Механизмы артериальной гипотензии при циррозе печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Дрига Анастасия Александровна

• Дрига Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Дрига Анастасия Александровна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при

циррозе печени

1.2. Цирротическая кардиомиопатия (ЦКМ)

1.2.1. Патогенез ЦКМ

1.2.2. Клинические проявления ЦКМ

1.2.2.1. Систолическая дисфункция

1.2.2.2. Диастолическая дисфункция

1.2.2.3. Электрофизиологические изменения

1.2.2.4. Структурно-морфологические изменения

1.2.3. Диагностика ЦКМ. Мозговой натрийуретический пептид

1.3. Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) у больных ЦП

1.4. Инфекция Clostridium difficile (C. difficile) у больных

с циррозом печени

1.5. Недостаточность надпочечников при циррозе печени

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования (1)

3.1. Эхокардиографические характеристики у пациентов с циррозом

печени класса В и С по Child-Pugh

3.2. Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh

3.3. Взаимосвязь между уровнем артериального давления, лабораторными показателями и данными электрокардиографии и эхокардиографии у

пациентов с циррозом печени класса B и C по Child-Pugh

Глава 4. Результаты исследования (2)

4.1. Синдром избыточного бактериального роста и инфекция C. difficile у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh

4.2. Уровень кортизола в слюне у пациентов с циррозом печени классов

В и С по Child-Pugh

4.3. Клинические наблюдения

Глава 5. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы артериальной гипотензии при циррозе печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Цирроз печени (ЦП) - это тяжелое хроническое заболевание печени, при котором возникает диффузное поражение ткани печени с нарушением ее нормального долькового строения в результате развития в ткани печени соединительной ткани и участков регенерации печеночных клеток, которые структурно и функционально неполноценны. При этом нарушается функция печени и возникает портальная гипертензия [2].

В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти пациентов от 35 до 60 лет, составляя 14-30 случаев на 100 тыс. населения. Ежегодно в мире умирает 40 млн. человек от таких заболеваний печени, как - вирусный ЦП и гепатоцеллюлярная карционома, развивающаяся на фоне носительства гепатита В. Частой причиной цирроза являются вирусный агент (75-80%) или хроническое злоупотребление алкоголем. ЦП чаще наблюдается у мужчин: соотношение мужчин и женщин составляет в среднем 3:1. ЦП может развиваться во всех возрастных группах, но чаще это заболевание печени встречается после 40 лет.

ЦП является конечной стадией большинства хронических заболеваний печени и проявляется множеством различных осложнений. В первую очередь, это кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, ПЭ, асцит (с инфицированием асцитической жидкости (АЖ) и без него), ГРС, гипонатриемия разведения [6].

ЦП можно рассматривать как заболевание, при котором патологический процесс не ограничивается поражением печени, а сопровождается нарушениями со стороны других органов и систем. Развивающиеся при этом изменения жизненно важных органов: сердце, легкие, почки, головной мозг и т.д., -несомненно, усугубляют тяжесть течения заболевания [2, 8, 135]. В связи с этим сохраняется значительный интерес исследователей к проблеме межорганных связей при хронических диффузных заболеваниях печени.

Степень разработанности темы исследования

Достаточно часто у больных ЦП встречается снижение АД [5, 28, 72], которое может быть обусловлено множеством разнообразных причин: в частности, это может быть недостаточность надпочечников, выраженная вазодилатация во внутренних органах, развитие левожелудочковой недостаточности, при которой снижается сократительная функция сердца и другие причины. Изменения микробиоты у пациентов с ЦП, такие как синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, инфекция С. difficile и др. вероятно, также могут приводить к гемодинамическим нарушениям. Однако в настоящее время механизмы развития артериальной гипотензии у пациентов с ЦП недостаточно изучены.

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения состояния сердечно-сосудистой системы, изменений микробиоты кишечника, а также состояния надпочечников у больных ЦП, как возможных факторов риска развития артериальной гипотензии, и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Изучить наиболее вероятные механизмы развития артериальной гипотензии у больных ЦП.

Задачи исследования

1. Изучить функциональную активность миокарда на основании эхокардиографических характеристик и ее связь с уровнем АД у пациентов с ЦП.

2. Исследовать уровень NT-pro BNP у пациентов с ЦП и его значение в определении функциональной активности сердечно-сосудистой системы.

3. Оценить влияние СИБР и инфекции Clostridium difficile на изменение функциональной активности сердечно-сосудистой системы.

4. Изучить функциональное состояние надпочечников и охарактеризовать взаимосвязь с уровнем АД у обследованных пациентов.

5. Определить факторы, влияющие на развитие артериальной гипотензии у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh.

Научная новизна

Впервые определена частота инфекции Clostridium difficile среди пациентов с ЦП. Впервые исследовалось функциональное состояние надпочечников с помощью определения уровня свободного кортизола в слюне при ЦП. Всем пациентам ЦП выполнялось эхокардиографическое исследование для оценки состояния сердечно-сосудистой системы. Определены наиболее частые причины в развитии гемодинамических нарушений и артериальной гипотензии у пациентов с декомпенсированным ЦП.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных данных мы показали, что у пациентов с декомпенсированным ЦП факторами, приводящими к изменению микробиома, являются СИБР в тонкой кишке и инфекция C.difficile. СИБР может приводить к развитию бактериальной транслокации и в дальнейшем - токсемии. Инфекция C.difficile может предшествовать развитию C.difficile-ассоциированной болезни, которая может проявляться функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника, диареей, поэтому таким пациентам показано своевременная коррекция изменений микробиты кишечника.

При СИБР отмечена тенденция к снижению величины отношения E/A, то есть развитию диастолической дисфункции у данной группы больных. Соответственно показана своевременная терапия СИБР, которая положительно

отразится также на гемодинамических показателях пациентов с декомпенсированным ЦП.

В исследовании показана связь между снижением АД и наличием диастолической дисфункции, повышенным уровнем NT-proBNP, сниженным уровнем Na+ в сыворотке крови, а также расширением воротной вены, что позволяет считать основными механизмами артериальной гипотензии у пациентов с декомпенсированным ЦП - цирротическую кардиомиопатию, гипонатриемию, а также дилатацию мезентериальных сосудов.

