Механизмы локального взаимодействия различных групп фармакологических и лечебно - профилактических средств с твердыми тканями зуба тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Гришин, Владимир Владимирович

• Гришин, Владимир Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гришин, Владимир Владимирович

эмали

1.3 Цемент корня зуба

1.4 Зубной налет и биохимические изменения в твердых тканях зуба при кариесе

1.5 Профилактика и лечение кариеса реминерализующими средствами

1.6 Фармакология лекарственных препаратов и компонентов паст,

используемых в стоматологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Сырьё и материалы

2.2 Химические и физико-химические анализа и методы исследований известные из литературы

2.3 Методы, разработанные и модифицированные автором

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПРЕПАРАТОВ

3.1 Фармакология доксициклина и левомицетина

3.2 Исследование фармакологии этилдроната (Этидроновой кислоты)

на эмаль зуба

3.3 Исследование взаимодействия фурацилина (нитрофурала) и метронидазола

3.4 Взаимодействие ацикловира с эмалью

3.5 Фармакология клотримазола, мирамистина и хлоргексидина

3.6 Взаимодействие метиленового синего с эмалью

3.7 Изучение влияния валидола и нитроглицерина

3.8 Фармакология кромогликата натрия и мефенамовой кислоты

3.9 Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЛОКАЛЬНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ КОМПОНЕНТОВ ПАСТ НА ЭМАЛИ ЗУБА.

4.1 Отбеливающие средства

4.2 Исследование влияния фторидов и хлорида натрия на эмаль

4.3 Изучение фармакодинамики комплексообразователей

4.4 Фармакология карбоната кальция и растворимых солей кальция

4.5 Исследование фармакодинамики фосфата натрия и монофторфосфата натрия

4.6 Исследования фармакологии поверхностно активных веществ

4.7 Обсуждение результатов исследования

ГЛАВА 5. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА ОПРЕДЕЛЕНИЯ УГЛА СМАЧИВАНИЯ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИЙ ЗУБА

5.1 Доклиническое определение флюороза

5.2 Определение начинающегося кариеса до появления клинических признаков

5.3 Разработка методики определения кариес резистентности поверхности зуба

5.4 Исследование материала пломб

5.5 Изучение составов зубных паст и их влияния на поверхность зуба

5.6 Экспериментальная часть

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Практические рекомендации

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПАВ - поверхностно активные вещества

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

РМА - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс

CRT-тест - color reaction in time (цветной показатель во времени)

ТЭР-тест - тест резистентности эмали

КОСРЭ-тест - клиническое определение скорости реминерализации эмали ДЛФО - теория устойчивости золей

КПУ - индекс интенсивности поражения кариесом, К означает количество кариозных зубов, П — количество пломбированных зубов, У — количество удаленных или подлежащих удалению зубов.

CPITN - Индекс нуждаемости в лечении болезней пародонта

кп - число кариозных и пломбированных зубов временного прикуса

кпп — количество кариозных полостей и пломб временных зубов

PHP - индекс эффективности гигиены полости рта

ЛТК - линия тройного контакта

ПР - произведение растворимости

ДЭС- двойной электрический слой

KHN - кпоор-hardness numbers

ГАП - гидроксиапатит

КАП - карбонатный апатит

КСБЭ - кальций связывающий белок эмали

ГФЛ - глюкофосфолипиды

Ç - электрокинетический потенциал

ЗК - зубной камень

ГМФ - гуанозинмонофосфат

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БФ - бисфосфонаты

ROCS- торговая марка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы локального взаимодействия различных групп фармакологических и лечебно - профилактических средств с твердыми тканями зуба»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Механизмы локального взаимодействия различных групп фармакологических и лечебно - профилактических средств с твердыми тканями зуба до настоящего времени не исследовались. Не смотря на то, что происходит необычайно быстрое развитие диагностических технологий, позволяющих проводить биохимические и фармакокинетические исследования, фенотипирование и генотипирование пациентов [98.] Развитие технологий требует разработки новых принципов рациональной фармакотерапии и перехода к ее индивидуализации. [100] В процессе жизнедеятельности зубы постоянно взаимодействуют с различными веществами, в том числе и медикаментами. Однако нет достоверных сведений о механизме эффектов данных взаимодействий, в частности о кариесогенности препаратов. В исследованиях лечебно - профилактических и гигиенических средств для профилактики и лечения кариеса проведено большое количество клинических испытаний, причем их результаты не всегда согласуются друг с другом, а иногда и противоречивы [73]. В клинических испытаниях влияние различных факторов на ткани пародонта оценивается по тем последствиям, которые они вызывают после многократного применения. Воздействие оказывает комплекс факторов и трудно дифференцировать влияние какого - либо конкретного из них и рассмотреть механизм его воздействия [67].

Известно, что метод введения лекарственного препарата может не только влиять на проявление или отсутствие специфического фармакологического эффекта, но и может приобретать противоположное действие. [87] Знание строения твердых тканей зуба, эндодонта и пародонта является необходимой предпосылкой разработки профилактических мероприятий по сохранению зубов [78[. Стоматологические заболевания являются самыми распространёнными во всем мире, и первое место среди них занимает кариес [60], частота развития которого не имеет тенденции к снижению. Это свидетельствует о том, что не найдены еще пути и методы общедоступной и высокоэффективной профилактики

этого патологического процесса [74]. В связи с этим разработка и внедрение методов и технологий, повышающих клиническую и экономическую эффективность, безопасность терапии и профилактики кариеса, позволяющих оптимизировать, корригировать и персонализировать тактику лечения с улучшением качества жизни пациента остаётся актуальной задачей клинической фармакологии в стоматологии [41].

Изучение локальной фармакодинамики препаратов в полости рта, а особенно на поверхности зуба, позволит внести ясность в вопросы рационального использования имеющихся и создания новых лекарственных средств, разработки методов диагностики и клинической оценки проводимых лечебных и профилактических мероприятий.

Работа является составной частью плановых исследований ГБОУ ВПО СПБГМА им. И.П.Павлова Научно практического центра стоматологии "Изучение твёрдых тканей зуба"№ 01.2.007 00250.

Цель исследования: изучение локального взаимодействия лекарственных препаратов и профилактических средств, применяемых в стоматологии, и оценка их влияния на устойчивость эмали зубов к кариесу.

Задачи исследования:

1. Разработать инструментальные методы анализа состояния зубной эмали, оценить влияние препаратов и ксенобиотиков на эмаль по углу смачивания для определения их кариесогенности.

2. Изучить действие доксициклина и этидроновой кислоты на состояние эмали зуба и содержание кальция и фтора в эксперименте и клинике.

3. Исследовать влияние фторсодержащих компонентов зубных паст на поверхность зуба (натрия фторид, аминофторид).

4. Исследовать влияние лаурилсульфата на твердые ткани зуба, как в виде субстанции, так и в составе зубных паст.

5. Исследовать взаимодействие ряда компонентов гигиенических средств, применяемых в стоматологии, с поверхностью эмали.

Научная новизна

Разработан нетравматичный метод диагностики состояния эмали, на который подана заявка на патент РФ №2011151415, приоритет от 11. 2011г. Впервые были получены данные о действии лекарственных веществ, применяемых в стоматологии, и компонентов зубных паст. Проведено изучение механизма деминерализации эмали зуба входящими в состав зубных паст комплексообразователями (ЭДТА, цитрат натрия, натрия лактат). Показано что деминерализация протекает по кислотному типу.

Впервые исследована фармакология реминерализирующих растворов, наносимых локально на поверхность эмали зуба. Изучен механизм реминерализации. Показано, что сначала происходит достраивание кристалла гидроксиапатита с дальнейшим образованием на поверхности заряженных адсорбционных слоев.

Изучено влияние лаурилсульфата на твердые ткани зуба. Происходит адсорбция его на поверхности с образованием прочных адсорбционных слоев.

Исследовано влияние фторсодержащих компонентов на поверхность эмали зуба в присутствии лаурилсульфата. Происходит адсорбция фтора на поверхности с перегруппировкой во фторид кальция. Научно-практическая ценность работы.

Впервые изучены механизмы взаимодействия доксициклина и этидроновой кислоты с эмалью зуба и их фармакологические эффекты. Показано, что при наружном применении, доксициклин обладает кариеспротективном действием в противоположность его эффекту при системном действии (пероральном приеме). Изучен механизм деминерализации твердых тканей зуба под действием комплексообразователей (ЭДТА, цитрат натрия, натрия лактат). Получены данные о фармакологии лекарственных веществ, реминерализирующих растворов на поверхности эмали зуба, на основании которых можно рекомендовать корректировку их возможных кариесогенных эффектов. Впервые изучен механизм взаимодействия лаурилсульфата натрия с эмалью и его роль во фторсодержащих пастах. Предложен состав зубных паст без лаурилсульфата на основе пищевых эмульгаторов. Выявлены взаимовлияния основных компонентов

зубных паст, что позволило правильно разработать рецептуру эффективных паст. Разработан новый простой неинвазивный метод исследования фармакодинамики препаратов на поверхности эмали зуба. На его основе разработан метод диагностики предрасположенности к кариесу, доклинического проявления кариеса и флюороза. Реализация работы:

Результаты работы внедрены в научный и учебный процесс кафедры пропедевтики стоматологических заболеваний ГБОУ ВПО СПБГМА им. И.П.Павлова.

Метод определения угла смачивания рекомендован для диагностики доклинического кариеса и флюороза и проходит клинические испытания в Научно-практическом центре стоматологии. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них две статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

На разработанный состав зубной пасты получен патент РФ № 2455975 «Зубная паста».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработан нетравматический, неинвазивный метод изучения фармакодинамики лекарственных веществ и компонентов зубных паст на поверхности эмали зуба.

2. Доксициклин образует на эмали зуба с прочные адсорбционные слои, которые действуют кариеспротективно.

3. Лаурилсульфат меняет механизм взаимодействия фторидов с гидроксиапатитами эмали, способствуя образованию фторида кальция.

4. Лаурилсульфат смывает кристаллы фторида кальция с поверхности, уменьшая содержание кальция и снижая устойчивость эмали к кислоте.

5. Механизм реминерализации реминерализирующих растворов заключается в достраивании дефектов кристалла гидроксиапатита, насыщении эмали кальцием и последующем образованием заряженных адсорбционных слоев на поверхности эмали.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены: на « Биология - наука XXI века»: 13-я Пущинская международная школа-конференция молодых ученных, (Пущино, 28 сентября-2 октября 2009). Результаты были представлены в выступлении на международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии», посвященная 50-летию стоматологического факультета СПбГМУ им. Акад. И. П. Павлова,(10-11 декабря 2009). Результаты были представлены в выступлении на международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии». (СПБГМУ им. И.П.Павлова 2011 год), на стоматологическом научном обществе (СПБГМУ им. И.П. Павлова 2011 год), на фармакологическом обществе (19.03.2013 ФГБУ "НИИЭМ" СЗОРАМН).

Материалы диссертации обсуждены на проблемной комиссии по фармакологии № 10 СПБГМУ им. И.П.Павлова в 2012г. Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр пропедевтики стоматологических заболеваний и фармакологии СПБГМУ имени академика И.П. Павлова. Предзащита состоялась на совместном заседании кафедры фармакологии СПБГМУ им. И.П. Павлова и Института фармакологии им. А.В.Вальдмана. (2013) Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Большинство этапов исследования выполнены автором: сбор и анализ литературных источников, постановка и проведение экспериментов по адсорбции, всех электрохимических и инструментальных исследований. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 138 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трёх глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 20 таблиц. Список литературы включает 133 источников, из них 90 отечественной и 53 иностранной литературы.

ГЛАВА 1. СТРОЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЧАСТЕЙ ЗУБА, БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ТВЕРДЫХ ТКАНЯХ ЗУБА, ПРОНИЦАЕМОСТЬ ЭМАЛИ, ВЛИЯНИЕ ЗУБНЫХ ПАСТ НА ЭМАЛЬ (Обзор литературы.)

