Механизмы нефропротекторного действия ограничения питания при ишемическом повреждении почки у молодых и старых крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Андрианова Надежда Владимировна

• Андрианова Надежда Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Андрианова Надежда Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Острое почечное повреждение (ОПП)

2.1.1. Эпидемиология и формы ОПП

2.1.2. Патогенети ческие признаки ОПП

2.1.3. Диагностические критерии и маркеры ОПП

2.1.4. Механизмы регенерации почечной ткани после повреждения

2.1.5. Возрастные морфофункциональные изменения в почечной ткани

2.1.6. Стратегии лечения ОПП

2.2. Ограничение калорийности питания (ОКП) как терапевтический подход

2.2.1. Принципы ОКП и его влияние на старение

2.2.2. Сигнальные пути, активность которых изменяется при ОКП

63

2.2.3. Влияние ограничения калорийности питания на ОПП

2.3. Фармакологические миметики ОКП

2.3.1. Рапамицин и его производн ые

2.3.2. Полифенольные соединения

2.3.3. Вещества, снижающие уровен ь ацетилирования белков

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Лабораторные животные

3.2. Ограничение калорийности питания

3.3. Моделирование ишемии/реперфузии почки

3.4. Вестерн-блоттинг гомогенатов почек и мочи

3.5. Оценка уровня карбонилированных белков

3.6. Выделение митохондрий

3.7. Конфокальная микроскопия витальных срезов почки

2

3.8. Электронная микроскопия

3.9. Иммуноферментный анализ

3.10. Первичная культура эпителиальных почечных клеток (ЭПК)

3.11. Выделение эпителиальных клеток канальцев

3.12. Анализ пролиферации культивируемых клеток в режиме реального времени

3.13. Проточная цитометрия

3.14. Анализ количества липофусцина

3.15. Кислородно-глюкозная депривация (КГД)

3.16. MTT-тест

3.17. Моделирование цисплатиновой нефротоксичности in vivo и in vitro

3.18. Анализ активности аутофагии с помощью рапамицина и хлорохина

3.19. Статистический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Влияние различных схем ОКП

4.2. Исследование нефропротекторного эффекта ОКП на крысах разного возраста

4.2.1. Влияние ОКП на тяжесть ОПП

4.2.2. Активность аутофагосомально-лизосомальной системы

4.2.3. Интенсивность митофагии, состояние митохондрий, окислительный стресс и содержание липофусцина

4.2.4. Пролиферативная способность почечного эпителия

4.3. Исследование нефропротекторного эффекта 8-недельного протокола ОКП

4.3.1. Влияние на массу тела и липидный обмен

4.3.2. Активность аутофагосомально-лизосомальной системы

4.3.3. Анализ влияния ОКП на состояние митохондрий

4.3.4. Интенсивность окислительного стресса, карбонилирования белков

4.3.5. Влияние на тяжесть ОПП, пролиферацию в почке и степень фиброза

4.4. Анализ действия рапамицина

4.4.1. Влияние на тяжесть ишемического и токсического ОПП

4.4.2. Эффекты рапамицина на пролиферативные свойства клеток

137

4.4.3. Действие рапамицина на систему аутофагии

5. ОБСУЖДЕНИЕ

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7. ВЫВОДЫ

8. БЛАГОДАРНОСТИ

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМФ - аденозинмонофосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БСА - бычий сывороточный альбумин

в/б - внутрибрюшинное введение

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИЛ - интерлейкин

ИПК - ишемическое прекондиционирование И/Р - ишемия/реперфузия КГД - кислородно-глюкозная депривация МТТ - метилтиазолтетразолий

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты ОМ - объем мочи

ОПН - острая почечная недостаточность ОПП - острое почечное повреждение ОЦК - объем циркулирующей крови

ПНПМ - пора неспецифической проницаемости митохондрий

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦОГ - циклооксигеназа

AMPK - АМР-зависимая киназа

AP-1 - белок-активатор

Atg - белки, ассоциированные с аутофагией

BrdU - бромдезоксиуридин

CD - кластер дифференцировки

COX IV - цитохром с-оксидаза (комплекс IV)

DCF - 2',7'-дихлорфлуоресцеин-3',6'-диацетат

DNPH - 2,4-динитрофенилгидразин

EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

FGF - фактор роста фибробластов

GSK-Эр - киназа гликогенсинтазы Эр

HGF - фактор роста гепатоцитов

HIFs - факторы, индуцируемые гипоксией

Hsp - белок теплового шока

Ig - иммуноглобулин

IGF - инсулиноподобный фактор роста

KDIGO - рекомендации по Улучшению Глобальных Результатов Лечения Заболеваний Почек

KIM-1 - молекула повреждения почек

LAMP1 - ассоциированный с лизосомами мембранный белок 1 LC3 - белок легкой цепи Э

L-FABP - печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты

MHC II - главный комплекс гистосовместимости II

mTOR - мишень рапамицина млекопитающих

mTORCl - комплекс 1 мишени рапамицина млекопитающих

mTORC2 - комплекс 2 мишени рапамицина млекопитающих

NCAM1 - нейральная молекула межклеточной адгезии

NF-kB - ядерный фактор kB

NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов PARL - пресенилин-ассоциированный ромбоидоподобный белок PCNA - ядерный антиген пролиферирующих клеток

PGC-1a - гамма-коактиватор 1-альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом

PINK-1 - PTEN-индуцируемая киназа

RIFLE - критерии R - риск, I - повреждение, F - недостаточность, L - утрата функции, E - терминальная почечная недостаточность

Sca-1 - антиген стволовых клеток

SCr - сывороточный креатинин

TCR - Т-клеточный рецептор

TLR - Toll-подобные рецепторы

TMRE - этиловый эфир тетраметилродамина

UT - переносчик мочевины

1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы нефропротекторного действия ограничения питания при ишемическом повреждении почки у молодых и старых крыс»

Актуальность и степень разработанности темы

Острое почечное повреждение (ОПП) является социально значимым заболеванием с высокой смертностью, особенно среди больных в отделениях интенсивной терапии [Mercado, 2019]. ОПП представляет собой гетерогенный синдром, вызванный причинами различной этиологии, основной из которых является ишемия с последующей реперфузией [Mehta, 2004]. В большинстве случаев ОПП является следствием таких состояний как сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, сепсис, пневмония, а также часто встречается в постоперационном периоде [Zeng, 2014]. Поскольку ишемическое повреждение почечной ткани ответственно за большую часть случаев ОПП среди пациентов, именно на его изучении сконцентрировано особое внимание.

Средний возраст больных с ОПП приближается к 65 годам и с каждым годом постоянно повышается ввиду увеличения продолжительности жизни [Mehta, 2015]. В связи с этим наиболее многочисленная и уязвимая категория пациентов с ОПП представлена пожилыми людьми. Как известно, с возрастом почечная ткань претерпевает ряд изменений как на морфологическом, так и на молекулярном уровне [Rosner, 2013]. Поэтому при лечении ОПП у пожилых пациентов необходимо учитывать морфофункциональные особенности стареющей ткани почки и модификации ее метаболизма.

На сегодняшний день для ОПП не разработано специфического лечения, которое было бы направлено непосредственно на патогенетические механизмы ОПП, а не на их последствия [Kellum, 2012]. Доступная в клинической практике терапия ограничена фармакологическими препаратами, относящимся к средствам гемодинамической поддержки, а также различными формами гемодиализа [Moore, 2018]. Подобное лечение является недостаточно эффективным и купирует только последствия ОПП, поэтому существует необходимость разработки специфических методов терапии.

Поскольку ишемическое повреждение лидирует среди причин развития ОПП, значимым направлением в разработке подходов к лечению ОПП является изучение способов повышения ишемической толерантности почечной ткани [Mehta, 2004]. Ишемической толерантностью обозначают возможность ткани в течение некоторого времени переносить ишемию без выраженного повреждения и в течение короткого времени после прекращения ишемии восстанавливать свое нормальное функционирование [Silachev, 2014]. Длительность такого периода устойчивости очень специфична не только для каждого конкретного органа, но и для разных отделов или клеток одного и того же органа.

В настоящее время разрабатываются различные фармакологические и физиологические подходы терапии или профилактики ОПП, среди которых перспективным направлением считается ограничение калорийности питания (ОКП) [Mitchell, 2010]. ОКП представляет собой уменьшение потребления питательных веществ без негативных последствий для организма и рассматривается как способ повышения ишемической толерантности многих тканей, в том числе почечной [Speakman, 2011]. Для многих видов организмов показано, что ОКП обладает рядом положительных эффектов, и, в частности, приводит к увеличению продолжительности жизни и замедлению проявления возрастных заболеваний, к которым можно причислить и ОПП.

Поскольку клиническое применение ОКП достаточно трудоемко, то значительные усилия исследователей направлены также на разработку фармакологических миметиков ОКП [Marino, 2014]. В качестве одного из таких миметиков предлагается использовать рапамицин, который влияет на многие из сигнальных каскадов, задействованных в механизмах защитного действия ОКП [Sehgal, 2003].

В то же время, указанные физиологические и фармакологические подходы нефропротекции, как и собственно механизмы ишемической толерантности почки, изучаются в основном на молодых экспериментальных

животных, что входит в противоречие с клинической необходимостью лечения ОПП у старых пациентов. Это диктует острую потребность в сравнении механизмов ишемической толерантности и способов ее повышения у старых и молодых организмов, чтобы обеспечить адекватную трансляцию экспериментальных данных в клиническую практику.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы являлось изучение возможности защиты почечной ткани от ишемического ОПП с помощью ОКП, а также выявление механизмов нефропротекторных эффектов ОКП, на крысах молодого и старого возраста.

Задачи работы:

1. Выявление на молодых крысах оптимального протокола ОКП, который обладал бы защитным действием на почечную ткань при ишемическом ОПП;

2. Сравнение эффективности различных протоколов ОКП на крысах разных возрастных групп, анализ изменения нефропротекторных свойств ОКП при старении;

3. Определение механизмов, которые лежат в основе защитных эффектов ОКП на молодых крысах и которые ответственны за снижение эффективности нефропротекции при старении;

4. Изучение более длительных периодов ОКП на старых крысах и выявление потенциальных нефропротекторных эффектов на клеточном и молекулярном уровне;

5. Исследование нефропротекторного действия потенциального фармакологического миметика ОКП рапамицина.

Научная новизна работы

В медицинской практике в настоящее время практически отсутствует направленная патогенетическая терапия ОПП, поэтому необходимо исследование физиологических подходов и фармакологических агентов, которые бы защищали почечную ткань от повреждений, в том числе ишемического характера. Научная новизна данной работы заключается в исследовании ОКП как метода, обеспечивающего повышение ишемической толерантности почки.

Данная работа является одной из немногих, в которых эффекты ОКП при ишемии почки изучались не только на молодых, но и на старых крысах. Использование в работе старых животных позволяет сравнить эффективность защитных механизмов у животных разных возрастных групп и выявить те из них, что ответственны за проявление эффектов ОКП, что не только обеспечивает фундаментальную научную значимость полученных данных, но и повышает вероятность трансляции исследуемого метода в клиническую практику.