Учитывая вышеуказанные факты, пациентам с декомпенсированным ЦП показано выполнение ЭХО-КГ, при выявлении изменений - исследование уровня NT-proBNP с целью выявления скрытой сердечной недостаточности. А также рекомендовано выполнение водородно-дыхательного теста для выявления СИБР и анализ кала ИФА на токсины А и В C.difficile.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования послужила совокупность клинических, лабораторно-инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с циррозом печени классов В и C по Child-Pugh определяется снижение уровня среднего АД ниже 80 мм рт. ст. в 19,1% случаев.

2. Диастолическая дисфункция диагностирована у 27,7% пациентов с ЦП. Уровень среднего АД коррелирует с величиной ударного объема и отношением E/A, что указывает на ассоциацию поражения сердца при ЦП с артериальной гипотензией.

3. У пациентов с декомпенсированным ЦП и сниженным средним АД отмечена тенденция к снижению уровня сывороточного натрия, увеличению размеров воротной вены.

4. В 55,3% случаев выявлено повышение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), который отрицательно коррелирует с величиной среднего артериального давления у пациентов с ЦП классов B и C по Child-Pugh.

5. СИБР диагностирован у 38,3% пациентов, среди которых статистически значимо ниже значение величины отношения E/A.

6. Инфекция C. difficile, выявленная в 55,3% случаев, достоверно не коррелировала с развитием гемодинамических нарушений у обследованных пациентов.

7. Отсутствует связь снижения уровня кротизола в слюне с низким АД у пациентов с декомпенсированным ЦП.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе работы данных определяется достаточным числом исследований, комплексным подходом к проведению исследований, выполненных с использованием современных методов и статистическим анализом полученных результатов. Все выводы и практические рекомендации диссертации логично вытекают из полученных результатов и соответствуют цели и задачам исследования.

Основные результаты работы полностью отражены в печати. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в российских журналах, входящих в Перечень рецензируемых журналов, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на 22 ежегодном Российском Конгрессе «Гепатология сегодня» (март 2017 г., Москва), на конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней «Микробиом и здоровье» (июнь 2017 г.), тезисы работы представлены на 9-м конгрессе «Probiotics, prebiotics new foods, nutraceuticals and botanicals for nutrition & human and microbiota health» (сентябрь 2017 г., Рим).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 04 сентября 2017 года.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, обобщены и проанализированы результаты клинического и лаборатоно-инструментального обследования пациентов. Лично автором выполнен водородно-дыхательный тест с лактулозой всем исследуемым пациентам. На основании проведенной аналитической работы выявлены наиболее частые причины в развитии гемодинамических нарушений и артериальной гипотензии у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных данных исследования и подготовлены материалы к публикациям.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 150 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 5 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 136 источников литературы (16 отечественных и 120 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 38 диаграммами, 2 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.28 -гастроэнтерология. Гастроэнтерология - область медицинской науки, занимающаяся изучением заболеваний органов пищеварительной системы. Основное внимание уделяется этиологии, эпидемиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике гастроэнтерологических заболеваний. Диссертация соответствует формуле специальности и области исследований согласно пункту 12.

11

Глава 1 Обзор литературы

Цирроз печени - это прогностически неблагоприятное заболевание, проявляющееся диффузным поражением с развитием фиброза и регенерации паренхимы печени с образованием узлов. ЦП является конечной стадией большинства хронических заболеваний печени и проявляется множеством различных осложнений. В первую очередь, это кровотечение из ВРВ пищевода и желудка, ПЭ, асцит (с инфицированием асцитической жидкости (АЖ) и без него), ГРС, гипонатриемия разведения [6].

ЦП можно рассматривать как заболевание, при котором патологический процесс не ограничивается поражением печени, а сопровождается нарушениями со стороны других органов и систем. Развивающиеся при этом изменения жизненно важных органов: сердце, легкие, почки, головной мозг и т.д., -несомненно, усугубляют тяжесть течения заболевания [2, 8, 135]. В связи с этим сохраняется значительный интерес исследователей к проблеме межорганных связей при хронических диффузных заболеваниях печени.

1.1 Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при

циррозе печени

У пациентов с ЦП отмечена тенденция к снижению АД и тахикардии [5]. Однако вопросы патогенеза артериальной гипотензии у пациентов с ЦП недостаточно изучен. Острая артериальная гипотензия может развиться в связи с несколькими причинами: острая недостаточность кровообращения, инфекции и сепсис, тяжелое отравление, кровопотери, нарушение возврата крови в правое предсердие при тромбозе полых вен. Хроническая же артериальная гипотензия обычно обусловлена нарушением тонуса сосудов (например, при вегетососудистой дистонии, некоторых эндокринных заболеваниях) или уменьшением сердечного выброса (при сердечной недостаточности, стенозе аортального клапана, аритмиях).

У пациентов с ЦП часты явления портальной гастропатии и ВРВП и впоследствии возможно развитие желудочно-кишечного кровотечения, что может являться одной из причин снижения АД. Однако чаще всего это бывает острая ситуация, а гипотония практически постоянно сопровождает таких пациентов.

Другой вероятной причиной может служить сердечная недостаточность. Еще в 1953 году H.Kowalski и соавт. был описан гипердинамический тип кровообращения у больных с циррозом печени, у трети пациентов с алкогольным циррозом печени авторы обнаружили увеличение сердечного выброса в покое и низкое общее периферическое сопротивление сосудов [72]. Мнение о том, что сердечная недостаточность при ЦП обусловлена токсическим действием алкоголя, существовало достаточно долго. Но уже в 80-х годах появились сообщения, что кардиомиопатия может иметь и неалкогольное происхождение [27, 76].

Проведено много исследований оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных ЦП с доказательством кардиальной дисфункции как причины осложнений. Несколькими авторами были выявлены изменения сердца при ЭХО-КГ-исследовании. В частности, увеличение размеров правого предсердия и правого желудочка с формированием их систоло-диастолической дисфункции, которые зависят от выраженности портальной гипертензии и связанных с ней клинических проявлений [12].

Также по мере прогрессирования цирроза снижается системное АД вследствие выраженной вазодилатации во внутренних органах. Это приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием вторичного гиперальдостеронизма, повышению активности симпатической нервной системы, усилению секреции предсердного натрийуретического гормона и нарушению активности калликреин-кининовой системы.

