Механистические и синтетические аспекты нуклеофильного замещения при азириновом цикле тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Агафонова Анастасия Викторовна
Агафонова Анастасия Викторовна
кандидат наук
2023
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 324
Оглавление диссертации кандидат наук Агафонова Анастасия Викторовна
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2.1. Общие методы получения 2Н-азиринов
2.1.1. Перегруппировка Небера
2.1.2. Разложение винилазидов
2.1.3. Окислительная циклизация енаминов
2.1.4. Изомеризация изоксазолонов и изоксазолов
2.1.5. Окисление азиридинов
2.1.6. Циклизация эфиров диазооксимов
2.1.7. Реакции азиринов, протекающие с сохранением азириновой системы
2.2. Методы получения 2-галоген-2Н-азиринов
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Синтез исходных соединений
3.1.1. Синтез 2-галоген-2Н-азиринов 1a-zd
3.1.2. Синтез элементорганических производных гетероциклов 6a-p
3.2. Реакции 2-галогеназиринов с О-нуклеофилами74
3.2.1. Реакции с солями карбоновых кислот 2a-e
3.2.2. Реакции с карбоновыми кислотами 3a-zy
3.2.3. Механизм замещения галогена на O-нуклеофилы
3.3. Реакции 2-галогеназиринов с N-нуклеофилами: NH-азолы80
3.3.1. Синтез 2-азолилазиринов
3.3.2. Механизм реакции азиринов 1 с пиразолом
3.4. Реакции 2-галогеназиринов с N-нуклеофилами: 2-станнилпиридины88
3.4.1. Синтез 2-(пиридин-2-ил)азиринов
3.4.2. Механизм образования 2-(пиридин-2-ил)азиринов
3.5. Радикальные трансформации 2-карбонилокси-2Н-азиринов89
3.5.1. Синтез 5-гидрокси-6#-1,3-оксазин-6-онов
3.5.2. Синтез оксазолов и оксазинон-оксазольных пар
3.5.3. Механизмы образования оксазинонов и оксазолов
4. ВЫВОДЫ
5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5.1. Синтез исходных соединений
5.1.1. 2-Галоген-2Н-азирины
5.1.2. Синтез элементорганических производных гетероциклов
5.2. Синтез 2-ациолкси-, 2-арилокси-, 2-алкенилокси-2Н-азиринов
5.3. Синтез 2-азолил-2Н-азиринов
5.4. Синтез 2-(пиридин-2-ил)-2Н-азиринов
5.4.1. Синтез 1,3-оксазин-6-онов и оксазолов
5.4.2. Масштабирование синтеза 1,3-оксазин-6-она 13Ь
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Каталитическое аннелирование циклических енолов 2H-азиринами как путь к новым орто-конденсированным гетероциклам2021 год, кандидат наук Сахаров Павел Алексеевич
Реакции 2-ацил-2Н-азиринов и их производных с Rh(II)-карбеноидами2015 год, кандидат наук Завьялов Кирилл Вадимович
Rh(II)-Катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с азиринами и азолами со слабыми связями N-O и N-N в синтезе азотсодержащих гетероциклов2021 год, кандидат наук Стрельникова Юлия Олеговна
Синтез и химические превращения амидов и гидразидов фосфорилтиомуравьиной кислоты. Новые подходы к синтезу фосфорилзамещенных N,S-гетероциклов2020 год, кандидат наук Козлов Михаил Александрович
Новые методы синтеза азотистых гетероциклов на основе сопряженных гетерополиенов2023 год, доктор наук Ростовский Николай Витальевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механистические и синтетические аспекты нуклеофильного замещения при азириновом цикле»
1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. 2Н-Азирины представляют собой важный класс органических соединений, многие представители которого находят широкое применение в органическом синтезе,1'2 а также все чаще становятся объектами биологических исследований.3 Неуклонно растущий интерес к этим соединениям связан с необычайно богатой химией напряженного трехчленного азиринового цикла, которая открывает доступ к разнообразным азотсодержащим соединениям, прежде всего, гетероциклического ряда, многие из которых имеют совершенно уникальную структуру и недоступны для получения другими методами. Многочисленные внутри- и межмолекулярные реакции азиринового цикла, включая реакции присоединения по связи С=К, и реакции, сопровождающиеся селективным раскрытием трехчленного цикла по одной из трех связей кольца' лежат в основе эффективных методов получения производных азиридина, гетероциклов большего размера, их орто- и спиро-конденсированных производных, а также разнообразных ациклических азотсодержащих соединений. Несмотря на высокую склонность азиринового цикла раскрываться под действием самых разнообразных реагентов, в отдельных случаях все же удается провести трансформацию молекулы с сохранением азириновой системы. Практическую значимость таких реакций трудно переоценить, поскольку включение стадии «азирин из азирина» в многостадийную классическую линейную схему синтеза азириновых производных превращает ее в более экономичную конвергентную схему, что особенно важно при синтезе библиотек родственных структур. Именно разработке таких способов синтеза азириновых производных и посвящено данное исследование.
Степень разработанности темы. Несмотря на то, что существует немало методов получения самых разнообразных азириновых производных, с помощью которых их синтезировано довольно большое количество, известны только единичные примеры синтеза, основанные на модификации азиринового цикла, и протекающие по типу «азирин из азирина». Детально эти необычные процессы ранее не изучались, и до начала наших исследований информация о механизмах протекания реакций при азириновом цикле с сохранением его целостности в литературе отсутствовала.
Цели и задачи работы. Основной целью работы явилась разработка метода синтеза высоко функционализированных азиринов замещением галогена в производных 2-галоген-2#-азирин-2-карбоновых кислот как эффективного метода структурной модификации азириновой системы, а также исследование синтетического потенциала этих реакций.
Круг задач, решение которых обеспечило достижение поставленных целей:
• синтез широкого ряда производных 2-галоген-2#-азирин-2-карбоновых кислот;
• подбор оптимальных условий проведения реакций производных 2-галоген-2#-азирин-2-карбоновых кислот с О- и К-нуклеофилами, а также определение границ их применимости;
• экспериментальное и теоретическое исследование механизмов реакций замещения при азириновом цикле;
• оценка синтетического потенциала синтезированных производных 2-ацилокси-2#-азирин-2-карбоновых кислот как потенциальных субстратов для радикальных каскадных реакций.
Научная новизна и практическая значимость. В ходе диссертационного исследования были разработаны эффективные методы синтеза производных 2-ацилокси-2#-азиринов, 2-(азол-1-ил)-2#-азиринов и 2-(пиридин-2-ил)-2#-азиринов из 2-галоген-2#-азиринов и соответствующих О- и К-нуклеофилов. Предложены механизмы этих превращений, основанные на 8^2' замещении атома галогена в исходном 2-галогеназирине. Синтетическая значимость полученных соединений была продемонстрирована на примере новой радикальной трансформации 2-ацилокси-2#-азирин-2-карбоксилатов в труднодоступные функционализированные производные 1,3-оксазин-6-она.
Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 166 страницах (русская версия). Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, выводов, экспериментальной части, списка сокращений и условных обозначений, списка цитированной литературы (128 наименований). Литобзор состоит из двух частей, первая из которых посвящена общим методам формирования 2^-азиринового цикла, а вторая - методам, применимым для синтеза 2-галоген-2#-азиринов. Обсуждение результатов
включает в себя рассмотрение реакций производных 2-галоген-2#-азирин-2-карбоновых кислот с О- и N-нуклеофилами, а также иллюстрацию синтетической применимости получаемых продуктов на примере радикальных трансформаций 2-ацилокси-2#-азиринов. В экспериментальной части представлены методики синтеза соединений, их физические и спектральные характеристики.
Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, индексируемых Scopus:
1. Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Ruvinskaya, J. O.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Facile Access to 2-Acyloxy-, Aryloxy-and Alkenyloxy-2#-azirines via an S^2-S^2' Cascade in 2-Halo-2#-azirines. Org. Biomol. Chem. 2018, 16 (17), 3248-3257. https://doi.org/10.1039/C8OB00553B.
2. Agafonova, A. V.; Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Starova, G. L.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(Di/tri/tetraazolyl)-2#-azirine-2-carboxylates by Halogen Substitution: Evidence for an S^2-S^2' Cascade Mechanism. J. Org. Chem. 2018, 83 (21), 13473-13480. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02295.
3. Agafonova, A. V.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(2-Pyridyl)-2#-azirines via Metal-Free C-C Cross-Coupling of Bromoazirines with 2-Stannylpyridines. Org. Lett. 2021, 23 (20), 8045-8049. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c03060.
4. Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Stannyl Radical-Mediated Synthesis of 6#-1,3-Oxazin-6-ones from 2-Acyloxyazirines or Whether Free Radicals Can Open the Azirine Ring? Org. Chem. Front. 2022, 9 (15), 4118-4127. https://doi.org/10.1039/D2QO00783E.
Материалы работы были представлены на конференциях International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev» (Saint Petersburg, 2019) и International Student Conference «Science and Progress» (Saint Petersburg, 2020).
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
2Н-Азирины благодаря своей высокой реакционной способности, обусловленной наличием напряженного цикла и двойной связи углерод-азот, являются перспективными синтетическими блоками для получения широкого круга азотистых гетероциклов и ациклических азотсодержащих соединений.12 Кроме того, в последние годы стали проводиться исследования биологической активности соединений азиринового ряда.3 Например, было обнаружено, что рацемические формы азирин-2-карбоновых кислот обладают антибактериальной активностью.4 Таким образом, развитие новых и модификации старых подходов к получению 2Н-азиринов представляет интерес как для синтетической органической, так и для медицинской химии.
В этом разделе будут рассмотрены общие методы синтеза 2Н-азиринов и методы, предназначенные для получения 2-галогеназиринов, которые, как будет показано далее (см. раздел 3), оказались подходящими субстратами для реакций перефункционализации азиринового цикла.