Строение твердых тканей зуба

К таким тканям относятся эмаль, дентин, цемент зуба. Эти ткани отличаются друг от друга различным происхождением в онтогенезе и вследствие этого по химическому строению и составу, а также по характеру метаболизма. В них эмаль - эптодермального происхождения, а кость, цемент, дентин - мезентимального происхождения, но, несмотря на это, все эти ткани имеют много общего, состоят из межклеточного вещества или матрицы, имеющего углеводно-белковую природу и большое количество минеральных веществ, в основном, представленных кристаллами апатитов.[17,24,46]

С внешней средой постоянно находятся в контакте эмаль, частично цемент зуба. Дентин и кость очень редко соприкасаются с внешней средой, поэтому подробно рассмотрим эмаль и цемент. Эмаль зуба

Эмаль зуба - самая твердая ткань в организме человека. Большая твердость эмали и высокое сопротивление нагрузкам обеспечивает выполнение эмалью функций жевательного инструмента, а также защищает наши зубы от внешних раздражителей и болезнетворных бактерий. [27,46]

После прорезывания зубов пористость и неоднородность нивелируются вследствие постэруптивного созревания эмали. Сформированная эмаль зуба - это не регенерируемая ткань, не содержащая клеток, клеточных элементов. [29,35] В среднем толщина ее колеблется между 2,8 и 3,0 мм в зависимости от степени зрелости, химического состава и топографии.

Твердость эмали составляет от 250 KHN (Knoop-hardness numbers) (4 по Мосу) на границе эмаль-дентин до 890 KHN (7 по Мосу) на ее поверхности. [33] Основными структурными элементами эмали зуба являются неорганические веществ. Причем данные об их количестве отличаются в зависимости от метода

анализа и пробы (93-98% массы). Вторым по объему компонентом эмали является вода; её содержание колеблется между 1,5 и 4% массы. Эмаль также содержит органические соединения, в частности протеины и липиды. [18]

Минеральные компоненты эмали представлены в виде соединений, имеющих кристаллическую решетку А10(ВО4)бК2, где А = Са, Ва, кадмий, стронций, В = Р04, 8Ю3, Аз04, СОз . К = ОН, Вг, С1. [44]

Гидроксиапатит - ГАП - Саю(Р04)б(0Н)2 в эмали зуба составляет до 75% процентов. ГАП - самый распространенный в минерализованных тканях, устойчивый в нейтральных и щелочных средах. В кислых средах начинает растворяться. Карбонатный апатит - КАП -Саю(Р04)бС0з в эмали зуба составляет до 19% процентов, это мягкий, легко растворимый в слабых кислотах, щелочах, легко разрушается. Хлорапатит Саю(Р04) б С 12 в эмали зуба составляет до 4,4% процентов, это мягкий, не устойчивый в кислых средах. [23] Фторапатит — Са1о(Р04)бР2 бСОз в эмали зуба составляет до 0,7% процентов, это прочный, не растворим в слабых кислотах, устойчив к разбавленным минеральным кислотам, растворяется в сильных кислотах, постепенно гидролизуется в основной среде с образованием гидроксиапатита. [24,33]

Кроме указанных апатитов, которые хорошо взаимодействуют друг с другом и могут давать твердые растворы, в эмали могут присутствовать другие минеральные вещества. Так определяют присутствие кальциевых фосфатов: от 1 до 2% процентов в виде фосфорнокислого кальция, дикальцифосфата, [34] ортокальцифосфата [34]. Для апатитов соотношение содержание Са / Р = 1,67 соответствует идеальному соотношению [43], но ионы Са могут замещаться на близкие по свойству химические элементы. При этом снижается соотношение кальция к фосфору, оно может уменьшаться до 1,33. Такие изменения в структуре кристалла апатита проявляются на его свойствах, которые проявляются в снижении твердости и резистентности эмали к неблагоприятным условиям. [4]

Особое влияние на эмаль зуба оказывают ионы фтора. В результате замещения гидроксильных групп на фтор, образуется фторапатит, который

превосходит и по прочности и по кислотоустойчивости ГАП. В присутствии малых концентраций ионов фтора сначала образуется гидроксифторапатит по реакции: Са10(РО4)б(ОН)2 + Г = Са10(РО4)б(ОН)Р , + ОН" Затем переходит во фторапатит: Саю(Р04)б(0Н)Р + Б" = Саю(Р04)бР2 + ОН' При избытке и в слабощелочной среде идет разрушение гидроксиапатита и образуется фторид кальция: Са,о(Р04)б(ОН)2 + 2(Ш" = 10СаР2 + 6Р04 3" + 20Н"

Фторид кальция СаР2 имеет кубическую форму кристалла, и считается более твердым и устойчивым к кислоте. [10] Он легко выщелачивается, происходит разрушение эмали зуба. При увеличении концентрации - крапчатость эмали, флюороз. [66]

На состав эмали влияют питание, возраст и другие факторы. Кроме апатита, в эмали зуба выявлено свыше 40 микроэлементов. Некоторые из этих микроэлементов попадают в полость рта только в результате стоматологических вмешательств, другие (например, олово и стронций) можно рассматривать как следствие влияния окружающей среды. [17]

Состав эмали отличается в зависимости от ее топографии, вследствие колебаний концентрации отдельных элементов. Так, концентрация фторидов, железа, цинка, хлора и кальция уменьшается от поверхности эмали по направлению к границе эмаль-дентин. От эмалево-дентинной границы к поверхности эмали концентрация фторидов на этом участке возрастает, а концентрация воды, карбоната, магния и натрия уменьшается. [9]

Так содержание магния уменьшает плотность и прочность эмали.

Вода содержится в зубной эмали в двух формах. Первая форма относят к так называемой связанной воде. Связанная вода находится в гидратных оболочках кристаллов, практически не подвижна и может хорошо взаимодействовать с растворенными веществами. Каждый кристалл гидроксиапатита имеет гидратную оболочку, благодаря которому осуществляется ионный обмен. Эмаль зуба функционирует как «молекулярное сито», а эмалевая жидкость служит переносчиком молекул и ионов. [28, 79,126]. Вторая - свободная вода, располагающаяся в микропространствах, может при нагревании испаряться, но и

эмаль способна впитывать воду при поступлении влаги. Доля органических веществ в эмали составляет от 1 до 1,5% процентов. Органические вещества находятся между кристаллами апатита в виде пучков, пластинок или спиралей. Основные представители - белки, углеводы, липиды, азотсодержащие вещества (мочевина, пептиды, циклические АМФ, циклические аминокислоты). [54]

Белки и углеводы входят в состав органической матрицы. Все процессы реминерализации происходят на основе белковой матрицы. Большая часть представлена коллагеновыми белками. Они обладают способностью инициировать реминерализацию. [47] Кислый костный гликопротеин также участвует в минерализации костной ткани.

Белки эмали - нерастворимы в кислотах, и 0,9% этилендиамин-тетрауксусной кислоте (ЭДТА). Они относятся к коллаген- и керамидо- подобным белкам с большим количеством серина, оксипролина, глицина, лизина. [55] Условно эти белки делят на микрофибриллярные белки, в которые входят следующие представители:

Миозин — основа толстых нитей. Молекулярная масса ~ 500.000 Да. Молекула миозина имеет вытянутую часть, состоящую из двух спиралей, накрученных одна на другую. Каждая спираль имеет на одном конце глобулярную головку и называется тяжёлой цепью. Возле головок спиралей располагается по 2 лёгких цепи. Эти белки играют защитную функцию в процессе деминерализации. Не случайно в очаге деминерализации на стадии белого или пигментированного пятна количество этих белков увеличивается в 4 раза. Поэтому кариозное пятно в течение нескольких лет не превращается в кариозную полость, а иногда вообще не развивается кариес. [30].

Неколлагеновые белки содержат: остеокальцин, имеющий 3 остатка у-карбоксиглютаминовой кислоты, и связывающий ионы Са . Поэтому он прочно связан с апатитом и участвует в росте кристаллов. Костный сиалопротеин, содержащий трипептид АРГ-ГЛИ-АСП (Я-О-Э) и способный связываться с другими клетками, макромолекулами и рецепторами клеточных мембран. Через специальный рецептор (10 остатков глутаминовой кислоты) связывается с ионами

Са . По

своей структуре он относится к фосфопротеинам, тесно связан с клетками и апатитом и прочно присоединяет остеобласты к кости в период ее синтеза. Остеопонтин содержит трипептид 11-0-0, через который прочно связывается с ионами кальция и через них также прочно связывается с кристаллом апатита.

Остеонектин в своей структуре имеет Са-связывающий домен, хотя в нем и нет у-карбоксиглютаминовой кислоты. Не смотря на это, он прочно связывается с коллагеном и апатитом. Тромбоспондин содержит трипептид Я-С-Б и связывается с поверхностями клеток и другими белками костной ткани. Для начальных стадий развития эмали, так называемой незрелой эмали, характерны неколлагеновые белки — амелогенины, энамелины, кальций связывающий белок эмали. [12]

Кальций связывающий белок эмали (КСБЭ) связывает ионы Са+2 в

4-9

нейтральной и слабощелочной среде и способствует проникновению Са из слюны в зуб и обратно. На долю белков с у-карбоксиглютаминовой кислоты и КСБЭ приходится 0,9% от общей массы эмали. КСБЭ играет главную роль в формировании белковой матрицы — основы эмали. Трехмерная сеть эмали образуется путем объединения в пространстве молекул кальций связывающего белка с ионами

Са . Эта

сеть (матрица) является зоной образования зародышей для кристаллов гидроксиапатита, и она фиксируется на волокнах амелогенинов. Белки, растворимые в воде, не связанны с минеральными веществами и не могут образовывать комплексы. Таких белков содержится около 0,3%. Кроме белков содержатся также свободные пептиды и отдельные аминокислоты, такие как пролин, глицин, валлин, оксипролин, серин в количестве до 0,1%. [49] Белки играют важную роль в функционировании эмали, несмотря на малое количество. Их основная функция заключается в инициации процесса минерализации, являясь центрами кристаллизации. Участвуя в этом процессе, белки обеспечивают минеральный обмен в эмали и в других твердых тканях зуба. Кроме того белки эмали несут на себе защитную функцию. Они окружают кристалл и предупреждают процесс деминерализации.

Углеводы представлены моносахаридами: глюкоза, галактоза, фруктоза, гликоген. Дисахариды находятся не в свободной форме, а образуются белковые комплексы - фосфогликопротеиды.

Липидов очень мало и представлены в виде гликофосфолипидов. При образовании матрицы они исполняют роль связующих мостиков между белками и минералами. Большая часть органических веществ находится во внутренней трети эмалевой оболочки в форме эмалевых пучков. [13,49] Структурными единицами кристаллов эмали являются апатиты и апатитоподобные вещества, формирующие эмалевые призмы. Кристаллы эмали имеют в сечении шестигранную форму, а их вид сбоку представляется как небольшие стержни. [57] Общая характеристика кристаллов эмали это, по сравнению с другими твердыми тканями, их значительная величина. В среднем их длина -160 нм, ширина - 40-70 нм и толщина - 26 нм. В поперечном сечении наблюдаются около сотни сгруппированных кристаллов, образующих эмалевые призмы или эмалевые стержни, которые располагаются от границы эмаль -дентин почти до поверхности эмали.[13] Форма призм, как в горизонтальном, так и в вертикальном направлениях имеет волнообразную форму. При этом кристаллы в ядре призм своей продольной осью направлены параллельно продольной оси соответствующей призмы. Эмалевые призмы проходят через всю толщину эмали зуба. На шлифах эмали, как и на ее сколах, призмы в поперечном сечении имеют аркадообразную форму. В литературе подобная форма призм описана как форма «замочной скважины». Через открытую сторону аркады они соединяются друг с другом. При этом условно различают такие составляющие призму части, как аркадообразная головка и отросток, вклинивающийся между подлежащими призмами. Возможны сочетания вариантов ориентации призм, встречаются также различные их формы, что приводит к изменению морфологических особенностей головок и отростков призм. [36, 40] В связи с наличием округлых концов кристаллов между призмами в области их головок существуют межкристаллические микропространства. В хорошо минерализованной ткани эти межкристаллические и в то же время

межпризменное микропространство почти не определяются, а граница между призами видна из-за различной ориентации кристаллов в смежных призмах. [5 8]

Поверхность эмали, обращенная к дентину, имеет неровный рельеф, вклинивающийся в него своими структурными элементами. Между эмалью и дентином находятся тонкая органическая оболочка, а также тонкие фибриллы или их пучки. В поверхностном слое эмали призмы частично доходят до поверхности, поэтому имеются призматические и беспризматические участки. В том случае, когда призмы выходят на поверхность, они расположены под некоторым углом к ней. Кристаллы же в призмах чаще ориентированы перпендикулярно к поверхности. На беспризматических участках кристаллы также расположены перпендикулярно к поверхности эмали.[18]

Поверхность эмали покрыта органическими оболочками, вследствие чего при исследовании в электронном микроскопе она имеет сглаженный рельеф. На поверхности неочищенной эмали выявляется зернистость, которая в одних местах выражена сильнее, а в других почти незаметна. На зернистой поверхности в ряде случаев видны углубления и бороздки различной величины, по всей вероятности, механического происхождения. Часто отмечаются напластования одного слоя рыхлых поверхностных отложений на другой. При этом имеющиеся на поверхности эмали бороздки и углубления исчезают под пластами новых отложений.

