«Механизмы аритмогенеза и клинико-инструментальные предикторы развития тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий без сопутствующей кардиальной патологии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аракелян Мари Генриковна

• Аракелян Мари Генриковна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Аракелян Мари Генриковна

Список сокращений

Введение

Научная новизна

Практическая значимость

Глава I. Обзор литературы

1.1 Эволюция представлений о патофизиологических механизмах развития фибрилляции предсердий

1.2 Эпикардиальная жировая ткань как субстрат структурного ремоделирования миокарда

1.3 Фибрилляция предсердий и предикторы тромбоэмболических осложнений

1.4 Инструментальные методы визуализации ушка левого предсердия

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1 Общая структура клинического материала, критерии включения/исключения

2.2 Методы исследования

2.2.1 Электрокардиографическое исследование

2.2.2 Трансторакальная эхокардиография и тканевое допплеровское исследование

2.2.3 Чреспищеводная эхокардиография

2.2.4 Магнитно-резонансная томография сердца с отсроченным контрастированием

2.2.5 Компьютерная томография с контрастированием левого предсердия и легочных вен

2.2.6 Лабораторное исследование маркеров системного воспаления и фиброза

2.2.7 Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. Результаты исследования

3.1 Оценка фиброза миокарда левого предсердия, локализации и толщины эпикардиальной жировой ткани

3.2 Маркеры фиброза миокарда и эхокардиографические корреляты

3.3 Эпикардиальная жировая ткань и ее взаимосвязь с уровнем профиброгенных маркеров у больных с фибрилляцией предсердий

3.4 Дополнительные инструментальные и клинические корреляты ассоциированные с риском развития тромбоэмболических осложнений у больных без сопутствующей клапанной патологии и ишемической болезни сердца

3.4.1 Клинические параметры, ассоциированные с высоким риском развития тромбоэмболических событий

3.4.2 Инструментальные корреляты, ассоциированные с высоким риском развития тромбоэмболических событий

Глава IV. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКТ - антикоагулянтная терапия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КДО - конечный диастолический объем

КТ - компьютерная томография

ЛА - легочная артерия

ЛВ - легочная вена (ы)

ЛВЛВ - левая верхняя легочная вена

ЛЖ - левый желудочек

ЛНЛВ - левая нижняя легочная вена

ЛП - левое предсердие

МПП - межпредсердная перегородка

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЛП - ушко левого предсердий

ПВЛВ - правая верхняя легочная вена

ПНЛВ - правая нижняя легочная вена

ПСК - пиковая скорость кровотока

РЧА - радиочастотная аблация

СН - сердечная недостаточность

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТДИ - тканевое допплеровское исследование

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТП - трепетание предсердий

ТЭ - тромбоэмболия

ТЭО - тромбоэмболические осложнения

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧП - ЭхоКГ- чреспищеводная эхокардиограифя

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЖТ - эпикардиальная жировая ткань

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

ЭхоКГ - трансторакальная эхокардиография

MMP - матриксная металлопротеиназа

TGF-P1 - тканевой фактор роста - Р1

TIMP - тканевой ингибитор мактриксной металлопротеиназы sICAM - растворимая молекула межклеточной адгезии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Механизмы аритмогенеза и клинико-инструментальные предикторы развития тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий без сопутствующей кардиальной патологии»»

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) - наджелудочковая аритмия, характеризующаяся хаотической электрической активностью предсердий с частотой от 350-700 в минуту, сопровождающаяся отсутствием координированного сокращения предсердий, и, как правило, нерегулярным желудочковым ритмом [2,15, 17, 1,9,11].

ФП является наиболее распространенным нарушением ритма сердца. По данным Европейского общества кардиологов выявляется у каждого четвертого жителя Европейского союза старше 40 лет [91]. В 2010 году в странах Европы было зарегистрировано 0,9 млн. мужчин и 12,6 млн. женщин страдающих ФП, что составило 3% от общей популяции в возрасте старше 20 лет [15,17,75]. По данным исследования Framingham Heart Study и Cardiovascular Heart Study, количество случаев ФП составляет 3,1 и 1,9 случаев у мужчин и женщин соответственно на 1000 человек в год, при этом отмечается резкое увеличение количества наблюдений в возрасте от 65-74 лет — 19,2 случая на 1000 человек в год, а у лиц старше 80 лет - 31,4-38,0 случае на 1000 человек [32, 35]. В Российской Федерации единого регистра больных ФП до настоящего времени не существует. В связи с этим имеющиеся статистические данные определены расчетным путем и основаны на так называемых "определенных предположениях" (conservative assumption). Согласно этим расчетам, число случаев ФП в Российской Федерации составляет около 2,5-3,7 млн. человек [7, 6].

Исходя из этого, социальную и экономическую значимость ФП трудно переоценить. Преждевременная инвалидизация и вероятность неблагоприятного исхода у лиц трудоспособного возраста вследствие развития тромбоэмболических осложнений (ТИА, ИИ) и прогрессирования сердечной недостаточности являются наиболее нежелательными последствиями данной аритмии.

Именно исходя из этого, терапия фибрилляции предсердий всегда основывалась прежде всего на двух постулатах: адекватная антикоагулянтная терапия и терапия нарушения ритма сердца. Ко второму относят две терапевтические стратегии: контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений.

Выявление пациентов групп высокого риска развития тромбоэмболических событий и назначение адекватной антикоагулянтной терапии являются одним из первостепенных вопросов курации больных с ФП. Для решения данной проблемы современные клинические рекомендации Европейского общества кардиологов и Американского колледжа кардиологов рекомендуют использование шкалы CHA2DS2VASc [75, 66]. Данная шкала является скрининговым методом, в связи с чем в нее включены лишь клинические данные больного: пол, возраст, наличие артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), сосудистых заболеваний и/или сердечной недостаточности, перенесенные в анамнезе ишемический инсульт (ИИ) и/или транзиторная ишемическая атака (ТИА) или другие тромбоэмболические осложнения. К группе высокого риска относятся пациенты с 2 баллами и более. При этом вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов пациентам группы промежуточного риска (1 балл для мужчин и 2 балла для женщин) остается на усмотрение лечащего врача и зачастую вызывает большие затруднения. Вероятно, для улучшения качества оказания медицинской помощи и снижения частоты неблагоприятных событий стоит обратиться к основам: анатомии предсердий, механизмам аритмогенеза и патофизиологическим механизмам тромбообразования у больных с ФП. Сопряженное с ФП отсутствие полноценной систолы предсердий, приводящее к стазу крови и снижению скорости кровотока в области ушка левого предсердия (УЛП) обуславливает формирование тромба в УЛП и развитие тромбоэмболических осложнений [10]. С распространением применения немедикаментозных методов профилактики тромбоэмболических событий все большее внимание в последнее время уделяют

анатомии и морфологии УЛП. Немногочисленные исследования свидетельствуют о возможной прогностической значимости формы УЛП в отношении формирования тромбоза УЛП и развития тромбоэмболических событий.