2.1. Общие методы получения 2Н-азиринов
2.1.1. Перегруппировка Небера
Для получения 2,3-ди- и 2,2,3-тризамещенных азиринов чаще всего используют метод, основанный на перегруппировке Небера. Классический вариант перегруппировки Небера состоит в промотируемом основанием превращении О-замещенных оксимов 1, преимущественно сульфонатов, в соответствующие 2Н-азирины 2 (схема 1).5 Аналогичную реакцию с участием ДД^-триметилгидразоний иодидов называют модифицированной перегруппировкой Небера.6
Ю = 0802Аг, ОМб, ОССЖ, ОСОМНМе, +ММе3 Г
В случаях, когда исходный для перегруппировки Небера субстрат содержит анионстабилизирующую группу, его называют активированным по отношению к перегруппировке. В противном случае - при отсутствии группы, стабилизирующей
Схема 1
base
N 2
анион - для осуществления циклизации используют сильные основания и используют модифицированную версию перегруппировки. Было предложено использовать ФЮ^ в гPrOH (схема 2, реакция 1)7 или NaH в DMSO (схема 2, реакция 2)8 для синтеза азиринов из неактивированных субстратов.
Схема 2
Ph
NNMe3l 3
'PrONa, 'PrOH 35-40 °C, 1.5 h
N
4 (80%)
(1)
NaH, DMSO
rt, 6 h
(2)
Для активированных субстратов можно применять более слабые основания. Например, для получения 2#-азирин-2-карбоксилата 8 из О-сульфонилированного оксима 7 используют триэтиламин (TEA) (схема 3).9
Схема 3
OEt
TEA
PhMe, 40 °С, 16 h
Еще один пример TEA-промотируемой перегруппировки Небера, реализующейся в очень мягких условиях, был описан применительно к синтезу 2-трифторметилзамещенных азиринов 10 (схема 4).10 Метод позволяет осуществлять однореакторное сульфонилирование исходного оксима 9.
1Ч0Н
Аг
СР,
МэС!, ТЕА
Аг
А1к
ОСМ, -20 °С->|1, 72 Ь
А1к
N Срз 10 (45-97%)
В 2016 году метод Небера был адаптирован для синтеза 2Н-азиринов в проточном реакторе.11 Проточная система позволила объединить стадии получения сульфопроизводных оксимов 11 и их последующую 3-экзо-триг-циклизацию в 2Н-азирины 12, что сократило общее время синтеза до 20 минут (схема 5).
Схема 5
1ЧОН
Аг
Аг2
МеСМ
+ ТЕА
МвС1
11
МеСМ
Аг
Ру, ЗЮ2
Аг2
N
12 (77-87%)
В перегруппировке Небера могут использоваться и более слабые, чем перечисленные выше, основания такие, как K2COз (схема 6, реакция 1)12 или Na2COз (схема 6, реакция 2).13 В представленных ниже примерах их использовали для получения азиринов 14,16, спиросочлененных с пиразолоновой системой.
Схема 6
Н2 )=МОСОСС1з
мС^о
к2со3
N
Е120, 35 °С, 2 Ь
,1 13
= Ме, Вг, РИ; ^ = Н, Ме; = Н, Ме, РИ, 2-1Ь1епу1
>2 =
з _
14 {38-64%)
(1)
мнон
ТвС1, Ма2С03
МеСМ, 11
(Ч1 О Я2
16 (56-94%)
К1 = Аг; Н* = Ме, РИ; ^ = Ме, Аг, йяап-2-у1, Вг
р2 _
3 -
(2)
Несколько позже стали появляться методы, позволяющие реализовывать энантиоселективный вариант перегруппировки Небера. Одной из первых в этой области стала работа, авторы которой предложили использовать энантиомерно чистый третичный амин, хинидин, в качестве основания для циклизации сульфонилоксимов 17 (схема 7, реакция 1).14 Аналогичные условия подошли и для синтеза фосфонатных производных 20, полученные значения энантиомерного избытка в этом случае оказались сопоставимы (схема 7, реакция 2).15
Схема 7
Alk
quinidine
Alkl лС02А1к2
s7' N
~С02А1к2 -
NOTs PhMe, 0 °C, 24 h
17 18 (29-85%)
44-82% ее
(1)
Alk
-p(0)(0Et)2 quinidine , А1к1^,лС02А1к2
NOTs PhH, rt, 8 h N
f ® 20 (95-96%)
30-82% ее
(2)
quinidine =
MeO
Для получения хиральных спироциклических индолинон-содержащих азиринов 23 из генерируемых in situ кетоксимов изатина 21 и TsCl было предложено использовать N2CO3 в качестве основания и (DHQD)2PHAL 22 в качестве органокатализатора, обеспечивающего энантиоселективность процесса с ee от 60 до 82% (схема 8).16
Схема 8 _— (DHQD)2PHAL =
HON
MeO
H,
N-N n-
AN.
''h
О Л
Ч^ч J ^
22 N
„ОМе
TsCl, Na2C03, THF, -40 °C, 24 h
R = Alk, Ar
Me
23 (64-94%) 60-82% ее
Более высокую энантиоселективность при формировании азиринового цикла из оксимов 24 достигли при использовании модифицированной хиральной тиомочевины 25 в качестве органокатализатора (схема 9).17 В данном случае селективность образования (К)-изомера азирина 26 авторы объясняют формированием двойной водородной связи между N-4 атомами водорода мочевины 25 и кислородами 8=0 групп тозилатного фрагмента оксима 24.
Схема 9
О, C02CHPh2
F4C v N N 25
' Н ^ N-N
NOH N'N л JI N
JJ Я N _ ' К2С°3_^
Ar^^N' PhMe, О "С, 48 h N РМВ
24 рмв 26 (44-57%)
8-92% ее
2.1.2. Разложение винилазидов
Более универсальный метод, используемый не только для синтеза ди- и тризамещенных азиринов, но и монозамещенных азиринов 28, - это разложение винилазидов 27, которое проводят в условиях термолиза или фотолиза (схема 10). Эффективность разложения винилазидов определяется сразу несколькими факторами: временем реакции, температурой, растворителем, концентрацией, а также электронными и стерическими эффектами заместителей в азидном субстрате.18
Схема 10 N3 hu or heat or MW R
R
47
N
27 28
На основе фотолиза циклических винилазидов разработан метод синтеза бициклических производных 2Н-азирина 30 (схема 11).19 Исходные азиды получают из циклических диенов 29 в две стадии через присоединение к диену Г№ и дегидрогалогенирование под действием ^ВиОК.
¡N3, 'ВиОК, Ии 5-7 I -^ I 5-7
30
N
29
Из винилазидов могут быть получены некоторые спиропроизводные азиринов. Так при низкотемпературном фотолизе 6-азидофульвенов 31 образуются с высокими выходами азирины 32, спиросочлененные с циклопентадиеновой системой (схема 12, реакция 1).20 Термолиз в бензоле при 80 °С 9-(1-азодоэтилиден)флуорена 33 приводит к образованию 2,2-(2,2'-бифенилен)-3-метил-2Н-азирина 34 (схема 12, реакция 2).21
Схема 12
М
1пи
СОС13, -60 "С
(1)
32 (80-99%)
РЖ
\ 80 °С, N2, 2 Ь
(2)
34(91%)
Низкотемпературный фотолиз винилдиазидов 35 позволяет генерировать изомерные 2-азидоазирины 36 и 37, которые были зафиксированы и охарактеризованы методом низкотемпературной спектроскопии ЯМР (схема 13).22 Дальнейшее нагревание азиринов 36 и 37 до комнатной температуры приводит к их разложению на нитрилы 38 и 39.
Схема 1 3
N3,
N1
Ии
IV
К
СОС13, -50 °С
35
1 = Аг, Я2 = Н, А1к, СНО
^з._ И2
N N К
36 (0-28%) 37 (26-39%)
1Ч1СМ + 1Ч2СМ 38 39
Позже был предложен способ фиксации нестабильных 2-азидоазиринов 41 путем присоединения к ним ацетиленов и получения соответствующих триазольных производных 42 (схема 14).23
Схема 14
CN
hu
С02Ме
N
з 40
CDCI3, -60 °с
Ni
CN
N С02Ме 41 (78%) .
-60 °С->-10°С
Универсальный метод получения 3-арил-2Н-азиринов предложен на основе следующей синтетической последовательности: бромирование стирола 43 до дибромпроизводного 44, введение азидной функции и последующее дегидробромирование 45, приводящее к винилазиду 46, термолиз в толуоле которого дает целевой 3-арил-2Н-азирин 47 (схема 15).24
Схема 15
NaNc
DMSO
X = H, Alk, OAlk, CF3, Hal
PhMe
110 "С
47 (54-63%)
Длительный термолиз в толуоле винилазидов 49, генерируемых из трифлатов 48 при помощи TMSN3 в основных условиях, позволяет получать с высокими выходами азирины 50, содержащие СТ3-группу (схема 16). 25
Схема 16
48
TMSN3, DBU, KF N3
^ Ar'
49
PhMe
Ar
CF,
DCM, 25 °C
"3 110 °C, 6-12 h
N
50 (82-100%)
Микроволновое облучение винилазидов 51 позволило сократить время реакций и повысить выходы азиринов 52 по сравнению с термическим и фотолитическим методами их получения (схема 17).26
Схема 17
N3 м\л/ -
3-5 тт
Аг
Аг" 51
К = А1к, Аг, АгСО
К
N
52 (65-90%)
а-Хлоренамины 54, получаемые из амидов 53, легко вступают в реакцию замещения с NN3, давая неустойчивые винилазиды 55, которые в условиях реакции превращаются в 3-амино-2Н-азирины 56 (схема 18).27
Схема 18
А1к. А ,А1к СОС12, ТЕА А|к
I У
А1к А1к 53
С1
м'А|к
А1к А1к 54
ЫаМ,
Е120, 20 °С
N3
А1к А1к 55
А1к
1
N.
А1к
А1кУ м 56 (92-95%)
"А1к
2.1.3. Окислительная циклизация енаминов
Еще одним распространенным, но исторически более поздним методом синтеза азиринов, является окислительная циклизация енаминов, в которой в качестве окислителей, как правило, используются разнообразные соединения иода. В литературе описаны два типа механизмов, по которым может реализовываться окислительная циклизация енаминов в 2Н-азирины. Согласно первому из них (схема 19, механизм А),28 енамин 57 иодируется, образуя 2-иодиминный интермедиат 59 в основных условиях. Затем иминный атом азота атакует С2-атом интермедиата 59, при котором находится иод, являющийся хорошей уходящей группой, и происходит замыкание цикла с образованием интермедиата 60, депротонирование которого дает целевой азирин 61. Согласно второму механизму (схема 19, механизм В),29 атом азота енамина 62 атакует реагент, содержащий гипервалентный иод, генерируя илид 63, отрицательный заряд на атоме углерода которого стабилизируется
электроноакцепторной группой. Затем следует циклизация с образованием интермедиата 64, депротонирование которого дает целевой азирин 65.