На поверхности эмали встречаются кристаллы разных форм и размеров: палочковидные, кубовидные, многогранные и др. Выявляются также скопления различных видов микроорганизмов и другие, не идентифицированные элементы. В их отсутствие на выпуклых, гладких поверхностях эмаль имеет ровный рельеф. Следовательно, органические оболочки и другие отложения на поверхности зуба маскируют подлежащую структуру.[10]

Электронной микроскопией было установлено, что поверхность эмали не является идеально ровной твердой тканью. Хотя органические оболочки сглаживают ее рельеф, тем не менее, встречаются выпуклые и вогнутые участки, которые соответствуют окончаниям призм. Таким образом, призмы выходят на

поверхность и заканчиваются на ней в виде отдельных бугорков или ямок, создающих своего рода ретенционные участки, где впервые начинают скапливаться микроорганизмы или задерживаться пищевые остатки. При исследовании, проведенном после механической очистки поверхности эмали зубной щеткой, обнаружено, что на ее отдельных участках все же сохраняются останки микробов и других отложений. Это свидетельствует об их прочной связи с подлежащими структурами. Кипячение в растворе антиформина способствует более полному удалению микроорганизмов и разрушению органической оболочки. После такой обработки более четко выявляются морфологические элементы. [18,10]

В зоне, расположенной между шейкой зуба до его экватора, наиболее часто выявляются места выхода линий Ретциуса, (зон роста эмали), которые называют перикиматами. Выше экватора на выпуклых поверхностях и буграх они просматриваются редко. Формы перикимат разнообразны, однако у каждого зуба они имеют определенные морфологические признаки, характерные только для него. Такие линии расположены через определенные промежутки, которые меньше у шейки зуба, а по направлению к окклюзионной поверхности постепенно увеличиваются. Одновременно утрачивается четкость структуры и перикиматы становятся слабо различимы. В некоторых случаях перикиматы образуются из дуг, острых углов, выступов и других фигур. Они либо располагаются на плоской поверхности эмали, либо ее поверхность может возвышаться или понижаться по обеим сторонам от перикиматы.[18]

Перикиматы могут располагаться на беспризматической эмали или поверхность между ними повсеместно имеет призматическую структуру. Встречаются также одиночные призмы в виде выступов неправильной формы. В некоторых зубах призмы локализуются по одну сторону от перикиматы, а по другую имеется беспризматическая поверхность. Таким образом, для периферической части эмали характерны значительные вариации в ее структуре, которые еще больше проявляются после травления раствором соляной кислоты. При этом происходит полное разрушение органических оболочек, в результате

чего обнажаются кристаллические компоненты эмали, и рельеф ее поверхности становится более контрастным, причем более рельефно выявляются ориентация кристаллов, формы призм и различные варианты их локализации.[80] Все призмы окружены слоем протеинов и липидов. В свою очередь, эмалевые призмы собраны в пучки и вокруг каждого кристалла находится гидратная оболочка. Любое проникновение веществ на поверхность или внутрь кристалла связано с этой гидратной оболочкой. Она представляет собой слой воды, связанной с кристаллом, в котором происходит ионный обмен, он обеспечивает постоянство состава эмали, называется эмалевой лимфой. [18,20] Внутрикристаллическая вода определяет физиологические и некоторые химические свойства эмали - растворимость, проницаемость. Межпризменное вещество окружает призмы округлой и полигональной формы и разграничивает их. При арочной структуре призм их части находятся в непосредственном контакте друг другом, а межпризменное вещество как таковое практически отсутствует — его роль в области «головок» одних призм играют «хвосты» других. [20]

Межпризменное вещество в эмали человека на шлифах имеет очень малую толщину (менее 1 мкм) и развито значительно слабее, чем у животных. По строению оно идентично эмалевым призмам, однако кристаллы гидроксиапатита в нем ориентированы почти под прямым углом к кристаллам, образующим призму. Степень минерализации межпризменного вещества ниже, чем эмалевых призм, но выше, чем оболочек эмалевых призм. В связи с этим, при декальцинации в процессе изготовления гистологического препарата или в естественных условиях (под влиянием кариеса), растворение эмали происходит в следующей последовательности: сначала в области оболочек призм, затем межпризменного вещества и лишь после этого самих призм. Межпризменное вещество обладает меньшей прочностью, чем эмалевые призмы, поэтому при возникновении трещин в эмали они обычно проходят по нему, не затрагивая призмы. [18,3]

Как было отмечено раньше, в структуре ГАП соотношение Са / Р - 1,67 является стехиометрическим. Но встречаются ГАП, в которые входят ионы и ионные группы такие как: Р043", С032', As033", НР04 2\ Si03=2, Са2+ , Sr2+, Ва2+, Pb2+, Na+, Н20, К , Mg , ОН", F", СГ, Br", Н20, 20Н", О '. Преимущественным фактором, определяющим возможность замены, является размер атома. Такой принцип замены носит название изоморфного замещения. Тем не менее, в ходе такого замещения поддерживается общее распределение зарядов по принципу: Cal О" х(НР04)х(Р04)б~х(0Н)2"х, где 0<х<1. Потеря Са частично компенсируется потерей ОН" ионов и, частично протонами - Н+, присоединенных к фосфату.[3]

В литературе существуют разные точки зрения по поводу прочности различных видов апатита, причем наиболее прочным считается фторапатит и, образующиеся на поверхности эмали в избытке фторид иона, фторид кальция. [6,18,82] Для сравнения природные кристаллы апатитов - гидроксиапатит, фторапатит, карбонатапатит и хлорапатит имеют близкие физические свойства -твердость (шкала Мооса) 5,(430 KHN), хрупкие, излом неровный, плотность в пределах от 3,14 до 3,4 , с высокой температурой плавления. [40] Наиболее стабильный из всех апатитов - фторапатит. Его кристаллы имеют гексагональную форму. Карбонат уменьшает кристалличность апатита и делает его более аморфным. По отношению к кислотам наиболее устойчивым является фторапатит и наименее устойчивым является карбонатапатит. Флюорит менее твердый и его твердость 4 (шкала Мооса), (163 KHN). По отношению к кислотам флюорит более устойчив. [61,85]

Одним из важнейших свойств кристалла является наличие на его поверхности заряда. Если в кристалле гидроксиапатита 10 ионов Са+2, тогда суммарные заряды 2x10 = 3x6+1x2 = 20 + 20 = 0. Кристалл ГАП электонейтрален, но если в структуре ГАП содержится 8 ионов Са - Са3 (Р04 )2 , то 2x8 = 16 < 20, кристалл приобретает отрицательный заряд. В ряде случаев он может заряжаться положительно. Такие кристаллы становятся неустойчивыми. Они обладают реакционной способностью, возникает поверхностная электрохимическая неуравновешенность, обусловленная

появлением поверхностного заряда. Ионы из раствора, перешедшие за счет диффузии в гидратную оболочку, могут нейтрализовать заряд на поверхности кристалла апатита, и такой кристалл снова приобретает устойчивость. [21]

На шлифах эмали выявляется оптическая неоднородность (темные и светлые полосы), обусловленная различным (продольным или поперечным) направлением Э-образно изогнутых эмалевых призм на срезе - полосы Гюнтера-Шрегера. [49,62,78] В настоящее время уже не вызывает сомнений, что эмаль -живая ткань. А. Э. Шарпенак, вводя краситель прижизненно в бедренную вену животного, наблюдал быстрое его проникновение в дентин и эмаль. При этом протоки всех 3 пар слюнных желез автор перевязывал во избежание попадания красителя в эмаль из слюны. Этим доказано, что эмаль участвует в общем обмене веществ через пульпу.[80]

Пути поступления веществ в твердые ткани зуба и проницаемость эмали.

Большая часть органических и минеральных веществ, которые поступают в эмаль зуба, содержатся в слюне. Слюна действует на эмаль зуба и вызывает набухание или сморщивание коллагеновых барьеров. В результате происходит изменение проницаемости эмали. Вещества слюны обмениваются с веществами эмали и на этом основаны процессы де- и реминерализации. Эмаль легко проницаема для Н20, ионов (фосфаты, бикарбонаты, хлориды, фториды, катионы Са, К, и др.), они и определяют нормальный состав эмали зуба.

Проницаемость зависит и от других факторов: от химического структуры вещества и свойств иона. Ионы могут проникать через эмаль, но определить проницаемость с точки зрения молекулярной массы или размеров ионов нельзя, имеют место сродство иона к кристаллу гидроксиапатита эмали. Основной путь поступления веществ в эмаль - простая и облегченная диффузия.[8,45] Проницаемость эмали зависит от размеров микропространств, заполнения Н20 в структуре эмали, размера иона или размера молекулы вещества, способности этих ионов или молекул связываться с компонентами эмали и трещин эмали. Например, ион Са (0,18 нм) - адсорбируется на поверхности кристаллов эмали, а

также легко входит в кристаллическую решетку, поэтому ионы кальция откладывается как в поверхностном слое, так и диффундирует внутри. Йод легко проникает в микропространство эмали, но не способен связываться с кристаллами ГАП, поступают в дентин, пульпу, затем в кровь и депонируются в щитовидной железе и надпочечниках.[12,13] Проницаемость эмали снижается под действием химических факторов: КС1, КЫОз , фтористых соединений. Б взаимодействует с кристаллами ГАП и, в зависимости условий, образует замещенные апатиты или фторид кальция. Свойства проницаемости зависят от состава смешанной слюны. Так, интактная слюна по-разному действует на проницаемость эмали. Это связывают с действием ферментов, которые есть в слюне. Например, гиалуронидоза увеличивает проницаемость кальция и глицина, особенно в области кариозного пятна. Химотрипсин и щелочная фосфатаза уменьшают проницаемость для Са и лизина. Кислая фосфатаза увеличивает проницаемость для всех ионов и веществ. [12]

В эмаль зуба проникают аминокислоты (лизин, глицин), глюкоза, фруктоза, галактоза, мочевина, никотинамид, витамины, гормоны.[13]

Проницаемость зависит от возраста человека: самая большая - после прорезывания зуба, она снижается к моменту созревания тканей зуба и продолжает снижаться с возрастом. От 25 до 28 лет увеличивается резистентность к кариесу, происходит сложный обмен при сохранении постоянства состава эмали. Кислая рН слюны,[ 13,44] а также снижение рН под зубным налетом, где образуются органические кислоты, увеличивают проницаемость эмали вследствие активации кислотами процесса деминерализации. [18] Кариес также увеличивает проницаемость. На стадии

белого и пигментированного пятна растет проницаемость, увеличивается

+2

возможность проникновения различных ионов и веществ, а также Са и фосфатов [10] - это компенсаторные реакции в ответ на активацию деминерализации. Цемент корня зуба.