Новым научным результатом данной работы является доказательство защитных свойств ОКП при ишемическом ОПП и определение ключевых механизмов, за счет которых эти свойства достигаются. В частности, показано, что у молодых животных ОКП приводило к активации аутофагосомально-лизосомальной системы, улучшению функционирования митохондрий и, как результат, снижению окислительного стресса.

В рамках диссертационной работы впервые показано, что нефропротекторные эффекты короткого ОКП на физиологическом уровне проявлялись только у молодых крыс и исчезали с увеличением возраста животных. В работе выявлена связь между потерей защитных свойств ОКП при старении и ухудшением работы системы ауто- и митофагии, функционирования митохондрий, увеличением уровня окислительного стресса, накоплением в клетках липофусцина. Обнаружено также, что с возрастом снижалась пролиферация эпителия канальцев, что может быть

причиной значительного ухудшения регенерации почечной ткани после повреждения у старых организмов.

В диссертационной работе было показано, что при увеличении продолжительности ОКП у старых животных начинают проявляться некоторые положительные эффекты этого воздействия, в основном, связанные с улучшением работы митохондрий и снижением окислительного стресса. Полученные данные позволяют сделать вывод, что старым организмам необходима более продолжительная длительность ОКП для достижения защитного действия.

Исследован также потенциальный фармакологический миметик ОКП, рапамицин. Данное соединение активно изучается в качестве вещества, замедляющего развитие возрастных заболеваний, однако его эффективность для лечения ОПП не известна. В ходе диссертационной работы была проанализирована эффективность рапамицина против ишемического и токсического ОПП. Несмотря на то что рапамицин активировал некоторые сигнальные каскады, характерные для ОКП, не удалось зафиксировать каких-либо положительных эффектов данного соединения на почечную ткань даже у молодых животных. Таким образом, полученные результаты не позволяют считать рапамицин идеальным фармакологическим миметиком ОКП и рекомендовать данное соединение для терапии ОПП.

Теоретическая и практическая значимость

Практическое применение результатов диссертационной работы лежит в области разработки методов терапии ОПП. Анализ патогенетических механизмов развития ОПП показывает, что одной из самых успешных стратегий лечения данного заболевания может стать повышение ишемической толерантности почечной ткани. В связи с этим в рамках диссертационной работы изучена эффективность такого физиологического подхода создания ишемической толерантности как ОКП.

Теоретическая значимость диссертационной работы заключается в доказательстве нефропротекторного действия ОКП и выявлении основных молекулярных механизмов, ответственных за проявление защитных эффектов. Изучение молекулярных изменений, сопровождающих ОКП, открывает возможность фармакологического влияния на данные сигнальные каскады, что может лечь в основу создания новых методов терапии ОПП на основе ОКП и внедрению данных стратегий лечения в клиническую практику.

Особый интерес с научно-практической точки зрения представляют обнаруженные в ходе диссертационного исследования отличия в реакции клеток почки молодых и старых крыс на ОКП. При этом показано, что несмотря на снижение нефропротекторного потенциала ОКП с возрастом, при более длительных периодах ОКП защитные эффекты ОКП начинают проявляться и у старых организмов. Таким образом, полученные результаты создают предпосылки для разработки персонифицированной терапии ОПП для пожилых людей, которые составляют большую часть пациентов с ОПП, и тем самым многократно расширяют границы применимости данного метода.

Методология и методы исследования

В данной диссертационной работе изучалась возможность создания ишемической толерантности почки с помощью ОКП. Эксперименты выполняли на молодых и старых крысах, находившихся на нормальном или ограниченном рационе питания. В течение всех экспериментов контролировались такие физиологические параметры как масса крыс и состояние липидного обмена. У животных, перенесших ОПП, оценивали снижение функции почек по содержанию в крови таких маркеров как креатинин и мочевина, а также анализировали степень повреждения почечной ткани по уровню белка NGAL в моче, как более раннему и чувствительному маркеру ОПП.

Для изучения механизмов, ответственных за наблюдаемые эффекты ОКП, у экспериментальных животных получали образцы гомогенатов почечной ткани, в которых с помощью метода вестерн-блоттинга исследовали активность работы аутофагосомально-лизосомальной системы и системы митофагии, функционирование митохондрий и интенсивность окислительного стресса, процесс регенерации. Для подтверждения полученных данных аналогичные параметры оценивали на витальных срезах почечной ткани путем окрашивания с помощью ряда зондов. Ультраструктуру митохондрий изучали также с использованием электронной микроскопии.

Кроме экспериментов in vivo, большое количество опытов было выполнено на выделенных клетках канальцев, а также на первичной культуре эпителия почечных канальцев. В клетках, полученных от крыс разного возраста, анализировали пролиферативный потенциал, степень активации аутофагии, функционирование митохондрий, уровень окислительного стресса и содержание липофусциновых гранул.

В ходе диссертационной работы было также выполнено изучение эффектов потенциального миметика ОКП рапамицина на почечную ткань. Исследование рапамицина выполнялось на молодых крысах при ишемическом и цисплатин-индуцированном ОПП. В ходе данных опытов применялись те же методологические подходы, что были использованы при анализе эффектов ОКП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ОКП обладает выраженным нефропротекторным действием на почечную ткань при ишемическом ОПП, но только у молодых крыс;

2. В почечной ткани молодых крыс защитные эффекты ОКП реализуются через активацию системы аутофагии и митофагии, нормализацию работы митохондрий и снижение окислительного стресса;

3. У старых животных снижение нефропротекторного действия ОКП ассоциировано с нарушением работы систем аутофагии и митофагии, ухудшением функционирования митохондрий, накоплением липофусцина и снижением пролиферативных свойств клеток;

4. Для достижения положительных изменений в клетках почки старых крыс требуются более продолжительные периоды ОКП, которые приводят к улучшению работы митохондрий и снижению окислительного стресса;

5. Рапамицин не вызывает активацию системы аутофагии и не обладает защитным действием при ишемическом и токсическом ОПП, хотя действует на ряд сигнальных каскадов аналогично ОКП.

Степень достоверности данных

Данные, представленные в работе, получены с использованием современных экспериментальных методик. Представленные в работе результаты статистически достоверны и воспроизводимы. Обзор литературы и обсуждение подготовлены с использованием актуальной литературы.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ, и 11 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Апробация работы и публикации

Результаты диссертационной работы были представлены на международных конференциях: 57th ERA-EDTA Congress (Милан, Италия, 2020), 12th BGRS/SB-2020 Multiconference (Новосибирск, Россия, 2020), XV Международной (XXIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, Россия, 2020), 56th ERA-EDTA Congress (Будапешт, Венгрия, 2019), XXIV Международной научно-

практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, Россия, 2019), 20th European Bioenergetics Conference (Будапешт, Венгрия, 2018), II Sechenov International Biomedical Summit (Москва, Россия, 2018), 21-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых "БИОЛОГИЯ - НАУКА 21 ВЕКА" (Пущино, Россия, 2017).

Диссертационная работа апробирована 1 марта 2021 года на заседании отдела функциональной биохимии биополимеров НИИ ФХБ им. Белозерского МГУ имени М.В. Ломоносова и 15 марта 2021 года на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Личный вклад автора

Соискатель лично принимал участие во всех этапах работы: планировании и проведении экспериментов, статистической обработке и обобщении результатов, написании статей и тезисов, представлении результатов работы на российских и международных конференциях.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, методов и материалов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 184 страницах и иллюстрирована 31 рисунком. Список цитируемой литературы включает 326 наименование.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Острое почечное повреждение (ОПП)

2.1.1. Эпидемиология и формы ОПП

Острое почечное повреждение (ОПП) определяют как потенциально обратимое острое прекращение жизнеобеспечивающей функции почек, сопровождающееся нарушениями водно-электролитного, азот-выделительного и кислотно-щелочного гомеостаза у прежде здоровых людей [Devarajan, 2005]. ОПП является гетерогенным синдромом, вызванным причинами различной этиологии и характеризующимся разной степенью тяжести. Патологические состояния, объединяемые под определением «ОПП» обладают общими признаками, а именно резкой потерей функции почек, снижением скорости клубочковой фильтрации, задержкой мочевины и других азотсодержащих соединений, а также нарушением регуляции объема внеклеточной жидкости и содержания электролитов [Mercado, 2019].

Согласно последним международным рекомендациям по Улучшению Глобальных Результатов Лечения Заболеваний Почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO) от 2012 года, ОПП - это состояние, влияющее на структуру и функцию почек, при котором наблюдается одно или несколько из следующих явлений [Kellum, 2012]:

• Повышение креатинина сыворотки на > 0,3 мг/дл (> 26,5 мкмоль/л) в течение 48 часов;

• Повышение креатинина сыворотки более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем (если это известно, или предполагается, что это произошло в течение предшествующих 7 дней);

• Объем мочи <0,5 мл/кг/час за 6 часов.

ОПП признается одним из самых серьезных осложнений у госпитализированных людей: с ним сталкивается до 21% всех больных, попадающих в больницу [Zeng, 2014]. Чаще всего данное состояние наблюдается у пациентов в палатах интенсивной терапии, там встречаемость

17

составляет 32%, а смертность достигает 27% [Srisawat, 2015]. Показано, что наличие О1111 у пациентов, находящихся в реанимации, ассоциировано с большей летальностью, с необходимостью более продолжительной искусственной вентиляции легких и ведет к более продолжительному периоду лечения в условиях реанимации [Kaddourah, 2017].

Заболеваемость О1111 в общей популяции, по разным оценкам, составляет 3000-5000 человек на миллион населения [Mehta, 2015]. То есть ежегодно с этим состоянием сталкиваются 13,3 миллиона человек и умирает 1,7 миллиона [Lewington, 2013]. Больше всего О1111 подвергаются жители развивающихся стран, так как им не может быть оказана надлежащая медицинская помощь и отсутствует профилактика причин развития О1111 [Abdelraheem, 2017]. В связи с этим выживаемость людей при О1111 в развивающихся странах ниже, чем в развитых, что следует учитывать при анализе статистических данных.

В целом, смертность от О11 зависит от этиологии и тяжести повреждения почек, характера основной и сопутствующей патологии, возраста больных, от особенностей организма, например, наличия или отсутствия ожирения. Фактором риска являются такие сопутствующие патологии как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания печени, опухоли, проведенные хирургические вмешательства. Также риск развития О1111 повышается при синдроме длительного сдавления (краш-синдром), уменьшении объема циркулирующей крови и при уже ранее случавшемся почечном повреждении [Lameire, 2013].

Среди возрастных групп, больше всего подвержены О1111 пациенты пожилого возраста. Средний возраст больных с О11 в развитых странах составляет 64 года, и возраст пациентов с данной патологией постоянно увеличивается [Mehta, 2015]. 1 сравнению с молодыми людьми, пожилые пациенты обладают большим риском развития О11, более высокой смертностью и более длительным периодом восстановления [Kayatas, 2014]. В

18

том числе, пожилым чаще назначают лекарственные препараты, токсичные для почечной ткани, а также они чаще прибегают к хирургической помощи [Rosner, 2018].