Схема 1 9
R
2 EWG
N п 65
R
EWG
N +
R1
64 Сн
base
В 2009 году для синтеза азиринов 67 из енаминов 66 впервые был применен диацетат фенилиодония (PIDA) (схема 20).29 Реакция протекает в мягких условиях и обеспечивает хорошие выходы азиринов.
Схема 20
EWG
R
R*
66
NH,
PIDA
EWG = CN, COOEt, COMe R1 = Alk, Ar; R2 = Alk, Ar
EWG
DCM, 0 °C-»rt
N K
67 (50-88%)
PIDA =
OAc
Ph—I.
OAc
Окисление енаминов 66 при помощи иодозобензола (PhIO) в трифторэтаноле (TFE) позволяет получать 2-трифторэтоксипроизводные азиринов 69 (схема 21).30
Предполагаемый механизм реакции включает в себя следующие стадии: образование PhГ(0CH2CFз) из PhГ0 и TFE, который далее реагирует с исходным енамином 68, давая иодониевый имин 70. Восстановительное элиминирование PhГ приводит к имину 71, который таутомеризуется в енамин 72. Соединение 72 далее реагирует со второй молекулой PhГ(0CH2CFз), давая интермедиат 73, дальнейшая циклизация которого приводит к азирину 69 (схема 22).
Схема 21
О МН2 РЬЮ ' 2 3
АА*
РЬ
рГ^^рИ тре^ N о
68 69 (40-87%)
ГЧ = Аг, 11е1агу1, ОМе; ГЧ1 = А1к, Аг
О (-ЫН2
Схема 22
О N14 О N14
[Г4^* -ТРЕ _РЫ
68 \ 70 | .
рь
Р3СН2СО—I—ОСНоСРо ТРЕ
Л- РЫ=0
РЬ
~ОСН2СР3 71 ОСН2СР3
-_ ЛЛ* .ры(0сн2срз) х Т2
69 73 рь' 72 ОСН2СРз
Окислительная циклизация Р-аминоакриламидов 74 при помощи PhГ0 приводит к образованию 2,2-дикарбонилзамещенных азиринов 75 или изомерных изоксазолов 76 (схема 23).31 Направление протекания реакции контролируется R3-заместителем исходного соединения.
Схема 23
О О О N14^ 9 N14^
Ху^НР1 РЫО, АсОН Р^Ю, АсОН ^ к2
з^ осм, 11 0СМ- * Н^'
75(56-68%) К3 = А1к,Аг 74 Р3 = Н 76(51-79%)
Для получения 2-трифторметил-2Н-азиринов 78 был предложен однореакторный метод, который заключается в радикальном трифторметилировании енаминов 77 и их окислительной циклизации под действием PhЮ (схема 24).32
Схема 24
2. PhlO
R1 = Ar, hetaryl; R2 = C02Alk, CN
N üh3 78 (43-67%)
Известен пример окислительной циклизации енаминов 79 под действием молекулярного иода и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (схема 25).28 Реакция протекает в мягких условиях и позволяется получать граммовые количества азиринов 80.
Схема 25
1 R2
NH2 l2, DBU
r2 ---- v/^d3
¿3 DCM'rt 80(49-99%)
79
R1, R2 = H, Alk, Ar R3 = CN, C02Et, COMe
Недавно был синтезирован новый тип реагента на основе гипервалентного иода (III/V) 83, эффективно окисляющий енамины 81 до 2Н-азиринов 82 (схема 26).33
Схема 26
NO2 ъх О
Ar^EWG
Ar
N
DCE, 60 °С, 3.5 h
81 O.O.OM 82(28-80%)
EWG = C02Alk, CN
Реагент 83 получается при взаимодействии о-иоднитробензола 84 с м-хлорпероксибензойной кислотой (rn-CPBA) 85 (схема 27). Авторы предполагают, что окисление енаминов 81 при помощи реагента 83 происходит по следующему механизму: образование интермедиата 86 после атаки енаминным азотом атома иода (V), таутомеризация енамина 86 в имин 87, который далее циклизуется в азирин 82, генерируя реагент 88, содержащий гипервалентный иод (III/III). Далее протекает аналогичная последовательность превращений с реагентом 88 (схема 28).33
Схема 27
2.1.4. Изомеризация изоксазолонов и изоксазолов
Один из наиболее общих и удобных способов получения производных 2Н-азиринов, в особенности азирин-2-карбонилов, это металл-катализируемая изомеризация изоксазолов и изоксазолонов. К настоящему моменту предложены два механизма изоксазол-азириновой изомеризации. Согласно первому механизму (схема 29, механизм А),34 происходит прямое внедрение комплекса металла в N-0 связь изоксазола 92 с последующим формированием четырехчленного циклического интермедиата 95. При восстановительном элиминировании комплекса металла происходит замыкание азиринового цикла. Второй возможный механизм (схема 29, механизм В) включает в себя одноэлектронный перенос, сопровождаемый образованием анион-радикала 96, который далее циклизуется в азирин.35
и
к1 96 к2
(В)
[М],
N Я2
& и2
92
К Я2
(А)
[М] м' О
И1 у ХН ?2
94 *
ч ^о
ХН 93
М]
Я*
95
ХН
Для изомеризации изоксазолонов 98 в азирины 99 предложено использовать в качестве катализатора иридиевый комплекс [{ГrCl(coe}2]2 (1.5 моль %) (схема 30).36 Авторы показали, что реакция не требует дополнительного использования фосфиновых лигандов и, напротив, их добавление существенно снижает как конверсию 98, так и выход 99.
Схема 30
УЧ-*»
Р1 к2
98
[{1гС1(сое)2}2]
Н2 + Н3 =
СРМЕ, 100 °С, 20 11
К1 = А1к, Аг; Я2, 1Ч3 = А1к
Р1 + И2 =
N
99 (23-94%)
Высокую эффективность в синтезе азиринов 101 из изоксазолонов 100 продемонстрировали комплексы на основе рутения (схема 31).34 Так для получения 101 из 100 можно использовать Ruз(C0)l2 (0.16 моль %) или [Ru(p-cumene)Q2]2 (0.10 моль %). Существенно снизить загрузку катализатора позволила добавка 2,2'-бипиридина (0.2 моль %) в качестве дополнительного лиганда.
N. Т
Ru3(CO)i2, 2,2'-bipy, PhMe, 100 °С, 7d or
R
Ух*3 [Ru(p-cumene)CI2]2, 2,2'-bipy, PhMe, 100 °C, 2 d R1 R 100
R1 = Alk, Ar; R2, R3 = Alk
4/
N
R
101 (12-97%)
Фотокаталитический вариант изомеризации изоксазолов 102 в азирины 103 был осуществлен при использовании катализатора на основе рутения 104 (ИО-11) (схема 32, реакция 1).37 Поскольку используемый катализатор является еще и катализатором метатезиса алкенов, эту важную конструктивную реакцию, как показали авторы статьи, можно с успехом совместить с изоксазол-азириновой изомеризацией в режиме однореакторного синтеза (схема 32, реакция 2).
Схема 32
N
HG-II (1 mol%) 103 r3|HN,
NHR3 36W green
LEDs Rl
EtOH, rt
N R2
102 ЮЗ (51-95%)
R1 = Alk, Ar; R2 = H, Alk, Ar, allyl; R3 = H, Alk, allyl
N"
Jl /^NH2 +
HG-II (1 mol%) R2 36W green LEDs EtOH, rt
(1)
?1
CONH
2 О
105
N - R<
106 (33-82%)
(2)
Hoveyda-Grubbs II (HG-II) >
/ \ MesN^ NMes
Cl^ j, >CI 'PrO'
Показано, что безводный FeCb (20 моль %) генерирует нестабильные 2Н-азирин-2-карбонил хлориды 108 из соответствующих 5-хлоризоксазолов 107 (схема 33). Хлоркарбонильная группа в азиринах 108 оказалось очень удобной для проведения модификации этого заместителя с сохранением целостности азириновой системы молекулы. Из хлоридов 108 были получены 2-(диазоацетил)-2Н-азирины 109 (схема 33, реакция 1),38 2Н-азирин-2-карбонил азиды 110 (схема 33, реакция 2),39 а также 2-(1Н-пиразол-1-илкарбонил)-2Н-азирины 111 (схема 33, реакция 3).40
о
л
N
109 (35-61%)
1. РЬ3Р=М-МС, йСМ, П,
2. Н20
3. ТвС!, ТЕА, РСМ, г1, 2411
-
107
= Аг, Ье1агу1
РеС12
О
С1
N
108
№N3, асекэпе ^
N3
0°С->|1, 111 N
110 (70-94%)
(2)
^ И2
И
N Н
N
К2, (Ч3 = Н, А1к, Аг
К
Ру, ОМАР МеС!М, г1, 12Ь
О
N
(3)
111 (24-79%) И
Аналогичный подход был применен и к синтезу 3-моно- и 2,3-дизамещенных 2Н-азирин-2-карбоновых кислот (схема 34).4 Он реализуется в однореакторном режиме и включает FeCl2-катализируемую изомеризацию 5-хлоризоксазола 112 в азирин-2-карбонил хлорид 113 и последующий гидролиз. Производные 3-арил-2Н-азирин-2-карбоновых кислот оказались стабильны при длительном хранении при -20 °С, но они подвергаются декарбоксилированию при плавлении. Кислоты 114 продемонстрировали антибактериальную активность и низкую цитотоксичность в биологических испытаниях.