Цемент - это твердая ткань, покрывающая поверхность корня зуба, верхушку корня, а в многокорневых зубах и область фуркации (разделения корней). Очень

редко встречаются фрагменты цемента на поверхности эмали зубов человека (преимущественно в пришеечной области). Этот тип цемента можно обнаружить также в фиссурах еще не прорезавшихся зубов. Граница эмаль-дентин не всегда имеет единую конфигурацию. Если в 30% случаев эмаль и цемент граничат непосредственно, то в 10% зубов отмечают наличие незначительного свободного участка дентина. У 60% зубов цемент наслаивается на пришеечную эмаль. Расположение цементо-эмалевой границы может отличаться в разных зубах одного индивидуума и даже на различных поверхностях одного зуба. [10,18,19]

Цемент по структуре и твердости (30-50 КНИ) сходен с костью человека, но в отличие от нее не васкуляризован. Цемент относится к удерживающему аппарату зуба, так как, прикрепленные волокна (волокна Шарпея) удерживают зуб в альвеоле челюстных костей.[85] Цемент зуба формируется на протяжении всей жизни зуба и откладывается в виде вторичного на поверхности имеющегося. Функциональная (жевательная) активность зуба приводит к усиленному отложению вторичного цемента зуба. Неравномерная нагрузка, например при ортопедических или ортодонтических вмешательствах, вызывает резорбцию цемента зуба на стороне, испытывающей давление, и растворение тканей на ненагруженной стороне. Избыточные отложения, напластовывания в виде гиперцементоза обнаруживаются в зубах, либо несущих высокую функциональную нагрузку (опорные зубы под протезами), либо леченных по поводу воспаления пульпы, периодонта. Чаще всего гиперцементоз локализуется в области верхушек или местах расхождения корней.[10,85]

По химическому составу и структуре цемент напоминает грубоволокнистую кость. Это наименее минерализованная твердая ткань зуба. Содержание неорганических веществ в цементе составляет 65% массы, органические вещества-23% и вода - 12% массы.[58,85] Из неорганических составляющих преобладают кальций и фосфат в форме кристаллов апатита или аморфных кальций - фосфатов, из органических - более 90% коллагенов. Основное вещество цемента, пропитанное солями кальция, пронизано коллагеновыми волокнами,

которые соединяются с такими же волокнами костной ткани альвеолы. Различают бесклеточный цемент, располагающийся по всей поверхности корня, и клеточный, который покрывает верхушку корня, а в многокорневых и область бифуркации. В отличие от кости цемент не имеет кровеносных сосудов. Содержание других органических субстанций изучено недостаточно.[17] Как и другие опорные ткани организма, цемент состоит из клеток и межклеточного вещества. Поверхность дентина покрыта слоем высокоминерализованного цемента (толщина до 10 мкм). К внешней стороне направлены ламелловидные менее или более минерализованные зоны, отражающие периодические фазы образования цемента и фазы покоя. В коронковой трети зубов расположен бесклеточный цемент (волокнистый цемент, он не содержит клеток, лишь многочисленные коллагеновые фибриллы однородной минерализации, которые расположены почти перпендикулярно к поверхности дентина. Они являются прикрепленными волокнами (волокна Шарпея). [10] Направление прохождения волокон между отдельными ростовыми линиями может изменяться. Эти изменения происходят вследствие движения зубов после того, как они прорежутся при одновременном образовании цемента. Поверхность бесклеточного волокнистого цемента минерализована в большей мере, чем средние слои цемента. На ней расположен бесструктурный слой толщиной 3-8 мкм, цементоид, содержащий цементобласты. [10,18,19,58] В верхушечной области корня зуба и в области би- и трифуркаций многокорневых зубов цемент пронизан проникающими в виде луча волокнами перпендикулярно к поверхности зуба и утолщенными пучками волокон, которые менее минерализованы. Перпендикулярно волокнам Шарпея расположены многочисленные волокна и пучки волокон. В углублениях на поверхности цемента содержаться цементоциты это зрелые клетки цемента зуба. В этом слое цемента могут чередоваться менее и более минерализованные участки, а также слои бесклеточного волокнистого цемента. Цемент образуется и наслаивается на протяжении всей жизни. В течение 60 лет он может утроить свою толщину, при этом цементоциты внутренних слоев гибнут и образуются пустые лакуны

цемента. Наряду с регулярным образованием цемента существуют различные причины дополнительного образования цемента: [20]

При лечении резорбции зуба может произойти восстановление посредством клеточного цемента. Такое явление можно наблюдать, если устранена причина резорбции зуба. Также после лечения причины болезни зуба, возникающий дефект, может устраняться вследствие наслоения цемента между фрагментами. При потере контакта между зубами-антагонистами возрастает образование цемента как проявление компенсаторных процессов. Удерживающий аппарат зуба часто разрушается при пародонтите. После успешного лечения может так же наблюдаться образование нового цемента и новой костной ткани. Но при определенных условиях цементообразование может превысить физиологические границы. В таком случае говорят о гиперцементозе, встречающемся как в отдельных зубах, так и генерализовано. Локализованная форма наблюдается при хроническом воспалении в периапикальных тканях, а также во время ортопедического лечения. Генерализованный гиперцементоз наблюдается при системных заболеваниях. [71]

Зубной налет и зубной камень и биохимические изменения в твердых тканях зуба при кариесе

Поверхностные образования на зубах - это муцин, кутикула, пеликула, зубной налет и камень. Муцин - сложный белок, относится к гликопротеидам слюны, который покрывает поверхность зуба и выполняет защитную функцию. Он защищает от механических и химических воздействий, его защитная роль объясняется особенностями, спецификой аминокислотного состава и особенностями содержатся серин, трианин и до 200 аминокислот, которые к остаткам серина и трианина присоединяется за счет О-гликозидной (эфирной) связи. Остатки И-ацетилнейраминов кислоты, Ы-ацетилглюкозамина, галактозы и фруктозы. Белок напоминает по строению гребенку, у которой имеется остов из белков, состоящих из аминокислот, а углеводные компоненты расположены белковыми цепями, они соединяются друг с другом дисульфидными мостиками и

образуются крупные молекулы, способные удерживать Н2 О. С водой они набухают и образуют гель. [8,17,18]

Пелликула это тонкая, прозрачная пленка, углеводно-белковой природы. Включает глицин, гликопротеиды, отдельные аминокислоты аланин, глутаминовая кислота, аргинин, трианин, аминосахара, которые образуются в результате жизнедеятельности бактерий. В строении обнаруживается 3 слоя: 2 на поверхности эмали, а третий - в поверхностном слое эмали. Пелликула покрывает зубной налет. Белая мягкая пленка, находится в области шейки и на всей поверхности. [84] Удаляется во время чистки и жесткой пищей. Это кариесогенный фактор. Представляет деструктивное органическое вещество с большим количеством осевших на нее микроорганизмов, которые находятся в полости рта, а также продуктов их жизнедеятельности. В 1 г зубного налета содержатся 510 микробных клеток (стрептококки). Различают ранний зубной налет (в течение первых суток), зрелый зубной налет (от 3 до 7 суток). Образование налета происходит в определенной последовательности: прикрепление бактерий к пелликуле; образование внеклеточной структуры (матрикса); рост бактерий и образование зубной бляшки. Методом центрифугирования зубного налета и пропускания его через фильтр, можно выделить 2 фракции: клеточную и бесклеточную. Клеточная представлена эпителиальными клетками, стрептококками, (15%)., дифтероидами, стафиллококками, дрожжеподобными грибами - 75%. В зубном налете 20% -сухого вещества, 80% - вода. В сухом веществе есть минеральные вещества, белки, углеводы, липиды. Из минеральных веществ: в 1 г сухого вещества зубного налета Са - 5 мкгр, Р - 8,3, Ыа - 1,3, К - 4,2. Есть микроэлементы Са, 81т, Бе, М§, Б, 8е. Б содержится в зубном налете в трех формах - СаР2 - фторид кальция, комплекса белка с Б и Б в ионной форме или в виде соли. Все микроэлементы и следовые вещества можно разделить на две группы. Первая обладает способностью стабилизировать кристаллическую структуру гидроксиапатита (В, Ва, Си, Б, 1л, М§, Мо, 8г, V), а вторая - ее дестабилизировать (карбонат, хлорид кадмия, Бе, РЬ, Мп, К, Бп, 81). Другие вещества или не оказывают никакого

эффекта (А1, Тл, №), или обладают разнонаправленным действием (Ве, Со, I, 8п, 8п) (71). Белки из сухого налета составляют 80%. Белковый и аминокислотный состав неидентичен таковым смешанной слюны. По мере созревания аминокислот они изменяются. Исчезает глицин аргинин, лизин, быстрее глутомата.[66] Углеводов 14% - фруктоза, глюкоза, гексозамины, сиаловые кислоты и кислые соли с глюкозаминами. При участии ферментов бактерий зубного налета, из глюкозы синтезируются полимеры (декстран, из фруктозы -леван). Они и составляют основу органической матрицы зубного налета. Участвующие в преципитации микроорганизмы расщепляют их соответственно декстранозой и леванозной кариесогенных бактерий стрептококков. Образуются органические кислоты: молочная, пируватовая, уксусная, пропионовая, лимонная. Это приводит к снижению под зубным налетом на поверхности эмали рН до 4,0. Это кариесогенные условия. Поэтому зубной налет является одним из важных этиологических и патогенных звеньев в развитии кариеса и болезней пародонта [78]

В свежее образованном зубном налете содержатся триглицериды, холестерин, глицерофосфолипиды. Со временем количество липидов уменьшается, и образуются комплексы с углеводами - глюкофосфолипиды, а также синтезируется много гидролитических и протеалитических ферментов. Они действуют на органический матрикс эмали, разрушая его. По отношению к глюкозе их активность в 10 раз выше, чем в слюне. Метаболизм зубного налета зависит от характера микрофлоры. Если в ней преобладают стрептококки, то рН уменьшается. В некоторых случаях рН зубного налета может и повышаться за счет преобладания актинитов и стафиллококков, которые обладают уреалитической активностью, расщепляют мочевину, дезаминируют

аминокислоты. Образовавшийся ЫН3 соединяется с фосфатами и карбонатами Са и М§ и образуется сначала аморфный карбонат и фосфат Са и Mg, а некристаллический ГАП переходит в кристаллический. Зубной налет минерализуясь, превращается в зубной камень. Особенно с возрастом, при

некоторых видах патологии у детей - отложения зубного камня связано с врожденными поражениями сердца.[8.56]

Зубной камень (ЗК) - это патологическое обезвествленное образование на поверхности зубов. Различают наддесневой, поддесневой ЗК. Он отличаются по локализации, химическому составу и по химизму образования.

Минеральные вещества составляют 70 - 90% сухого вещества. Количество минеральных веществ в зубном камне различно. Темный зубной камень содержит больше минеральных веществ, чем светлый. Чем больше минерализован зубной камень, тем больше содержит он минеральных солей (Mg, 81, 81г, А1, РЬ). Сначала образуется маломинерализованные вещества зубного камня, которые на 50% состоят из вещества бруслит Са НР04 х 2Н20. Затем постепенно переходит в октокальцийфосфат Са8(НР04)2(Р04)6-5Н20 и затем в гидроксиапатит Саю(Р04)6(0Н)2, а при наличии карбонатов в карбонатные апатиты Саю(Р04)бС0з. Есть в зубном камне и ион фтора -Б, который содержится в тех же формах, что и в зубном налете.[44,45,66]

Белки в зависимости от зрелости зубного камня составляют от 0,1 до 2,5%. Количество белков уменьшается по мере минерализации камня. В

наддесневом зубном камне содержатся 2,5%, а в темном наддесневом - 0,5%, в поддесневом - 0,1 %. Это белки кальцийпреципитирующее глико- и

фосфопротеиды, углеводная часть которых, представлена галактозой, фруктозой, манозой в соотношении 6:3:1. [78] Особенность аминокислотного состава является отсутствие циклических аминокислот.