ФП - сложноорганизованная аритмия, механизмы развития которой многообразны и дополняют друг друга. Однако, именно понимание механизмов, приводящих к развитию нарушения ритма сердца является ключевым условием для выработки стандартизированного подхода лечения.

Пусковым механизмом нарушения ритма сердца могут служить кардиальные и экстракардиальные патологии, приводящие к аритмогенной трансформации миокарда предсердий, инициации аритмии и запуску каскада электрических и нейрогуморальных изменений, которые способствуют его поддержанию [10, 4,12].

Под трансформацией прежде всего подразумевается фиброз миокарда, как результат структурного ремоделирования предсердий вследствие замещения миокардиальной паренхимы фрагментами фибриллярного коллагена. Неоднородность структуры миокарда предсердий в свою очередь создает субстрат для возникновения и поддержания аритмии. Этиологичесакие механизмы развития фиброза предсердий при неклапанной форме ФП, к сожалению, на данный момент изучены не до конца. Исследователей в последние годы привлекает вероятность того, что развитие ФП ассоциировано с непосредственным влиянием эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) на структуру миокарда предсердий [5,148,146]. Возможно, как непосредственное влияние ЭЖТ путем внедрения адипокинов в структуру миоцитов предсердий, так и опосредованное паракринное воздействие ЭЖТ, способствующее выработке профиброгенных и провоспалительных факторов, приводящих к фиброгенной трансформации сердечной мышцы с возникновением неоднородности проведения возбуждения и созданию условий для инициации аритмии. Известно, что в переходе профибротических молекул в предсердный фиброз участвует множество

фибролпролиферативных сигнальных структур [40]. Среди них такие как: тканевой фактор роста (TGF-P1), соединительнотканный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста [110]. Другие сигнальные молекулы, такие как матриксные металлопротеиназы (ММР) и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТIMP) участвуют в регуляции экстрацелюлярного матрикса и могут способствовать как нормализации, так и патологическому ремоделированию предсердий. В нескольких клинических исследованиях оценивался уровень ММР и ТIMP в сыворотке крови у здоровых лиц и у больных с различными формами ФП. Полученные данные свидетельствуют о повышении уровня ТIMP-1 и ММР-9 у больных с ФП, по сравнению с группой контроля [42]. По мнению авторов, такое повышение уровня ТIMP-1 носит компенсаторный характер, однако оно не пропорционально уровню ММР-9, и причиной развития структурного ремоделирования вероятно является именно снижением баланса между TIMP-1 и MMP-9 [90]. В рамках других исследований у больных с ФП была выявлена повышенная экспрессия ММР-1, -3, -7, -9 и ТIMP-1, -2, -3, -4, что, как оказалось, было ассоциировано с предсердным структурным ремоделированием и дилатацией предсердий [133, 86,90,43].

Учитывая все вышеизложенное, целью работы является: Выявление механизмов аритмогенеза и клинико-инструментальных предикторов развития тромбоэмболических осложнений у больных без сопутствующей кардиальной патологии.

В соответствии с данной целью были поставлены следующие задачи:

1. Оценить показатели биохимических маркеров фиброза и определить их связь с данными магнитно-резонансной томографии сердца с отсроченным контрастированием у больных с нормальными и пограничными размерами ЛП и ФП.

2. Оценить роль эпикардиальной жировой ткани в развитии ФП у больных без сопутствующей ИБС и клапанной патологии сердца.

3. Изучить взаимосвязь показателей тканевого допплеровского исследования и биохимических маркеров фиброза у больных с ФП без сопутствующей кардиальной патологии.

4. Выявить инструментальные корреляты, ассоциированные с высоким риском развития тромбоза и тромбоэмболических событий у больных с ФП без сопутствующей клапанной патологии и ИБС.

5. Выявить дополнительные клинические факторы, ассоциированные с высоким риском развития тромбоза и тромбоэмболических событий у больных с ФП без сопутствующей клапанной патологии и ИБС.

Научная новизна

- Изучены показатели системного протеолиза внеклеточного матрикса (матриксная металлоротеиназа -2, -9, тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы -1), тканевого фактора роста - Р1, растворимой межклеточной молекулы адгезии у пациентов с ФП;

- Показатели системного протеолиза внеклеточного матрикса сопоставлены с показателями эпикардиальной жировой инфильтрации по данным магнитно -резонансной томографии сердца с отсроченным контрастированием;

- Выявлены корреляционные связи, свидетельствующие о паракринном влиянии эпикардиальной жировой ткани, способствующем развитию фиброгенной трансформации структуры миокарда предсердий и как следствие развитию фибрилляции предсердий;

- Изучены клинические и инструментальные параметры больных с ФП, не имеющих сопутствующей кардиальной патологии (ИБС, клапанные пороки сердца). После статистической обработки данных определены предикторы тромбоэмболических событий (тромбоз ушка левого предсердия, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака) у пациентов без сопутствующей

клапанной патологии и ИБС с нормальными или умеренно увеличенными размерами левого предсердия;

- Изучены морфологические формы и типы ушка левого предсердия, как предикторы развития тромбоэмболических событий у больных с ФП.

Практическая значимость

Представленные в работе клинические и инструментальные корреляты позволяют выявить дополнительные показатели, определяющие пациентов группы высокого риска тромбоэмболический событий при выборе оптимальной стратегии назначения антикоагулянтной терапии. Данные предикторы будут особенно актуальны у больных группы промежуточного риска по шкале CHA2DS2-VASc, где решение вопроса о назначении антикоагулянтной терапии зачастую вызывает затруднение.

Анализ показателей системного протеолиза внеклеточного матрикса (матриксная металлоротеиназа -2, -9, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы -1), тканевого фактора роста - Р1, растворимой межклеточной молекулы адгезии и сопоставление их с данными МРТ сердца с отсроченным контрастированием свидетельствует об этиологической роли ЭЖТ в развитии ФП путем паракринного воздействия на структуру миокарда предсердий, способствующего развитию фиброза предсердий и созданию анатомического субстрата для развития ФП даже у больных без сопутствующей клапанной патологии и ИБС.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Эволюция представлений о патофизиологических механизмах развития

фибрилляции предсердий

Хотя клиническая картина, характерная для ФП была подробно описана еще в середине XIX века, только в 1909 году, после сопоставления жалоб больных и данных объективного обследования была выделена отдельная нозологическая единица, получившая определение «delirium cordi» - «бред сердца», т.е. нарушения ритма сердца для которого характерны частые нерегулярные сердечные сокращения [82]. В последующие за этим десятилетия труды многочисленных исследователей были направлены на изучение механизмов, стоящих в основе развития и поддержания ФП.

Первоначально, с начала ХХ века существовало две основные теории, описывающие механизмы развития аритмии: теория фокусной эктопической активации и теория повторного входа возбуждения re-entry.