Схема 34
N
С1
РеС1,
112
= Аг, 11е1агу1, А1к; ^ = Н, А1к, Аг
МеС1Ч, 11
2 _
Оч
N
113
НоО
к1 со2н
N * 114 (60-98%)
2.1.5. Окисление азиридинов
2,3-Дизамещенные азирины могут быть получены из аналогично замещенных азиридинов окислением по Сверну. Так с хорошими выходами были получены оптически активные эфиры 2#-азирин-2-карбоновых кислот 116 из азиридинов 115 (схема 35).41
Схема 35
R^_^C02Me (COCI)2, DMSO, TEA R^_^C02Me
н DCM, -78 °C->rt N
115 116 (72-86%)
R = Alk, Ar
Окислением по Сверну азиридина 117, в частности, был получен природный антибиотик азириномицин 118 (схема 36).42
Схема 36 С02'Ви (COCI)2, DMSO, TEA
DCM, -78 °C-»rt
Известен пример окисления азиридинового цикла 119, содержащего непредельный алкинильный заместитель, до соответствующего 2-пропаргил-2#-азирина 120 (схема 37).43
Схема 37 (СОС1)2, ОМБО, ТЕА
DCM, -78 °C-»rt
R = Alk, Ar
2.1.6. Циклизация эфиров диазооксимов
Известно несколько примеров синтеза 2Н-азиринов 125 из эфиров диазооксимов 121, реализующихся через Rh-катализируемую перегруппировку Вольфа (схема 38).44 Реакция протекает через образование родиевого карбеноида 122, который в условиях реакции перегруппировывается в кетен 123. Последующая атака атомом кислорода оксима по атому углерода кетена приводит к образованию
цвиттер-ионного интермедиата 124, который затем перегруппировывается в азирин 125.
Схема 38
N
„OR
R
N,
R3 ^О 121
Rh,L,
2L4
N'
.OR2
R
RhoL,
2L4
R3 ^O 122
N'
.OR2
R1
,0
R
123
R
N
125
co2r2
N
R
-0 +
N
R
-0 +
L//
R
R
124
Этот процесс эффективно катализируют КИ2(ОЛс)4 (схема 39, реакция 1)44 и КЬ(Р1у> (схема 39, реакция 2).45 В обоих синтезах достаточно использовать всего 2 моль % катализатора. В реакции 2, перегруппировка Вольфа, ведущая к образованию азирина 129, конкурирует с внутримолекулярным внедрением промежуточного родиевого карбеноида в связь С—Н с образованием 2-изоксазолинонов 130.
Схема 39
R
n-or2 Rh2(OAc)4 I к. (2 mol %)
N5
R
DCE, 60 °C
N
p02R2 R3
127 (33-99%)
R3 "O 126
R1, R3 = Alk, Ar, hetaryl, alkenyl; R2 = Alk, Ar
(1)
RyR3 .0
N'
N,
Rh2(Piv)4 (2 mol %)
DCE, rt
R
X02R' n
+ II R1'
129 (4-63%)
N
R О О 128
R1 = C02Alk, Alk; R2, R3 = H, Alk, Ar; R4 = Alk
О
О r2
R3 OR4
130 (16-73%)
(2)
Показано, что при облучении эфиров диазооксимов 131 УФ светом происходит образование свободных карбенов, которые легко претерпевают внедрение по N-O связи оксима, образуя азирины 132 (схема 40).46
Схема 40
IV = А1к; IV = С02А1к
2.1.7. Реакции азиринов, протекающие с сохранением азириновой
системы
Реакции азиринов, в которых сохраняется сама азириновая система, можно подразделить на две группы. К первой группе относятся процессы, происходящие при атоме азиринового цикла, как правило, при атоме С2. Во вторую группу входят реакции, в которых реакционные центры находятся в боковой цепи и которые не затрагивают атомы азиринового цикла. Поскольку азириновая система чувствительна ко многим типам реагентов (кислоты и основания Льюиса, восстановители и окислители, соединения переходных и непереходных металлов и пр.), то селективная трансформация азирин-содержащих соединений с сохранением самой азириновой системы (перефункцонализация, введение или удаление функциональных групп), т.е. реализация процессов как первой, так и второй группы, как правило, представляет очень большую проблему. Кроме того, дополнительную трудность может представлять склонность некоторых функционализированных азиринов к изомеризации. В частности, некоторые 2-галоген-2#-азирины могут претерпевать [1,2]-галогеновый сдвиг, давая изомерные азирины или смеси изомеров. Так, например, перегруппировка азирина 133 в азирин 134 происходит даже при пониженной температуре (схема 41, реакция 1).47 Также наблюдается изомеризация азиринов 135 в азирины 136, но уже при нагревании (схема 41, реакция 2).48 Эти реакции можно отнести к реакциям первой группы.
Ме02С
Cl
N Т ,N 133 Bn
n'n
-30 °C, 3 months
Cl N Bn 134
Hal
S02R2 СНС|з> 61 °c
N 135
R1, R2 = Alk, Ar; Hal = Cl, Br
S02R2
НаГ N
136 (97-99%)
(2)
Одна из первых удачных попыток перефункционализации азиринового цикла была реализована группой Катрицкого при исследовании реакционной способности 2-(бензотриазол-1-ил)-2#-азирина 137 в реакциях с металлорганическими реагентами, тиофенолятом натрия и фталимидом калия (схема 42).49 Реакции между азиринами 137 и алкилмагнийбромидами протекали селективно, образуя соответствующие продукты замещения 138 (схема 42, реакция 1). В результате реакций азиринов 137 с натриевой солью тиофенола целевые азирины 139 тоже были получены, однако они оказались неустойчивы при температурах выше 20 °С (схема 42, реакция 2). А вот реакция азирина 137 с фталимидом калия дает устойчивые продукты 140, которые были выделены с хорошими выходами (схема 42, реакция 3).
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Синтез моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных2013 год, кандидат наук Трафимова, Людмила Александровна
Реакции илидов азота с 2Н-азиринами в синтезе пиррол-содержащих гетероциклических ансамблей и конденсированных полигетероциклов2020 год, кандидат наук Фунт Лия Дмитриевна
Производные 5-арил- и 5-карбоксил-2-метил-3-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фурана: синтез и реакционная способность2021 год, кандидат наук Ремизов Юрий Олегович
N-(3-Оксоалкил)амиды, -карбаматы, -тиокарбаминовые кислоты и их сернистые аналоги в синтезе азотсодержащих гетероциклов1999 год, доктор химических наук Фисюк, Александр Семенович
Синтез новых оксазолсодержащих систем и их сульфопроизводных2016 год, кандидат наук Постнов, Владимир Анатольевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агафонова Анастасия Викторовна, 2023 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
(1) Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Recent Advances in 2H-Azirine Chemistry. Tetrahedron 2013, 69 (16), 3363-3401. https://doi.org/10.1016/j.tet.2013.02.020.
(2) Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Rostovskii, N. V. Advances in 2H-Azirine Chemistry: A Seven-Year Update. Tetrahedron 2019, 75 (18), 2555-2624. https://doi.org/10.1016/j.tet.2019.03.040.
(3) Sakharov, P. А.; Novikov, M. S.; Rostovskii, N. V. 2H-Azirines in Medicinal Chemistry. Chem. Heterocycl. Compd. 2021, 57 (5), 512-521. https://doi.org/10.1007/s10593-021-02934-2.
(4) Sakharov, P. A.; Koronatov, A. N.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Glukharev, A. G.; Rogacheva, E. V.; Kraeva, L. A.; Sharoyko, V. V.; Tennikova, T. B.; Rostovskii, N. V. Non-Natural 2H-Azirine-2-carboxylic Acids: An Expedient Synthesis and Antimicrobial Activity. RSC Adv. 2019, 9 (65), 37901-37905. https://doi.org/10.1039/C9RA09345A.
(5) Neber, P. W.; Hartung, K.; Ruopp, W. Die Stereoisomeren Formen Des o-Nitrobenzyl-methyl-ketoxims. Berichte Dtsch. Chem. Ges. B Ser. 1925, 58 (7), 1234-1246. https://doi.org/10.1002/cber.19250580706.
(6) Smith, P. A. S.; Most, E. E. Quaternary Hydrazones and Their Rearrangement. J. Org. Chem. 1957, 22 (4), 358-362. https://doi.org/10.1021/jo01355a002.
(7) Leonard, N. J.; Zwanenburg, Binne. Small Charged Rings. IX. Expansion of the Azirine Ring. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89 (17), 4456-4465. https://doi.org/10.1021/ja00993a038.
(8) Padwa, A.; Ku, A. Photochemical Transformations of Small Ring Heterocyclic Compounds. 93. Spatial Requirements Associated with the Intramolecular 1,1-Cycloaddition Reactions of Nitrile Ylides. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100 (7), 2181-2190. https://doi.org/10.1021/ja00475a032.
(9) Alves, M.; Gil Fortes, A.; Lemos, A.; Martins, C. Ethyl 3-(2-Pyridyl)-2H-Azirine-2-carboxylate: Synthesis and Reaction with Dienes. Synthesis 2004, 2005 (04), 555-558. https://doi.org/10.1055/s-2004-837296.
(10) Huang, Y.-J.; Qiao, B.; Zhang, F.-G.; Ma, J.-A. Facile Construction of Trifluoromethyl-Azirines via One-Pot Metal-Free Neber Reaction. Tetrahedron 2018, 74 (28), 3791-3796. https://doi.org/10.1016Zj.tet.2018.05.033.
(11) Baumann, M.; Baxendale, I. Continuous-Flow Synthesis of 2H-Azirines and Their Diastereoselective Transformation to Aziridines. Synlett 2015, 27 (01), 159-163. https://doi.org/10.1055/s-0035-1560391.
(12) Holzer, W.; Claramunt, R. M.; Perez-Torralba, M.; Guggi, D.; Brehmer, T. H. Spiro-Fused (C2)-Azirino-(C4)-Pyrazolones, a New Heterocyclic System. Synthesis, Spectroscopic Studies and X-Ray Structure Analysis 1. J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 79437950. https://doi.org/10.1021/jo030131t.
(13) Yue, D.-F.; Zhao, J.-Q.; Wang, Z.-H.; Zhang, X.-M.; Xu, X.-Y.; Yuan, W.-C. A Neber Approach for the Synthesis of Spiro-Fused 2H-Azirine-Pyrazolone. Org. Biomol. Chem. 2016, 14 (6), 1946-1949. https://doi.org/10.1039/C50B02559A.
(14) Verstappen, M. M. H.; Ariaans, G. J. A.; Zwanenburg, B. Asymmetric Synthesis of 2H-Azirine Carboxylic Esters by an Alkaloid-Mediated Neber Reaction. J.Am. Chem. Soc. 1996, 118 (35), 8491-8492. https://doi.org/10.1021/ja961414o.
(15) Palacios, F.; Ochoa de Retana, A. M.; Gil, J. I.; Ezpeleta, J. M. Simple Asymmetric Synthesis of 2H-Azirines Derived from Phosphine Oxides. J. Org. Chem. 2000, 65 (10), 3213-3217. https://doi.org/10.1021/jo9915426.