Липиды в частности глюкофосфолипиды (ГФЛ) синтезируются микроорганизмами зубного налета. Они способны связывать Са с белками и инициировать образование ГАП. Есть в зубном камне аденозидтрифосфорная кислота, которая является одновременно источником энергии, а также донором фосфорорганических веществ при минерализации брулита и превращении его в ГАП. Брулит сначала превращается в октокальцийфосфат а затем превращается в ГАП (при рН больше 8). Брулит + АТФ переходит в октокальцийфосфат, а затем в ГАП. [5]

Начальные биохимические изменения возникают на границе между поверхностью эмали и основанием зубного камня. Первичным клиническим проявлением является появление кариозного пятна (белого или пигментированного). [44] В этом участке эмали сначала проходят процессы деминерализации, особенно выраженные в поверхностном слое эмали, а затем происходят изменения в органическом матриксе, что приводит к увеличению проницаемости эмали. Деминерализация происходит только в области кариозного пятна и она связана с увеличением микропространства между кристаллами ГАП, увеличивая при этом растворимость эмали в кислой среде. Теоретически возможны 2 типа реакций в зависимости от кислотности:[76,77,78] Са,0(РО4)б(ОН)2+ 8Н+ = 10Са2+ + 6 НР042" + 2 Н2 О и Са10(РО4)б(ОН)2+ 2Н+ = Са8(НР04)2(Р04)6-5Н20 + Са2+

Вторая приводит к образованию апатита в строении которого уменьшает отношение Са/Р, что приводит к снижению устойчивости кристаллов ГАП и в дальнейшем к разрушению. Протекает процесс деминерализации. При прохождении реакции по первому типу происходит полное растворение, и тормозить деминерализацию не удается. Второй этап развития кариеса сопровождается появление кариозной бляшки. Это гелеподобное вещество углеводно-белковой природы, в нем скапливаются микроорганизмы, углеводы, ферменты и токсины. Бляшка пористая, через нее легко проникают углеводы. 3 этап характеризуется образованием органических кислот из углеводов за счет действия ферментов кариесогенных бактерий. Происходит сдвиг pH в кислую сторону, что проводит к разрушению эмали, дентина и сопровождается образованием кариозной полости.[37,46,69]

При рассмотрении механизмов возникновения кариеса зуба обращает на себя внимание многообразие различных факторов, взаимодействие которых и обусловливает возникновение очага деминерализации: к ним относятся микроорганизмы полости рта, характер питания (количество углеводов), режим питания, количество и качество слюноотделения (реминерализующий потенциал слюны, буферные свойства, неспецифические и специфические факторы защиты

слюны), сдвиги в функциональном состоянии организма, количество фтора, поступающего в организм, влияние окружающей среды и так далее. Однако основными факторами для возникновения кариеса являются: кариесвосприимчивость зубной поверхности, кариесогенные бактерии, ферментируемые углеводы и время. [46] Колония бактерий Streptococcus mutans является основной причиной вызывающих кариес. В процессе формирования зубного налёта и последующей деминерализации эмали участвуют в основном кислотообразующие стрептококки, для которых характерно анаэробное брожение и лактобактерии. Именно кислоты, образовавшиеся при брожении углеводов, приводят к разрушению поверхности эмали. Наличие и активность брожения в налёте зависит от количества и качества доступных углеводов. Наиболее интенсивно идёт брожение сахарозы, менее — глюкозы и фруктозы. [72]

Кариесогенные факторы можно разделить на факторы общего и местного характера. К факторам общего характера относятся: [47] такие факторы, как неполноценное питание, избыток углеводов, недостаток кальция и фосфора, дефицит микроэлементов, витаминов, белков. Следует отнести болезни и сдвиги в функциональном состоянии органов и тканей, неблагоприятное воздействие в период прорезывания зубов и созревания и в первый год после прорезывания. Сильно влияет электромагнитное воздействие (ионизирующая радиация, стрессы), которые действуют на слюнные железы, выделяемая слюна не соответствует нормальному составу, а она действует на зубы. К местные факторам: [47,48] следует отнести зубной налет и бактерии, изменение состава и свойств смешанной слюны (сдвиг pH в кислую сторону, недостаток фтора, уменьшается количество и соотношение кальций и фосфор, и другие), а также углеводная диета, углеводные пищевые остатки.

Профилактика и лечение кариеса реминерализующими средствами

Реминерализация - это частичное изменение или полное восстановление минеральных компонентов эмали зуба за счет компонентов слюны или реминерализующих растворов. [44,47,56] В основе реминерализация лежит адсорбция минеральных веществ в кариозные участки. Критерием

эффективности реминерализующих растворов является такие свойства эмали, как проницаемость и ее растворимость, исчезновение или уменьшение кариозного пятна, уменьшение прироста кариеса. В норме эти функции выполняет слюна. При недостаточности используются реминерализующие растворы, содержащие ионы кальция, фосфаты, в тех же соотношениях и количествах, что и в слюне, и все необходимые микроэлементы.[50] Реминерализующие растворы обладают большим эффектом действия, чем смешанная слюна.

В составе слюны Са и Р соединяется с органическими комплексами слюны и содержание этих комплексов уменьшается в слюне. При этом растворы должны содержать Б в необходимом количестве, так как он влияет на омоложение Са и Р в твердых тканях зуба и кости. При увеличении концентрации происходит преципитация ГАП из слюны, в отсутствии ионов фтора преципитация ГАП не происходит, и вместо ГАП образуется октокальцийфосфат. Когда фтор иона очень много, то вместо фторапатита образуются несвойственные этим тканям минеральные вещества и чаще всего СаГ2..[52] Можно выделить следующие противокариесогенные факторы: -восприимчивость к кариесу зависит от типа минерализации твердых тканей зуба. Причем желтая эмаль даже более кариесоустойчивая, чем белая [52]. С возрастом происходит уплотнение кристаллической решетки и кариесрезистентность зубов увеличивается.

- замещение ГАП на фторапатиты, которые более прочные, более кислотоустойчивые и менее растворимые. [6,50]

-повышенное содержание в эмали микроэлементов: Бп, Ъа, Бе, Уа, вольфрам и др. а Эе, 81, Сс1, Mg - являются кариесогенными и дестабилизируют эмаль.

- витамины Б , С, А, В.

Кариесрезистентными свойствами обладают смешанная слюна, то есть ее состав и свойства. Особое значение придается лимонной кислоте, цитрату, которые является кариесогенными. [6,7] Маннит, сорбит и ксилит также проникают в зубную бляшку, однако вследствие малой активности фермента, превращающего

их во фруктозу, они неопасны. Крахмал также не является кариесогенным веществом, так как его молекулы не проникают в зубной налёт.[27,32,44] Роль ионов фтора в зубной эмали. Фторпроизводные - это противокариесогенный фактор. По литературным данным роль фтор ионов объясняется: Плотная упаковка ионов в кристаллической решетке и образование более прочных кристаллов фторгидроксиапатитов и фторапатитов.[ 15,32,57] Фтор способствует активизации процесса преципитации апатитов смешанной слюны и тем самым повышении ее реминерализующую функцию и влияет на бактерии полости рта, снижая кислотообразующие свойства и тем самым предотвращая сдвиг рН в кислую сторону, т.к. фтор ингибирует эколазу и подавляет гликолиз. На этом механизме основано противокариесное действие фторидов. [57] Ионы фтора принимают участие в регуляции поступления кальция в твердые ткани зуба, снижают проницаемость эмали для других субстратов, а также стимулирует репаративные процессы при переломах костей и препятствует адгезии бактерий к эмали. В организме фтор находится в нескольких формах: кристаллическая форма фторапатита: зубы, кости, в комплексе с органическими веществами гликопротеидами и с органическом матриксом эмали, дентина, костей и 2/3 общего количества фтора находятся в ионном состоянии в биологических жидкостях: кровь, слюна. Количество фтора в костях увеличивается с возрастом, а в зубах детей обнаруживается в повышенных количествах, сразу после прорезывания и в период созревания твердых тканей зуба.[32,55]

Однако избыток фтора не оказывает защитного действия на зубы. На основании клинических наблюдений установлено, что оптимальном содержанием фтора в питьевой воде является 1 мг/л, при такой концентрации редко наблюдается флюороз (или проявляется в виде легкой формы) и имеет место выраженный кариесо-статический эффект. [55,130] При содержании в воде более 2 мг/л ионов фтора в организме может возникнуть отравление соединениями фтора и проявиться флюороз. При флюорозе поражается преимущественно эмаль зубов с образованием на поверхности эмали пятен и дефектов различной

величины, формы и цвета. В участках флюорозного пятна поражено преимущественно межпризменное пространство.

При замещении другими элементами в основном изменяется и свойство апатитов — резистентность эмали к кислотам и к кариесу, которое уменьшается.[5,44,49,50,78] Существуют другие причины изменения состава гидроксиапатита - наличие вакантных мест в кристалле решетки, которые должны быть замещены одним из ионов. Возникают вакантные места чаще всего при действии кислот на уже сформированном кристалле гидроксиапатита, образование вакантных мест приводит к изменению свойств эмали, проницаемости, растворимости, адсорбционных свойств. Нарушается равновесие между процессом де- и реминерализации. Возникают оптимальные условия для химических реакций на поверхности эмали. [101]

При приеме внутрь фториды хорошо абсорбируется (93-97% ионов фтора) независимо от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 4 ч. При любой дозе 50% поступившего фтора накапливается в твердых тканях зуба и костной ткани. Не участвующий в процессе минерализации фторид выводится почками.

При применении препарата - таблеток для рассасывания или раствора для полоскания - ионный фтор удерживается на поверхности зубов, что обеспечивает длительное насыщение им эмали зубов. Для 0,05% раствора при полоскании абсорбция около 48%. Биодоступность приближается к 100%. Средние уровни флюорита около 150 н/мл. Почечная экскреция около 26% принятой дозы за 48 ч.[111,112]

Механизм местного действия фтористых препаратов на эмаль зубов заключается в их включении в кристаллическую решетку эмали. При этом гидроксил или другой менее активный ион замещается на фтор, что приводит к образованию более устойчивого к кислотному растворению вещества -фторапатита. [77] Фториды влияют на обменные процессы в эмали зуба. В процессе взаимодействия фторидов с эмалью происходит отложение кристаллов апатита на поверхности так называемого защитного слоя, чем и объясняется

снижение проницаемости и усиление процессов реминерализации.[67] Кариесзащитный эффект фторидов объясняют не только тем, что фтор включается в кристалл гидроксиапатита, образуя фторапатит и увеличивает накопление ионов кальция и фосфора в поверхностности эмали, но и тем, что в отсутствие фтора кристаллы апатита не осаждаются из насыщенных растворов, а идет формирование более растворимых соединений типа октакальция фосфата. Следовательно, сочетание применения реминерализующих составов и фтора существенно увеличивает эффект их воздействия [128]. Препараты фтора обладают способностью вступать в реакцию с другими компонентами зубных паст. При этом фтор может связываться с образованием трудно растворимого соединения и терять свою активность, то есть способность переходить в ионизированное состояние. Поэтому фториды часто вводят в состав гигиенических зубных средств вместе со стабилизаторами - веществами с большей способностью вступать в химические реакции с компонентами зубных паст, и препятствующие перехода фтора в неактивное состояние (фитиновая кислота и ее соли, лимонная кислота и ее соли, moho-, ди- и трикарбоновые кислоты, фосфат магния, сульфатированные полимеры, хлористый стронций, салицилат цинка.

Фармакология лекарственных препаратов и компонентов зубных паст, используемых в стоматологии.

В процессе работы были исследованы большое количество препаратов, применяемых в стоматологии (более 50) [7,14,87] В работе представлены только те, которые оказывают ощутимое влияние на эмаль зуба.

Фурацилин (нитрофурал) относится к антибактериальным средствам. Применяется местно для полосканий и в таблетках для приема внутрь. С кожи и слизистой всасывается мало. Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Механизм действия представляют: идет адсорбция клеткой, внутри клетки идет восстановление нитро группы до аминогруппы, которая токсична для микроорганизма. Выводится из организма с

мочой в течение 24 ч. Максимальная концентрация в моче достигается через 6 ч после приема внутрь, затем начинает постепенно уменьшаться. [60]

Доксициклин является полусинтетическим антибиотиком группы

тетрациклина. По сравнению с другими тетрациклинами имеет более длительный период полувыведения, подвергается обратному всасыванию через почечные канальцы, что дает возможность применения в более низких дозах. При приеме внутрь терапевтическая концентрация в плазме сохраняется в течение 24 ч, благодаря этому его можно принимать только один раз в день. Основное преимущество тетрациклиновых антибиотиков состоит в том, что эти препараты обеспечивает концентрацию в десневой жидкости, в 5-7 раз превышающую таковую в сыворотке крови. Кроме того, при использовании производных тетрациклина имеется равновесие между неспецифической адсорбцией препарата на поверхности корня и специфическим связыванием его рецепторами бактерий бляшки зубного налета. Этим обеспечивается депонирование данного антибиотика: при понижении его концентрации в десневом кармане препарат поступает туда "автоматически". [7] Всасывание в желудочно-кишечном тракте не зависит от приема пищи. Тетрациклины блокируют синтез белка в микробной клетке на уровне рибосом, обладая бактериостатическим эффектом. Одно из побочных действий доксициклина при приеме внутрь считается проявление им кариесогенного действия.