Теория фокусной активации была выдвинута H.Winterberg в 1907 году. Основываясь на своих наблюдениях, он предположил, что в основе развития ФП лежит активация эктопических очагов, расположенных в предсердиях. В 1948 году D. Scherf после серии экспериментов по изучению влияния аконита на функцию синусового узла пришел к заключению, что ФП развивается в результате фокальной активации [118]. Дальнейшие изучения в рамках теории триггерной активации ФП были направлены на выявление локализации данных очагов. Многочисленные исследователи во второй половине XX века описывали наличие эктопических очагов в различных областях ЛП, коронарного синуса, верхней и нижней полых венах. Однако, по-настоящему выдающимся стало открытие M. Haissaguerre, который связал развитие пароксизмальной ФП с повышенным автоматизмом клеток в области устья легочных вен [67, 61]. Данная теория получила свое подтверждение, когда M. Haissaguerre и C. Pappone в

результате изоляции ЛВ, удалось добиться стойкого восстановления синусового ритма [60, 41]. Это положило начало новой вехе не только в изучении механизмов, вызывающих ФП, но так же в оттачивании техники хирургической коррекции данной патологии [14, 13].

Теория повторного входа возбуждения в качестве механизма развития ФП, была впервые выдвинута в 1913 году G. Mines [97]. Его современник W. Garrey несколько позднее, в 1914 году, предположил, что ФП возникает в результате наличия нескольких участков с повторным входом возбуждения - теория «множественного reentry». Кроме этого, данному ученому принадлежит еще одно революционное открытие: стимулируя ушко ЛП W. Garrey вызывал развитие ФП, а в дальнейшем, отделяя ушко от остальной части предсердий наблюдал прекращение аритмии. В результате своих опытов он пришел к выводу, что для поддержания ФП необходимо наличие критической массы ткани, способной поддерживать определенное количество фронтов re-entry. В 1924 году он опубликовал подробный литературный обзор, где, как и G. Mines, описывал ФП как результат циркуляции возбуждения вокруг нескольких зон блокированного проведения, с условием, что данные зоны возникают кратковременно и способны перемещаться [53, 98].

Т. Lewis принадлежит несколько иной взгляд на механизм re-entry как причины ФП. Он, в отличии от других ученых считал, что в основе развития ФП лежит циркуляция одиночной волны re-entry, имеющей строго определенное направление движения. В отличии от трепетания предсердий, по мнению Т. Lewi, при ФП циркуляция возбуждения происходит за более короткий промежуток времени за счет меньшего размера круга re-entry [83].

В 1959 г. G. Moe и J. Abildskov в результате своих экспериментов показали, что ФП может возникать как в результате активации эктопического очага (в результате электрической или химической индукции), так и циркуляции множества re-entry и ни один из этих механизмов не может в полной мере объяснить путь длительного поддержания аритмии [99]. В 1962 году G. Moe, представил усовершенствованную теорию множественного входа возбуждения. Согласно его данным, ФП — это самоподдерживающийся процесс, возникающий

в условиях измененной среды. Его концепция отличалась от предшественников, настаивающих на наличии одного замкнутого круга re-entry, начинающегося и заканчивающегося в определенном месте. Он объяснял ФП как результат вовлечения множественных независимых волновых фронтов, возникающих одновременно как в левом, так и в правом предсердиях. Согласно данной теории, из-за своей траектории движения, некоторые волны возбуждения re-entry, сталкиваясь с тканью, обладающей различной возбудимостью могли затухать, либо распространяться, в том числе порождая новые «дочерние» волны [100]. Эта модель подчинялась двум концепциям: для поддержания ФП необходимо критическое число циркулирующих волн re-entry и каждая из них требует критической массы предсердной ткани [62]. Электрофизиологическое подтверждение этой теории было получено в 1985 г. M. Allessie и соавт. при выполнении картирования предсердий у собаки во время индуцированного пароксизма ФП [20,21]. В своих работах M. Allessie и соавт. выявили основные концепции, способствующие подержанию ФП:

• Волна возбуждения распространяется в циркулярном направлении вокруг зоны функциональной блокады, периметр которого эквивалентен длине волны -концепция «ведущего круга re-entry» (leading circle). Однако во время аритмии может существовать одновременно множество кругов re-entry, постоянно меняющих свою локализацию и конфигурацию - случайное re-entry (random reentry).

• Волна возбуждения циркулирует со скоростью 25-50 см/сек. При этом скорость распространения возбуждения обратно пропорциональна продолжительности рефрактерного периода. Волна возбуждения может затухать в результате слияния с другой волной или в результате столкновения с анатомическим (фиброзные кольца, вены сердца и др.) или физиологическим препятствием (зона рефрактерности). Новые волны возбуждения формируются при разделении более крупной волны в локальном участке блокированного проведения либо при активном движении по направлению к другому предсердию.

• Частота циркулирующего ритма прямо пропoрциональна длительности рефрактерного периода. Уменьшение рефрактерного периода сопровождается

уменьшение длины волны. Как следствие, возбуждение циркулирует вокруг участка меньшего размера, что сопровождается повышением частоты ритма. В свою очередь уменьшение длины волны создает условие для образования большого количества волн re-entry, что способствует подержанию аритмии [22, 23].

Таким образом, согласно данным M. Allessie и соавт. сохранение ФП зависит от количества волн re-entry циркулирующих в предсердиях. Количество же волн зависит не только от длительности рефрактерного периода, но и от размера предсердия.

Концепция G. Moe и труды M. Allessie получили свое применение в работах J. Cox и в разработанной им хирургической технике создания линейных разрезов (MAZE) в предсердиях с созданием условий, препятствующих распространению и поддержанию множественных волн возбуждения [2, 14, 13, 44, 51].

Во второй половине ХХ века был описан еще один механизм развития ФП. Еще в 1973 году Allessie и соавт. описали в своей работе устойчивую роторную активность в изолированном образце мышцы. Под ротором предполагалось наличие одного высокочастотного re-entry, появляющегося в результате вихря электрической волны. Такие самоподдерживающиеся роторы могут быть стационарными или перемещаться. В своих работах Schuessler и соавт и Skanes и соавт. после индукции ФП путем продолжительного введения ацетилхолина, определяли источник аритмии в виде ротора на передней стенке ушка ЛП [121, 125, 77]. Однако, немногим позднее стали появляться исследования, опровергающие теорию роторной активности в качестве основополагающей концепции развития ФП

Все вышеизложенное механизмы аритмии свидетельствуют о том, что ФП — это сложноорганизованное нарушение ритма сердца, имеющее в своей основе по всей видимости не один путь развития. Именно этим можно объяснить трудности, с которыми сталкиваются специалисты при курации дынной группы больных. Понимание механизма аритмии и этиологии его развития у каждого конкретного пациента - ключ к успеху при выборе тактики лечения.

1.2 Эпикардиальная жировая ткань как субстрат структурного

ремоделирования миокарда

Несмотря на сложную систему организации процесса инициации и поддержания ФП, на сегодняшний день достоверно установлено - для возникновения и поддержания ФП требуется наличие двух факторов. Во-первых -триггера, то есть пускового механизма аритмии, во-вторых - субстрата, то есть электрофизиологически и/или анатомически измененного - ремоделированного миокарда предсердия, способного поддерживать тахикардию.