(16) Zhao, J.-Q.; Yue, D.-F.; Zhang, X.-M.; Xu, X.-Y.; Yuan, W.-C. The Organocatalytic Asymmetric Neber Reaction for the Enantioselective Synthesis of Spirooxindole 2H-Azirines. Org. Biomol. Chem. 2016, 14 (46), 10946-10952. https://doi.org/10.1039/C6OB02220K.
(17) Alves, C.; Grosso, C.; Barrulas, P.; Paixao, J. A.; Cardoso, A. L.; Burke, A. J.; Lemos, A.; Pinho e Melo, T. M. V. D. Asymmetric Neber Reaction in the Synthesis of Chiral 2-(Tetrazol-5-yl)-2H-Azirines. Synlett 2020, 31 (06), 553-558. https://doi.org/10.1055/s-0039-1691533.
(18) Hemetsberger, H.; Knittel, D. Synthese und Thermolyse von a-Azidoacrylestern. Monatshefte Für Chem. 1972, 103 (1), 194-204. https://doi.org/10.1007/BF00912944.
(19) Hassner, A.; Fowler, F. W. A General Synthesis of 2H-Azirines from Olefins. Fused Azirines. Tetrahedron Lett. 1967, 8 (16), 1545-1548. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)90998-5.
(20) Banert, K.; Köhler, F.; Kowski, K.; Meier, B.; Müller, B.; Rademacher, P. Synthesis of 1-Azaspiro[2.4]hepta-1,4,6-trienes and Azaspiroconjugation Studied by Photoelectron Spectroscopy. Chem. - Eur. J. 2002, 8 (22), 5089-5093. https://doi.org/10.1002/1521-3765(20021115)8:22<5089::AID-CHEM5089>3.0.CO;2-F.
(21) Smolinsky, G.; Pryde, C. A. Vinyl Azide Chemistry. Thermally Induced Reactions. J. Org. Chem. 1968, 33 (6), 2411-2416. https://doi.org/10.1021/jo01270a053.
(22) Banert, K.; Fotsing, J. R.; Hagedorn, M.; Reisenauer, H. P.; Maier, G. Photolysis of Open-Chain 1,2-Diazidoalkenes: Generation of 2-Azido-2H-azirines, Formyl Cyanide, and Formyl Isocyanide. Tetrahedron 2008, 64 (24), 5645-5648. https://doi.org/10.1016Zj.tet.2008.04.037.
(23) Weigand, K.; Singh, N.; Hagedorn, M.; Banert, K. Direct Observation and Characterisation of 3-Azido-2H-azirines: Postulated, but Highly Elusive Intermediates. Org. Chem. Front. 2017, 4 (2), 191-195. https://doi.org/10.1039/C6Q000625F.
(24) Hortmann, A. G.; Robertson, D. A.; Gillard, B. K. Convenient Procedure for the Preparation of 2-Arylazirines. J. Org. Chem. 1972, 37 (2), 322-324. https://doi.org/10.1021/jo00967a033.
(25) Zhao, Y.; Zhou, Y.; Zhang, C.; Li, D.; Sun, P.; Li, J.; Wang, H.; Liu, J.; Qu, J. Base-Controlled Regiodivergent Azidation of Trifluoromethyl Alkenyl Triflates: Transition-Metal-Free Access to CF3-Containing Allyl Azides and Alkenyl Azides. J. Org. Chem. 2018, 83 (5), 2858-2868. https://doi.org/10.1021/acs.joc.7b03294.
(26) Singh, P. N. D.; Carter, C. L.; Gudmundsdottir, A. D. A Simple Green Procedure for the Synthesis of 2H-Azirines. Tetrahedron Lett. 2003, 44 (35), 6763-6765. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(03)01558-2.
(27) Rens, M.; Ghosez, L. Synthesis and Reactions of 2-Amino-1-azirines. Tetrahedron Lett. 1970, 11 (43), 3765-3768. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(01)98583-1.
(28) Wang, M.; Hou, J.; Yu, W.; Chang, J. Synthesis of 2H-Azirines via Iodine-Mediated Oxidative Cyclization of Enamines. J. Org. Chem. 2018, 83 (24), 14954-14961. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02022.
(29) Li, X.; Du, Y.; Liang, Z.; Li, X.; Pan, Y.; Zhao, K. Simple Conversion of Enamines to 2H-Azirines and Their Rearrangements under Thermal Conditions. Org. Lett. 2009, 11 (12), 2643-2646. https://doi.org/10.1021/ol9006663.
(30) Sun, X.; Lyu, Y.; Zhang-Negrerie, D.; Du, Y.; Zhao, K. Formation of Functionalized 2H-Azirines through PhlO-Mediated Trifluoroethoxylation and Azirination of Enamines. Org. Lett. 2013, 15 (24), 6222-6225. https://doi.org/10.1021/ol4030716.
(31) Li, C.; Yuan, J.; Zhang, Q.; Bhujanga Rao, C.; Zhang, R.; Zhao, Y.; Deng, B.; Dong, D. Oxidative Cyclization of P-Aminoacrylamides Mediated by PhIO: Chemoselective Synthesis of Isoxazoles and 2H-Azirines. J. Org. Chem. 2018, 83 (24), 14999-15008. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02132.
(32) Sun, J.; Zhen, X.; Ge, H.; Zhang, G.; An, X.; Du, Y. Synthesis of Trifluoromethylated 2H-Azirines through Togni Reagent-Mediated Trifluoromethylation Followed by PhlO-Mediated Azirination. Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 1452-1458. https://doi.org/10.3762/bjoc.14.123.
(33) Zhang, G.; Wang, Y.; Xu, J.; Sun, J.; Sun, F.; Zhang, Y.; Zhang, C.; Du, Y. A New Hypervalent Iodine(iii/v) Oxidant and Its Application to the Synthesis of 2H-Azirines. Chem. Sci. 2020, 11 (4), 947-953. https://doi.org/10.1039/C9SC05536C.
(34) Rieckhoff, S.; Titze, M.; Frey, W.; Peters, R. Ruthenium-Catalyzed Synthesis of 2H-Azirines from Isoxazolinones. Org. Lett. 2017, 19 (17), 4436-4439. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01895.
(35) Galenko, E. E.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Isoxazole-Azirine Isomerization as a Reactivity Switch in the Synthesis of Heterocycles. Chem. Heterocycl. Compd. 2016, 52 (9), 637-650. https://doi.org/10.1007/s10593-016-1944-1.
(36) Okamoto, K.; Shimbayashi, T.; Yoshida, M.; Nanya, A.; Ohe, K. Synthesis of 2H-Azirines by Iridium-Catalyzed Decarboxylative Ring Contraction of Isoxazol-5(4H)-Ones. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (25), 7199-7202. https://doi.org/10.1002/anie.201602241.
(37) Ge, Y.; Sun, W.; Pei, B.; Ding, J.; Jiang, Y.; Loh, T.-P. Hoveyda-Grubbs II Catalyst: A Useful Catalyst for One-Pot Visible-Light-Promoted Ring Contraction and Olefin Metathesis Reactions. Org. Lett. 2018, 20 (9), 2774-2777. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b00971.
(38) Sakharov, P. A.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. 2-Diazoacetyl-2H-Azirines: Source of a Variety of 2H-Azirine Building Blocks with Orthogonal and Domino Reactivity. J. Org. Chem. 2018, 83 (15), 8304-8314. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b01004.
(39) Funt, L. D.; Krivolapova, Y. V.; Khoroshilova, O. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F. 2H-Azirine-2-carbonyl Azides: Preparation and Use as N-Heterocyclic Building Blocks. J. Org. Chem. 2020, 85 (6), 4182-4194. https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b03367.
(40) Mikhailov, K. I.; Galenko, E. E.; Galenko, A. V.; Novikov, M. S.; Ivanov, A. Yu.; Starova, G. L.; Khlebnikov, A. F. Fe(II)-Catalyzed Isomerization of 5-Chloroisoxazoles to 2H-Azirine-2-carbonyl Chlorides as a Key Stage in the Synthesis of Pyrazole-Nitrogen Heterocycle Dyads. J. Org. Chem. 2018, 83 (6), 3177-3187. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b00069.
(41) Gentilucci, L.; Grijzen, Y.; Thijs, L.; Zwanenburg, B. Convenient Synthesis of Optically Active 2H-Azirine-2-Carboxylic Esters by Swern Oxidation of Aziridine-2-carboxylic Esters. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (26), 4665-4668. https://doi.org/10.1016/0040-4039(95)00833-X.
(42) Hodgson, D. M.; Humphreys, P. G.; Miles, S. M.; Brierley, C. A. J.; Ward, J. G. Dimerization and Isomerization Reactions of a-Lithiated Terminal Aziridines. J. Org. Chem. 2007, 72 (26), 10009-10021. https://doi.org/10.1021/jo701901t.
(43) He, Z.; Yudin, A. K. A Versatile Synthetic Platform Based on Strained Propargyl Amines. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49 (9), 1607-1610. https://doi.org/10.1002/anie.200906066.
(44) Jiang, Y.; Chan, W. C.; Park, C.-M. Expedient Synthesis of Highly Substituted Pyrroles via Tandem Rearrangement of a-Diazo Oxime Ethers. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134 (9), 4104-4107. https://doi.org/10.1021/ja300552c.
(45) Qi, X.; Jiang, Y.; Park, C.-M. Divergent Reactivity of a-Oximino Carbenoids: Facile Access to 2-Isoxazolines and 2H-Azirines. Chem. Commun. 2011, 47 (27), 7848. https://doi.org/10.1039/c1cc11683e.
(46) Qi, X.; Xu, X.; Park, C.-M. Facile Synthesis of 2-Alkyl/aryloxy-2H-Azirines and Their Application in the Synthesis of Pyrroles. Chem. Commun. 2012, 48 (33), 3996. https://doi.org/10.1039/c2cc30490b.
(47) Cardoso, A.; Sousa, C.; Henriques, M.; Paixao, J.; Pinho e Melo, T. Synthesis of New 2-Halo-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2H-azirines via a Non-Classical Wittig Reaction. Molecules 2015, 20 (12), 22351-22363. https://doi.org/10.3390/molecules201219848.