Другой уязвимой группой являются дети. Статистические данные показывают, что среди госпитализированных детей около 27% сталкиваются с различными формами ОПП, в тяжелой форме ОПП переносят до 11% детей, попадающих в больницу [Kaddourah, 2017]. Кроме обычных осложнений, которые сопутствуют ОПП, у больных, перенесших данное патологическое состояние в раннем детском возрасте, почки намного хуже восстанавливаются после повреждения и практически никогда не достигают нормальных значений клубочковой фильтрации. Это связано с тем, что почки полностью заканчивают формировать нефроны на 34-36 неделе внутриутробного развития. Если ребенок сталкивается с ОПП до полного формирования почечной ткани, даже в случае успешного лечения невозможно полное восстановление количества нефронов, что неизбежно ведет к проблемам с почками во взрослом возрасте [Sutherland, 2017].

В зависимости от механизма уменьшения фильтрационного давления в клубочках, выделяют три формы ОПП: преренальную, ренальную и постренальную. Преренальная форма встречается чаще всего, примерно в 4070% случаев. Она возникает при уменьшении давления крови в приносящей артериоле нефрона, что может быть вызвано уменьшением сердечного выброса, потерей крови, обезвоживанием, системной вазодилатацией, стенозом или тромбозом почечной артерии [Ермоленко, 2010]. Данная форма ассоциирована с гипоперфузией ткани, и, в случае сильного падения кровотока, возникает состояние ишемии, которое при восстановлении кровотока сменяется состоянием реперфузии [Bonventre, 2011].

Преренальная форма ОПП часто связано с приемом различных лекарственных препаратов, в частности, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Клинические данные

подтверждают, что бесконтрольный прием неселективных НПВС ответственен за 15% всех случаев развития ОПП, а у пожилых людей старше 65 лет - за 25% случаев ОПП [Rahman, 2014]. НПВС применяются для подавления воспалительной реакции в ткани, так как ингибируют активность циклооксигеназ (ЦОГ), ответственных за образование простагландинов, играющих значимую роль при воспалении.

Существует два основных типа ЦОГ: ЦОГ -1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, присутствует во многих тканях и выполняет важную роль в нормальных физиологических процессах. В отличие от ЦОГ-1, ЦОГ-2 является индуцибельной, и именно с этим ферментом связана выработка простагландинов в очаге воспаления, за счет чего происходит расширение сосудов и повышение их проницаемости [Ricciotti, 2011]. Так как ЦОГ -1 и ЦОГ -2 характеризуются высокой степенью гомологии, препараты, направленные на ингибирование ЦОГ -2, зачастую воздействуют и на ЦОГ-1 [Warner, 2004]. Сопутствующее ингибирование ЦОГ-1 ответственно за многие побочные эффекты, наблюдаемые у НПВС.

В почке основные негативные побочные эффекты связаны со снижением синтеза простагландина Е2 [N0rregaard, 2015]. В ответ на снижение простагландина Е2 наблюдается падение кровотока в приносящих артериолах клубочков и компенсаторное повышение вазопрессина в крови, что может приводить к спазму сосудов, еще большему нарушению кровоснабжения почечной ткани и, в итоге, к преренальной форме ОПП [Ungprasert, 2015]. В связи с этим, применение «классических» НВПС, характеризующихся высоким соотношением ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2, противопоказано при повреждениях почек, в том числе ишемического характера. Существуют НПВС с более селективным ингибированием ЦОГ-2, однако в связи с тем, что данные препараты повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, препараты группы коксибов в настоящее время редко используются в клинической практике [McMurray, 2002].

Таким образом, этиология преренальной формы ОПП насчитывает большое количество причин. Однако ключевым патогенетическим механизмом преренальной формы ОПП является ишемия и последующая реперфузия (И/Р). В целом, именно повреждения ишемического характера превалируют среди всех остальных типов ОПП [Mehta, 2004]. В связи с этим большинство работ по изучению ОПП посвящено исследованию ишемического повреждения, а при разработке новых подходов терапии наибольшее внимание уделяется поискам методов, повышающих ишемическую толерантность почки.

Ренальная (паренхиматозная) форма ОПП связана с непосредственным повреждением почечной ткани. Она может быть вызвана длительным периодом ишемии, что вызывает необратимый урон почечному эпителию, действием нефротоксических веществ, миоглобинурией при рабдомиолизе или гемоглобинурией при гемолизе, а также при воспалительных заболевания почек, сепсисе или обширных травмах. На ренальную форму приходится 25 -40% случаев.

Среди нефротоксических веществ, вызывающих ренальную форму ОПП, за большинство случаев ОПП отвечают цитостатические препараты, контрастные препараты, аминогликозиды, аристолоховая кислота. Данные вещества оказывают негативное действие на эпителиоциты нефронов, вызывая их гибель, чаще всего это связано с повышением окислительного стресса в клетках [Liangos, 2012]. Гибель клеток приводит к дисфункции органа и, соответственно, ренальной форме ОПП.

Самая малая доля встречаемости принадлежит постренальной (обструктивной) форме ОПП, на нее приходится лишь 5% случаев. Основная причина данной формы ОПП - обструкция мочевыводящих путей, которая может быть следствием поражения мочевого пузыря, уретры или мочеточников.

В отличие от непосредственного поражения ткани почки, то есть ренальной формы, своевременная реверсия преренальных и постренальных причин обычно может приводить к восстановлению функции органа. В случае длительного действия этих этиологических факторов происходит повреждение почечной паренхимы и, следовательно, переход пре - и постренальной формы ОПП в ренальную [Ермоленко, 2010]. Поэтому больным с ОПП требуется незамедлительная помощь при первом подозрении на снижение функции почек и максимально быстрое купирование причин развития ОПП.

При диагностике также выделяют клинические стадии ОПП, характеризующие тяжесть повреждения почек. Согласно критериям КОЮО, выделяют 3 стадии ОПП [Ке11ит, 2012]. У взрослых людей 1 стадия характеризуется увеличением креатинина в сыворотке более 0.3 мг/дл (>26.5 цМ) или в 1.5-2.0 раза от нормальной концентрации для данного пациента, а также выделение мочи менее 0.5 мл/кг/ч в течение 6-12 часов. Вторая стадия диагностируется при подъеме креатинина в крови более чем в 2.0- 2.9 раз от исходного уровня и снижение выделения мочи менее 0.5 мл/кг/ч более чем на 12 часов. Третья стадия наблюдается при более чем 3 -х кратном повышении креатинина в крови или концентрации креатинина выше 4.0 мг/дл (>354 цМ). Выделение мочи на этой стадии или полностью отсутствует и регистрируется состояние анурии, или составляет менее 0.3 мл/кг/ч свыше 24 часов. Для больных моложе 18 лет оценивается также скорость клубочковой фильтрации, и, если она ниже 35 мл/мин/1,73 м2, пациентам также ставится 3 стадия ОПП. На 3 стадии пациентам требуется заместительная терапия различными видами диализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андрианова Надежда Владимировна, 2021 год

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ермоленко В. М., Николаев А. Ю. Острая почечная недостаточность. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Маслов Л., Лишманов Ю., Емельянова Т. Гипоксическое прекондиционирование как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца // Ангиология и сосудистая хирургия. 2011. Т. 17. № 2. С. 27-36.

3. Пожилова Е. В., Новиков В. Е., Левченкова О.С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее йармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014. Т. 12. № 3. С. 13-19.

4. Abdelraheem M. B. Acute kidney injury in low-and middle-income countries: Investigations, management and prevention // Paediatr. Int. Child Health. 2017. Т. 37. № 4. С. 269-272.

5. Abete P. и др. Cardioprotective effect of ischemic preconditioning is preserved in food-restricted senescent rats. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Т. 282. № 6. С. H1978-87.

6. Ahn B.-H. и др. A role for the mitochondrial deacetylase Sirt3 in regulating energy homeostasis // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. Т. 105. № 38. С. 14447-14452.

7. Amir Aslani B., Ghobadi S. Studies on oxidants and antioxidants with a brief glance at their relevance to the immune system // Life Sci. 2016. Т. 146. С. 163173.

8. Amor S. и др. Effects of age and caloric restriction in the vascular response of renal arteries to endothelin-1 in rats // Exp. Gerontol. 2017. Т. 88. С. 32-41.

9. Anderson R. M., Weindruch R. Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Т. 21. № 3. С. 134-141.

10. Andrianova N. V. и др. Rapamycin Is Not Protective against Ischemic and Cisplatin-Induced Kidney Injury // Biochem. 2019. Т. 84. № 12-13. С. 15021512.

11. Andrianova N. V. и др. Resemblance and differences in dietary restriction nephroprotective mechanisms in young and old rats. , 2020.

12. Andrianova N. V и др. Mechanisms of Age-Dependent Loss of Dietary Restriction Protective Effects in Acute Kidney Injury. // Cells. 2018. Т. 7. № 10. С. 178.

13. Angelotti M. L. и др. Characterization of renal progenitors committed toward tubular lineage and their regenerative potential in renal tubular injury. // Stem Cells. 2012. Т. 30. № 8. С. 1714-25.

14. Arvier M. h gp. Adenine nucleotide translocator promotes oxidative phosphorylation and mild uncoupling in mitochondria after dexamethasone treatment // Am. J. Physiol. - Endocrinol. Metab. 2007. T. 293. № 5.

15. Atienza J. M. h gp. Dynamic Monitoring of Cell Adhesion and Spreading on Microelectronic Sensor Arrays // J. Biomol. Screen. 2005. T. 10. № 8. C. 795-805.

16. Atienza J. M. h gp. Dynamic and label-free cell-based assays using the realtime cell electronic sensing system. // Assay Drug Dev. Technol. 2006a. T. 4. № 5. C. 597-607.

17. Atienza J. M. h gp. Dynamic and Label-Free Cell-Based Assays Using the Real-Time Cell Electronic Sensing System // Assay Drug Dev. Technol. 2006b. T. 4. № 5. C. 597-607.

18. Austen W. G. h gp. Murine hindlimb reperfusion injury can be initiated by a self-reactive monoclonal IgM // Surgery. 2004. T. 136. № 2. C. 401-406.

19. Awad A. S. h gp. Compartmentalization of neutrophils in the kidney and lung following acute ischemic kidney injury. // Kidney Int. 2009. T. 75. № 7. C. 68998.

20. Baba K. h gp. Different localization of lysosomal-associated membrane protein 1 (LAMP1) in mammalian cultured cell lines // Histochem. Cell Biol. 2020.

21. Bagnasco S. h gp. Lactate production in isolated segments of the rat nephron. // Am. J. Physiol. 1985. T. 248. № 4 Pt 2. C. F522-6.