У пациентов с циррозом печени имеется снижение общего периферического сопротивления сосудов, увеличение ударного объема и объема циркулирующей крови при снижении показателей сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ). Считается, что гиперкинетический тип гемодинамики

компенсаторно усиливает кровоток в условиях повышенного артериовенозного шунтирования в печени. В ответ на перегрузку изменяются структура и функции сердца, таким образом развивается ремоделирование миокарда. При этом увеличивается масса миокарда, развиваются фиброз стромы и дилатация полостей, а также изменяются геометрические характеристики желудочков.

1.2. Цирротическая кардиомиопатия (ЦКМ) После того, как Lee S.S. определил, что нарушение сердечного ответа обусловлено не столько токсическим действием алкоголя, сколько основным заболеванием, в 1996 г. им было предложено определение «цирротическая кардиомиопатия» (ЦКМ): нарушение сократительного ответа миокарда на стресс и/или диастолического расслабления с электрофизиологическими изменениями при отсутствии каких-либо известных заболеваний сердца [13].

1.2.1. Патогенез ЦКМ Сокращение кардиомиоцитов в основном регулируется стимуляцией ß-адренергических рецепторов. Адреналин/норадреналин связывается с ß-адренорецепторами, что приводит к взаимодействию рецептора и Gs-белка. В результате активируется аденилатциклаза. Конечным результатом является производство цАМФ из аденозинтрифосфата. Gs-протеин принимает участие в прямой активации кальциевых каналов сарколеммы. Это усиливает приток кальция в цитоплазму кардиомиоцитов и их сокращение [130]. В исследовании Alqahtani S.A. и соавт. обнаружили, что при ЦП снижается плотность ß-адренорецепторов, уменьшается концентрация Gs-протеина, нарушается активность аденилатциклазы, что приводит к снижению сократительной функции миокардиоцитов [18].

В связи с изменениями при ЦП структуры билипидного слоя клеточной мембраны кардиомиоцитов, нарушается проницаемость клеточных мембран, что приводит к нарушению функционирования кальциевых каналов сарколеммы [84, 86].

Однако не только нарушения передачи сигнала с ß-адренергических рецепторов приводят к нарушениям функции миокарда при циррозе. При ЦП

отмечена тенденция к усилению активности эндоканнабиоидной системы. Каннабиноидные рецепторы - класс клеточных рецепторов, принадлежащих семейству G-протеинсвязывающих мембранных рецепторов и связывающихся с эндогенными (анандамидом и 2-арахидонилглицерином) и экзогенными лигандами (собственно каннабиноидами и их синтетическими аналогами). Известны две разновидности каннабиноидных рецепторов млекопитающих: СВ1 (в центральной и периферической нервной системе) и СВ2 (преимущественно в иммунокомпетентных и гемопоэтических клетках). В кардиомиоцитах обнаружены рецепторы СВ1, с помощью которых ингибируется активность аденилатциклазы, снижается приток кальция. В результате при активации СВ1 -рецепторов наблюдается отрицательный инотропный эффект [32, 48].

Негативное влияние на сократимость кардиомиоцитов оказывает также увеличенная при ЦП продукция оксида азота (NO) и моноксид углерода (CO). Обе субстанции образуются в сердце у больных циррозом вследствие повышенной активности синтетаз (NO синтетазы и гемоксигеназы) и стимулируют образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который, активируя протеинкиназу G, тормозит ток кальция в цитоплазму кардиомиоцита [32, 48, 86].

Lin R.S. и соавт. показали, что чем выше активность хронического гепатита или класс тяжести цирроза, тем выше эндотоксинемия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени [81]. Эндотоксинемия, в свою очередь, способствует уменьшению концентрации кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, что приводит к нарушению сократительной функции миокарда [85].

1.2.2. Клинические проявления ЦКМ Для ЦКМ характерны систолическая и диастолическая дисфункции миокарда, электрофизиологические и структурно-морфологические изменения, а также биохимические сдвиги.

Систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) представляет собой способность сердца к сокращению, приводящему к изгнанию крови в крупные сосуды под повышенным давлением. Для оценки систолической функции используют эхокардиографические показатели:

фракция выброса (ФВ),

- сердечный индекс (отношение минутного объема крови (сердечного выброса) к площади поверхности тела),

- ударный объем (УО) - количество крови, поступающей в аорту во время систолы,

- минутный объем кроки (сердечный выброс) - количество крови, поступающей в аорту за 1 мин,

- конечно-систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ),

- конечно-диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ),

- степень укорочения переднезаднего размера в систолу, размер левого предсердия (ЛП).

Диастолическая функция - способность левого желудочка наполняться кровью, притекающей к нему в период диастолы под низким давлением. Для ее оценки необходимы следующие показатели:

- максимальная скорость трансмитрального потока в ранней фазе (в начале диастолы) - волна Е;

- максимальная скорость трансмитрального потока в конце диастолы (в фазу систолы предсердий) - волна А;

- отношение Е/А.

1.2.2.1. Систолическая дисфункция

Систолическая дисфункция ЛЖ характеризуется снижением ФВ (<55% в покое), сердечного индекса, УО, минутного объема крови, степенью укорочения переднезаднего размера и увеличением КСО и КДО ЛЖ.

Наиболее частой причиной нарушения сократительного ответа миокарда на физиологический стресс при ЦП является физическая нагрузка. В своем исследовании Kelbaek H. и соавт. продемонстрировал, что даже при сопоставимых исходных уровнях ФВ у пациентов с алкогольным ЦП без доказанной сердечной патологии и здоровых лиц контрольной группы, при физической нагрузке данный показатель незначительно увеличивался у пациентов с циррозом по сравнению с контролем (повышение медианы ФВ на 6 и 14%

соответственно, p<0,05) [69]. Wong F. и соавт. в исследовании отметили низкий прирост сердечного выброса при физической нагрузке у пациентов с ЦП, а также выявили связь сниженной толерантности к физическим нагрузкам с увеличением толщины миокарда и уменьшением растяжимости ЛЖ, которые приводят к диастолической дисфункции, неадекватному инотропному и хронотропному ответу на стресс [127]. В других исследованиях отмечена манифестация нарушения сократительной функции миокарда и признаков сердечной недостаточности при спонтанном бактериальном перитоните [107] и других инфекционных осложнениях, что также соответствует условиям стресса [80].

Ruiz-del-Arbol L. и соавт. доказали, что вследствие снижения сердечного выброса в условиях тяжелой артериальной вазодилатации развивается гепаторенальный синдром [106]. Систолическая дисфункция может способствовать активации симпатоадреналовой системы, задержке натрия в организме, и тем самым усугублять асцит [28, 128].