Метронидазол относится к нитроимидазолам и нарушает репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибирует тканевое дыхание. При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. [86] Метронидазол проникает через трансплацентарный барьер и в грудное молоко. В пародонтологии используется при лечении катарального и язвенно-некротического гингивита (главным образом местно). При лечении пародонтита является одним из препаратов первого выбора для системной антибиотикотерапии. Также широко применяется местно, в том числе в составе лекарственных пленок и гелей, локально действующих в зубодесневом кармане.

Хлоргексидин местное лечебно-профилактическое антисептическое и дезинфицирующее средство широкого спектра. Хлоргексидин практически не всасывается из кишечно-желудочного тракта. После случайного проглатывания 300 мг максимальная концентрация достигается через 30 мин и составляет 0, 206 мкг/л. Выводится в основном с каловыми массами (90%), почками выделяется менее 1 % . Всасываемость с кожи, слизистых и серозных оболочек низкая - менее 1%.[87] Хлоргексидин блокирует аминогруппы клеточных белков. Проникает во внутриклеточные мембраны бактериальных клеток, осаждается на цитоплазме и внедряется в мембранную функцию, препятствуя потреблению кислорода, что приводит к уменьшению уровня клеточной АТФ и гибели клетки. Разрушает ДНК и нарушает синтез ДНК у микроорганизмов. [88] Хлоргексидин применяется в нейтральной среде; при рН 5-8 разница в активности невелика; при рН более 8 выпадает осадок.

Левомицетин. Хорошо и быстро всасывается после приема внутрь (а также при введении ректально): максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается через 2-3 часа, терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4-5 часов после приема. Левомицетин хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма. Входит в состав ряда препаратов, применяемых в полости рта. Выводится главным образом с мочой (в основном в виде неактивных метаболитов), частично - с желчью и калом. В кишечнике под действием кишечных бактерий левомицетин гидролизуется с образованием неактивных метаболитов.

Ацикловир. Всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность— 10-20%. Связывание с белками плазмы— 9-33%, концентрация в спинномозговой жидкости — около 50 % от концентрации в плазме, проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Метаболизируется в печени, около 84 % выводится почками в неизмененном виде и 14 % — в виде метаболита. Наружно плохо всасывается.

Бисфосфонаты (БФ) - соединения являются аналогам пирофосфатов, обладающие способностью предупреждать выпадение кальция карбоната в

конденсированных соединениях фосфата. Основное свойство этих препаратов -увеличение костной массы и замедление метаболизма кости. Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая - быстрая (обычно несколько часов) и вторая - медленная (несколько дней, а у некоторых лекарственных средств - несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением лекарственных средств из костей. Этидронат натрия. При приеме внутрь хорошо всасывается, Т'/г составляет около 6 ч; не подвергается биотрансформации, выводится почками.

Нитроглицерин. Механизм действия связан с образованием оксида азота, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклической ГМФ в гладкомышечных клетках. Это приводит к неспецифической релаксации гладких мышц сосудов, преимущественно венозных с депонированием крови в венозной системе, снижению венозного возврата крови к сердцу и конечного диастолического наполнения левого желудочка. Препарат вызывает также расслабление гладких мышц бронхов, желчных путей, пищевода, желудка, кишечника, мочеполового тракта.

Фармакокинетика. При сублингвальном применении нитроглицерин быстро и достаточно полно абсорбируется со слизистой оболочки полости рта и попадает непосредственно в системный кровоток, минуя печень. В гладкомышечных клетках нитроглицерин биотрансформируется с образованием N0, ди- и мононитратов. Биологическая доступность составляет 60%, период полувыведения- 4 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. При сублингвальном приеме нитроглицерина эффект наблюдается через 1-5 мин и длится 15 - 30 мин.

Валидол._ Препарат быстро всасывается в ротовой полости и уже через несколько минут достигает максимума концентрации в системном кровотоке. Частично трансформируется в печени. Продукты трансформации выделяются из организма через кишечник с желчью. Препарат в неизмененном виде выделяется из организма с мочой и выдыхаемым воздухом. Фармакодинамика. При сублингвальном приеме действие препарата обусловлено эффектами ментола и

эфира изовалериановой кислоты. Первый - раздражая чувствительные нервные окончания на слизистой оболочке ротовой полости, оказывает рефлекторное сосудорасширяющее действие. Второй - стимулирует в центральной нервной системе образование и высвобождение энкефалинов, эндорфинов, динорфинов и пептидов, которые регулируют ощущение боли. Препарат обладает успокаивающим действием.

Соли кальция. Ионы кальция (0,18 нм) - адсорбируется на поверхности кристаллов эмали, а также легко входят в кристаллическую решетку, поэтому кальций откладывается как в поверхностном слое, так и диффундицирует внутрь. При изучении проникновения радиоактивных изотопов 45Са+2 было отмечено, что за час ионы проходят от поверхности эмали до дентин - эмалевого соединения. Через него ионы кальция не переходили. Фосфаты также проникают в эмаль зуба. При исследованиях с радиоактивным изотопом фосфора Р было отмечено, что проникновение идет медленно и объясняется диффузией по механизму ионной передачи. [106]

Основные поверхностно активные вещества, применяемые в лечебно профилактических и гигиенических средствах, являются лаурилсульфат натрия и лауретсульфат натрия. С химической точки зрения лаурилсульфат натрия (англ. sodium lauryl sulfate(SLS), он же додецилсулфат натрия,англ. sodium dodecyl sulfate(SDS)) — натриевая соль лаурилсулфокислоты, анионактивное поверхностно-активное вещество, применяющееся в широком спектре приложений, включая большинство домашних моющих средств, шампуней, зубной пасте, косметики для образования пены и в качестве детергента. Производится из отходов переработки кокосового масла. Крупнотоннажное производство, миллионы тонн в год. Очень дешев. В зубных пастах содержание до 2%. Для них проводились исследования по влиянию на организм. Отмечено его раздражающее действие на кожу и слизистую оболочку, а остальные результаты не доступны в открытой литературе, или указываются различные побочные действия, но доказательства не приводятся.

Перекись водорода и ее производные. Фармакодинамика. При контакте перекиси водорода с поврежденной кожей и слизистыми оболочками, фермент содержащийся в крови - пероксидаза, разлагает перекись водорода с образованием воды и активного кислорода. При этом образуется пена, с

помощью которой происходит механическое очищение и инактивация органических веществ (протеины, кровь, гной).

Антисептическое действие препарата не является стерилизующим, при его применении происходит лишь временное уменьшение количества микроорганизмов. Отбеливание зубов основано на выделении атомарного кислорода и окислении красящих примесей до бесцветных продуктов. Одним из осложнений процедуры отбеливания эмали зуба является утоньшение эмали и повышении ее чувствительности. Многочисленные исследования известные из литературных источников не прояснили данный вопрос. [8,74] В литературе приведено большое количество исследований зубных паст на эмаль. В основном изучение паст основано на проведении клинических испытаний и оценки состояния твердых тканей полости рта по различным критериям. Выводы, получаемые после данных исследований, не всегда согласуются между собой, а иногда даже противоречат друг другу. В основном проводилось исследования фтор содержащих паст в сравнении с пастами без фтора, которые доказывали преимущества фторсодержащих паст. Основные доказательства были приведены в исследованиях, основанных на наблюдениях достаточно длительного ежедневного двукратного использования пасты (утром и вечером) [70] В ряде клинических исследований отмечалось не высокая эффективность фтор содержащих паст. При рассмотрении данного материала нами бы установлен тот факт, что концентрация солей фтора находилась от 0,2 до 0,4%, в качестве абразивного компонента был карбонат кальция, гидратированная двуокись кремния и двуокись титана. В качестве ПАВ в этих пастах использовался лаурилсульфат натрия.

В последнее время появись исследования, которые также на основе клинических испытаний показали примерно одинаковое защитное действие паст с фтором и

паст с кальцием. Так для паст Р.O.K.С. на основании проведенных исследований был сделан вывод: Вся линейка взрослых зубных паст торговых марок ROCS, SmokaSept, Strela создана без фтора. Эффективность зубных паст без фтора в борьбе с кариесом доказана многими клиническими исследованиями. Кроме этого подтверждений того, что фтор достаточно поглощается эмалью взрослого человека или помогает взрослому человеку бороться с заболеваниями полости рта очень мало, а точнее большинство из них скопированы с исследований, проводимых для детей. [38,89]

На основании анализа литературных данных можно сделать вывод, что лекарственные и гигиенические вещества могут влиять на поверхность эмали зуба. Это влияние не исследовалось. Также не описывается характер взаимодействий и их механизмы.

По своим свойствам эмаль зуба достаточно реакционно-способна и может сорбировать органические и неорганические вещества. Изменение места действия лекарств может привести к изменению характера действия и к неизвестным фармакологическим эффектам и стать кариесогенным фактором. Нам представляется, что данные вопросы являются важными и решение этих проблем приобретают фундаментальное значение. Межу тем, эти вопросы тесно связаны с проблемами безопасности и безвредности средств, с характеристикой нового типа лекарственных взаимодействий и с проблемой разработки схем рациональной фармакотерапии.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гришин, Владимир Владимирович

Выводы:

1. Доксициклин при местном применении взаимодействует с эмалью зуба с образованием прочных адсорбционных слоев, которые действуют кариеспротективно.

2 . Этидроновая кислота образуют прочные пленки на поверхности эмали зуба. При десорбции выводит кальций из кристаллов апатита, уменьшая их устойчивость, и проявляет кариесогенные свойства.

3. Разработана неинвазивная методика, позволяющая определять кариесрезистентность эмали зуба, диагностировать доклинический кариес, доклинический флюороз, оценивать эффективность использования лекарственных и гигиенических средств для сохранения эмали зуба.

4. Соли кальция насыщают эмаль с образованием двойного электрического слоя, укрепляя эмаль. Комплексообразователи (цитрат натрия, ЭДТА) ведут к деминерализации эмали по кислотному типу.

5. Ионы фтора до 0,4% концентрации в пасте образуют фторапатит, который увеличивает устойчивость эмали. При увеличении времени обработки идет дальнейшая адсорбция фтора с образованием двойного электрического слоя, который является резервом ионов фтора на поверхности эмали зуба.

6. При совместном применении лаурилсульфата натрия с ионами фтора в концентрации от 0,2% на поверхности эмали образуется фторид кальция, который слабо связан с апатитом и легко смывается лаурилсульфатом при чистке, что ведет к уменьшению устойчивости эмали к кариесу.

7. Нами был сделан выбор в пользу лецитина и разработаны составы зубных паст на основе лецитина. Получен патент РФ номер 2455975 «Зубная паста».

Практические рекомендации:

Доксициклин при наружном применении уменьшает бактериальный налет на зубах и проявляет кариесзащитные свойства, поэтому целесообразно рассмотреть вопрос о применении раствора доксициклина для полосканий рта в целях профилактики кариеса.

Этидроновая кислота при использовании в качестве наружного средства гигиены уменьшает устойчивость эмали из-за вымывания ионов кальция, следовательно, проявляет кариесогенные свойства, поэтому следует воздержаться от рекомендаций к применению зубных паст с этидроновой кислотой или его аналогами.

Метод определения угла смачивания можно использовать для изучения фармакологии препаратов на эмали зуба, а также для оценки гигиенического состояния эмали и диагностики доклинического кариеса и флюороза.

Лаурилсульфат при совместном применении с фторидами образует на эмали зуба фторид кальция, который смывается лаурилсульфатом и защитное действие фторидов уменьшается, поэтому следует воздержаться от применения зубных паст на основе лаурилсульфата.