22. Baisantry A. h gp. Autophagy Induces Prosenescent Changes in Proximal Tubular S3 Segments // J. Am. Soc. Nephrol. 2016. T. 27. № 6. C. 1609-1616.

23. Balasubramanian P., Howell P. R., Anderson R. M. Aging and Caloric Restriction Research: A Biological Perspective With Translational Potential // EBioMedicine. 2017. T. 21. C. 37-44.

24. Barnes P. J. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: Molecular mechanisms // Clin. Sci. 1998. T. 94. № 6. C. 557-572.

25. Baroni M. D. h gp. In S. cerevisiae hydroxycitric acid antagonizes chronological aging and apoptosis regardless of citrate lyase // Apoptosis. 2020.

26. Basile D. P. The endothelial cell in ischemic acute kidney injury: implications for acute and chronic function. // Kidney Int. 2007. T. 72. № 2. C. 151-6.

27. Baum N., Dichoso C. C., Carlton C. E. Blood urea nitrogen and serum creatinine. Physiology and interpretations. // Urology. 1975. T. 5. № 5. C. 583-8.

28. Bell M. h gp. Cystatin C is correlated with mortality in patients with and without acute kidney injury // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. T. 24. № 10. C. 3096-3102.

29. Bienholz A. h gp. Resveratrol does not protect from ischemia-induced acute

kidney injury in an in vivo rat model // Kidney Blood Press. Res. 2017. T. 42. № 6. C. 1090-1103.

30. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes Dev. 2002. T. 16. № 1. C. 6-21.

31. Boengler K. h gp. Cardioprotection by Ischemic Postconditioning Is Lost in Aged and STAT3-Deficient Mice // Circ. Res. 2008. T. 102. № 1. C. 131-135.

32. Bolignano D. h gp. The aging kidney revisited: A systematic review // Ageing Res. Rev. 2014. T. 14. C. 65-80.

33. Bolisetty S., Agarwal A. Neutrophils in acute kidney injury: Not neutral any more // Kidney Int. 2009. T. 75. № 7. C. 674-676.

34. Bonventre J. V. Pathophysiology of Acute Kidney Injury: Roles of Potential Inhibitors of Inflammation // Acute Kidney Injury. : KARGER, 2007. C. 39-46.

35. Bonventre J. V. Dedifferentiation and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. T. 14 Suppl 1. C. S55-61.

36. Bonventre J. V, Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. // J. Clin. Invest. 2011. T. 121. № 11. C. 4210-21.

37. Bonventre J. V, Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? // Kidney Int. 2004. T. 66. № 2. C. 480-5.

38. Bosch T. Van Den h gp. The histone acetyltransferase p300 inhibitor C646 reduces pro-inflammatory gene expression and inhibits histone deacetylases // Biochem. Pharmacol. 2016. T. 102. C. 130-140.

39. Brezis M. h gp. Renal ischemia: a new perspective. // Kidney Int. 1984. T. 26. № 4. C. 375-83.

40. Bueno M. h gp. PINK1 deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes lung fibrosis // J. Clin. Invest. 2015. T. 125. № 2. C. 521-538.

41. Burkewitz K., Weir H. J. M., Mair W. B. AMPK as a Pro-longevity Target // EXS. 2016. T. 107. C. 227-256.

42. Burne M. J. h gp. Identification of the CD4+ T cell as a major pathogenic factor in ischemic acute renal failure // J. Clin. Invest. 2001. T. 108. № 9. C. 12831290.

43. Bussolati B. h gp. Isolation of renal progenitor cells from adult human kidney // Am. J. Pathol. 2005.

44. Cai Z. h gp. Complete loss of ischaemic preconditioning-induced cardioprotection in mice with partial deficiency of HIF-1 alpha. // Cardiovasc. Res. 2008. T. 77. № 3. C. 463-70.

45. Cangemi A. h gp. Dietary restriction: could it be considered as speed bump on tumor progression road? // Tumor Biol. 2016. T. 37. № 6. C. 7109-7118.

46. Cao S. X. h gp. Genomic profiling of short- and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001. T. 98. № 19. C. 10630-10635.

47. Carr A., Maggini S. Vitamin C and Immune Function // Nutrients. 2017. T. 9. № 11. C. 1211.

48. Chatauret N. h gp. Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury // Progrès en Urol. 2014. T. 24. C. S4-S12.

49. Chen G. h gp. Increased susceptibility of aging kidney to ischemic injury: identification of candidate genes changed during aging, but corrected by caloric restriction. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. T. 293. № 4. C. F1272-81.

50. Chen H. h gp. Aged kidneys are refractory to ischemic postconditioning in a rat model // Ren. Fail. 2014. T. 36. № 10. C. 1575-1580.

51. Chen L.-X., Koyner J. L. Biomarkers in Acute Kidney Injury // Crit. Care Clin.

2015. T. 31. № 4. C. 633-648.

52. Chikte S., Panchal N., Warnes G. Use of LysoTracker dyes: A flow cytometric study of autophagy // Cytom. Part A. 2014. T. 85. № 2. C. 169-178.

53. Childs B. G. h gp. Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates? // EMBO Rep. 2014. T. 15. № 11. C. 1139-1153.

54. Chistiakov D. A. h gp. Mitochondrial aging and age-related dysfunction of mitochondria. // Biomed Res. Int. 2014. T. 2014. C. 238463.

55. Crowley L. C., Christensen M. E., Waterhouse N. J. Measuring mitochondrial transmembrane potential by TMRE staining // Cold Spring Harb. Protoc. 2016. T.

2016. № 12. C. 1092-1096.

56. Cuervo A. M. h gp. Autophagy and aging: the importance of maintaining «clean» cells // Autophagy. T. 1. № 3. C. 131-40.

57. Cuervo A. M. Autophagy and aging: keeping that old broom working // Trends Genet. 2008. T. 24. № 12. C. 604-612.

58. Cui J. h gp. Age-related changes in the function of autophagy in rat kidneys. // Age (Dordr). 2012. T. 34. № 2. C. 329-39.

59. Cui J. h gp. Mitochondrial autophagy involving renal injury and aging is modulated by caloric intake in aged rat kidneys. // PLoS One. 2013. T. 8. № 7. C. e69720.

60. Davidson A. J., Talner L. B., Downs W. M. A study of the angiographic appearance of the kidney in an aging normotensive population. // Radiology. 1969. T. 92. № 5. C. 975-983.

61. Davies W. R. h gp. Remote ischemic preconditioning improves outcome at 6 years after elective percutaneous coronary intervention: the CRISP stent trial long-

term follow-up. // Circ. Cardiovasc. Interv. 2013. T. 6. № 3. C. 246-51.

62. Delanaye P., Cavalier E., Pottel H. Serum Creatinine: Not so Simple! // Nephron. 2017. T. 136. № 4. C. 302-308.

63. Devarajan P. Cellular and molecular derangements in acute tubular necrosis. // Curr. Opin. Pediatr. 2005. T. 17. № 2. C. 193-9.

64. Ding Q. h gp. Caloric restriction increases adiponectin expression by adipose tissue and prevents the inhibitory effect of insulin on circulating adiponectin in rats // J. Nutr. Biochem. 2012. T. 23. № 8. C. 867-874.

65. Doi K. h gp. Reduced production of creatinine limits its use as marker of kidney injury in sepsis // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. T. 20. № 6. C. 1217-1221.

66. Druml W., Lenz K., Laggner A. N. Our paper 20 years later: from acute renal failure to acute kidney injury—the metamorphosis of a syndrome // Intensive Care Med. 2015. T. 41. № 11. C. 1941-1949.

67. Duan Y., Gross R. A., Sheu S.-S. Ca2+-dependent generation of mitochondrial reactive oxygen species serves as a signal for poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during glutamate excitotoxicity. // J. Physiol. 2007. T. 585. № Pt 3. C. 741-58.

68. Dumont F. J., Su Q. Mechanism of action of the immunosuppressant rapamycin. // Life Sci. 1996. T. 58. № 5. C. 373-95.

69. Epstein F. H., Brezis M., Rosen S. Hypoxia of the Renal Medulla — Its Implications for Disease // N. Engl. J. Med. 1995. T. 332. № 10. C. 647-655.

70. Ergun Y. h gp. Protective Effect of Epigallocatechin Gallate in Ischemia-Reperfusion Injury of Rat Skeletal Muscle // J. Surg. Res. 2020. T. 247. C. 1-7.

71. Eskelinen E.-L. Roles of LAMP-1 and LAMP-2 in lysosome biogenesis and autophagy // Mol. Aspects Med. 2006. T. 27. № 5-6. C. 495-502.

72. Estrela G. R. h gp. Caloric Restriction Is More Efficient than Physical Exercise to Protect from Cisplatin Nephrotoxicity via PPAR-Alpha Activation // Front. Physiol. 2017. T. 8. C. 116.

73. Exner N. h gp. Loss-of-function of human PINK1 results in mitochondrial pathology and can be rescued by parkin. // J. Neurosci. 2007. T. 27. № 45. C. 12413-8.

74. Eymael J., Smeets B. Origin and fate of the regenerating cells of the kidney // Eur. J. Pharmacol. 2016. T. 790. C. 62-73.

75. Faller D. V. Endothelial cell responses to hypoxic stress. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. T. 26. № 1. C. 74-84.

76. Fang H., Judd R. L. Adiponectin regulation and function // Compr. Physiol. 2018. T. 8. № 3. C. 1031-1063.

77. Finkel T., Deng C.-X., Mostoslavsky R. Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. // Nature. 2009. T. 460. № 7255. C. 587-91.

78. Finley L. W. S. h gp. Skeletal muscle transcriptional coactivator PGC-1a mediates mitochondrial, but not metabolic, changes during calorie restriction // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012. T. 109. № 8. C. 2931-2936.

79. Fok W. C. h gp. Short-term treatment with rapamycin and dietary restriction have overlapping and distinctive effects in young mice // Journals Gerontol. - Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2013. T. 68. № 2. C. 108-116.

80. Funk J. A., Schnellmann R. G. Persistent disruption of mitochondrial homeostasis after acute kidney injury. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. T. 302. № 7. C. F853-64.

81. Gero D., Szabo C. Glucocorticoids suppress mitochondrial oxidant production via upregulation of uncoupling protein 2 in hyperglycemic endothelial cells // PLoS One. 2016. T. 11. № 4.

82. Giaever I., Keese C. R. Monitoring fibroblast behavior in tissue culture with an applied electric field. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1984. T. 81. № 12. C. 3761-4.

83. Giaever I., Keese C. R. Micromotion of mammalian cells measured electrically. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991. T. 88. № 17. C. 7896-7900.

84. Giordano A. h gp. Rapamycin antagonizes NF-kB nuclear translocation activated by TNF-a in primary vascular smooth muscle cells and enhances apoptosis // Am. J. Physiol. - Hear. Circ. Physiol. 2006. T. 290. № 6.

85. Giovannini L. h gp. Resveratrol, a polyphenol found in wine, reduces ischemia reperfusion injury in rat kidneys // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. T. 37. № 3. C. 262-270.

