-range intrachromosomal interactions in the T helper type 2 cytokine locus. Nat Immunol 5: 1017-1027.

264. Splinter, E., H. Heath, J. Kooren, R. J. Palstra, P. Klous et al., 2006 CTCF mediates long-range chromatin looping and local histone modification in the beta-globin locus. Genes Dev 20: 2349-2354.

265. Stadhouders, R., S. D. Pas, J. Anber, J. Voermans, T. H. Mes et al., 2010 The effect of primer-template mismatches on the detection and quantification of nucleic acids using the 5' nuclease assay. J Mol Diagn 12: 109-117.

266. Stadhouders, R., S. Thongjuea, C. Andrieu-Soler, R. J. Palstra, J. C. Bryne et al., 2012 Dynamic long-range chromatin interactions control Myb proto-oncogene transcription during erythroid development. EMBO J 31: 986-999.

267. Stellwagen, A. E., Z. W. Haimberger, J. R. Veatch and D. E. Gottschling, 2003 Ku interacts with telomerase RNA to promote telomere addition at native and broken chromosome ends. Genes Dev 17: 2384-2395.

268. Swanson, C. I., N. C. Evans and S. Barolo, 2010 Structural rules and complex regulatory circuitry constrain expression of a Notch- and EGFR-regulated eye enhancer. Dev Cell 18: 359-370.

269. Sykorova, E., J. Cartagena, M. Horakova, K. Fukui and J. Fajkus, 2003 Characterization of telomere-subtelomere junctions in Silene latifolia. Mol Genet Genomics 269: 13-20.

270. Taher, L., D. M. McGaughey, S. Maragh, I. Aneas, S. L. Bessling et al., 2011 Genome-wide identification of conserved regulatory function in diverged sequences. Genome Res 21: 1139-1149.

271. Tanimoto, K., A. Sugiura, A. Omori, G. Felsenfeld, J. D. Engel et al, 2003 Human beta-globin locus control region HS5 contains CTCF- and developmental stage-dependent enhancer-blocking activity in erythroid cells. Mol Cell Biol 23: 8946-8952.

272. Tartof, K. D., and S. Henikoff, 1991 Trans-sensing effects from Drosophila to humans. Cell 65: 201-203.

273. Teixeira, M. T., M. Arneric, P. Sperisen and J. Lingner, 2004 Telomere length homeostasis is achieved via a switch between teiomerase- extendible and -nonextendible states. Cell 117: 323-335.

274. Teng, S. C., and V. A. Zakian, 1999 Telomere-telomere recombination is an efficient bypass pathway for telomere maintenance in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol 19: 80838093.

275. Thompson, M., R. A. Haeusler, P. D. Good and D. R. Engelke, 2003 Nucleolar clustering of dispersed tRNA genes. Science 302: 1399-1401.

276. Thurman, R. E., E. Rynes, R. Humbert, j. Vierstra, M. T. Maurano et al., 2012 The accessible chromatin landscape of the human genome. Nature 489: 75-82.

277. Tiwari, V. K., K. M. McGarvey, J. D. Licchesi, J. E. Ohm, J. G. Herman et al., 2008 PcG proteins, DNA methylation, and gene repression by chromatin looping. PLoS Biol 6: 29112927.

278. Tolhuis, B., R. J. Palstra, E. Splinter, F. Grosveld and W. de Laat, 2002 Looping and interaction between hypersensitive sites in the active beta-globin locus. Mol Cell 10: 14531465.

279. Tompa, M., N. Li, T. L. BAILEY, G. M. Church, B. De Moor et al., 2005 Assessing computational tools for the discovery of transcription factor binding sites. Nat Biotechnol 23: 137-144.

280. Tse, C., T. Sera, A. P. Wolffe and J. C. Hansen, 1998 Disruption of higher-order folding by core histone acetylation dramatically enhances transcription of nucleosomal arrays by RNA polymerase III. Mol Cell Biol 18: 4629-4638.

281. Tsukiyama, T., P. B. Becker and C. Wu, 1994 ATP-dependent nucleosome disruption at a heat-shock promoter mediated by binding of GAGA transcription factor. Nature 367: 525-532.

282. Valenzuela, L., N. Dhillon and R. T. Kamakaka, 2009 Transcription independent insulation at TFIIIC-dependent insulators. Genetics 183: 131-148.

283. Van Bortle, K., and V. Corces, 2012 tDNA insulators and the emerging role of TFIIIC in genome organization. Transcription 3.

284. Wallace, J. A., and G. Felsenfeld, 2007 We gather together: insulators and genome organization. Curr Opin Genet Dev 17: 400-407.