Ионы кальция в зубных пастах насыщают эмаль кальцием и увеличивают кариесрезистентность эмали, поэтому следует рекомендовать их для ежедневного использования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гришин, Владимир Владимирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авцын А.П. Микроэлементозы человека./ А.П. Авцын, A.A. Жаворонков, М.А. Риш и др. //— Москва: Медицина. - 1991. - С. 496.

2. Артюшкевич А.С, Электроодонтометрия./ A.C. Артюшкевич, Н.В. Насибянц // Белорусская медицинская академия последипломного образования- 2005. - С. 130.

3. Бажанов H.H., Стоматология. //Москва. - 1990. - С. 304.

4. Базикян Э. А., Пропедевтическая стоматология./ Э. А. Базикян, Т.Г. Робустова, Г.И. Лукина, и др. // "ГЭОТАР-Медиа"- 2009. - С. 767.

5. Безруков В.М., Справочник по стоматологии/ В.М. Безруков, A.B. Алимский, В.В. Афанасьев.//Москва, Медицина,- 1998.- С. 477-479.

6. Беня В.Н. профилактика кариеса жевательных поверхностей постоянных зубов у детей и подростков.// М - 2006,- № 4. - С. 52-56

7. Барер Г.М., Рациональная фармакотерапия в стоматологии/ Г.М. Барер, Е.В. Зорян, B.C. Агапов, В.В. Афанасьев // - 2006. - С. 800.

8. Боровский Е. В. Биология полости рта./ Е. В. Боровский, В. К. Леонтьев. // М. Медицина. - 1991. - С. 302.

9. Боровский Е.В. Биология полости рта - Практическое пособие/ Е. В. Боровский, В. К. Леонтьев. //Медицинская книга-2001.- С. 303.

Ю.Быков В. Л., Гистология и эмбриология органов полости рта человека./— СПб, «Специальная Литература» - 1998. - С. 248.

11.Булатов В.П. Клиническая фармакология в педиатрии./ В.П. Булатов, Т.П. Макарова, И.Н. Черезова.// Феникс - 2006. - С. 240.

12.Вавилова Т.П., Биохимия тканей и жидкостей полости рта.// ГЭОТАР-Медиа -2008. -№1 - С. 240.

1 З.Вавилова Т.П., Биохимия тканей и жидкостей полости рта.// ГЭОТАР-Медиа -

2008. -№1 - С. 215. 14. Вебер В.Р. Клиническая фармакология для стоматологов./ В.Р. Вебер, Б.Т. Мороз. // СПб. Человек. - 2003. - С. 352.

15.ВеберВ.Р. Клиническая фармакология. Учебное пособие./В.Р. Вебер, Б.Т. Мороз и др. // СПб, «Человек» - 2004. - С. 448

16.Гаевая JT.M. Фармакология: учебник для вузов/ JIM. Гаевая, М.Д Гаевой и др.// МарТ.- 2008.-С. 560.

17.Гайворонский И.В.Анатомия зубов человека (учебное пособие по анатомии человека)/ И.В. Гайворонский, Т.Б. Петрова. // ЭЛБИ-СПб Санкт-Петербург,

2005. - С. 56.

18.Гемонов В.В. Развитие и строение органов ротовой полости и зубов./ В.В. Гемонов, Э.Н. Лаврова, Л.И. Фалин. // М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ - 2003. - С. 256.

19.Гемонов В.В. Атлас по гистологии и эмбриологии органов ротовой полости и зубов./ В.В. Гемонов, Э.Н. Лаврова, Л.И. Фалин. // ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ - 2003. -С. 96.

20.Галюкова Л. В. Строение твёрдых тканей зуба./ Л. В. Галюкова, Л. А. Дмитриева, и др. // М. - 2001. - С. 304.

21.Гилинская Л. Г. Физика апатита./ Л. Г. Гилинская, М. Я. Щербакова, и др // Новосибирск, Наука, - 1975.- С. 7-63

22.Григоров О.Н., Электрокинетические явления./ М.: «Наука» - 1973. - С. 588

23.А. Гордон Р.Форд Спутник химика физико-химические свойства, методики, библиография. / "Мир" Москва -1976. - С. 541.

24.Горбунова И.Л., Клиническая анатомия зубов человека. / Медицинская книга-

2006,- С. 136

25.Горячев H.A., Консервативная эндодонтия./ Казань- 2009 - С. 140

26.Гузеева Т.И. Получение порошка гидроксиапатита в ходе жидкфазного синтеза./ Т.И. Гузеева, В.В. Гузеев, Л.А. Леонова, и др.// Известия Томского политехнического университета. - 2009. - № 3 - С. 315.

27.Джангар М.А. Диагностика и дифференциальная диагностика кариеса зубов и его осложнений. Учебное пособие для студентов 3-5 курсов стоматологического факультета./ М.А. Джангар, В.Ф. Михальченко, Рукавишникова Л.И.// АОр НПП - 2006. - С. 104.

28.Дмитриенко С.В.Частная анатомия постоянных зубов./ C.B. Дмитриенко, А.И. Краюшкин // Волгоградская академия. -1998.- С. 174.

29.Елисеева В.Г. Гистология./ В.Г. Елисеева, Ю.И. Афанасьева, H.A. Юриной // -М. Медицина. - 1983. - С. 439.

30.Блинов Н.П., Основы биотехнологии./ СПБ. Наука, - 1995. — С. 600. 31.3ахарченко В.Н., Коллоидная химия./ Учеб. Для медико-биолог. спец.вузов,- 2-е

изд. М. Высшая школа. - 1989.- С. 238.

32.Иорданишвили А.К., Клиническая ортопедическая стоматология./ МЕДпресс-информ - 2007. - С. 248.

33.Каназава Т., Неорганические фосфатные материалы. / Каназава Т., пер.с англ. под ред. акад. А.П.Шпака // К.:Наукова думка,- 1998,- №,8,№9 - С. 297.

34.Кнаппвост А. , Мифы и достоверные факты о роли фтора в профилактике кариеса. Глубокое фторирования./ Стоматология для всех.- 2000.- №3,- С. 38-42.

35.Колесов A.A. «Стоматология детского возраста»/ А. А. Колесов, H. Н. Каспарова, В. В. Жилина и др. //Учебник Москва Медицина - 1991. — С. 144.

36.Колесников Л.Л. Анатомия зубов./ Колесников Л.Л., Чукбар A.B. // М.: Медицина XXI; Практическая медицина - 2007. - С. 48.

37.Корчагина В.В., Лечение кариеса зубов у детей раннего возраста./ МЕДпресс-информ. - 2008. - С. 168.

38.Косенко К.Н. Новые данные по клиническим исследованиям зубной пасты «Аквафреш» среди детей 12-летнего возраста / К.Н. Косенко, Т.П. Терешина, О.В. Деньга // Современная стоматология.- 2000. - №3. - С. 6.

39.Крешков А.П. Курс аналитической химии./ А.П. Крешков, A.A. Ярославцев // М.: Химия. - 1964. - С. 430.

40.Крихели Н.И., Отбеливание зубов и микроабразия эмали в эстетической стоматологии /Н.И. Крихели, О.Л. Тикстинский, В.П. Александров. // Практическая медицина - 2008. - С. 205.

41.Кукес В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия./ В.Г. Кукес, А.К. Стародубцев.// М.: ГЭОТAP-Медиа - 2006,- С. 640.

42.Кукес В.Г. Клиническая фармакология./В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. И др.// М.: ГЭОТAP-Медиа - 2006 - С. 1548.

43.Лангле Р.П., Атлас заболеваний полости рта./ Р.П. Лангле, К.С. Миллер.// ГЭОТАР, Медицина - 2008. - С. 224.

44Леонтьев В.К. Профилактика стоматологических заболеваний./В.К. Леонтьев, Г.Н Пахомов. // Учебник М,- 2006. - С. 416.

45.Леонтьев В. К. Терапевтическая стоматология: Учебник для студентов

медицинских вузов / Е. В. Боровский, В. К. Леонтьев и др.// М.: «Медицинское информационное агентство», — 2002. — С. 840.

46Леус П.А. Заболевания зубов и полости рта./ П.А. Леус, A.A. Горегляд, И.О. Чудакова// Феникс - 2002,- С. 289.

47.Лукиных Л.М., Современная концепция этиологии кариеса/ НГМА - 2001.- С. 188.

48.Лукиных Л.М., «Кариес зубов», 3-е изд. /Н.Новгород: Изд-во НГМА.- 2001.- С. 147.

49.Малаховский В. Н. Руководство для врачей./ В. Н. Малаховский, Г.Е. Труфанов, В.В. Рязанов. // Спб.: Элби,- 2008. - С. 136.

50.Максимовский Ю.М. Терапевтическая стоматология./ Ю.М. Максимовский, Л.Н. Максимовская, Орехова Л.Ю. // Москва. Медицина - 2002,- С. 640.

51.Михайлов И.Б.: Клиническая фармакология./Фолиант .- 1998. -С. 496.

52.Михальченко В.Ф. Диагностика и дифференциальная диагностика кариеса зубов и его осложнений. / В.Ф.Михальченко, Л.И.Рукавишникова и др. //Учебное пособие НПП «Джангар» ,- 2006. - С. 104.

53.Мороз А. С. Физическая и коллоидная химия./А. С. Мороз, А. Г. Ковальова // Мир.- 1994.-С. 278с.

54.Недосеко В.Б. Стоматология/ В.Б. Недосеко, И.Л. Горбунова, В.А. Дроздов // «Медиа Сфера» - 2004,- №4 -С. 89.

55.Николаев. Практическая терапевтическая стоматология./ А.И. Николаев, Л.М. Цепов // Санкт-Петербургский институт стоматологи. - 2001.- С. 90.

56.Новик И. О. Болезни зубов и слизистой оболочки полости рта у детей./ М: Медицина,-1971. - С. 456.

57.Орлов Д. Стоматология./Д. Н. Орлов К. М. Капустин,// Эксмо. -2007. - С. 160. 58.0кушко В.Р., Основы физиологии зуба./ М.: Newdent,- 2008. - С. 344.

59.Персии JI.C. Стоматология детского возраста. Изд. 5-е, перераб. и доп./Л. С. Персии, В. М. Елизарова, С. В. Дьякова // М.: «Медицина», — 2003. — С. 640.

60.Першин Г.Н. Производные нитрофурана./ Г.Н. Першин, Е.И. Гвоздева // МЕДГИЗ. Учебник. -1961. - С. 405.

61 .Пихур О. Л. Клиновидные дефекты твердых тканей зубов/ О. Л. Пихур, А. В. Цимбалистов, Р. А. Садиков. // СПб. : СпецЛит, - 2011. - С. 96.

62. A.M. Политун. Терапевтическая стоматология./ A.M. Политун, проф. Н.И. Смоляр, Пер. с нем. // Львов: ГалДент.- 1999.- С. 409. -205 рис.

63.Полеес М. Э. Аналитическая химия./М. Э. Полеес, И. Н. Душечкина// М.: Медицина,- 1981. -С. 286.

64.Попруженко Т.В. Профилактика основных стоматологических заболеваний. / Т.В. Попруженко, Т.Н. Терехова. // МЕДпресс-информ. - 2009. - С. 464.

65. Рединова Т. Л., Леонтьев В. К., Овруцкий Г. Д. Определение устойчивости зубов к кариесу: Методические рекомендации/ Т. Л. Рединова, В. К. Леонтьев, Г. Д. Овруцкий// Казань - 1982,- С. 28

66.Рыбакова А. И. Справочник по стоматологии/ А.И. Рыбаков, Г.М. Иващенко, Т.М. Лурье // М.,: Медицина,- 1993,- С. 576.

67.Роелла Дж., Еллингсон Дж.Е. : Клинические эффекты и возможные механизмы действия фторида олова./ Дж.И. Роелла, Дж.Е. Еллингсон // Int Dent J 44: - 1994,-С. 99-105.

68.Савельев И.В. Курс общей физики./ Т.1. М.: Наука. -1977. - С. 369.

69.Сайфуллина Х.М. Кариес зубов у детей и подростков./ Москва «МЕДпресс»,-2001. - С. 82.