1.2.2.2. Диастолическая дисфункция Диастолическая дисфункция характеризуется двумя типами: тип замедленной релаксации, характерен для начальной стали нарушений диастолической функции, и рестриктивный тип, который развивается при прогрессировании нарушений. Для замедленной релаксации характерно снижение показателя Е, повышение А, Е/А < 1,0, а для рестриктивного типа - повышение показателя Е, снижение А, Е/А>2,2.

По данным литературы при циррозе чаще встречается снижение отношения Е/А, что демонстрирует нарушение диастолического расслабления [79] (Galderisi M.). В исследовании Finucci G. было отмечено повышение КДО ЛЖ, объема ЛП, УО и показателя А ЛЖ у пациентов с ЦП по сравнению с группой контроля [47].

Также доказано, что степень диастолической дисфункции выше у пациентов с напряженным асцитом [104, 119]. Это объясняется тем, что асцит может приводить к давлению на диафрагму, увеличивая при этом внутригрудное давление и соответственно препятствуя диастолическому расслаблению миокарда.

1.2.2.3. Электрофизиологические изменения Для ЦКМ характерно удлинение интервала QT, электромеханическая диссинхронизация и хронотропная недостаточность.

Удлинение интервала QT считается предиктором развития желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. Данный показатель зависит от ЧСС и пола исследуемого. Причины удлинения QT делятся на врожденные (синдром удлиненного интервала QT - синдром Gervell и Lange Nielsen и синдром Romano Ward) и приобретенные (при атеросклеротическом или постинфарктном кардиосклерозе, кардиомиопатии, аортальных пороках сердца, острой ишемии, инфаркте миокарда, соблюдении малобелковой диеты) [23]. Удлинение интервала QT также может произойти при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия, а также при изменениях в электролитном составе в результате приема петлевых диуретиков. Удлинение интервала QT по данным литературы встречается в 30-60% случаев при ЦП и связано с тяжестью цирроза, портальной гипертензией, портосистемным шунтированием, уровнем натрийуретического пептида, уровнем норадреналина, снижением выживаемости [47].

Также при ЦКМ часто может возникать электромеханическая диссинхронизация, при которой происходит заметно отсроченное начало механической систолы (по QT-интервалу) от электрической систолы (время от начала нарастания систолического давления до закрытия аортального клапана). Этот временной интервал значительно выше у пациентов с удлиненным QT [61].

Следующее электрофизиологическое нарушение при ЦП - это хронотропная недостаточность, означающая неспособность миокарда отвечать на стимулы соответствующим повышением ЧСС [77]. Клиническим следствием этого может быть ограничение физической активности.

1.2.2.4. Структурно-морфологические изменения При эхокардиографическом исследовании у пациентов с ЦП часто выявляются гипертрофия ЛЖ с утолщением межжелудочковой перегородки,

которая вероятнее всего развивается вследствие гемодинамической перегрузки и активации нейроэндокринной системы. В то же время размеры правых отделов могут быть увеличены (при портопульмональном синдроме [112]), уменьшены или не изменены [18].

Гистологические изменения при ЦКМ в 32% случаев проявляются субэндокардиальным и миокардиальным отеком, сегментарным фиброзом, гипертрофией миокарда, вакуолизацией ядер кардиомиоцитов, а также экссудацией и пигментацией кардиомиоцитов [99, 117].

1.2.3. Диагностика ЦКМ. Мозговой натрийуретический пептид Диагностика ЦКМ осуществляется с помощью электрокардиограммы (ЭКГ), ЭХО-КГ, определения повышенного уровня таких биохимических показателей, как тропонин I, предсердный натрийуретический пептид, и исследования различных сывороточных маркеров хронической сердечной недостаточности: мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Мозговой натрийуретический пептид — также известен, как натрийуретический пептид типа В (BNP) - пептидный гормон, продуцируемый миокардом желудочков — кардиомиоцитами в ответ на растяжение клеток сердечной мышцы. Является регулятором водно-солевого обмена в организме и важен для регуляции кровяного давления, так как является мощным вазодилататором. Мозговой натрийуретический пептид состоит из 32 аминокислот. Биосинтез его в основном происходит в кардиомиоцитах желудочков сердца. Здесь он продуцируется в виде предшественника — прогормона (proBNP), под действием специфической протеазы происходит расщепление на два фрагмента — первый, физиологически активный С-концевой фрагмент (BNP77-108), состоящий из 32 аминокислот, и N-концевой фрагмент (NT-proBNP). Главным стимулом синтеза и секреции мозгового натрийуретического пептида желудочками является повышение давления в камерах сердца и соответственно растяжение этих камер.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дрига Анастасия Александровна, 2018 год

Список литературы

1. Ардатская М. Д., Логинов В. А., Минушкин О. Н. Синдром избыточного бактериального роста у больных со сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка: некоторые аспекты диагностики. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014; 112 (12)- с. 30-36.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. - 2-е изд. - М.: ООО «Изд. Дом «М-вести», 2005.

3. Буеверов А.О. Асцит и спонтанный бактериальный перитонит // Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей - 2-е изд.-М., 2005. - Гл. 5 - С.253.

4. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.

5. Жаркова М. С. Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2012.

6. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А.. Лечение осложнений цирроза печени. Методические рекомендации для врачей. // Москва, Издательство «Литтерра», 2011.

7. Ивашкин В.Т., Шифрин О.С., Тертычный А.С., Полуэктова Е.А., Лапина Т.Л., Ляшенко О.С., Ивашкин К.В. Clostridium difficile -ассоциированная болезнь. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2015 -№6 - с.5-17.

8. Ильченко Л.Ю. Проблемы резистентности терапии хронического гепатита В.// Мир вирусных гепатитов. - 2007. - №2. - С. 2-8.

9. Конышева А. А. Поражение сердца при циррозе печени вирусной (HCV) этиологии. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2013.

10. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. - М.: «Практическая медицина», - 2016.

11. Левитт М.Д. Выработка и выделение водорода человеком. // New England J. Med., 1969. - P. 122-127.

12. Любарт Н.И. Гемодинамика малого круга кровообращения и вентиляционная функция легких при хронических гепатитах и циррозах печени. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Астрахань, 2013.