Электрофизиологическое ремоделирование характеризуется, как правило, изменением свойств ионных каналов, влияющих на активацию и проводимость миокарда предсердий, в то время как структурное ремоделирование подразумевает изменения в структуре миокарда предсердий: микроскопические (фиброз) и/или макроскопические (дилатация предсердий) [4, 12, 111]. Структурное ремоделирование сердца, сопровождается соединительнотканной трансформацией ткани и фиброзным замещением и в большинстве случаев является следствием заболеваний сердца, прежде всего клапанных пороков сердца, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН) [11, 3, 24, 26]. Однако, в некоторых случаях, ФП выявляется у лиц без каких-либо сопутствующих заболеваний в достаточно молодом возрасте [129, 49].

Результаты нескольких обсервационных клинических исследований, в том числе 50-летних клинических наблюдений в рамках исследования Framingham Heart Study выявили, что возникновение ФП достоверно ассоциировано с наличием ряда клинический состояний, таких как: избыточной массой тела, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью и наличием порока клапанного аппарата сердца. При этом в рамках Framingham Heart Study ожирение было выявлено у 20% когорты больных с ФП [5, 120], а увеличение индекса ИМТ на каждую единицу было ассоциировано с повышением риска развития ФП на 5%

[119]. Результаты крупного мета-анализа, включающего анализ данных более 600000 пациентовс ФП продемонстрировал схожие результаты. В рамках данного исследования было выявлено, что увеличение ИМТ на каждые 5 кг/м2 повышает риск развития ФП на 30%, но что более тревожно, риски рецидива аритмии после катетерных методов лечения у пациентов с избыточной массой тела были достоверно выше по сравнению с пациентами без ожирения. [148].

При оценке непосредственной роли избыточной массы тела на развитие ФП следует в первую очередь обратиться к анатомии строения жировой ткани и харакетеру его депонирования в организме человека. Наиболее распространенная, подкожная жировая ткань, составляет около 80% всей жировой ткани в организме человека. Однако особый интерес представляет депо висцеральной жировой ткани - особого, метаболически - активного органа, состоящего из зрелых адипоцитов, способных пробуцировать целый ряд адипокинов. К висцеральной жировой ткани относятся сальниковая, брыжеечная и эпикардиальная жировая ткань [78] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Депо жировой ткани в организме человека.

Салычико&ая жировая ткань

Подкожная жировая ткань

Эпикардиальная жировая ткань

Брыжеечная жировая ткань

Наибольший интерес для кардиологов представляет эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) - анатомическая структура, непосредственно прилегающая к эпикарду и располагающаяся между ним и висцеральным листком перикарда рисунок 2) [146].

Крупный мета-анализа, выполненный Wong et all. И включающий анализ данных более 350000 больных выявил, что именно увеличение объема ЭЖТ, но не абдоминального депо жировой ткани было достоверным предиктором развития ФП [147].

ЭЖТ развивается из мезодермальной спланхноплевры, так же как и остальные висцеральные депо жировой ткани (сальниковая и брыжеечная жировая ткань) [116].

Рисунок 2. Анатомия взаиморасположения эпикардиальной жировой ткани по отношению к миокарду и окружающим структурам [48].

Анатомическое взаиморасположение ЭЖТ и эпикарда, а также единый источник кровоснабжения (источником кровоснабжения ЭЖТ в отличие от паракардиального жира являются коронарные артерии) создают условия для

Эпикарди Висцеральный листс Полос!

Париетальный листс Фиброзный ело Паракарди

Перикардиальный жир

воздействия ЭЖТ на сердечную мышцу. Столь тесно прилегающая к миокарду структура не могла не привлечь внимание исследователей.

Существует несколько методик визуализации ЭЖТ. К неинвазивным методам относятся трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография с контрастированием. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки.

Магнитно-резонансная томография является «золотым» стандартом среди методов визуализации висцеральной жировой ткани, позволяющим среди прочего количественно оценить объем ЭЖТ.

Компьютерная томография позволяет оценить объем, толщину и площадь ЭЖТ. Данный метод обладает хорошей визуализирующей способностью и достаточно прост в исполнении. Наряду с возможностью количественной оценки объем ЭЖТ, КТ достаточно часто выполняется по другим показаниям.

Трансторакальная эхокардиография является наиболее доступным, безопасным, бюджетным методом визуализации, широко используемым в клинической практике. Однако у данного метода также имеется достаточно много ограничений:

• Возможно оценивать только толщину ЭЖТ, невозможна количественная оценка площади и объема ЭЖТ

• Сравнительно плохое качество изображения, в особенности у пациентов с ожирением,

• Ограниченная визуализация позволяет оценивать только толщину ЭЖТ за свободной стенкой правого желудочка;

В рамках исследования Framingham Heart Study был выполнен анализ 3217 результатов КТ, по данным которого именно объем ЭЖТ, а не паракардиального или интраабдоминального жира был достоверно ассоциирован с риском наличия ФП [128]. Другое крупное исследование, включающее анализ результатов 300 КТ, лишь подтвердило эти данные. Учитывая обнаруженные ассоциативные связи, внимание исследователей стал занимать вопрос о непосредственной зоне локализации ЭЖТ как предиктора развития ФП. Batal et all. В результате анализа

данных КТ у 169 пациентов выявили, что толщина периатриальной ЭЖТ в области медиальной поверхности ЛП была достоверно больше у больных с ФП [102].

Достаточный интерес представляет исследование Mahajan R. et all., которые анализировали данные 10 лабораторных животных, у которых на фоне высококалорийной диеты развилось ожирение [94]. Было выявлено, что у индивидуумов с избыточной массой тела отмечается увеличение объема и толщины ЭЖТ и увеличение объема фиброза миокарда ЛП, что ассоциировалось с повышением вероятности развития ФП примерно на 40% по сравнению с группой контроля. При гистологическом исследовании препарата предсердного миокарда была выявлена выраженная жировая инфильтрация миокарда ЛЖ у испытуемых с ожирением.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аракелян Мари Генриковна, 2023 год

Список литературы

1. Бокерия Л. А., Голухова Е. З. Трудные вопросы аритмологии // Серд.-сосуд. заболев: Бюлл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. -2001. - Т. 2, No 2. - С. 6-23.

2. Бокерия Л.А. Тахиаритмии: диагностика и хирургическое лечение. Л., 1989, 296с.

3. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Шмуль А.В. и др. Результаты хирургического лечения фибрилляции предсердий у пациентов с пороками сердца. Анналы аритмологии. 2012;9(4):14-22.