86. Gomez-Cabrera M. C. h gp. Mitochondria as sources and targets of damage in cellular aging // Clin. Chem. Lab. Med. 2012. T. 50. № 8. C. 1287-95.

87. Grange C. h gp. Protective effect and localization by optical imaging of human renal CD133+ progenitor cells in an acute kidney injury model // Physiol. Rep. 2014. T. 2. № 5.

88. Guan X. h gp. Autophagy protects renal tubular cells against ischemia / reperfusion injury in a time-dependent manner. // Cell. Physiol. Biochem. 2015. T. 36. № 1. C. 285-98.

89. Guarente L., Picard F. Calorie restriction--the SIR2 connection. // Cell. 2005. T. 120. № 4. C. 473-82.

90. Gulcelik N. E. h gp. Adipocytokines and aging: Adiponectin and leptin // Minerva Endocrinol. 2013. T. 38. № 2. C. 203-210.

91. Gumprecht L. A. h gp. The Early Effects of Dietary Restriction on the

Pathogenesis of Chronic Renal Disease in Sprague-Dawley Rats at 12 Months // Toxicol. Pathol. 1993. T. 21. № 6. C. 528-537.

92. Haase V. H. Hypoxia-inducible factors in the kidney // AJP Ren. Physiol. 2006. T. 291. № 2. C. F271-F281.

93. Halestrap A. P. What is the mitochondrial permeability transition pore? // J. Mol. Cell. Cardiol. 2009. T. 46. № 6. C. 821-831.

94. Hansen L. W. h gp. Sirtuin 1 activator SRT1720 protects against organ injury induced by intestinal ischemia-reperfusion // Shock. : Lippincott Williams and Wilkins, 2016. C. 359-366.

95. Hansson J. h gp. Evidence for a morphologically distinct and functionally robust cell type in the proximal tubules of human kidney // Hum. Pathol. 2014.

96. Hartleben B. h gp. Autophagy influences glomerular disease susceptibility and maintains podocyte homeostasis in aging mice // J. Clin. Invest. 2010. T. 120. № 4. C. 1084-1096.

97. Hausenloy D. J. Signalling pathways in ischaemic postconditioning. // Thromb. Haemost. 2009. T. 101. № 4. C. 626-34.

98. Hausenloy D. J., Yellon D. M. New directions for protecting the heart against ischaemia-reperfusion injury: targeting the Reperfusion Injury Salvage Kinase (RISK)-pathway. // Cardiovasc. Res. 2004. T. 61. № 3. C. 448-60.

99. Heilbronn L. K. h gp. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: A randomized controlled trial // J. Am. Med. Assoc. 2006. T. 295. № 13. C. 15391548.

100. Heyman S. N., Rosenberger C., Rosen S. Experimental ischemia-reperfusion: biases and myths-the proximal vs. distal hypoxic tubular injury debate revisited. // Kidney Int. 2010. T. 77. № 1. C. 9-16.

101. Hill P. h gp. Inhibition of hypoxia inducible factor hydroxylases protects against renal ischemia-reperfusion injury. // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. T. 19. № 1. C. 39-46.

102. Hipkiss A. R. Dietary restriction, glycolysis, hormesis and ageing // Biogerontology. 2007. T. 8. № 2. C. 221-224.

103. Ho P. W.-L., Pang W.-F., Szeto C.-C. Remote ischaemic pre-conditioning for the prevention of acute kidney injury // Nephrology. 2016. T. 21. № 4. C. 274-285.

104. Hochegger K. h gp. Role of /beta and / T cells in renal ischemia-reperfusion injury // AJP Ren. Physiol. 2007. T. 293. № 3. C. F741-F747.

105. Hoek T. L. Vanden h gp. Reperfusion injury on cardiac myocytes after simulated ischemia. // Am. J. Physiol. 1996. T. 270. № 4 Pt 2. C. H1334-41.

106. Hosseini L. h gp. Nicotinamide adenine dinucleotide emerges as a therapeutic target in aging and ischemic conditions // Biogerontology. 2019. T. 20. № 4. C. 381-395.

107. Huling J., Yoo J. J. Comparing adult renal stem cell identification, characterization and applications // J. Biomed. Sci. 2017.

108. Hussain T. h gp. Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us? // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. T. 2016. C. 1-9.

109. Iatropoulos M. J., Williams G. M. Proliferation markers. // Exp. Toxicol. Pathol. 1996. T. 48. № 2-3. C. 175-81.

110. Ichimura T. h gp. Kidney injury molecule-1: a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-induced renal injury // Am. J. Physiol. Physiol. 2004. T. 286. № 3. C. F552-F563.

111. Imgrund M. h gp. Re-expression of the developmental gene Pax-2 during experimental acute tubular necrosis in mice // Kidney International. : Blackwell Publishing Inc., 1999. C. 1423-1431.

112. Inserte J., Hernando V., Garcia-Dorado D. Contribution of calpains to myocardial ischaemia/reperfusion injury. // Cardiovasc. Res. 2012. T. 96. № 1. C. 23-31.

113. Itoh N. h gp. Advantages and limitation of BODIPY as a probe for the evaluation of lipid peroxidation and its inhibition by antioxidants in plasma // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2007. T. 17. № 7. C. 2059-2063.

114. James S. J. h gp. Upregulation of apoptosis with dietary restriction: implications for carcinogenesis and aging. // Environ. Health Perspect. 1998. T. 106. № suppl 1. C. 307-312.

115. Jankauskas S. S. h gp. Dysfunction of kidney endothelium after ischemia/reperfusion and its prevention by mitochondria-targeted antioxidant // Biochem. 2016. T. 81. № 12.

116. Jankauskas S. S. h gp. The age-associated loss of ischemic preconditioning in the kidney is accompanied by mitochondrial dysfunction, increased protein acetylation and decreased autophagy // Sci. Rep. 2017. T. 7. C. 44430.

117. Jiang M. h gp. Autophagy in proximal tubules protects against acute kidney injury // Kidney Int. 2012. T. 82. № 12. C. 1271-1283.

118. Jin S. M. h gp. Mitochondrial membrane potential regulates PINK1 import and proteolytic destabilization by PARL. // J. Cell Biol. 2010. T. 191. № 5. C. 933-42.

119. Johnson D., Lardy H. Isolation of liver or kidney mitochondria // Methods Enzymol. 1967. T. 10. C. 94-96.

120. Jongbloed F. h gp. A signature of renal stress resistance induced by short-

term dietary restriction, fasting, and protein restriction. // Sci. Rep. 2017. T. 7. C. 40901.

121. Joo J. D. h gp. Ischemic Preconditioning Provides Both Acute and Delayed Protection against Renal Ischemia and Reperfusion Injury in Mice // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. T. 17. № 11. C. 3115-3123.

122. Juhaszova M. h gp. Role of Glycogen Synthase Kinase-3 in Cardioprotection // Circ. Res. 2009. T. 104. № 11. C. 1240-1252.

123. Jung K. J. h gp. Effect of short term calorie restriction on pro-inflammatory NF-kB and AP-1 in aged rat kidney // Inflamm. Res. 2009. T. 58. № 3. C. 143150.

124. Kaddourah A. h gp. Epidemiology of acute kidney injury in critically Ill children and young adults // N. Engl. J. Med. 2017. T. 376. № 1. C. 11-20.

125. Kanagasundaram N. S. Pathophysiology of ischaemic acute kidney injury // Ann. Clin. Biochem. 2015a. T. 52. № 2. C. 193-205.

126. Kanagasundaram N. S. Pathophysiology of ischaemic acute kidney injury // Ann. Clin. Biochem. 2015b. T. 52. № 2. C. 193-205.

127. Kapitsinou P. P. h gp. Endothelial HIF-2 mediates protection and recovery from ischemic kidney injury. // J. Clin. Invest. 2014. T. 124. № 6. C. 2396-409.

128. Kapitsinou P. P., Haase V. H. Molecular Mechanisms of Ischemic Preconditioning in the Kidney // Am. J. Physiol. - Ren. Physiol. 2015. T. 309. № 10. C. aj prenal .00224.2015.

129. Karam Z., Tuazon J. Anatomic and physiologic changes of the aging kidney. // Clin. Geriatr. Med. 2013. T. 29. № 3. C. 555-64.

130. Katsiki N., Mantzoros C., Mikhailidis D. P. Adiponectin, lipids and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 2017. T. 28. № 4. C. 347-354.

131. Kaur H. h gp. A New Therapeutic Approach for Brain Delivery of Epigallocatechin Gallate: Development and Characterization Studies // Curr. Drug Deliv. 2018. T. 16. № 1. C. 59-65.

132. Kaushal G. P., Shah S. V. Autophagy in acute kidney injury // Kidney Int. 2016. T. 89. № 4. C. 779-791.

133. Kayatas K. h gp. Acute kidney injury in the elderly hospitalized patients // Ren. Fail. 2014. T. 36. № 8. C. 1273-1277.

134. Kellum J. A., Lameire N. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney Int. Suppl. 2012. T. 2. № 1. C. 1-141.

135. Kelly K. J. h gp. Antibody to intercellular adhesion molecule 1 protects the kidney against ischemic injury // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994. T. 91. № 2. C. 812-816.

136. Kemper K. h gp. The AC133 epitope, but not the CD133 protein, is lost upon cancer stem cell differentiation // Cancer Res. 2010. T. 70. № 2. C. 719-729.

137. Kezic A. h gp. Mitochondria-Targeted Antioxidants: Future Perspectives in Kidney Ischemia Reperfusion Injury // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. T. 2016.

138. Khader A. h gp. Sirtuin 1 stimulation attenuates ischemic liver injury and enhances mitochondrial recovery and autophagy // Crit. Care Med. 2016. T. 44. № 8. C. e651-e663.

139. Kim B. S. h gp. Ischemia-reperfusion injury activates innate immunity in rat kidneys. // Transplantation. 2005. T. 79. № 10. C. 1370-7.

140. Kim H. J. h gp. Inhibition of kidney ischemia-reperfusion injury through local infusion of a TLR2 blocker // J. Immunol. Methods. 2014. T. 407. C. 146-150.

141. Kim K. h gp. Adult stem cell-like tubular cells reside in the corticomedullary junction of the kidney. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2008. T. 1. № 3. C. 232-41.

142. Kim K. h gp. Expression of stem cell marker CD133 in fetal and adult human kidneys and pauci-immune crescentic glomerulonephritis. // Histol. Histopathol. 2011. T. 26. № 2. C. 223-32.

143. Kim R. Unknotting the roles of Bcl-2 and Bcl-xL in cell death // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. T. 333. № 2. C. 336-343.

144. Kimura T. h gp. Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury. // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. T. 22. № 5. C. 902-13.

145. Klimova N. h gp. NAD+ precursor modulates post-ischemic mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species generation via SIRT3 dependent mechanisms // Exp. Neurol. 2020. T. 325.

146. Klionsky D., Abdalla F., Abeliovich H. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy // Autophagy. 2012. T. 8. № 4. C. 445-544.