13. Маммаев С.Н., Каримова А.М., Ильясова Т.Э., Хасаев А.Ш. Цирротическая кардиомиопатия.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №3. - с. 19-28.

14. Плотникова Е. Ю., Борщ М. В., Краснова М. В., Баранова Е. Н.. Некоторые аспекты диагностики и лечения избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки в клинической практике. // Лечащий врач. - 2013. - №2.

15. Пропедевтика внутренних болезней. Под редакцией Ивашкина В. Т., Султанова В.А. и Драпкиной О.М. Третье издание. - М.: Литтерра, 2007.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. - М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002.

17. Albright J.B., Bonatti H., Mendez J. et al. Early and late onset Clostridium difficile-associated colitis following liver transplantation. Transpl Int 2007; 20: 856866.

18. Alqahtani S.A., Fouad T.R., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy.//Sem.Liver Dis.-2008.-28.-P.59-69.

19. Ali M, Ananthakrishnan AN, Ahmad S, Kumar N, Kumar G, Saeian K. Clostridium difficile infection in hospitalized liver transplant patients: a nationwide analysis. // Liver Transpl. - 2012. - Vol.18. - P.972-978. doi:10.1002/lt.23449

20. Arnaud Galbois, Marika Rudler, Julien Massard. Assessment of adrenal function in cirrhotic patients: Salivary cortisol should be preferred. // Journal of Hepatology 2010 vol. 52 : 839-845.

21. Baik S.K., Fouad T.R, Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy. // Orphanet J Rare Dis. - 2007. - Vol.2. - №15. - P.1-8.

22. Bajaj J.S., Ananthakrishnan A.N, Hafeezullah M, et al. Clostridium difficile is associated with poor outcomes in patients with cirrhosis: A national and tertiary center perspective. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 106-113.

23. Bal J.S., Thuluvath P.J. Prolongation of QTc interval: relationship with etiology and severity of liver disease, mortality and liver transplantation. // Liver Int. - 2003. -Vol.23. - P.243-248Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362:1071-1081.

24. Barbut F, Petit JC. Epidemiology of Clostridium difficile- associated infections. // Clin Microbiol Infect. - 2001. - Vol.7. - P.405-410.

25. Bauer TM, Steinbru Dckner B, Brinkmann FE, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence and relation with spontaneous bacterial peritonitis. // Am J Gastroenterol. - 2001. - Vol.96. - №10. - P.2962-2967.

26. Bazett HC. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. // Heart. -1920. - Vol.7. - P. 353-370.

27. Bernardi M., Calandra S., Colantoni A. et al. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity, and etiology of the disease and possible pathogenetic factors.// Hepatology. 1998. - 27(1).- P.28-34.

28. Bernardi M., Rubboli A., Trevisani F. et al. Reduced cardiovascular responsiveness to exercise-induced sympathoadrenergic stimulation in patients with cirrhosis.//J.Hepatology. - 1991. - 12. - P.207-216.

29. Bert F, Panhard X, Johnson J, Lecuyer H, Moreau R, Le Grand J, et al. Genetic background of Escherichia coli isolates from patients with spontaneous bacterial peritonitis: relationship with host factors and prognosis // Clin Microbiol Infect. - 2008. - Vol.14. - P.1034-1040.

30. Bode C, Kolepke R, Scha infer K, Bode JC. Breath hydrogen excretion in patients with alcoholic liver disease-evidence of small intestinal bacterial overgrowth. // Z Gastroenterol. - 1993. - Vol.31. - №1. - P.3-7.

31. Bomzon A1, Binah O, Blendis LM. Hypotension in experimental cirrhosis. Is loss of vascular responsiveness to norepinephrine the cause of hypotension in chronic bile-duct-ligated dogs? // J Hepatol.- 1993. - Vol.17. - №1. - P.116-23.

32. Bonz A., Laser M., Kullmer S. et al. Cannabinoids acting on CB1 receptors decrease contractile performance in human atrial muscle.// Cardiovasc. Pharmacol.-2003.-vol. 41.-P.657-664.

33. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, Cazzaniga M, Angeli P, Bissoli F, et al. Bacterial in- fection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospec- tive study. // Dig Liver Dis. - 2001. - Vol.33. - P.41-48.

34. Brown MR, Jones G, Nash KL, Wright M, Guha IN. Antibiotic prophylaxis in variceal hemorrhage: timing, effective- ness and Clostridium difficile rates. // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol.16. - P.5317-5323.

35. Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, Fôrstl M, Rejchrt S, Kvetina J, et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol.16. -№24. - P. 2978-2990.

/%» r r

36. Casafont Morencos F, de las Heras Castan o G, Mart in Ramos L, Lo pez Arias

MJ, Ledesma F, Pons Romero F. Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis. // Dig Dis Sci. - 1995. - Vol.40. - №6. - P.1252-1256.

37. Chang CS, Chen GH, Lien HC, Yeh HZ. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. // Hepatology. - 1998. - Vol.28. - №5. - P.1187-90.

38. Chayanupatkul M, Liangpunsakul S. Cirrhotic cardiomyopathy: review of pathophysiology and treatment. // Hepatol Int. - 2014. - Vol.8. - №3. -P.308-15.

39. Chesta J, Silva M, Thompson L, del Canto E, Defilippi C. Bac- terial overgrowth in small intestine in patients with liver cirrhosis. // Rev Med Chil. - 1991. -Vol.119. - №6. - P.626-632.

40. Clària J, Jiménez W, Ros J, Asbert M, Castro A, Arroyo V, Rivera F, et al. Pathogenesis of arterial hypotension in cirrhotic rats with ascites: role of endogenous nitric oxide. // Hepatology. - 1992. - Vol.15. - №2. - P.343-9.

41. Dae Won Jun, Kyung Tae Kim, Oh Young Lee, Jeong Don Chae, Byoung Kwan Son, Seong Hwan Kim, Yun Ju Jo, Young Sook Park. Association Between Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Peripheral Bacterial DNA in Cirrhotic Patients // Dig Dis Sci. - 2010. - Vol. 55. P.1465-1471.

42. Devereux R, Alonso D, Lutas E, Gottlieb G, Campo E, Sachs I, Reichek N. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. // Am J Cardiol. - 1986. - Vol. 57. - P. 450-458.