4. Григорян С. В., Азарапетян Л. Г., Адамян К. Г. Миокардиальный фиброз и фибрилляция предсердий. Российский кардиологический журнал. 2018;23(9):71-76, 382]

5. Драпкина О.М., Николаева М.В. Патогенетические механизмы развития фибрилляции предсердий при ожирении. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(5):582-589. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-582-589

6. Колбин А. С., Мосикян А. А., Татарский Б. А. Социально-экономическое бремя фибрилляции предсердий в России: динамика за 7 лет (2010-2017 годы) //Вестник аритмологии. - 2018. - №. 92.

7. Колбин А.С., Татарский Б.А., Бисеров И.Н.. Социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации. Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19

8. Купчиньска К. Прогностическое значение спонтанного эхокардиографического контраста, выявляемого трансторакальной и транспеофагеальной эхокардиографией в эпоху гармонического изображения / / Arch Med Sci. — 2013. — № 9. — С. 808-814.

9. Кушаковский М. С. Фибрилляция предсердий. - СПб.: Фолиант, 1999. - 176 с.

10. Ланг Ф., Шальдах М. Развитие электрической турбулентности в предсердиях: электрофизиологические предпосылки // Progr. Biomed. Res. - 1999.

- Т. 4, No 1. - С. 42-48.

11. Мерцательная аритмия / Под ред. Бойцова С. А. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. -335 с.

12. Митрофанова Л.Б., Ковальский Г.Б. Морфологические изменения миокарда при фибрилляции предсердий. Архив патологии. 2011;73(6): 10-14.

13. Ревишвили А.Ш., Калинин В.В., Сопов О.В. и др. Первый опыт хирургического лечения нарушений ритма сердца при помощи неинвазивной системы диагностики поверхностного картирования «Амикард-01». Анналы аритмологии 2011; 8: 47-52.

14. Ревишвили А.Ш., Сергуладзе С.Ю., Шмуль А.В и др. Показания и результаты хирургического лечения изолированных тахиаритмий в условиях «открытого» сердца // Информационный сборник НЦССХ им А.Н. Бакулева 2010, No2, с 32-34.

15. Ревишвили А.Ш., Шляхто Е.В., Попов С.В. и др. Российские клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. — Москва: ВНОА, 2017. — 701 с.

16. Стеклов В.И., Серговенцев А.А., Рзаев, Ф.Г., и др. Предикторы фибрилляции предсердий у пациентов с трепетанием предсердий после радиочастотной аблации нижнего перешейка // Вестник аритмологии 2017; 87: 2328.

17. Сулимов В.А., Голицин В.П., Панченко Е.П. и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ. — Москва, 2013.

— 112 с.

18. Abe I, Teshima Y, Kondo H, et al. Association of fibrotic remodeling and cytokines/chemokines content in epicardial adipose tissue with atrial myocardial fibrosis in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm 2018.

19. Allan L. Klein, M.D., Richard et al. Use of Transesophageal Echocardiography to Guide Cardioversion in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2001; 344:1411 -1420

20. Allessie M A. Mechaninisms of initiation of atrial fibrillation:implications for non-farmocological treatment // Int.Cardiol. - 2000. - Spec. Issue. - P. S34-S39.

21. Allessie M. A., Ausma J., Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation // Cardiovas. Res. - 2002. - Vol. 54. - P. 230-246

22. Allessie M.A. Mapping of atrial fibrillation / M.A. Allessie, K. Konings,C. Kirchhof // Atrial fibrillation: Mechanisms and Therapeutic Strategies /S.B. Olsson, M.A. Allessie, ed. R. Campbell. - Futura Publishing Co. Inc, 1994.- 414 p.

23. Allessie M.A., Rensma P.L., Lammers W. et al. The role of refractoriness, conduction velocity, and wavelength in initiation of atrial fibrillation in normal conscious dogs // The Atrium in Health and Disease / P. Attuel, P. Coumel, ed. M.J. Janse. - Futura Publishing Co, 1989. - P. 27-41

24. Andrade J, Khairy P, Dobrev D, et al. The clinical profileand pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms. Circ. 12. Res. 2014;114:1453-68. doi:10.1161/CIRCRESAHA.114.303211.

25. Anselmino M, Scaglione M, Di Biase L et al: Left atrial appendage morphology and silent cerebral ischemia in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm 2014;11:2-7.

26. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, et al. Left ventricular geometry and outcomes in patients with atrial fibrillation: The AFFIRM Trial. Int J Cardiol. 2014;170:303-8. 13. doi:10.1016/j.ijcard.2013.11.002

27. Arujuna A1, Karim R, Caulfield D et al. Acute pulmonary vein isolation is achieved by a combination of reversible and irreversible atrial injury after catheter ablation: evidence from magnetic resonance imaging. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5:691-700. doi: 10.1161/CIRCEP.111.966523 PMID: 22652692

28. Aschenberg W, Schluter M, Kremer Pet al.: Transesophageal two-dimensional echocardiography for the detection of left atrial appendage thrombus. JAm Coll Cardiol 1986;7:163-166

29. Asghar O, Alam U, Hayat SA et al. Obesity, diabetes and atrial fibrillation; epidemiology, mechanisms and interventions. Curr Cardiol Rev 2012 8(4):253-264

30. Asinger RW, Koehler J, Pearce LA et al. Pathophysiologic correlates of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation: II. Dense spontaneous echocardiographic contrast (The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation [SPAF-III] study). J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. 1999;12(12):1088-96

31. Aspberg S, Chang Y, Atterman A et al. Comparison of the ATRIA, CHADS2, and CHA2DS2-VASc stroke risk scores in predicting ischaemic stroke in a large Swedish cohort of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J.2016;37(42):3203-10

32. B.M. Psaty, T.A. Manolio, L.H. Kuller et al. Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in older adults. Circulation. - 1997. - Vol. 96, N 7. - P. 2455- 2461.

33. Batal O., Chung M. K. Commentary on: Pericardial Fat is Independently Associated with Human Atrial Fibrillation by Al Chekakie et al //Journal of atrial fibrillation. - 2010. - T. 3. - №. 3.

34. Bejinariu AG, Härtel DU, Brockmeier J et al. Left atrial thrombi and spontaneous echo contrast in patients with atrial fibrillation : Systematic analysis of a single-center experience. Herz. 2016 Dec;41(8):706-714

35. Benjamin I E.J., Levy D., Vaziri S.M. et al. ndependent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA. - 1994. - Vol. 271, N 11. - P. 840-844

36. Biernacka A, Dobaczewski M, Frangogiannis NG. TGF-beta signaling in fibrosis. Growth Factors 2011; 29:196-202. doi: 10.3109/08977194.2011.595714 PMID: 21740331.

37. Black I.W. Spontaneous echocontrast: where there's smoke there's fire. Echocardiography. 2000; 17 (4): 373-82.

38. Black IW. Spontaneous echo contrast: where there's smoke there's fire. Echocardiography. 2000;17(4):373-82.

39. Boixel C, Fontaine V, Rucker-Martin C, et al. Fibrosis of the left atria during progression of heart failure is associated with increased matrix metalloproteinases in the rat. J Am Coll Cardiol 2003;42: 336-344.