147. Koo D. D. h gp. Endothelial cell protection against ischemia/reperfusion injury by lecithinized superoxide dismutase. // Kidney Int. 2001. T. 60. № 2. C. 786-96.

148. Korkmaz A., Kolankaya D. Inhibiting inducible nitric oxide synthase with rutin reduces renal ischemia/reperfusion injury // Can. J. Surg. 2013. T. 56. № 1. C. 6-14.

149. Korovila I. h gp. Proteostasis, oxidative stress and aging // Redox Biol. 2017. T. 13. C. 550-567.

150. Koubova J., Guarente L. How does calorie restriction work? // Genes Dev. 2003. T. 17. № 3. C. 313-21.

151. Kraus W. E. h gp. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk

(CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. T. 7. № 9. C. 673-683.

152. Kume S. h gp. Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1-dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney. // J. Clin. Invest. 2010. T. 120. № 4. C. 1043-55.

153. Kume S., Koya D. Autophagy: A Novel Therapeutic Target for Diabetic Nephropathy // Diabetes Metab. J. 2015. T. 39. № 6. C. 451.

154. Kwon O., Hong S.-M., Ramesh G. Diminished NO generation by injured endothelium and loss of macula densa nNOS may contribute to sustained acute kidney injury after ischemia-reperfusion. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. T. 296. № 1. C. F25-33.

155. Kwon Y. h gp. Expression of SIRT1 and SIRT3 varies according to age in mice // Anat. Cell Biol. 2015. T. 48. № 1. C. 54.

156. Laemmli U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. 1970. T. 227. № 5259. C. 680-685.

157. Lamark T., Svenning S., Johansen T. Regulation of selective autophagy: The p62/SQSTM1 paradigm // Essays Biochem. 2017. T. 61. № 6. C. 609-624.

158. Lameire N. The Pathophysiology of Acute Renal Failure // Crit. Care Clin. 2005. T. 21. № 2. C. 197-210.

159. Lameire N. H. h gp. Acute kidney injury: an increasing global concern // Lancet. 2013. T. 382. № 9887. C. 170-179.

160. Lanza I. R. h gp. Endurance exercise as a countermeasure for aging. // Diabetes. 2008. T. 57. № 11. C. 2933-42.

161. Law B. K. Rapamycin: An anti-cancer immunosuppressant? // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2005. T. 56. № 1. C. 47-60.

162. Lazzeri E. h gp. Endocycle-related tubular cell hypertrophy and progenitor proliferation recover renal function after acute kidney injury // Nat. Commun. 2018. T. 9. № 1.

163. Lecour S. Activation of the protective Survivor Activating Factor Enhancement (SAFE) pathway against reperfusion injury: Does it go beyond the RISK pathway? // J. Mol. Cell. Cardiol. 2009. T. 47. № 1. C. 32-40.

164. Lee B., Shao J. Adiponectin and energy homeostasis // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014. T. 15. № 2. C. 149-156.

165. Lee J. H. h gp. Suppression of apoptosis by calorie restriction in aged kidney // Exp. Gerontol. 2004. T. 39. № 9. C. 1361-1368.

166. Leech T., Chattipakorn N., Chattipakorn S. C. The beneficial roles of metformin on the brain with cerebral ischaemia/reperfusion injury // Pharmacol.

Res. 2019. T. 146.

167. Lempiäinen J. h gp. Caloric restriction ameliorates kidney ischaemia/reperfusion injury through PGC-1a-eNOS pathway and enhanced autophagy // Acta Physiol. 2013. T. 208. № 4. C. 410-421.

168. Leslie J. A., Meldrum K. K. The Role of Interleukin-18 in Renal Injury // J. Surg. Res. 2008. T. 145. № 1. C. 170-175.

169. Levey A. S. h gp. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. // Ann. Intern. Med. 2003. T. 139. № 2. C. 137-47.

170. Levey A. S., Inker L. A. Assessment of Glomerular Filtration Rate in Health and Disease: A State of the Art Review // Clin. Pharmacol. Ther. 2017. T. 102. № 3. C. 405-419.

171. Lewington A. J. P., Cerda J., Mehta R. L. Raising awareness of acute kidne y injury: a global perspective of a silent killer. // Kidney Int. 2013. T. 84. № 3. C. 457-67.

172. Li J., Kim S. G., Blenis J. Rapamycin: one drug, many effects. // Cell Metab. 2014. T. 19. № 3. C. 373-9.

173. Li L. h gp. The chemokine receptors CCR2 and CX3CR1 mediate monocyte/macrophage trafficking in kidney ischemia-reperfusion injury. // Kidney Int. 2008. T. 74. № 12. C. 1526-37.

174. Liangos O. Drugs and AKI // 2012. T. 64. № 1. C. 51-62.

175. Lieberthal W. h gp. Rapamycin impairs recovery from acute renal failure: role of cell-cycle arrest and apoptosis of tubular cells. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001. T. 281. № 4. C. F693-706.

176. Linfert D., Chowdhry T., Rabb H. Lymphocytes and ischemia-reperfusion injury. // Transplant. Rev. (Orlando). 2009. T. 23. № 1. C. 1-10.

177. Ling H. h gp. The Effect of Autophagy on Inflammation Cytokines in Renal Ischemia/Reperfusion Injury. // Inflammation. 2016. T. 39. № 1. C. 347-356.

178. Little M. H., Kairath P. Does Renal Repair Recapitulate Kidney Development? // J. Am. Soc. Nephrol. 2017. T. 28. № 1. C. 34-46.

179. Liu S. h gp. Autophagy plays a critical role in kidney tubule maintenance, aging and ischemia-reperfusion injury // Autophagy. 2012. T. 8. № 5. C. 826-837.

180. Lopez-Lluch G., Navas P. Calorie restriction as an intervention in ageing // J. Physiol. 2016. T. 594. № 8. C. 2043-2060.

181. Lui S. L. h gp. Effect of rapamycin on renal ischemia-reperfusion injury in mice. // Transpl. Int. 2006. T. 19. № 10. C. 834-9.

182. Madeo F. h gp. Caloric restriction mimetics: towards a molecular definition //

174

Nat. Rev. Drug Discov. 2014. T. 13. № 10. C. 727-740.

183. Madeo F. h gp. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential // Cell Metab. 2019. T. 29. № 3. C. 592-610.

184. Maegawa S. h gp. Caloric restriction delays age-related methylation drift // Nat. Commun. 2017. T. 8. № 1.

185. Maertens S., Noortgate N. J. Van Den. Kidney in old age // Acta Clin. Belg. 2008. T. 63. № 1. C. 8-15.

186. Maeshima A., Yamashita S., Nojima Y. Identification of renal progenitor-like tubular cells that participate in the regeneration processes of the kidney. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. T. 14. № 12. C. 3138-46.

187. Maharajan N. h gp. Caloric restriction maintains stem cells through niche and regulates stem cell aging // J. Mol. Med. 2020. T. 98. № 1. C. 25-37.

188. Majmundar A. J., Wong W. J., Simon M. C. Hypoxia-Inducible Factors and the Response to Hypoxic Stress // Mol. Cell. 2010. T. 40. № 2. C. 294-309.

189. Mana M. D., Kuo E. Y. S., Yilmaz O. H. Dietary Regulation of Adult Stem Cells // Curr. Stem Cell Reports. 2017. T. 3. № 1.

190. Marino G. h gp. Caloric restriction mimetics: natural/physiological pharmacological autophagy inducers // Autophagy. 2014. T. 10. № 11. C. 18791882.

191. Markel T. A. h gp. Are Neonatal Stem Cells as Effective as Adult Stem Cells in Providing Ischemic Protection? // J. Surg. Res. 2009. T. 152. № 2. C. 325-330.

192. Martel R. R., Klicius J., Galet S. Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1977. T. 55. № 1. C. 48-51.

193. Matasic D. S., Brenner C., London B. Emerging potential benefits of modulating NAD+ metabolism in cardiovascular disease // Am. J. Physiol. - Hear. Circ. Physiol. 2018. T. 314. № 4. C. H839-H852.

194. McCafferty K. h gp. The challenge of translating ischemic conditioning from animal models to humans: the role of comorbidities. // Dis. Model. Mech. 2014. T. 7. № 12. C. 1321-33.

195. McCampbell K. K., Wingert R. A. Renal stem cells: fact or science fiction? // Biochem. J. 2012. T. 444. № 2. C. 153-68.

196. McKiernan S. H. h gp. Adult-onset calorie restriction delays the accumulation of mitochondrial enzyme abnormalities in aging rat kidney tubular epithelial cells. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. T. 292. № 6. C. F1751-60.

197. McMurray R. W., Hardy K. J. Cox-2 inhibitors: Today and tomorrow // Am.

J. Med. Sci. 2002. T. 323. № 4. C. 181-189.

198. Mehta R. L. h gp. Spectrum of acute renal failure in the intensive care unit: the PICARD experience. // Kidney Int. 2004. T. 66. № 4. C. 1613-21.

199. Mehta R. L. h gp. International Society of Nephrology's 0by25 initiative for acute kidney injury (zero preventable deaths by 2025): a human rights case for nephrology. // Lancet (London, England). 2015. T. 385. № 9987. C. 2616-43.

200. Mei S. h gp. Autophagy is activated to protect against endotoxic acute kidney injury. // Sci. Rep. 2016. T. 6. № 1. C. 22171.

201. Mercado M. G., Smith D. K., Guard E. L. Acute Kidney Injury: Diagnosis and Management // Am. Fam. Physician. 2019. T. 100. № 11. C. 687-694.

202. Mitchell J. R. h gp. Short-term dietary restriction and fasting precondition against ischemia reperfusion injury in mice // Aging Cell. 2010. T. 9. № 1. C. 4053.

203. Mitchell S. J. h gp. The SIRT1 activator SRT1720 extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet // Cell Rep. 2014. T. 6. № 5. C. 836843.

204. Miura K. h gp. Age-related differences in susceptibility to renal ischemia in rats. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1987. T. 87. № 2. C. 284-96.

205. Miya M. h gp. Age-related decline in label-retaining tubular cells: Implication for reduced regenerative capacity after injury in the aging kidney // Am. J. Physiol. - Ren. Physiol. 2012. T. 302. № 6.

206. Mizrak D., Brittan M., Alison M. R. CD 133: Molecule of the moment // J. Pathol. 2008. T. 214. № 1. C. 3-9.

207. Mohyeldin A., Garzón-Muvdi T., Quiñones-Hinojosa A. Oxygen in stem cell biology: A critical component of the stem cell niche // Cell Stem Cell. 2010. T. 7. № 2. C. 150-161.

208. Moore P. K., Hsu R. K., Liu K. D. Management of Acute Kidney Injury: Core Curriculum 2018 // Am. J. Kidney Dis. 2018. T. 72. № 1. C. 136-148.