(48) Fotsing, J. R.; Banert, K. Reactions of Unsaturated Azides; Part 17:An Efficient Strategy for the Synthesis- of Small-Ring Heterocycles via Isomerization of 2-Halo-2H-Azirines. Synthesis 2006, No. 2, 261-272. https://doi.org/10.1055/s-2005-918513.
(49) Katritzky, A. R.; Wang, M.; Wilkerson, C. R.; Yang, H. A Novel Approach to Substituted 2H-Azirines. J. Org. Chem. 2003, 68 (23), 9105-9108. https://doi.org/10.1021/jo034472i.
(50) Duan, X.; Yang, K.; Liu, J.; Kong, X.; Liang, J.; Zhou, D.; Zhou, H.; Zhang, Y.; Liu, N.; Feng, S.; Gu, G.; Lu, J.; Song, N.; Zhang, D.; Ma, J. An Unexpected Potassium Iodide-Promoted Nucleophilic Substitution Reaction between 2-Acyloxy-2H-azirines and Carboxylic Acids. Adv. Synth. Catal. 2016, 358 (20), 3161-3166. https://doi.org/10.1002/adsc.201600435.
(51) Filippov, I. P.; Agafonova, A. V.; Titov, G. D.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of Imidazo[1,2-a]Pyridines via Near UV Light-Induced Cyclization of Azirinylpyridinium Salts. J. Org. Chem. 2022, 87 (9), 65146519. https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00514.
(52) Wang, L.; Li, H.; Wang, L. Iron-Catalyzed C(Sp3)-H Acyloxylation of Aryl-2H-Azirines with Hypervalent Iodine(III) Reagents. Org. Lett. 2018, 20 (6), 1663-1666. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b00442.
(53) De, A.; Santra, S.; Hajra, A.; Zyryanov, G. V.; Majee, A. Visible-Light-Induced Regioselective C(Sp3)-H Acyloxylation of Aryl-2H-azirines with
(Diacetoxy)iodobenzene. J. Org. Chem. 2019, 84 (18), 11735-11740. https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b01625.
(54) Rostovskii, N. V.; Koronatov, A. N.; Sakharov, P. A.; Agafonova, A. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rogacheva, E. V.; Kraeva, L. A. Azirine-Containing Dipeptides and Depsipeptides: Synthesis, Transformations and Antibacterial Activity. Org. Biomol. Chem. 2020, 18 (46), 9448-9460. https://doi.org/10.1039/D00B02023K.
(55) Banert, K.; Hagedorn, M.; Wutke, J.; Ecorchard, P.; Schaarschmidt, D.; Lang, H. Elusive Ethynyl Azides: Trapping by 1,3-Dipolar Cycloaddition and Decomposition to Cyanocarbenes. Chem. Commun. 2010, 46 (23), 4058. https://doi.org/10.1039/c0cc00079e.
(56) Pinho e Melo, T. M. V. D.; Lopes, C. S. J.; Cardoso, A. L.; Rocha Gonsalves, A. M. d'A. Synthesis of 2-Halo-2H-azirines. Tetrahedron 2001, 57 (29), 6203-6208. https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)00598-1.
(57) Zhang, Y.; Zhao, X.; Zhuang, C.; Wang, S.; Zhang-Negrerie, D.; Du, Y. PhI0/Et3N-3HF-Mediated Formation of Fluorinated 2H-Azirines via Domino Fluorination/Azirination Reaction of Enamines. Adv. Synth. Catal. 2018, 360 (11), 21072112. https://doi.org/10.1002/adsc.201800124.
(58) Rostovskii, N.; Agafonova, A.; Smetanin, I.; Novikov, M.; Khlebnikov, A.; Ruvinskaya, J.; Starova, G. Metal-Catalyzed Isomerization of 5-Heteroatom-Substituted Isoxazoles- as a New Route to 2-Halo-2H-Azirines. Synthesis 2017, 28 (19), 4478-4488. https://doi.org/10.1055/s-0036-1590822.
(59) Agafonova, A. V.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-Halo-2#-azirine-2-carboxylic Acid Amides and Esters by Isomerization of 5-(Dialkylamino/alkoxy)-Substituted Isoxazoles, Catalyzed by Iron(II) Sulfate. Chem. Heterocycl. Compd. 2017, 53 (10), 1068-1071. https://doi.org/10.1007/s10593-017-2172-z.
(60) Okamoto, K.; Nanya, A.; Eguchi, A.; Ohe, K. Asymmetric Synthesis of 2H-Azirines with a Tetrasubstituted Stereocenter by Enantioselective Ring Contraction of Isoxazoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57 (4), 1039-1043. https://doi.org/10.1002/anie.201710920.
(61) Agafonova, A. V.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Easy Access to 2-Fluoro- and 2-Iodo-2H-Azirines via the Halex Reaction. Synthesis 2019, 51 (24), 4582-4589. https://doi.org/10.1055/s-0039-1690200.
(62) Nicolaou, K.; Scarpelli, R.; Bollbuck, B.; Werschkun, B.; Pereira, M.; Wartmann, M.; Altmann, K.-H.; Zaharevitz, D.; Gussio, R.; Giannakakou, P. Chemical Synthesis and Biological Properties of Pyridine Epothilones. Chem. Biol. 2000, 7 (8), 593-599. https://doi.org/10.1016/S1074-5521(00)00006-5.
(63) Verniest, G.; Wang, X.; Kimpe, N. D.; Padwa, A. Heteroaryl Cross-Coupling as an Entry toward the Synthesis of Lavendamycin Analogues: A Model Study. J. Org. Chem. 2010, 75 (2), 424-433. https://doi.org/10.1021/jo902287t.
(64) Nierengarten, H.; Rojo, J.; Leize, E.; Lehn, J.-M.; Van Dorsselaer, A. High Molecular Weight CuII Coordination Polymers and Their Characterisation by Electrospray Mass Spectrometry (ESMS). Eur. J. Inorg. Chem. 2002, 2002 (3), 573-579. https://doi.org/10.1002/1099-0682(200203)2002:3<573::AID-EJIC573>3.0.CO;2-R.
(65) Koch, V.; Nieger, M.; Bräse, S. Stille and Suzuki Cross-Coupling Reactions as Versatile Tools for Modifications at C-17 of Steroidal Skeletons - A Comprehensive Study. Adv. Synth. Catal. 2017, 359 (5), 832-840. https://doi.org/10.1002/adsc.201601289.
(66) Schubert, U. S.; Eschbaumer, C.; Heller, M. Stille-Type Cross-CouplingAn Efficient Way to Various Symmetrically and Unsymmetrically Substituted Methyl-Bipyridines: Toward New ATRP Catalysts. Org. Lett. 2000, 2 (21), 3373-3376. https://doi.org/10.1021/ol006473s.
(67) Lee, J. Y.; Song, K. W.; Song, H. J.; Moon, D. K. Synthesis and Photovoltaic Property of Donor-Acceptor Type Conjugated Polymer Containing Carbazole and 4,7-Dithiazolylbenzothiadiazole Moiety Utilized as a Promising Electron Withdrawing Unit. Synth. Met. 2011, 161 (21-22), 2434-2440. https://doi.org/10.1016/j.synthmet.2011.09.021.
(68) Torun, L.; Madras, B. K.; Meltzer, P. C. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of 3-Biaryl-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic Acid Methyl Esters. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20 (8), 2762-2772. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2012.01.053.
(69) Zoppellaro, G.; Ivanova, A.; Enkelmann, V.; Geies, A.; Baumgarten, M. Synthesis, Magnetic Properties and Theoretical Calculations of Novel Nitronyl Nitroxide and Imino Nitroxide Diradicals Grafted on Terpyridine Moiety. Polyhedron 2003, 22 (14-17), 20992110. https://doi.org/10.1016/S0277-5387(03)00258-4.
(70) Aroua, S.; Todorova, T. K.; Hommes, P.; Chamoreau, L.-M.; Reissig, H.-U.; Mougel, V.; Fontecave, M. Synthesis, Characterization, and DFT Analysis of Bis-Terpyridyl-Based Molecular Cobalt Complexes. Inorg. Chem. 2017, 56 (10), 5930-5940. https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.7b00595.
(71) Komiyama, T.; Minami, Y.; Hiyama, T. Aryl(Triethyl)Silanes for Biaryl and Teraryl Synthesis by Copper(II)-Catalyzed Cross-Coupling Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55 (51), 15787-15791. https://doi.org/10.1002/anie.201608667.
(72) Colombe, J. R.; DeBergh, J. R.; Buchwald, S. L. Synthesis of Heteroaryl Sulfonamides from Organozinc Reagents and 2,4,6-Trichlorophenyl Chlorosulfate. Org. Lett. 2015, 17 (12), 3170-3173. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b01540.
(73) Torrado, A.; Imperiali, B. New Synthetic Amino Acids for the Design and Synthesis of Peptide-Based Metal Ion Sensors. J. Org. Chem. 1996, 61 (25), 8940-8948. https://doi.org/10.1021/jo961466w.
(74) Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Ruvinskaya, J. O.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Facile Access to 2-Acyloxy-, Aryloxy- and Alkenyloxy-2H-azirines via an S^2'-S^2' Cascade in 2-Halo-2H-azirines. Org. Biomol. Chem. 2018, 16 (17), 3248-3257. https://doi.org/10.1039/C8OB00553B.
(75) Duan, X. KI/TBHP-Mediated Oxidative Cross-Coupling of Enamines and Carboxylic Acids under Metal-Free Conditions: A Facile Access to Functionalized 2H-Azirines. Tetrahedron Lett. 2016, 5.
(76) Pinho e Melo, T. M. V. D.; Lopes, C. S. J.; Antonio M. d'A. Rocha Gonsalves,; Beja, A. M.; Paixao, J. A.; Silva, M. R.; Alte da Veiga, L. Reactivity of 2-Halo-2H-Azirines. 1. Reactions with Nucleophiles. J. Org. Chem. 2002, 67 (1), 66-71. https://doi.org/10.1021/jo010504v.
(77) Palacios, F.; Aparicio, D.; Ochoa de Retana, A. M.; de los Santos, J. M.; Gil, J. I.; Alonso, J. M. Asymmetric Synthesis of 2H-Azirines Derived from Phosphine Oxides Using Solid-Supported Amines. Ring Opening of Azirines with Carboxylic Acids. J. Org. Chem. 2002, 67 (21), 7283-7288. https://doi.org/10.1021/jo025995d.