40. Bomb R., Heckle M.R., Sun Y. Myofibroblast secretome and its auto-paracrine signaling .Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2016. - Vol. 14. - P. 591-598.

41. C. Pappone,V. Santellini. Pulmonary vein isolation by circumferential radiofrequency lesions in atrial fibrillation. From substrate to clinical outcome. Ann. Ist. Super. Sanita. -2001. - Vol. 37, N 3. - P. 401-407

42. Chayama K., Miura F., Ishida M. et al. Matrix metalloproteinase-9 contributes to human atrial remodeling during atrial fibrillation J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. -Vol.

43. - P. 818-825.

43. Chayama K., Miura F., Ishida M. et al. Matrix metalloproteinase-9 contributes to human atrial remodeling during atrial fibrillation / J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. -Vol.

43. - P. 818-825.

44. Cox J.L. Surgical treatment of atrial fibrillation: a review.Europace. 2004; 5: 209. DOI: 10.1016/j.eupc.2004.07.004

45. Crystal E, Lamy A, Connolly SJ et al; Left Atrial Appendage Occlusion Study: Left Atrial Ap- pendage Occlusion Study (LAAOS): A randomized clinical trial of left atrial appendage occlusion during routine coronary artery bypass graft surgery for long-term stroke prevention. Am Heart J 2003;145:174- 178

46. De Sensi F., Costantino S., Limbruno U. et al. Atrial fibrillation in the cardiometabolic patient //Minerva medica. - 2018. - T. 110. - №. 2. - C. 157-167.]

47. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M et al.: Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrilla- tion? Results from a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2012;60: 531-538.

48. Frazin L, Talano JV, Stephanides L et al: Esophageal echocardiography. Circulation 54:102-108,1976

49. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F. et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation /Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1180-1184.

50. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of atrial fibrillation.JAMA. 2001 ;285(22):2864-70

51. Ganesan A.N., Shipp N.J., Brooks A.G. et al. Long-term outcomes of catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis [Electronic resource] /.J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Vol. 2, N 2. - URL : http ://j aha. ahaj ournals.org/content/2/2/e004549.long.

52. Ganesan AN, Chew DP, Hartshorne T et al. The impact of atrial fibrillation type on the risk of thromboembolism, mortality, and bleeding:a systematic review and metaanalysis. European Heart Journal (2016) 37, 1591-1602

53. Garrey WE.. Auricular fibrillation.Physiol. Rev. -1924-4:215-50.

54. Glotzer TV, Daoud EG, Wyse DG et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2(5):474-80.

55. Goette A, Kalman JM, Aguinaga L et al. EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on Atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. Europace. 2016. doi:10.1093/europace/euw161

56. Goette A, Kalman JM, Aguinaga L et al. EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on Atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. Europace. 2016. doi:10.1093/europace/euw161

57. Gu, J., Liu, X., Wang, Q. X. et al. Angiotensin II increases CTGF expression via MAPKs/TGF-ß1/TRAF6 pathway in atrial fibroblasts //Experimental cell research. -2012. - T. 318. - №. 16. - C. 2105-2115

58. Guler N., Ozkara C., Dulger H. et al. Do cardiac neuropeptides play a role in the occurrence of atrial fibrillation after coronary bypass surgery? //The Annals of thoracic surgery. - 2007. - T. 83. - №. 2. - C. 532-537

59. Haemers P, Hamdi H, Guedj K, et al. Atrial fibrillation is associated with the fibrotic remodelling of adipose tissue in the subepicardium of human and sheep atria. Eur Heart J 2017;38:53-61

60. Haissaguerre M., Jais P., Shah D. et al. Electrophysiological end point for catheter ablation of atrial fibrillation initiated from multiple pulmonary venous foci. Circulation. - 2000. - Vol. 101. - 1409-1417.

61. Haissaguerre M., Jais P., Shah D.C. et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N. Engl. J. Med. -1998. - Vol. 339, N 10. - P. 659-666

62. Haissaquerre M., Jais P., Shah D.C. et al. Spontaneous initiation of atrial fi brillation by ectopic beats originating in pulmonary veins // N Engl J Med 1998; 339: 659-666

63. Halkin A, Cohen C, Rosso R et al. Left Atrial Appendage and Pulmonary Artery Anatomic Relationship by Cardiac-Gated Computed Tomography: Implications for Late Pulmonary Artery Perforation by Left Atrial Appendage Closure Devices. Heart Rhythm. 2016 Oct;13(10):2064-9 doi: 10.1016/j.hrthm.2016.07.015

64. Handke M, Harloff A, Hetzel A et al. Left atrial appendage flow velocity as a quantitative surrogate parameter for thromboembolic risk: determinants, and relationship to spontaneous echocontrast and thrombus formation - a transesophageal echocardiographic study in 500 patients with cerebral ischemia. J Am Soc Echocardiogr 2005;18:1366-1372.

65. He X., Zhou Y., Chen Y. al. Left atrial posterior wall isolation reduces the recurrence of atrial fibrillation: a meta-analysis //Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. - 2016. - T. 46. - №. 3. - C. 267-274

66. Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC //European heart journal. - 2021. - T. 42. - №. 5. - C. 373-498.

67. Jais P., Haissaguerre M., Shah D.C. et al. A focal source of atrial fibrillation treated by discrete radiofrequency ablation. Circulation. - 1997. - Vol. 95. -P. 572-576

68. Jordan RA, Scheifley CH, Edwards JE: Mural thrombosis and arterialembolisminmitralstenosis:A clinicopathologicstudy of fifty-one cases. Circulation 1951;3:363-367

69. Jue J, Winslow T, Fazio G et al. Pulsed Doppler characterization of left atrial appendage flow. J Am Soc Echocardiogr 1993;6:237-44

70. Karasoy D, Bo Jensen T, Hansen ML et al. Obesity is a risk factor for atrial fibrillation among fertile young women: a nationwide cohort study. Europace 201315:781-786

71. Khurram IM, Dewire J, Mager M et al.: Relationship between left atrial appendage morphology and stroke in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm 2013;10:1843-1849.

72. Khurram IM, Dewire J, Mager M, et al. Relationship between left atrial appendage morphology and stroke in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm 2013;10:1843-1849.

73. Kim SK, Park JH, Kim JY et al. High plasma concentrations of transforming growth factor-ß and tissue inhibitor of metalloproteinase-1: potential non-invasive predictors forelectroanatomical remodeling of atrium in patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J 2011; 75:557-564. PMID: 21186331

74. Kim Y. M., GuzikT. J., Zhang Y. H. et al. A myocardial Nox2 containing NAD (P) H oxidase contributes to oxidative stress in human atrial fibrillation //Circulation research. - 2005. - T. 97. - №. 7. - C. 629-636

75. Kirchhof P, Benussi S, Dipak Kotecha et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European heart journal. 2016:50:e1-e88.

76. Klein AL, Murray RD, Grimm RA. Role of transesophageal echocar- diography-guided cardioversion of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2001;37:691-704.