209. Mordhorst B. R. h gp. Pharmacologic treatment with CPI-613 and PS48 decreases mitochondrial membrane potential and increases quantity of autolysosomes in porcine fibroblasts // Sci. Rep. 2019. T. 9. № 1.

210. Moreillon J. J. h gp. The use of an anti-inflammatory supplement in patients with chronic kidney disease // J. Complement. Integr. Med. 2013. T. 10.

211. Moresi V. h gp. Histone deacetylases 1 and 2 regulate autophagy flux and skeletal muscle homeostasis in mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012. T. 109. № 5. C. 1649-54.

212. Morigi M. h gp. Sirtuin 3-dependent mitochondrial dynamic improvements

protect against acute kidney injury. // J. Clin. Invest. 2015. T. 125. № 2. C. 71526.

213. Morselli E. h gp. Spermidine and resveratrol induce autophagy by distinct pathways converging on the acetylproteome // J. Cell Biol. 2011. T. 192. № 4. C. 615-629.

214. Murray P. T. h gp. Potential use of biomarkers in acute kidney injury: report and summary of recommendations from the 10th Acute Dialysis Quality Initiative consensus conference. // Kidney Int. 2014. T. 85. № 3. C. 513-21.

215. Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. T. 74. № 5. C. 1124-36.

216. Musch W., Verfaillie L., Decaux G. Age-related increase in plasma urea level and decrease in fractional urea excretion: clinical application in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006. T. 1. № 5. C. 909-14.

217. Musso C. G. h gp. Creatinine reabsorption by the aged kidney. // Int. Urol. Nephrol. 2009. T. 41. № 3. C. 727-31.

218. Najafi H. h gp. Therapeutic Effects of Curcumin on the Functional Disturbances and Oxidative Stress Induced by Renal Ischemia/Reperfusion in Rats // Avicenna J. phytomedicine. 2015. T. 5. № 6.

219. Nakagawa S. h gp. Involvement of autophagy in the pharmacological effects of the mTOR inhibitor everolimus in acute kidney injury. // Eur. J. Pharmacol. 2012. T. 696. № 1-3. C. 143-54.

220. Neri F. h gp. Protective Effect of an Inhibitor of Interleukin-8 (Meraxin) From Ischemia and Reperfusion Injury in a Rat Model of Kidney Transplantation // Transplant. Proc. 2007. T. 39. № 6. C. 1771-1772.

221. Ning Y.-C. h gp. Beneficial effects of short-term calorie restriction against cisplatin-induced acute renal injury in aged rats. // Nephron. Exp. Nephrol. 2013. T. 124. № 3-4. C. 19-27.

222. Nisoli E. h gp. Cell biology: Calorie restriction promotes mitochondrial biogenesis by inducing the expression of eNOS // Science (80-. ). 2005. T. 310. № 5746. C. 314-317.

223. N0rregaard R., Kwon T.-H., Fraki^r J. Physiology and pathophysiology o f cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in the kidney. // Kidney Res. Clin. Pract. 2015. T. 34. № 4. C. 194-200.

224. Ohtsuki T. h gp. Delayed neuronal death in ischemic hippocampus involves stimulation of protein tyrosine phosphorylation // Am. J. Physiol. - Cell Physiol. 1996. T. 271. № 4 40-4.

225. Oliver J. A. h gp. The renal papilla is a niche for adult kidney stem cells // J. Clin. Invest. 2004.

226. Palacios O. M. h gp. Diet and exercise signals regulate SIRT3 and activate AMPK and PGC-1a in skeletal muscle // Aging (Albany. NY). 2009. T. 1. № 9. C. 771-783.

227. Palevsky P. M. h gp. Renal replacement therapy and the kidney: Minimizing the impact of renal replacement therapy on recovery of acute renal failure // Curr. Opin. Crit. Care. 2005. T. 11. № 6. C. 548-554.

228. Park K. M. h gp. Inducible Nitric-oxide Synthase Is an Important Contributor to Prolonged Protective Effects of Ischemic Preconditioning in the Mouse Kidney // J. Biol. Chem. 2003. T. 278. № 29. C. 27256-27266.

229. Peleg S. h gp. The Metabolic Impact on Histone Acetylation and Transcription in Ageing // Trends Biochem. Sci. 2016. T. 41. № 8. C. 700-711.

230. Peng T.-I., Jou M.-J. Oxidative stress caused by mitochondrial calcium overload // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. T. 1201. № 1. C. 183-188.

231. Pereira B. J. h gp. Effects of sirolimus alone or in combination with cyclosporine A on renal ischemia/reperfusion injury. // Brazilian J. Med. Biol. Res. = Rev. Bras. Pesqui. medicas e Biol. 2010. T. 43. № 8. C. 737-44.

232. Plotnikov E. Y. h gp. The role of mitochondria in oxidative and nitrosative stress during ischemia/reperfusion in the rat kidney. // Kidney Int. 2007. T. 72. № 12. C. 1493-502.

233. Plotnikov E. Y. h gp. Mechanisms of nephroprotective effect of mitochondria-targeted antioxidants under rhabdomyolysis and ischemia/reperfusion // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 2011. T. 1812. № 1. C. 77-86.

234. Podkowka-Sieczka R. h gp. The effect on renal structure and function of late-life-introduced caloric restriction (CR) in rats // Int. Urol. Nephrol. 2009. T. 41. № 1. C. 211-217.

235. Popkov V. A. h gp. Pregnancy protects the kidney from acute ischemic injury // Sci. Rep. 2018. T. 8. № 1. C. 14534.

236. Porter G. A. h gp. SIRT3 deficiency exacerbates ischemia-reperfusion injury: implication for aged hearts // AJP Hear. Circ. Physiol. 2014. T. 306. № 12. C. H1602-H1609.

237. Preiss D. J. h gp. The influence of a cooked-meat meal on estimated glomerular filtration rate // Ann. Clin. Biochem. 2007. T. 44. № 1. C. 35-42.

238. Puigserver P., Spiegelman B. M. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Y Coactivator 1a (PGC-1a): Transcriptional Coactivator and Metabolic Regulator // Endocr. Rev. 2003. T. 24. № 1. C. 78-90.

239. Puleston D. Detection of mitochondrial mass, damage, and reactive oxygen species by flow cytometry // Cold Spring Harb. Protoc. 2015. T. 2015. № 9. C. 830-834.

240. Rabb H. h gp. Pathophysiological role of T lymphocytes in renal ischemia-reperfusion injury in mice. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. T. 279. № 3. C. F525-31.

241. Rahman S., Malcoun A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, cyclooxygenase-2, and the kidneys. // Prim. Care. 2014. T. 41. № 4. C. 803-21.

242. Rai R. h gp. Acetyltransferase p300 inhibitor reverses hypertension-induced cardiac fibrosis // J. Cell. Mol. Med. 2019. T. 23. № 4. C. 3026-3031.

243. Ravussin E. h gp. A 2-Year Randomized Controlled Trial of Human Caloric Restriction: Feasibility and Effects on Predictors of Health Span and Longevity // Journals Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2015. T. 70. № 9. C. 1097-1104.

244. Reynolds E. S. The use of lead citrate at high pH as an electron-opaque stain in electron microscopy. // J. Cell Biol. 1963. T. 17. C. 208-212.

245. Rezzani R., Stacchiotti A., Rodella L. F. Morphological and biochemical studies on aging and autophagy // Ageing Res. Rev. 2012. T. 11. № 1. C. 10-31.

246. Ricci Z., Romagnoli S. Acute Kidney Injury: Diagnosis and Classification in Adults and Children // Contrib. Nephrol. 2018. T. 193. C. 1-12.

247. Ricciotti E., Fitzgerald G. A. Prostaglandins and inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. T. 31. № 5. C. 986-1000.

248. Robertson L. T. h gp. Protein and Calorie Restriction Contribute Additively to Protection from Renal Ischemia Reperfusion Injury Partly via Leptin Reduction in Male Mice // J. Nutr. 2015. T. 145. № 8. C. 1717-1727.

249. Robertson L. T., Mitchell J. R. Benefits of short-term dietary restriction in mammals // Exp. Gerontol. 2013. T. 48. № 10. C. 1043-1048.

250. Rodriguez F. h gp. Reactive oxygen and nitrogen species in the renal ischemia/reperfusion injury. // Curr. Pharm. Des. 2013. T. 19. № 15. C. 2776-94.

251. Romagnani P. Family portrait: Renal progenitor of Bowman's capsule and its tubular brothers // Am. J. Pathol. 2011. T. 178. № 2. C. 490-493.

252. Rose G. h gp. Variability of the SIRT3 gene, human silent information regulator Sir2 homologue, and survivorship in the elderly. // Exp. Gerontol. 2003. T. 38. № 10. C. 1065-70.

253. Rosner M. H. Acute Kidney Injury in the Elderly // Clin. Geriatr. Med. 2013. T. 29. № 3. C. 565-578.

254. Rosner M. H., Manna G. La, Ronco C. Acute Kidney Injury in the Geriatric Population // Contrib. Nephrol. 2018. T. 193. C. 149-160.

255. Russo G. L. h gp. Mechanisms of aging and potential role of selected polyphenols in extending healthspan // Biochem. Pharmacol. 2020. T. 173.

256. Sastre J. h gp. Aging of the liver: Age-associated mitochondrial damage in intact hepatocytes // Hepatology. 1996. T. 24. № 5. C. 1199-1205.

257. Schena F. P. Role of growth factors in acute renal failure. // Kidney Int. Suppl. 1998. T. 66. C. S11-5.

258. Schneider C. A., Rasband W. S., Eliceiri K. W. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis // Nat. Methods. 2012. T. 9. № 7. C. 671-675.

259. Schrezenmeier E. V. h gp. Biomarkers in acute kidney injury -pathophysiological basis and clinical performance // Acta Physiol. 2017. T. 219. № 3. C. 554-572.

260. Schutgens F. h gp. Troy/TNFRSF19 marks epithelial progenitor cells during mouse kidney development that continue to contribute to turnover in adult kidney // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2017. T. 114. № 52. C. E11190-E11198.

261. Scortegagna M. h gp. Multiple organ pathology, metabolic abnormalities and impaired homeostasis of reactive oxygen species in Epasl-/- mice // Nat. Genet. 2003. T. 35. № 4. C. 331-340.

262. Sehgal S. N. Sirolimus: Its discovery, biological properties, and mechanism of action // Transplantation Proceedings. : Elsevier Inc., 2003. C. S7-S14.

263. §ehirli Ö. h gp. a-lipoic acid protects against renal ischaemia-reperfusion injury in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008. T. 35. № 3. C. 249-255.

264. Sekine M. h gp. Selective depletion of mouse kidney proximal straight tubule cells causes acute kidney injury // Transgenic Res. 2012. T. 21. № 1. C. 51-62.

265. Selman C. h gp. Short-term caloric restriction and regulatory proteins of apoptosis in heart, skeletal muscle and kidney of Fischer 344 rats // Biogerontology. 2003. T. 4. № 3. C. 141-147.