43. Dultz G, Piiper A, Zeuzem S, Kronenberger B, Waidmann O. Proton pump inhibitor treatment is associated with the severity of liver disease and increased mortality in patients with cirrhosis. // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol.41. -P.459-466.

44. Dumitra§cu DL1, Stanciu L, Dumitra§cu D, Simon B. The prognostic significance of arterial blood pressure in liver cirrhosis. // Rom J Intern Med. - 1995. -Vol.33. - №3-4. -P.155-9.

45. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Journal of Hepatology. -2010. - Vol. 53. - P. 397-417.

46. Fernández J, Escorsell A, Zabalza M, Felipe V, Navasa M, Mas A, Lacy AM, Gines P, Arroyo V. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival. // Hepatology. - 2006. - Vol.44. -P.1288-1295.

47. Finucci G., Desideri A.,Sacerdoti D. et al. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis.// Scand. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol.31. - P. 279-284.

48. Ford W.R., Honan S.A., White R. et al. Evidence of a novel site mediating anandamide-induced negative inotropic and coronary vasodilatator responses in rat isolated hearts.// J. Pharmacol.-2002. - Vol.135.-P.1191-1198.

49. Galbois A, Rudler M, Massard J, Fulla Y, Bennani A, Bonnefont-Rousselot D, et al. Assessment of adrenal function in cirrhotic patients: salivary cortisol should be preferred. // J Hepatol. - 2010. - Vol. 52. - №6. - P.839-45.

50. Galderisi M., Dini F.L., Temporelli P.L. et al. Doppler echocardiography for the assessment of left ventricular diastolic function: methodology, clinical and prognostic value.// Ital. Heart J. Suppl. - 2004. - Vol.5 - P.86-97.

51. Garcia-Tsao G, Lim JK; Members of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal

hypertension: recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program. // Am J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104. - P.1802-1829.

52. Garcia-Tsao G, Surawicz CM. Editorial: Clostridium difficile infection: Yet another predictor of poor outcome in cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010;105:114-116.

53. Garcia-Tsao G. Bacterial infections in cirrhosis: treatment and prophylaxis. // J. Hepatol., 2005. - Vol. 42. - P. 85-92

54. Gellad Z.F., Alexander B.D., Liu J.K., et al. Severity of Clostridium difficile-associated diarrhea in solid organ transplant patients. Transpl Infect Dis 2007; 9:276280.

55. Gines P., Arroyo V., Rodes J., Schrier R.W. Ascites and renal disfunction in liver disease. Blackwell publishing, 2005.

56. Gravel D, Miller M, Simor A, et al; Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program. Health care-associated Clostridium difficile infection in adults admitted to acute care hospitals in Canada: a Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program Study. Clin Infect Dis. 2009; 48: 568-576.

57. Gunnarsdottir SA, Sadik R, Shev S, Simrén M, Sjovall H, Stotzer PO. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension. // Am J Gastroenterol. - 2003. - Vol.98. - №6. - P.1362-70.

58. Hall, C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. // European Journal of Heart Failure. - 2004. - Vol.6. - P.257-260. doi:10.1016/j.ejheart.2003.12.015.

59. Hashimoto M, Sugawara Y, Tamura S, Kaneko J, Matsui Y, Togashi J, Makuuch M. Clostridium difficile-associated diarrhea after living donor liver transplantation. // World J Gastroenterol. - 2007. - Vol.13. - P.2072-2076.

60. Henriksen J.N., Getze J.P., Fuglsang S. et al. Increased circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relationship to cardiovascular dysfunction and severity of disease. // Gut. 2003. - 52. - P. 1511-1517.

61. Henriksen J.H., Fuglsang J., Bendtsen F. et al. Dyssynchronous electrical and mechanical systole in patients with cirrhosis.// J. Hepatol. - 2002. - Vol. 36. - P. 513520.

62. Huh I.Y., Kim Y.K., Shin W.J., Park S.E., et al. Increased B-type natriuretic peptide during liver transplantation: relationship to invasively measured hemodynamic parameters. // Transplant Proc. - 2012. - Vol.44. - P.1318-1322.

63. Ito Y, Moriwaki H, Muto Y, Kato N, Watanabe K, Ueno K. Effect of lactulose on short-chain fatty acids and lactate production and on the growth of faecal flora, with special reference to Clostridium difficile. J Med Microbiol 1997; 46: 80-84.

64. John S, Thuluvath PJ. Hyponatremia in cirrhosis: pathophysiology and management. // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol.21. - №11. - P.3197-205.

65. Johnson S, Homann SR, Bettin KM, et al. Treatment of asymptomatic Clostridium difficile carriers (fecal excretors) with vancomycin or metronidazole. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1992; 117:297-302.

66. Jump RL, Pultz MJ, Donskey CJ. Vegetative Clostridium difficile survives in room air on moist surfaces and in gastric contents with reduced acidity: a potential mechanism to explain the association between proton pump inhibitors and C. difficile-associated diarrhea? Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:2883-2887.

67. Kalaitzakis E, Bjornsson E. Inadequate use of proton-pump inhibitors in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: 512 -518.

68. Kalaitzakis E, Johansson JE, Bjarnason I, et al. Intestinal permeability in cirrhotic patients with and without Ascites // Scand J Gastroenterol. - 2006. - Vol.41. -P.326-330.

69. Kelbaek H., Eriksen J., Brynjolf I. et al. Cardiac performance in patients with asymptomatic alcoholic cirrhosis of the liver. // American J. Cardiology. - 1984. - 54. -P.860-868.

70. Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, Wiesner RH, Kamath PS, Benson JT, Edwards E, Therneau TM. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list. // N. Engl. J. Med.- 2008.- Sep 4; - Vol. 359(10). - P. 1018-26.

71. Kosar F, Ates F, Sahin I, Karincaoglu M, Yildirim B. QT interval analysis in patients with chronic liver disease: a prospective study. // Angiology. - 2007. - Vol.58.

- №2. - P. 218-24.

72. Kowalski H.J., Abelmann W.H. The cardiac output at rest in Laennec cirrhosis // J Clin Invest. — 1953. — 32:1025-1033.

73. La Villa G., Romanelli R.G., Casini Raggi V. et al. Plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with cirrhosis. // Hepatology. - 1992. - 16. - P. 156-161.

74. Lakshmi CP, Ghoshal UC, Kumar S, Goel A, Misra A, Mohindra S, et al. Frequency and factors associated with small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver and extra hepatic portal venous obstruction. // Dig Dis Sci. -2010. - Vol.55. - №4. - P. 1142-8.