77. Krummen D.E., Hebsur S., Salcedo J. et al. Mechanisms Underlying AF: Triggers, Rotors, Other? /Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. - 2015. - Vol. 17, N 4.

- P. 371.

78. Kwok K. H. M., Lam K. S. L., Xu A. Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications //Experimental & molecular medicine. - 2016.

- T. 48. - №. 3. - C. e215-e215.

79. Lacomis J.M., Goitein O., Deible C et al.. Dyna- mic multidimensional imaging of the human left atrial appendage. Europace. 2007; 9: 1134-140. DOI: 10.1093/europace/eum227

80. Lau DH, Schotten U, Mahajan R, et al. Novel mechanisms in the pathogenesis of atrial fibrillation: practical applications. Eur Heart J 2016;37:1573-1581.

81. Leung DY, Black IW, Cranney GB et al. Prognostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1994;24:755-62

82. Lewis T Auricular fibrillation: A common clinical condition. Br Med J 21528, 1909

83. Lewis, T. The Mechanism and graphical registration of the heart beat / T. Lewis. - 3-rd ed. - London : Shaw and Sons, 1925. - 498 p

84. Lewkowicz J, Knapp M, Tankiewicz-Kwedlo A et al.. MMP-9 in atrial remodeling in patients with atrial fibrillation. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2015 Sep; 64(4):285-91.

85. Li J, Yang Y, Ng CY et al. Association of Plasma Transforming Growth Factor-ß1 Levels and the Risk of Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2016-11(5): e0155275. doi:10.1371/journal.pone.0155275

86. Li Y.Y., Feldman A.M., Sun Y., McTiernan C.F.. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart /Circulation. - 1998. -Vol. 98. - P. 1728-1734.

87. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factorbased approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 137:263-272

88. Lip GY. Does atrial fibrillation confer a hypercoagulable state? Lancet (London, England). 1995;346(8986): 1313-4

89. Liu Y, Xu B, Wu N et al. Association of MMPs and TIMPs With the Occurrence of Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis. Can J Cardiol. 2016 Jun;32 (6):803-13.

90. Liu Y., Xu B., Wu N. et al. Association of MMPs and TIMPs With the Occurrence of Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis / Can. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 32, N 6. - P. 803-813.

91. loyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110: 1042-1046

92. Lupercio F., , Lin A. Y., Aldaas O. M. et al. Role of adjunctive posterior wall isolation in patients undergoing atrial fibrillation ablation: a systematic review and meta-analysis //Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. - 2020. - T. 58. -№. 1. - C. 77-86

93. Mahajan R, Lau DH, Brooks AG, et al. Electrophysiological, Electroanatomical, and Structural Remodeling of the Atria as Consequences of Sustained Obesity. J Am Coll Cardiol 2015;66:1-11

94. Mahajan R., Lau D. H., Brooks A. G. et al. Electrophysiological, electroanatomical, and structural remodeling of the atria as consequences of sustained obesity //Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - T. 66. - №. 1. - C. 1-11.

95. Matsumoto M, Oka Y, Strom J et al.: Application of transesophageal echocardiography to continuous intraoperative monitoring of left ventricular performance. Am J Cardiol 46:95-105,1980

96. Mazurek T., Zhang L., Zalewski A. et al. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators //Circulation. - 2003. - T. 108. - №. 20. - C. 24602466

97. Mines GR. 1914. On circulating excitations in heart muscles and their possible relation to tachycardia and fibrillation. Proc. Trans. R. Soc. Can. 8:43-53

98. Mines, G.R. On dynamic equilibrium in the heart / G.R. Mines // J. Physiol.(Lond). - 1913. - Vol. 46. - P. 349-383

99. Moe GK, Abildskov JA. Experimental and laboratory reports. Atrial fibrillation as a self-sustaining arrhythmia independent of focal discharge. Am. Heart J. -1959.58:59-70

100. Moe GK. On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.- 1962-140:183-88

101. Nagashima K, Okumura Y, Watanabe I, et al. Does location of epicardial adipose tissue correspond to endocardial high dominant frequency or complex fractionated atrial electrogram sites during atrial fibrillation? Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5(4):676-83. doi:10.1161/CIRCEP. 112.971200

102. Nakajima H., Nakajima H.O., Salcher O. et al. Atrial but not ventricular fibrosis in mice expressing a mutant transforming growth factor-beta(1) transgene in the heart / Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 571-579.

103. Nakano Y, Niida S, Dote K, et al. Matrix metalloproteinase-9 contributes to human atrial remodeling during atrial fibrillation. JACC 2004;43:818-25.

104. Nalliah C. J., Bell J. R., Raaijmakers A. J. et al. Epicardial adipose tissue accumulation confers atrial conduction abnormality //Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - T. 76. - №. 10. - C. 1197-1211

105. Olesen JB, Lip GYH, Hansen ML et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011;342:d124

106. Omran H, Jung W, Rabahieh R et al. Imaging of thrombi and assessment of left atrial appendage function: a prospective study comparing transthoracic and transo-esophageal echocardiography. Heart 1999;81:192-

107. Oral, H., Knight, B. P., Tada, H. et al. Pulmonary vein isolation for paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Circulation, 105(9), 1077-81

108. Pandit S. V., Anumonwo J., Jalife J. Atrial fibrillation susceptibility in obesity: an excess adiposity and fibrosis complicity? //Circulation research. - 2016. - T. 118. - №. 10. - C. 1468-1471

109. Pellman J, Lyon RC,Sheikh F. Extracellular matrix remodeling in atrial fibrosis: mechanisms and implications in atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 2010; 48:461-7.

110. Petrov V.V., Fagard R.H., Lijnen P.J.. Transforming growth factor-beta(1) induces angiotensin-converting enzyme synthesis in rat cardiac fibroblasts during their

differentiation to myofibroblasts / J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2000. -Vol. 1. - P. 342-352.

111. Prabhu S, McLellan AJ, Walters TE, et al. Atrial structure and function and its implications for current and emerging treatments for atrial fibrillation. ProgCardiovasc Dis. 2015;58;152- 67. doi:10.1002/ejhf.645

112. Rahmutula D., Marcus G. M., Wilson E. E. et al. Molecular basis of selective atrial fibrosis due to overexpression of transforming growth factor-ß1 //Cardiovascular research. - 2013. - T. 99. - №. 4. - C. 769-779

113. Rahmutula D1, Marcus GM, Wilson EE et al. Molecular basis of selective atrial fibrosis due to overexpression of transforming growth factor-b1. Cardiovasc Res 2013; 99:769-779. doi: 10.1093/cvr/cvt074 PMID: 23612580

114. Ren JF, Callans DJ, Marchlinski FE. What is the natural relationship between left atrial appendage morphology and history of stroke? J Am Coll Cardiol 2013;61:689-690

115. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 1994;154(13):1449-57

116. Sacks HS, Fain JN. Human epicardial adipose tissue: a review. Am Heart J 2007;153:907-917

117. Sanfilippo AJ, Abascal VM, Sheehan M et al. Atrial enlargement as a consequence of atrial fibrillation. A prospective echocardiographic study. Circulation. 1990;82(3):792-7

118. Scherf D, Schlachman M. Electrocardiographic and clinical studies on the action of ergotamine tartrate and dihydro-ergotamine 45. The American Journal of the Medical Sciences, 01 Dec 1948, 216(6):673-679

119. Schnabel R. B., Sullivan L. M., Levy D. et al. Development of a risk score for atrial fibrillation (Framingham Heart Study): a community-based cohort study //The Lancet. - 2009. - T. 373. - №. 9665. - C. 739-745.