70. Сарап Л.Р. Сравнительные клинические исследования зубных паст, содержащих аминофторид и фторид натрия / Л.Р. Сарап, Е.А. Подзорова, Н.В. Терентьева // Современная стоматология,- 2006. - №3,- С. 17-20.

71.Самусев Р. П. Основы клинической морфологии зубов. / Р. П. Самусев, С. В. Дмитриенко, А. И. Краюшкин.// Оникс 21 век, Мир и Образование,- 2002. -С. 368.

72.Северин Е.С. Биохимия. 5-е изд./ Т. JI. Алейникова, JI. В. Авдеева, Л. Е. Андрианова и др. // ГЭОТAP-Медиа. - 2013. -С. 768.

73.Семенов A.C. Электроразведка методом естественного электрического поля. /Л. :Недра,- 1980.-С. 391.

74.Скорикова Л.А. Пропедевтика стоматологических заболеваний./ Л.А. Скорикова, В.А. Волков, Н.П Баженова // Ростов н/Д: Феникс, - 2002. -С. 640.

75.Тараева О.М., Врач-стоматолог/, МУЗ «Звениговская ЦРБ», г. Звенигово, Республика Марий Эл- 2011.- №9 - С. 47.

76.Тюкавкина H.A. Биоорганическая химия./ H.A. Тюкавкина, Ю.И. Бауков, С.Э. Зурабян // ГЭОТАР-Медиа - 2011. - С. 368.

77.Тищенко Л. Ю. , Клиническая оценка и повышение резистентности эмали и дентина при гиперестезии твердых тканей зуба: автореф. дис. на соиск. учен, степ. канд. мед. наук: 14.00.21 / Тищенко Людмила Юрьевна.- Ставрополь: -2009. -С. 24.

78.Хельвиг Э., Климек П., Аттин Т. Терапевтическая стоматология./ Э. Хельвиг, И. Климек, Т. Аттин // Львов: ГалДент, - 1999. -С. 409.

79.Хорошилкина Ф.Я., Ортодонтия./ МИА. - 2006. - С. 544. 80.Чернухина Т.М., Развитие зуба в клинико-рентгенологическом аспекте./ Т.М.

Чернухина, В.Л. Яковлева, Е.К. Трофимова и др. // М.: ММСИ,- 1997. -С. 368. 81 .Ураков Л.А. Как действуют лекарства внутри нас Самоучитель по фармакологии./Ижевск Удмуртия -1993. -С. 429.

82.Юдина Ю.А. Эффективность применения фитокомплекса в терапии пульпита временных зубов./Тверь.- 2006.- С. 19.

83.Яблучанского Н.И. Терапевтическая фармакология/ Н.И. Яблучанского, В.Н. Савченко. // Харьков: ХНУ имени В.Н. Каразина.- 2011.- С. 483.

84.Яковлева В.И. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний./ В.И. Яковлева, Е.К. Трофимова, Т.П. Давидович, Г.П Просверяк и др.//Минск. «Высшая школа».- 1994.-С. 34.

85.Материал из GeoWiki - открытой энциклопедии по наукам о Земле, www wiki_web.ru Апатиты. [Сб. ст.], М., -1968. -С. 116.

86.VIDAL®. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/metronidazol.htm)

87.Источник: http://www.babyplan.ru/blog/98444/entry-171962-pro-poloskanie-gorla-hlorgeksidinom/#ixzz261CaNK19

88.Справочник лекарственных препаратов Видаль http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/chlorhexedine.htm

89.Медицинский блог врача скорой помощи, www.happydoctor.ru/info/809

90.Натрия фторид. Инструкция - Интернет-журнал «Маранта». http://maranta.at.ua/load/natrija_florid/14-1-0-1614.

91.Abou Tara. Zahnhalshypersensibiliat: Tiefenfluoridierung mittels Scmelzversiegelugsliquid.Zahnarztliche Praxis aus Heft 11, 35-Jahr, 9. November-1984-P. 139.

92. Atkinson A. J. Jr. et. al. Xygen tracer diffusion and surface exchange kinetics,/ SOLID ST. -1977,- P. 894-893.

93.Aubert, M. Application de la mesure des potentiels electriques de la polarisation spontanee (PS) a la reconnaissance des formations superficielles: Geophysique des sols et des formations superficielles. Colloque GEOFCAN. 11-12 septembre 1997 Bondy, France. -1997. - P. 2-5.

94.Birch, F.S. Testing Fourniers methods for finding water table from self-potential: Ground Water,/Liu Q - 1994,- №31- P. 50-56.

95.Bogoslowsky V.A. Natural potential anomalies as a quantitative index of the rate of water seepage from reservoirs. / V.A. Bogoslowsky and A.A. Ogilvy //Geophysical Prospecting 18, - 1970. - P. 758-773.

96.Bogoslowsky V.A. Application of geophysical methods for studying the technical status of earth dams. / V.A. Bogoslowsky and A.A. Ogilvy //Geophysical Prospecting,- 1970.

- №20. - P. 109-117.

97.Bloom J. C. Selective extractions to biogeochemically relevant fractionation of inorganic mercury in sediment and soils / J. C. Bloom, N.S. Bloom, E. Preus, J. Katon, M. Hiltner et. al.// Anal. Chim. Acta.- 2003. - V.479. -N 2,- P. 233-248.

98.Brockmoller J. Pharmacogenomics/ J. Brockmoller, I. Cascorbi, Het Drakoulis. al. // Proc .- 1994.-P. 57.

99. Corwin, R.F. The self potential method for environmental and engineering applications: Geotechnical and Environmental Geophysics./ Vol.1., Ward (Ed.), Society of Exploration Geophysics, Tulsa, ОК.-1993 - P. 127-145.

100. Cohen N. Logistic normal priors for unsupervised probabilistic grammarinduction. In NIPS./ S. B. Cohen, K. Gimpel, and N. A. Smith et. al.// Carnegie Mellon University Pittsburgh- 2008.-P. 132.

101. Carlson K.D. Phys.Chem. / K.D. Carlson, K. R. Thompson. // 1902(1968) -P 49.

102. Hintze, Carl, Handbuch der Mineralogie. Berlin and Leipzig. 6 volumes: 1 [4B] -1931-P. 1067.

103. C.F. Rammeisberg Handbuch der Mineralchemie, second edition/: Leipzig-1860,- P. 355-1009.

104. Danie Curzon. Conn./: Knights Press .- 1984,- P.89. 105. J. A. Dixon. Hypertrophic scarring in argon laser treatment of port-wine stains / J. A. Dixon, S. E. Heuther, S. H. Rotering // Plast. Reconstr. Surg. 1984. - Vol. 73, № 5. - P. 771-779.

106. Frieden, I. J. Vascular tumors and vascular malformations: does overlap occur? /1. J. Frieden, M. L. Garzon, O.Enjolras //Program and abstracts of the 12th International Workshop on Vascular Anomalies: Berlin, June 27-28,- 1998.- P.54.

107. Frentzen M. Lokale Chlorhexidinapplikation als Hilfsmittel in der Kariespravention./ M. Frentzen, К. Ploenes, A. Braun // ZWR.- 2001.- № 9.- S. 573-577.

108. Fournier, C. Spontaneous potentials and resistivity surveys applied to hydrogeology in a volcanic area: Case history of the Chaine des Puys (Puy-de-Dome, France). /Geophysical Prospecting. -1989. -V.l. - P. 647-668.

109. Jeschke Frank. Глубокое фторирование - конец проблеме гиперчувствительности шейки зубов./ Die Zahnarzt Woche. -47/98.- S. 16.

110. Journal of Solid State Chemistry, Vol. 2, Issue 2,- 1970,- P. 225—227.

111. Knappwost A.,; Spekulation und gesicherte Tatsachen über die physiologische Fluoridwirkung. In: Kariesprophylaxe mit Fluorid. Frankfurt а. M. -1978.-P. 520.

112. Knappwost A . Zur Kinetik der Bildung von Hydroxilapatit - deckschichten ( Remineralisation ) auf Zahnschmelzoberflachen . Z.f. Elektrochemie u. angewandte physikal. Chemie 55,-2005,- P. 586-590.

113. Knappwost A . Zur Kinetik der Bildung von Hydroxilapatit - deckschichten ( Remineralisation ) auf Zahnschmelzoberflachen . Z.f. Elektrochemie u. angewandte physikal. Chemie 55, - 1951.- P. 586-590.

114. Knappwost A. Grundlagen der Resistenztheorie (Remineralisationstheorie) der Karies. Dtsch. Zahnarztl. Z. 7, - 1952.-P. 670-680.

115. Knappwost A. Grundlagen der kariesprophylaktischen Wirkung von lokal angewandten und innerlich verabreichten Fluorsalzen. Dtsch. Zahnarztl. Z. 23,- 1968. -P. 115.

116. Knappwost A. Tiefenfluoridierung durch mineralische Schmelzversiegelung. LZAKB, 1993,- №21.-P.232.

117. Knappwost A. Trinkwasser- und Tablettenfluoridierung versagen bei der Approximal-und Fissurenkaries von beginn der Pubertät an. DZW-Spezial- 1995.-[№ 5- P. 9.

118. Knappwost C.,Lehmann R., Trondle H. Nichtivasive Mineralische Fissurenversiegelung durch Cu-dotierte Tiefenfluoridierung., ZMK 1-2,- 1999.

119. Kielbassa A., Meyer-Luckel, H. Hartgewebedefekte. Die Abrasion von Schmelz und Dentin. Individualprophylaxe, - 2001 -№2.- P. 7-8.

120. Knappwost A. Spekulation und gesicherte Tatsachen über die physiologische Fluoridwirkung. In: Kariesprophylaxe mit Fluorid. Frankfurt a. M. - 1978.- P. 9.

121. Kielbassa A. M. Freie Universität Berlin. Schmerzempfindliche Zahne - Ergebnisse einer Konsensuskonferenz./ A. M. Kielbassa, J. Konig, H. C. Plagmann, W. Raab, E. Reich, A. Stein, W. Weinert, B. Willershausen, S. Zimmer.//ZWR, 110 Jahrg. 2001.-№2.-S. 234-238.

122. LeGeros, Calcium Phosphate in Oral Biology and Medicine,/ Karger, NY. -1981 .-P. 58.

123. Nakano S. et. al., Accent problems in medicine and pharmacology/ Sandoz Pharma 1996.- P. 54.

124. Navarro F. A et. al., Microalbuminuria, paucialbuminuria or oligoalbuminuria?/ Sandoz Pharma-1993,-P. 70.

125. Ogaard B. Kariesprophylaxe in Norwegen. Individuelle Fluoridanwendungen bevorzugt./ Individualprophylaxe,- 2000.- №2. -P. 5-6.

126. Pollard, M. "Chapter 10: The Chemistry ofHuman Bone: Diet, Nutrition, Status and Mobility". Archaeological Chemistry (2nd ed.)./ M. Pollard, C. Heron.// Cambridge: Royal Society of Chemistry.- 2008. -P. 346-382.

127. SC-database, SCQUERY Version 1.37. - 1993.

128. Strohmmgei L. Hie use of fluoride varnishes in the prevention of dental caries short review/L. Strohmmgei, E. Brambilla//Oral Dis.- 2001,- Vol.7, N2. -P. 71-80.

129. Saxer U. P. Weichgewebedefekte Ätiologie der Rezessionsbildung durch mechanische Zahnreinigung. Individualprophylaxe, -2001.- №2.- P. 9-10.

130. E. M. Melnichenko. Scientific substantiation and experience of caries prevention in children of preschool age with fluoridated salt in the Republic of Belarus/ E. M. Melnichenko, T. N. Terekhova//Minsk - 2009 .-P. 112.

131. Understanding dental caries Part 1 - Etiology and mechanisms, basic and clinical aspects. Gordon Nikiforuk, 1985 Karger Company -S.78.

132. Watkins P. B. et. Drug safety sciences al./ Ann NY Acad Sei -1994.-P. 57.

!

133. Wolf J., F. Neuwirt. Reparative Vorgange an der Oberflache naturlicher und klinisch hervorgerufener Schmelzdefekte. Teil 1: Dtsch. Z. F. /Zahn-, Mund.- u. Kieferheilkunde.- 1941.-P. 349-382.