75. Lata J., Stiburek O., Kopacova M. Spontaneous bacterial peritonitis: A severe complication of liver cirrhosis. // World Journal of Gastroenterology. - 2009, Nov. 28.

- Vol. 15 (44). - P. 5505-5510.

76. Lee S.S. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis.//West J. Med. - 1989.- 151. -P. 530-539.

77. Lee S.S., Marty J., Mantz J. et al. Desensitization of myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats.// Hepatology. - 1990. - Vol. 12. - P. 481-485.

78. Lewis SJ, Franco S, Young G, O'Keefe SJ. Altered bowel function and duodenal bacterial overgrowth in patients treated with omeprazole. // Aliment Pharmacol Ther. - 1996. - Vol.10. - №4. - P.557-561.

79. Licata A, Corrao S, Petta S, Genco C, Cardillo M, et al. NT Pro BNP Plasma Level and Atrial Volume Are Linked to the Severity of Liver Cirrhosis. // PLoS ONE. -2013. - Vol.8. - №8. - e68364. doi:10.1371/journal.pone.0068364.

80. Limas C.J., Guiha N.H., Lekagul O. et al. Impaired left ventricular function in alcoholic cirrhosis with ascites: ineffectiveness of ouabain.//Circulation. - 1974. -Vol.49. - P.754-760.

81. Lin R.S., Lee F.Y., Lee S.D. et al. Endotoxemia in patients with chronic liver diseases: relationship to severity of liver diseases, presence of esophageal varices, and hyperdynamic circulation.//J.Hepatol.-1995.-22.-P.165-172.

82. Lombardo L., Foti M., Ruggia O., Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Jun; Vol. 8 (6). - P. 504-508.

83. Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med 2005; 353: 2442-2449.

84. Ma Z., Lee S.S., Meddings J.B. Effects of altered cardiac membrane fluidity on beta-adrenergic receptor signaling in rats with cirrhotic cardiomyopathy.//J.Hepatol. -1997.-26.-P.904-912.

85. Ma Z., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy: getting to the heart of the matter.//Hepatol .-1996. -24.-P.451-459.

86. Ma Z., Miyamoto A., Lee S.S. Role of altered beta-adrenoreceptor signal transduction in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in rats.//Gastroenterology.-1996.-110.-P.1191-1198.

87. Maclayton DO, Eaton-Maxwell A. Rifaximin for treatment of hepatic encephalopathy.Ann Pharmacother 2009; 43:77-84.

88. Madrid AM, Brahm J, Buckel E, et al. Orthotopic liver transplantation improves small bowel motility disorders in cirrhotic patients // Am J Gastroenterol. - 1997. -Vol.92. - P.1044- 1045.

89. Maisel A. B-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart failure. // Cardiol Clin. - 2001. Vol.16. - P.557-71.

90. Metwaly A, Khalik AA, Nasr FM, Sabry AI, Gouda MF, Hassan M. Brain Natriuretic Peptide in Liver Cirrhosis and Fatty Liver: Correlation with Cardiac Performance. // Electron Physician. - 2016. - Vol.8. - №2. - P.1984-93. doi: 10.19082/1984. eCollection 2016.

91. Minuk GY, MacCannell KL. Is the hypotension of cirrhosis a GABA-mediated process? // Hepatology. - 1988. - Vol.8. - №1. - P.73-7.

92. Mittal C, Hassan S, Arshad S, Jeepalyam S, Bruni S, Miceli M, et al. Clostridium difficile infection in liver transplant recipients: a retrospective study of rates, risk factors and outcomes. // Am J Transplant. - 2014. - Vol. 14. - P.1901-1907.

93. Monaghan T, Boswell T, Mahida YR. Recent advances in Clostridium difficile-associated disease. Gut 2008; 57:850-860.

94. Moriarty HJ, Scobie BA. Pseudomembranous colitis in a patient on rifampicin and ethambutol. N Z Med J 1980; 91: 294-295.

95. Myers RP, Lee SS. Cirrhotic cardiomyopathy and liver transplantation. // Liver Transpl. - 2000. - S44-S52.

96. Neff G, Zacharias V, Kaiser TE, Gaddis A, Kemmer N. Rifaximin for the treatment of recurrent Clostridium difficile infection after liver transplantation: A case series. Liver Transpl 2010; 16:960-963.

97. Neff GW, Jones M, Jonas M, Ravinuthala R, Novick D, Kaiser TE, Kemmer N. Lack of Clostridium difficile infection in patients treated with rifaximin for hepatic encephalopathy: a ret- rospective analysis. // J Clin Gastroenterol. - 2013. - Vol.47. -P.188-192. doi:10. 1097/MCG.0b013e318276be13.

98. Nelis GF, Engelage AH, Samson G. Does long-term inhibition of gastric acid secretion with omeprazole lead to small intestinal bacterial overgrowth? // Neth J Med. - 1994. - Vol.45. - №3. - 93-100.

99. Ocel J.J., Edwards W.D., Tazelaar H.D. et al. Heart and liver disease in 32 patients undergoing biopsy of both organs, with implications for heart or liver transplantation.// Mayo Clin. Proc. - 2004. - Vol.79. - P. 492-450.

100. Pande C., Kumar A, Sarin S.K. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. -Vol. 29. - P. 1273-1281.

101. Pardo A., Bartoli R., Lorenzo-Zuniga V., et al. Effect of cisapride on intestinal bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis // Hepatology. -2000. - Vol. 31. Issue 4. - p. 858-863.

102. Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH. Drug-induced hypo-chlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the elderly. // Aliment Pharmacol Ther. - 1998. - Vol.12, - №1. - P.99-104.

103. Pimenta J. et al. B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis // Liver Int. — 2010, Aug. — 30(7): 1059—66.

104. Pozzi M., Carugo S., Boari G. et al. Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites.// Hepatology. -1997. - Vol.26. - P.1131-1137.

105. Ramachandran A, Balasubramanian KA. Intestinal dysfunction in liver cirrhosis: Its role in spontaneous bacterial peritonitis // J Gastroenterol Hepatol. - 2001. - Vol.16(6). - P.607-12.

106. Ruiz-del-Arbol L., Monescillo A., Arocena C. et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis.//Hepatology.- 2005. - 42. - P.439-447.