120. Schnabel RB, Yin X, Gona P, et al. 50year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2015;386:15462. doi:10.1016/S01406736(14)617748.

121. Schuessler RB, Grayson TM, Bromberg BI et al. Cholin- ergically mediated tachyarrhythmias induced by a single extrastimulus in the isolated canine right atrium. Circ Res 1992;71:1254-1267.

122. Schweizer P, Bardos P, Erbel R et al.: Detection of left atrial thrombi by echocardiog- raphy.BrHeartJ1981;45:148-156

123. Shrestha NK, Moreno FL, Narcisco FV et al.: Two dimensional echocardiographic diagnosis of left atrial thrombus in rheumatic heart disease: A clinicopathologic study.Circulation1983 ;67:341-346

124. Singer DE, Chang Y, Borowsky LH et al. A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation:the ATRIA Study Stroke Risk Score. J Am Hear Assoc Cardiovasc Cerebrovasc Dis. 2013;2(3)

125. Skanes AC, Mandapati R, Berenfeld O et al.: Spatiotemporal periodicity during atrial fibrillation in the isolated sheep heart. Circulation 1998;98:1236-1248

126. Syed TM, Halperin JL: Left atrial appendage closure for stroke pre- vention in atrial fibrillation: State of the art and current challenges. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007;4:428-435.

127. Teresa S.M. Tsang1*, Marion E et al. Obesity as a risk factor for the progression of paroxysmal to permanent atrial fibrillation: a longitudinal cohort study of 21 years.. European Heart Journal (2008) 29, 2227-2233

128. Thanassoulis G, Massaro JM, O'Donnell CJ et all. Pericardial fat is associated with prevalent atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circ Arrhythm Electro-physiol 2010;3:345-350

129. Todd D.M., Skanes A.C., Guiraudon G.et al. Role of the posterior left atrium and pulmonary veins in human lone atrial fibrillation: electrophysiological and pathological data from patients undergoing atrial fibrillation surgery /Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 3108-3114.

130. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Ann Intern Med. 1998;128(8):639-47

131. Tziakas DN, Chalikias GK, Papanas N et al. Circulating levels of collagen type I degradation marker depend on the type of atrial fibrillation.. 2007 Aug;9(8):589-96. Epub 2007 May 7.

132. Ucerler H, Ikiz ZA, Ozgur T: Human left atrial appendage anatomy and overview of its clinical significance. Anadolu Kardiyol Derg 2013;13:566-572

133. V. Polyakova, S. Miyagawa, Z. Szalay et al. Atrial extracellular matrix remodelling in patients with atrial fibrillation / J. Cell. Mol. Med. - 2008. - Vol. 12, N 1. - P. 189-208.

134. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines. Eur Heart J 2013;36:795-805.

135. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E, et al. Human epicardial adipose tissue induces fibrosis of the atrial myocardium through the secretion of adipo-fibrokines. Eur Heart J 2015;36:795-805

136. Verheule S, Sato T, Everett TT, Engle SK et al. Increased vulnerability to atrial fibrillation in transgenic mice with selective atrial fibrosis caused by overexpression of TGF-beta1. Circ Res 2004;94:1458-1465.

137. Verheule S., Sato T., Everett T. et al. Increased vulnerability to atrial fibrillation in transgenic mice with selective atrial fibrosis caused by overexpression of TGF-beta1 / Circ. Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 1458-1465.

138. Wang TJ, Massaro JM, Levy D et al. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham heart study. JAMA. 2003;290(8):1049-56

139. Wang Y., Ma C. S., Du X. et al. Thromboembolic risks associated with paroxysmal and persistent atrial fibrillation in Asian patients: a report from the Chinese atrial fibrillation registry. BMC cardiovascular disorders, 19(1), 1-9.

140. Wang, Y., DI Blase, L., Horton et all. Left Atrial Appendage Studied by Computed Tomography to Help Planning for Appendage Closure Device Placement. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 21(9), 973-982

141. Watson T, Shantsila E, Lip GYH. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited. Lancet.2009; 373(9658):155-66.

142. Watson T, Shantsila E, Lip GYH.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited. Lancet. 2009;373(9658):155-66.

143. Wei Y., Cui C., Lainscak M. et al. Type-specific dysregulation of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in end-stage heart failure patients: relationship between MMP-10 and LV remodelling / J. Cell Mol. Med. - 2011. - Vol. 4. - P. 773-782.

144. Welch WH: Thrombosis, in All butt, Clifford, Rolleston HD : A System of Medicine, ed 2. London, MacMillan and Co, Ltd, 1909, vol 6, pp 691-762

145. Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE et al. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. Neurology. 1978;28(10):973-7

146. Wong C, Ganesan A, Selvanayagam J. Epicardial fat and atrial fibrillation: current evidence, potential mechanisms, clinical implications, and future direction. Eur Heart J. 2016 Mar 1. pii: ehw045. doi:10.1093/eurheart/ehw045

147. Wong C. X., Sun M. T., Odutayo A. et al. Associations of epicardial, abdominal, and overall adiposity with atrial fibrillation //Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. - 2016. - T. 9. - №. 12. - C. e004378.

148. Wong CX, Sullivan T, Sun MT, et al. Obesity and the risk of incident, postoperative, and postablation atrial fibrillation: a metaanalysis of 626,603 individuals in 51 studies. JACC Clinical Electrophysiology. 2015;1:13952. doi:10.1016/j.jacep.2015.04.004.

149. Zghaib T, Ipek EG, Zahid S et al. Association of left atrial epicardial adipose tissue with electrogram bipolar voltage and fractionation: Electrophysiologic substrates for atrial fibrillation. Heart Rhythm, 2016. 13(12): p. 2333-2339

150. Zhang YJ, Ma N, Su F et al. Increased TRPM6 expression in atrial fibrillation patients contribute to atrial fibrosis. Exp Mol Pathol 2015; 98:486-490. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.03.025

151. Zhao F1, Zhang S, Shao Y et al. Calreticulin overexpression correlates with integrin-a5 and transforming growth factor-ß1 expression in the atria of patients with rheumatic valvular disease and atrial fibrillation. Int J Cardiol 2013; 168:2177-2185. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.01.239 PMID: 23465222

152. Zhu W, Wan R, Liu F et al. Relation of Body Mass Index With Adverse Outcomes Among PatientsWith Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2016;5:1-13