(78) Krogh-Jespersen, K.; Young, C. M.; Moss, R. A.; Wiostowski, M. Azirinyl and Diazirinyl (Chloride) Ion Pairs as Intermediates. Tetrahedron Lett. 1982, 23 (23), 23392342. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(00)87336-0.
(79) Alves, M. J.; Bickley, J. F.; Gilchrist, T. L. Diastereoselectivity in the Addition and Cycloaddition Reactions of a Chiral Ester of 2H-Azirine-3-carboxylic Acid. J. Chem. Soc. Perkin 1 1999, No. 11, 1399-1402. https://doi.org/10.1039/a902182e.
(80) Agafonova, A. V.; Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Starova, G. L.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(Di/tri/tetraazolyl)-2H-azirine-2-carboxylates by Halogen Substitution: Evidence for an S^2'-S^2' Cascade Mechanism. J. Org. Chem. 2018, 83 (21), 13473-13480. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02295.
(81) Duan, X.; Yang, K.; Lu, J.; Kong, X.; Liu, N.; Ma, J. Base-Mediated Cascade Substitution-Cyclization of 2H-Azirines: Access to Highly Substituted Oxazoles. Org Lett 2017, 4.
(82) Synthesis of Pyrazolo[1,5-a]pyridines via Azirines: Preparation of 2-(3-Bromophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyralolo[1,5-a]pyridine. Org. Synth. 2009, 86, 18. https://doi.org/10.15227/orgsyn.086.0018.
(83) Pfefferkorn, J. A.; Tu, M.; Filipski, K. J.; Guzman-Perez, A.; Bian, J.; Aspnes, G. E.; Sammons, M. F.; Song, W.; Li, J.-C.; Jones, C. S.; Patel, L.; Rasmusson, T.; Zeng, D.; Karki, K.; Hamilton, M.; Hank, R.; Atkinson, K.; Litchfield, J.; Aiello, R.; Baker, L.; Barucci, N.; Bourassa, P.; Bourbounais, F.; D'Aquila, T.; Derksen, D. R.; MacDougall, M.; Robertson, A. The Design and Synthesis of Indazole and Pyrazolopyridine Based Glucokinase Activators for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22 (23), 7100-7105. https://doi.org/10.1016Zj.bmcl.2012.09.082.
(84) Dore, A.; Asproni, B.; Scampuddu, A.; Pinna, G. A.; Christoffersen, C. T.; Langgard, M.; Kehler, J. Synthesis and SAR Study of Novel Tricyclic Pyrazoles as Potent
Phosphodiesterase 10A Inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 181-193. https://doi.org/10.1016Zj.ejmech.2014.07.020.
(85) Rajaguru, K.; Mariappan, A.; Muthusubramanian, S.; Bhuvanesh, N. Divergent Reactivity of a-Azidochalcones with Metal P-Diketonates: Tunable Synthesis of Substituted Pyrroles and Indoles. Org. Chem. Front. 2017, 4 (1), 124-129. https://doi.org/10.1039/C6QO00541A.
(86) Catalan, J.; Elguero, J. Basicity and Acidity of Azoles. In Advances in Heterocyclic Chemistry; Elsevier, 1987; Vol. 41, pp 187-274. https://doi.org/10.1016/S0065-2725(08)60162-2.
(87) An, D.; Guan, X.; Guan, R.; Jin, L.; Zhang, G.; Zhang, S. Organocatalyzed Nucleophilic Addition of Pyrazoles to 2H-Azirines: Asymmetric Synthesis of 3,3-Disubstituted Aziridines and Kinetic Resolution of Racemic 2H-Azirines. Chem. Commun. 2016, 52 (75), 11211-11214. https://doi.org/10.1039/C6CC06388H.
(88) Agafonova, A. V.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(2-Pyridyl)-2H-azirines via Metal-Free C-C Cross-Coupling of Bromoazirines with 2-Stannylpyridines. Org. Lett. 2021, 23 (20), 8045-8049. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c03060.
(89) Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Stannyl Radical-Mediated Synthesis of 6H-1,3-Oxazin-6-ones from 2-Acyloxyazirines or Whether Free Radicals Can Open the Azirine Ring? Org. Chem. Front. 2022, 9 (15), 4118-4127. https://doi.org/10.1039/D2QO00783E.
(90) Nicolaou, K. C.; Edmonds, D. J.; Bulger, P. G. Cascade Reactions in Total Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45 (43), 7134-7186. https://doi.org/10.1002/anie.200601872.
(91) Lu, L.-Q.; Chen, J.-R.; Xiao, W.-J. Development of Cascade Reactions for the Concise Construction of Diverse Heterocyclic Architectures. Acc. Chem. Res. 2012, 45 (8), 1278-1293. https://doi.org/10.1021/ar200338s.
(92) Nicolaou, K. C.; Chen, J. S. The Art of Total Synthesis through Cascade Reactions. Chem. Soc. Rev. 2009, 38 (11), 2993. https://doi.org/10.1039/b903290h.
(93) Jiang, Y.; McNamee, R. E.; Smith, P. J.; Sozanschi, A.; Tong, Z.; Anderson, E. A. Advances in Polycyclization Cascades in Natural Product Synthesis. Chem. Soc. Rev. 2021, 50 (1), 58-71. https://doi.org/10.1039/D0CS00768D.
(94) Huang, H.-M.; Garduño-Castro, M. H.; Morrill, C.; Procter, D. J. Catalytic Cascade Reactions by Radical Relay. Chem. Soc. Rev. 2019, 48 (17), 4626-4638. https://doi.org/10.1039/C8CS00947C.
(95) McCarroll, A. J.; Walton, J. C. Programming Organic Molecules: Design and Management of Organic Syntheses through Free-Radical Cascade Processes. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40 (12), 2224-2248. https://doi.org/10.1002/1521-3773(20010618)40:12<2224::AID-ANIE2224>3.0.C0;2-F.
(96) Crimmins, M. T.; Wang, Z.; McKerlie, L. A. Double Diastereoselection in Intramolecular Photocycloadditions: A Radical Rearrangement Approach to the Total Synthesis of the Spirovetivane Phytoalexin (±)-Lubiminol. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120 (8), 1747-1756. https://doi.org/10.1021/ja973824y.
(97) Renaud, P.; Andrau, L.; Schenk, K. First Example of Chelation Control during Radical Cascade Reactions of P-Hydroxyester Derivatives. Synlett 1999, 1999 (9), 14621464. https://doi.org/10.1055/s-1999-2836.
(98) Rawal, V. H.; Newton, R. C.; Krishnamurthy, V. Synthesis of Carbocyclic Systems via Radical-Induced Epoxide Fragmentation. J. Org. Chem. 1990, 55 (18), 5181-5183. https://doi.org/10.1021/jo00305a001.
(99) Aube, J.; Peng, X.; Wang, Y.; Takusagawa, F. New Copper(I)-Catalyzed Reactions of Oxaziridines: Stereochemical Control of Product Distribution. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114 (13), 5466-5467. https://doi.org/10.1021/ja00039a091.
(100) Pokhriyal, A.; Singh Karki, B.; Kant, R.; Rastogi, N. Redox-Neutral 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2H-Azirines with 2,4,6-Triarylpyrylium Salts under Visible Light Irradiation. J. Org. Chem. 2021, 86 (6), 4661-4670. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00082.
(101) Cai, B.-G.; Chen, Z.-L.; Xu, G.-Y.; Xuan, J.; Xiao, W.-J. [3 + 2]-Cycloaddition of 2H-Azirines with Nitrosoarenes: Visible-Light-Promoted Synthesis of 2,5-Dihydro-1,2,4-
Oxadiazoles. Org. Lett. 2019, 21 (11), 4234-4238. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b01416.
(102) Zeng, T.-T.; Xuan, J.; Ding, W.; Wang, K.; Lu, L.-Q.; Xiao, W.-J. [3+2] Cycloaddition/Oxidative Aromatization Sequence via Photoredox Catalysis: One-Pot Synthesis of Oxazoles from 2H-Azirines and Aldehydes. Org. Lett. 2015, 17 (16), 40704073. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b01994.
(103) Wang, H.; Ren, Y.; Wang, K.; Man, Y.; Xiang, Y.; Li, N.; Tang, B. Visible Light-Induced Cyclization Reactions for the Synthesis of 1,2,4-Triazolines and 1,2,4-Triazoles. Chem. Commun. 2017, 53 (69), 9644-9647. https://doi.org/10.1039/C7CC04911K.
(104) Auricchio, S.; Grassi, S.; Malpezzi, L.; Sarzi Sartori, A.; Truscello, A. M. New Cleavage of the Azirine Ring by Single Electron Transfer: The Synthesis of 2H-Imidazoles, Pyridazines and Pyrrolines. Eur. J. Org. Chem. 2001, 2001 (6), 1183-1187. https://doi.org/10.1002/1099-0690(200103)2001:6<1183::AID-EJOC1183>3.0.CO;2-G.
(105) Zhao, M.-N.; Ren, Z.-H.; Yang, D.-S.; Guan, Z.-H. Iron-Catalyzed Radical Cycloaddition of 2H-Azirines and Enamides for the Synthesis of Pyrroles. Org. Lett. 2018, 20 (5), 1287-1290. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b04007.
(106) Auricchio, S.; Truscello, A. M.; Lauria, M.; Meille, S. V. Ambivalent Role of Metal Chlorides in Ring Opening Reactions of 2H-Azirines: Synthesis of Imidazoles, Pyrroles and Pyrrolinones. Tetrahedron 2012, 68 (36), 7441-7449. https://doi.org/10.1016/j.tet.2012.06.069.
(107) Wang, Y.-F.; Toh, K. K.; Lee, J.-Y.; Chiba, S. Synthesis of Isoquinolines from a-Aryl Vinyl Azides and Internal Alkynes by Rh-Cu Bimetallic Cooperation. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50 (26), 5927-5931. https://doi.org/10.1002/anie.201101009.
(108) Cen, J.; Wu, Y.; Li, J.; Huang, L.; Wu, W.; Zhu, Z.; Yang, S.; Jiang, H. Switchable Reactivity between Vinyl Azides and Terminal Alkyne by Nano Copper Catalysis. Org. Lett. 2019, 21 (7), 2090-2094. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b00373.