107. Ruiz-del-Arbol L., Urman J., Fernandez J. et al. Systemic. Renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. // Hepatology. - 2003.-38.-P. 1210-1218.

108. Saginur R, Fogel R, Begin L, Cohen B, Mendelson J. Splenic abscess due to Clostridium difficile. J Infect Dis 1983; 147: 1105.

109. Saif Musa, Carl Moran, Tony Rahman. Clostridium Difficile Infection and Liver Disease// J Gastrointestin Liver Dis, 2010 Vol.19 No 3, 303-310.

110. Sánchez E, Casafont F, Guerra A, de Benito I, Pons-Romero F.Role of intestinal bacterial overgrowth and intestinal motility in bacterial translocation in experimental cirrhosis // Rev Esp Enferm Dig. - 2005. - Vol.97(11). - P.805-14.

111. Sandhu B.S., Gupta R., Sharma J., et al. Norfloxacin and cisapride combination decreases the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic Ascites // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2005. - Vol. 20, Issue 4. - p. 599-605.

112. Sawant P., Vashishtha C., Nasa M. Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis.// - Intern. J. Hepatology. - 2011.

113. Scarpellini E., Valenza V., Gabrielli M., et al. Intestinal Permeability in Cirrhotic Patients With and Without Spontaneous Bacterial Peritonitis: Is the Ring Closed. // Am J Gastroenterol. - 2010. - Vol.105(2). - P.323-7.

114. Shaikh S, Mal G, Khalid S, Baloch GH, Akbar Y. Frequency of hyponatraemia and its influence on liver cirrhosis-related complications. // J Pak Med Assoc. - 2010. - Vol.60. - №2. - P. 116-20.

115. Shi LY, Jin R, Lin CJ, Wu JS, Chen XW, Yu Z, Zhang PC. B-type natriuretic peptide and cirrhosis progression. // Genet Mol Res. - 2015. - Vol.14. - №2. -P.5188-96.

116. Singal AK, Salameh H, Kamath PS. Prevalence and in-hospital mortality trends of infections among patients with cirrhosis: a nationwide study of hospitalised patients in the United States. // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol.40. - P.105-112.

117. Spatt S.D., Rosenblatt P. The incidence of hypertension in portal cirrhosis: a study of 80 necropsied cases of portal cirrhosis.// Ann. Intern. Med. - 1949. - Vol.31.

- P. 479-483.

118. Surawicz CM. The acid test: is proton pump inhibitor ther- apy an independent risk factor for Clostridium difficile-associated disease? // Gastroenterology.

- 2007. - Vol.133. - P.355-357.

119. Torregrosa M., Aguade S., Dos L. et al. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation.// J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. - P. 68-74.

120. Trevisani F, Merli M, Savelli F, Valeriano V, Zambruni A, Riggio O, et al. QT interval in patients with non-cirrhotic portal hypertension and in cirrhotic patients treated with transjugular intrahepatic porto-systemic shunt. // J Hepatol. - 2003. -Vol.38. - P.461-467.

121. Trifan A, Stoica O, Stanciu C, Cojocariu C, Singeap AM, Girleanu I, Miftode E. Clostridium difficile infection in patients with liver disease: a review. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2015. - Vol.34. - №12. - P.2313-24.

122. Trifan A., Chiriac S., and Stanciu C. Update on adrenal insufficiency in patients with liver cirrhosis. // World J Gastroenterol. - 2013. - 28. - Vol.19. - №4. -P.445-456.

123. Tsai MH, Peng YS, Chen YC, Liu NJ, Ho YP, Fang JT, Lien JM, Yang C, Chen PC, Wu CS. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock. // Hepatology. - 2006. - Vol.43. - P.673-681.

124. Vanjak D., Girault G., Branger C., Rufat P., Valla D.C., Fantin B. Risk factors for Clostridium difficile infection in a hepatology ward. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 202-204.

125. Vasu T.S., Stewart J., Cavallazzi R.S., Hirani A. and Marik P. E.. Hepatoadrenal Syndrome: Prevalence and Factors Predicting Adrenal Insufficiency in Critically Ill Patients with Liver Disease. // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. -Vol.179. - A1588.

126. Wong N.A., Bathgate A.J., Bellamy C.O. Colorectal disease in liver allograft recipients -- a clinicopathological study with follow-up. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 231-236.

127. Wong F., Girgrah N., Graba J. et al. The effect of cirrhotic cardiomyopathy on the cardiac response to exercise in cirrhosis.// Gut.-2001.-49.-P.268-275.

128. Wong F., Liu P., Blendis L. Sodium homeostasis with chronic sodium loading in preascitic cirrhosis.//Gut. - 2001. - 49. - P. 847-851.

129. Wong F., Siu S., Liu P., Blendis L.M. Brain natriuretic peptide: is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis? // Clin. Sci. - 2001. - 101. - P. 621-628.

130. Xiao R.P., Cheng H., Zhou Y.Y. et al. Recent advances in cardiac beta-adrenergic signal transduction.// Circ. Res.-1999.-85.-P.1092-1100.

131. Yang CY, Chang CS, Chen GH. Small-intestinal bacterial over- growth in patients with liver cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests. // Scand J Gastroenterol. - 1998. - Vol.33. - №8. - P.867-871.

132. Yilmaz VT, Eken C, Avci AB, Duman A, Tuna Y, Akin M. Relationship of increased serum brain natriuretic peptide levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with cirrhosis. // Turk J Gastroenterol. - 2010. - Vol.21. -№4. - P.381-6.

133. Zhao HY, Wang HJ, Lu Z, Xu SZ. Intestinal microflora in patients with liver cirrhosis. Chin J Dig Dis 2004; 5: 64-67.

134. Zhang SC, Wang W, Ren WY, Zhou K, He BM, Zhu WN. Effects of cisapride on intestinal bacterial and endotoxin translocation in cirrhotic rats // Chung Hua Kan Tsang Ping Tsa Chih. - 2003. - Vol.11. - P.539-541.

135. Zipprich A. et al. Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis.// Liver Int. - 2012. - 32(9). - P. 1407-1414.

136. Zuckerman MJ, Menzies IS, Ho H, et al. Assessment of intestinal permeability and absorption in cirrhotic patients with ascites using combined sugar probes // Dig Dis Sci. - 2004. - Vol. 49. - P.621-626.