266. Serviddio G. h gp. Bioenergetics in aging: mitochondrial proton leak in aging rat liver, kidney and heart // Redox Rep. 2007. T. 12. № 1-2. C. 91-95.

267. Shaikh Z. A., Jordan S. A., Tang W. Protection against chronic cadmium toxicity by caloric restriction. // Toxicology. 1999. T. 133. № 2-3. C. 93-103.

268. Shoskes D. A. Effect of bioflavonoids quercetin and curcumin on ischemic renal injury: A new class of renoprotective agents // Transplantation. 1998. T. 66. № 2. C. 147-152.

269. Shushimita S. h gp. Mannan-Binding Lectin Is Involved in the Protection against Renal Ischemia/Reperfusion Injury by Dietary Restriction // PLoS One. 2015. T. 10. № 9. C. e0137795.

270. Silachev D. N. h gp. The mitochondrion as a key regulator of ischaemic

tolerance and injury. // Heart. Lung Circ. 2014. T. 23. № 10. C. 897-904.

271. Singbartl K., Klaus L. Protection from ischemia-reperfusion induced severe acute renal failure by blocking E-selectin // Crit. Care Med. 2000. T. 28. № 7. C. 2507-2514.

272. Smeets B. h gp. Proximal tubular cells contain a phenotypically distinct, scattered cell population involved in tubular regeneration // J. Pathol. 2013.

273. Song I. H., Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments // Mol. Cell. Endocrinol. 2006. T. 246. № 1-2. C. 142-146.

274. Sonoda H. h gp. The protective effect of radicicol against renal ischemia-reperfusion injury in mice // J. Pharmacol. Sci. 2010. T. 112. № 2. C. 242-246.

275. Sood P., Hariharan S. Anti-CD20 Blocker Rituximab in Kidney Transplantation // Transplantation. 2018. T. 102. № 1. C. 44-58.

276. Speakman J. R., Mitchell S. E. Caloric restriction // Mol. Aspects Med. 2011. T. 32. № 3. C. 159-221.

277. Spindler S. R. Caloric restriction: From soup to nuts // Ageing Res. Rev. 2010. T. 9. № 3. C. 324-353.

278. Srisawat N. h gp. Variation in risk and mortality of acute kidney injury in critically ill patients: a multicenter study. // Am. J. Nephrol. 2015. T. 41. № 1. C. 81-8.

279. Stankov M. h gp. Flow Cytometric Analysis of Autophagic Activity with Cyto-ID Staining in Primary Cells // Bio-Protocol. 2014. T. 4. № 7.

280. Stevens P. E., Levin A. Evaluation and management of chronic kidney disease: Synopsis of the kidney disease: Improving global outcomes 2012 clinical practice guideline // Ann. Intern. Med. 2013. T. 158. № 11. C. 825-830.

281. Sukkar L. h gp. Effects of ischaemic conditioning on major clinical outcomes in people undergoing invasive procedures: systematic review and meta-analysis. // BMJ. 2016. T. 355. C. i5599.

282. Sundaresan N. R. h gp. SIRT3 Blocks Aging-Associated Tissue Fibrosis in Mice by Deacetylating and Activating Glycogen Synthase Kinase 3 p // Mol. Cell. Biol. 2016. T. 36. № 5. C. 678-692.

283. Sutherland S. M., Kwiatkowski D. M. Acute Kidney Injury in Children // Adv. Chronic Kidney Dis. 2017. T. 24. № 6. C. 380-387.

284. Takaoka M. h gp. Protective effect of a-lipoic acid against ischaemic acute renal failure in rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. T. 29. № 3. C. 189194.

285. Tasdemir C. h gp. Protective effect of infliximab on ischemia/reperfusion-

induced damage in rat kidney // Ren. Fail. 2012. T. 34. № 9. C. 1144-1149.

286. Tavares M. R. h gp. The S6K protein family in health and disease // Life Sci. 2015. T. 131. C. 1-10.

287. Tokunaga C., Yoshino K., Yonezawa K. mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. T. 313. № 2. C. 443-6.

288. Tong C. h gp. Impaired SIRT1 nucleocytoplasmic shuttling in the senescent heart during ischemic stress // FASEB J. 2013. T. 27. № 11. C. 4332-4342.

289. Toropova Y. G. h gp. Nicotinamide riboside has protective effects in a rat model of mesenteric ischaemia-reperfusion // Int. J. Exp. Pathol. 2018. T. 99. № 6. C. 304-311.

290. Twal M. h gp. Reno-protective effects of epigallocatechingallate in a small piglet model of extracorporeal circulation // Pharmacol. Res. 2013. T. 67. № 1. C. 68-78.

291. Ungprasert P. h gp. Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies // Eur. J. Intern. Med. 2015. T. 26. № 4. C. 285-291.

292. Unnikrishnan A. h gp. Is rapamycin a dietary restriction mimetic? // Journals Gerontol. - Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2020. T. 75. № 1. C. 4-13.

293. Vaidya V. S., Ferguson M. A., Bonventre J. V. Biomarkers of Acute Kidney Injury // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008. T. 48. № 1. C. 463-493.

294. Vandewalle J. h gp. Therapeutic Mechanisms of Glucocorticoids // Trends Endocrinol. Metab. 2018. T. 29. № 1. C. 42-54.

295. Vives-Bauza C. h gp. PINK1-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy // Proc. Natl. Acad. Sci. 2010. T. 107. № 1. C. 378383.

296. Vogel P. A. h gp. Superoxide Enhances Ca 2+ Entry Through L-Type Channels in the Renal Afferent ArterioleNovelty and Significance // Hypertension. 2015. T. 66. № 2. C. 374-381.

297. Vogetseder A. h gp. Tubular cell proliferation in the healthy rat kidney // Histochem. Cell Biol. 2005. T. 124. № 2. C. 97-104.

298. Waikar S. S. h gp. Imperfect gold standards for kidney injury biomarker evaluation. // J. Am. Soc. Nephrol. 2012. T. 23. № 1. C. 13-21.

299. Walsh M. E., Shi Y., Remmen H. Van. The effects of dietary restriction on oxidative stress in rodents // Free Radic. Biol. Med. 2014. T. 66. C. 88-99.

300. Wang H., Ran J., Jiang T. Urea // Subcell. Biochem. 2014. T. 73. C. 7-29.

301. Warner T. D., Mitchell J. A. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors,

and lessons from the clinic. // FASEB J. 2004. T. 18. № 7. C. 790-804.

302. Weber T. A., Reichert A. S. Impaired quality control of mitochondria: aging from a new perspective. // Exp. Gerontol. 2010. T. 45. № 7-8. C. 503-11.

303. Wegener J., Keese C. R., Giaever I. Electric Cell-Substrate Impedance Sensing (ECIS) as a Noninvasive Means to Monitor the Kinetics of Cell Spreading to Artificial Surfaces // Exp. Cell Res. 2000. T. 259. № 1. C. 158-166.

304. Weichhart T. mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review // Gerontology. 2018. T. 64. № 2. C. 127-134.

305. Wellen K. E., Thompson C. B. A two-way street: Reciprocal regulation of metabolism and signalling // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. T. 13. № 4. C. 270276.

306. Wever K. E. h gp. Ischemic preconditioning in the animal kidney, a systematic review and meta-analysis. // PLoS One. 2012. T. 7. № 2. C. e32296.

307. Witzgall R. h gp. Localization of proliferating cell nuclear antigen, vimentin, c-Fos, and clusterin in the postischemic kidney. Evidence for a heterogenous genetic response among nephron segments, and a large pool of mitotically active and dedifferentiated cells // J. Clin. Invest. 1994. T. 93. № 5. C. 2175-2188.

308. Wong S. Q. h gp. Autophagy in aging and longevity // Hum. Genet. 2020. T. 139. № 3. C. 277-290.

309. Woodson B. W. h gp. Urinary cystatin C and NGAL as early biomarkers for assessment of renal ischemia-reperfusion injury: A serum marker to replace creatinine? // J. Endourol. 2013. T. 27. № 12. C. 1510-1515.

310. Wu H.-H. h gp. Ischemic conditioning by short periods of reperfusion attenuates renal ischemia/reperfusion induced apoptosis and autophagy in the rat. // J. Biomed. Sci. 2009. T. 16. № 1. C. 19.

311. Xue J. L. h gp. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001. // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. T. 17. № 4. C. 1135-42.

312. Yahfoufi N. h gp. The immunomodulatory and anti-inflammatory role of polyphenols // Nutrients. 2018. T. 10. № 11.

313. Yamauchi T. h gp. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat. Med. 2002. T. 8. № 11. C. 1288-1295.

314. Yang C.-C. h gp. Repetitive hypoxic preconditioning attenuates renal ischemia/reperfusion induced oxidative injury via upregulating HIF-1 alpha-dependent bcl-2 signaling. // Transplantation. 2009. T. 88. № 11. C. 1251-60.

315. Yang L. h gp. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury. // Nat. Med. 2010. T. 16. № 5. C. 535-43, 1p following 143.

316. Yilmaz Ö. H. h gp. MTORC1 in the Paneth cell niche couples intestinal stem-cell function to calorie intake // Nature. 2012. T. 486. № 7404. C. 490-495.

317. Yu Z. h gp. Rapamycin and dietary restriction induce metabolically distinctive changes in mouse liver // Journals Gerontol. - Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2015. T. 70. № 4. C. 410-420.

318. Zaza G. h gp. Effects of Antirejection Drugs on Innate Immune Cells After Kidney Transplantation // Front. Immunol. 2019. T. 10.

319. Zeng X. h gp. Incidence, outcomes, and comparisons across definitions of AKI in hospitalized individuals. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2014. T. 9. № 1. C. 12-20.

320. Zhang B. h gp. SIRT3 overexpression antagonizes high glucose accelerated cellular senescence in human diploid fibroblasts via the SIRT3 -FOXO1 signaling pathway // Age (Omaha). 2013. T. 35. № 6. C. 2237-2253.

321. Zhang Y.-L. h gp. Autophagy activation attenuates renal ischemia-reperfusion injury in rats // Exp. Biol. Med. 2015. T. 240. № 12. C. 1590-1598.

322. Zhou W., Ye S. Rapamycin improves insulin resistance and hepatic steatosis in type 2 diabetes rats through activation of autophagy // Cell Biol. Int. 2018. T. 42. № 10. C. 1282-1291.

323. Zhu J. h gp. Rapamycin protection of livers from ischemia and reperfusion injury is dependent on both autophagy induction and mammalian target of rapamycin complex 2-Akt activation. // Transplantation. 2015. T. 99. № 1. C. 4855.

324. Zorov D. B. h gp. Reactive oxygen and nitrogen species: friends or foes? // Biochemistry. (Mosc). 2005. T. 70. № 2. C. 215-21.

325. Zorov D. B., Juhaszova M., Sollott S. J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release. // Physiol. Rev. 2014. T. 94. № 3. C. 909-50.

326. Zuk A., Bonventre J. V. Acute Kidney Injury // Annu. Rev. Med. 2016. T. 67. № 1. C. 293-307.