285. Wallrath, L. L., 1998 Unfolding the mysteries of heterochromatin. Curr Opin Genet Dev 8: 147-153.

286. Wallrath, L. L., and S. C. Elgin, 1995 Position effect variegation in Drosophila is associated with an altered chromatin structure. Genes Dev 9: 1263-1277.

287. Walter, M. F., L. Bozorgnia, A. Maheshwari and H. Biessmann, 2001 The rate of terminal nucleotide loss from a telomere of the mosquito Anopheles gambiae. Insect Mol Biol 10: 105-110.

288. Walter, M. F., C. Jang, B. Kasravi, J. Donath, B. M. Mechler et al., 1995 DNA organization and polymorphism of a wild-type Drosophila telomere region. Chromosoma 104: 229-241.

289. Wang, Z., C. Zang, J. A. Rosenfeld, D. E. Schönes, A. Barski et al., 2008 Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nat Genet 40: 897-903.

290. Watson, J. D., 1972 Origin of concatemeric T7 DNA. Nat New Biol 239: 197-201.

291. Wei, W., and M. D. Brennan, 2000 Polarity of transcriptional enhancement revealed by an insulator element. Proc Natl Acad Sei U S A 97: 14518-14523.

292. Wendt, K. S., and J. M. Peters, 2009 How cohesin and CTCF cooperate in regulating gene expression. Chromosome Res 17: 201-214.

293. Wendt, K. S., K. Yoshida, T. Itoh, M. Bando, B. Koch et al., 2008 Cohesin mediates transcriptional insulation by CCCTC-binding factor. Nature 451: 796-801.

294. West, A. G., and P. Fraser, 2005 Remote control of gene transcription. Hum Mol Genet 14 Spec No 1: R101-111.

295. Weth, O., and R. Renkawitz, 2011 CTCF function is modulated by neighboring DNA binding factors. Biochem Cell Biol 89: 459-468.

296. Wood, A. M., K. Van Bortle, E. Ramos, N. Takenaka, M. Rohrbaugh et al., 2011 Regulation of chromatin organization and inducible gene expression by a Drosophila insulator. Mo! Cell 44: 29-38.

297. Wright, W. E„ V. M. Tesmer, К. E. Huffman, S. D. Levene and J. W. Shay, 1997 Normal human chromosomes have long G-rich telomeric overhangs at one end. Genes Dev 11: 2801-2809.

298. Xi, H., H. P. Shulha, J. M. Lin, T. R. Vales, Y. Fu et al., 2007 Identification and characterization of cell type-specific and ubiquitous chromatin regulatory structures in the human genome. PLoS Genet 3: el36.

299. Yip, K. Y., C. Cheng, N. Bhardwaj, J. B. Brown, J. Leng et al., 2012 Classification of human genomic regions based on experimentally determined binding sites of more than 100 transcription-related factors. Genome Biol 13: R48.

300. Zentner, G. E., P. J. Tesar and P. C. Scacheri, 2011 Epigenetic signatures distinguish multiple classes of enhancers with distinct cellular functions. Genome Res 21: 1273-1283.

301. Zhou, J., and M. Levine, 1999 A novel cis-regulatory element, the PTS, mediates an anti-insulator activity in the Drosophila embryo. Cell 99: 567-575.

302. Zippo, A., R. Serafini, M. Rocchigiani, S. Pennacchini, A. Krepelova et al., 2009 Histone crosstalk between H3S10ph and H4K16ac generates a histone code that mediates transcription elongation. Cell 138: 1122-1136.

303. Zlatanova, J., and P. Caiafa, 2009 CTCF and its protein partners: divide and rule? J Cell Sci122: 1275-1284.1. ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

304. Основные результаты работы получены лично автором, под его руководством или при его непосредственном участии в планировании, проведении и обсуждении экспериментов. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.1. БЛАГОДАРНОСТИ

305. Автор искренне благодарит за приобретенный профессиональный ижизненный опыт всех сотрудников и аспирантов лаборатории регуляциигенетических процессов ИБГ РАН, вместе с которыми он работал и работаетс 1992 года по настоящее время.

306. Отдельную благодарность за понимание и моральную поддержку авторвыражает коллективу лаборатории молекулярной генетики дрозофилы ИБГ

307. РАН, членом которого он является: Головнину Антону Клеменсовичу, Костюченко Маргарите Владимировне, Шапповалову Игорю Сергеевичу.

308. Особую благодарность автор выражает своему научному консультанту Георгиеву Павлу Георгиевичу, в тесном сотрудничестве с которым была выполнена представленная работа.