(109) Chen, F.; Shen, T.; Cui, Y.; Jiao, N. 2,4- vs 3,4-Disubsituted Pyrrole Synthesis Switched by Copper and Nickel Catalysts. Org. Lett. 2012, 14 (18), 4926-4929. https://doi.org/10.1021/ol302270z.
(110) Risberg, E.; Fischer, A.; Somfai, P. Asymmetric Radical Additions of Trialkylboranes to 2#-Azirine-3-Carboxylates. Chem. Commun. 2004, No. 18, 20882089. https://doi.org/10.1039/b408532a.
(111) Risberg, E.; Fischer, A.; Somfai, P. Lewis Acid-Catalyzed Asymmetric Radical Additions of Trialkylboranes to (1R,2S,5R)-2-(1-Methyl-1-phenylethyl)-5-methylcyclohexyl-2H-azirine-3-carboxylate. Tetrahedron 2005, 61 (35), 8443-8450. https://doi.org/10.1016/j.tet.2005.06.076.
(112) Zinad, D. S.; Mahal, A.; Mohapatra, R. K.; Sarangi, A. K.; Pratama, M. R. F. Medicinal Chemistry of Oxazines as Promising Agents in Drug Discovery. Chem. Biol. Drug Des. 2020, 95 (1), 16-47. https://doi.org/10.1111/cbdd.13633.
(113) Kim, M. C.; Lee, J. H.; Shin, B.; Subedi, L.; Cha, J. W.; Park, J.-S.; Oh, D.-C.; Kim, S. Y.; Kwon, H. C. Salinazinones A and B: Pyrrolidinyl-Oxazinones from Solar Saltern-Derived Streptomyces Sp. KMF-004. Org. Lett. 2015, 17 (20), 5024-5027. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b02495.
(114) Fu, P.; La, S.; MacMillan, J. B. 1,3-Oxazin-6-One Derivatives and Bohemamine-Type Pyrrolizidine Alkaloids from a Marine-Derived Streptomyces Spinoverrucosus. J. Nat. Prod. 2016, 79 (3), 455-462. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.5b00604.
(115) Ansari, N.; Khodagholi, F.; Amini, M. 2-Ethoxy-4,5-diphenyl-1,3-oxazine-6-one Activates the Nrf2/HO-1 Axis and Protects against Oxidative Stress-Induced Neuronal Death. Eur. J. Pharmacol. 2011, 658 (2-3), 84-90. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.02.028.
(116) Aneja, B.; Azam, M.; Alam, S.; Perwez, A.; Maguire, R.; Yadava, U.; Kavanagh, K.; Daniliuc, C. G.; Rizvi, M. M. A.; Haq, Q. Mohd. R.; Abid, M. Natural Product-Based 1,2,3-Triazole/Sulfonate Analogues as Potential Chemotherapeutic Agents for Bacterial Infections. ACS Omega 2018, 3 (6), 6912-6930. https://doi.org/10.1021/acsomega.8b00582.
(117) Ehrnhoefer, D. E.; Skotte, N. H.; Reinshagen, J.; Qiu, X.; Windshügel, B.; Jaishankar, P.; Ladha, S.; Petina, O.; Khankischpur, M.; Nguyen, Y. T. N.; Caron, N. S.; Razeto, A.; Meyer zu Rheda, M.; Deng, Y.; Huynh, K. T.; Wittig, I.; Gribbon, P.; Renslo, A. R.; Geffken, D.; Gul, S.; Hayden, M. R. Activation of Caspase-6 Is Promoted by a
Mutant Huntingtin Fragment and Blocked by an Allosteric Inhibitor Compound. Cell Chem. Biol. 2019, 26 (9), 1295-1305.e6. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2019.07.001.
(118) Mei, M.; Anand, D.; Zhou, L. Divergent Conversion of N -Acyl-Isoxazol-5(2H)-Ones to Oxazoles and 1,3-Oxazin-6-ones Using Photoredox Catalysis. Org. Lett. 2019, 21 (10), 3548-3553. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b00903.
(119) Yamaoto, Y.; Morita, Y.; Minami, K. 1,3-Oxazines and Related Compounds. XII Facile Synthesis of 2,4-Disubstituted 6H-1,3-Oxazin-6-ones. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1986, 34 (5), 1980-1986. https://doi.org/10.1248/cpb.34.1980.
(120) Chen, M.; Ren, Z.-H.; Wang, Y.-Y.; Guan, Z.-H. Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation of the Alkenyl C-H Bonds of Enamides: Synthesis of 1,3-Oxazin-6-ones. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (52), 14196-14199. https://doi.org/10.1002/anie.201307942.
(121) Liu, K.; Zou, M.; Lei, A. Aerobic Oxidative Carbonylation of Enamides by Merging Palladium with Photoredox Catalysis. J. Org. Chem. 2016, 81 (16), 7088-7092. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b00965.
(122) Zhang, Z.; Zhu, C.-J.; Miao, M.; Han, J.-L.; Ju, T.; Song, L.; Ye, J.-H.; Li, J.; Yu, D.-G. Lactonization of C(Sp2)-H Bonds in Enamides with CO2. Chin. J. Chem. 2018, 36 (5), 430-436. https://doi.org/10.1002/cjoc.201700805.
(123) Luisa Gelmi, M.; Almirante, N.; Scarpellini, C. 5-Hydroxy-1,3-Oxazin-6(6H)-ones from 6-Aza- 1,5-dioxaspiro[2.4]hept-6-en-4-ones. HETEROCYCLES 1991, 32 (6), 11811187. https://doi.org/10.3987/COM-91-5729.
(124) Encyclopedic Dictionary of Polymers; Gooch, J. W., Ed.; Springer New York: New York, NY, 2011. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-6247-8.
(125) Sakharov, P. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Regiodivergent Synthesis of Butenolide-Based a- and ß-Amino Acid Derivatives via Base-Controlled Azirine Ring Expansion. Org. Lett. 2020, 22 (8), 3023-3027. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c00793.
(126) Smetanin, I. A.; Novikov, M. S.; Agafonova, A. V.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Kudryavtsev, I. V.; Terpilowski, M. A.; Serebriakova, M. K.; Trulioff, A. S.;
Goncharov, N. V. A Novel Strategy for the Synthesis of Thermally Stable and Apoptosis-Inducing 2,3-Dihydroazetes. Org Biomol Chem 2016, 14 (19), 4479-4487. https://doi.org/10.1039/C6OB00588H.
(127) Smetanin, I. A.; Novikov, M. S.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Starova, G. L.; Yufit, D. S. 4-Halo-2-azabuta-1,3-dienes as Intermediates in the Rhodium Carbenoid-Initiated Transformation of 2-Halo-2#-azirines into 2,3-Dihydroazetes and 2,5-Dihydrooxazoles. Tetrahedron 2015, 71 (28), 4616-4628. https://doi.org/10.1016/j.tet.2015.05.022.
(128) Zhao, F.; Liu, X.; Qi, R.; Zhang-Negrerie, D.; Huang, J.; Du, Y.; Zhao, K. Synthesis of 2-(Trifluoromethyl)oxazoles from P-Monosubstituted Enamines via PhI(OCOCF3)2-Mediated Trifluoroacetoxylation and Cyclization. J. Org. Chem. 2011, 76 (24), 1033810344. https://doi.org/10.1021/jo202070h.
Saint Petersburg State University
Manuscript copyright
Anastasiya V. Agafonova Mechanistic and synthetic aspects of nucleophilic substitution in the azirine cycle
1.4.3. Organic chemistry
Dissertation is submitted for the degree of candidate of chemical sciences
Translation from Russian
Supervisor: Professor, Doctor of Science Novikov M. S.
Saint Petersburg 2023
CONTENTS
1. INTRODUCTION.....................................................................................................170
2. LITERATURE REVIEW.........................................................................................173
2.1. General methods for the preparation of 2H-azirines.............................................173
2.1.1. Neber rearrangement......................................................................................173
2.1.2. Decomposition of vinyl azides.......................................................................177
2.1.3. Oxidative cyclization of enamines..................................................................180
2.1.4. Isomerization of isoxazolones and isoxazoles................................................185
2.1.5. Oxidation of aziridines...................................................................................188
2.1.6. Cyclization of diazooxime esters....................................................................189
2.1.7. Reactions of azirines that proceed with the preservation of the azirine system ..................................................................................................................................190
2.2. Methods for the preparation of 2-halo-2H-azirines..............................................196
3. RESULTS AND DISCUSSION................................................................................200
3.1. Synthesis of starting compounds...........................................................................202
3.1.1. Synthesis of 2-halo-2H-azirines 1a-zd..........................................................203
3.1.2. Synthesis of organoelement derivatives of heterocycles 6a-p.......................204
3.2. Reactions of 2-halogenazirines with O-nucleophiles74.........................................205
3.2.1. Reactions with carboxylic acids salts 2a-e....................................................206
3.2.2. Reactions with carboxylic acids 3a-zy..........................................................207
3.2.3. Mechanism of substitution of halogen with O-nucleophiles..........................213
3.3. Reactions of 2-halogenazirines with N-nucleophiles: NH-azoles80......................216
3.3.1. Synthesis of 2-azolylazirines..........................................................................217
3.3.2. Reaction mechanism of azirines 1 with pyrazole...........................................222
3.4. Reactions of 2-halogenazirines with N-nucleophiles: 2-stannylpyridines88.........224
3.4.1. Synthesis of 2-(pyridin-2-yl)azirines..............................................................225
3.4.2. The mechanism of formation of 2-(pyridin-2-yl)azirines...............................229
3.5. Radical transformations of 2-carbonyloxy-2#-azirines89.....................................231
3.5.1. Synthesis of 5-hydroxy-6#-1,3-oxazin-6-ones..............................................234
3.5.2. Synthesis of oxazoles and oxazinone-oxazole pairs.......................................239
3.5.3. Mechanisms of formation of oxazinones and oxazoles..................................241
4. CONCLUSIONS........................................................................................................245
5. EXPERIMENTAL SECTION.................................................................................246
5.1. Starting compounds synthesis...............................................................................247
5.1.1. 2-Halo-2#-azirines.........................................................................................247
5.1.2. Synthesis of organoelement derivatives of heterocycles................................255
5.2. Synthesis of 2-acyloxy-, 2-aryloxy-, 2-alkenyloxy-2#-azirines...........................258
5.3. Synthesis of 2-azolyl-2#-azirines.........................................................................278
5.4. Synthesis of 2-(pyridin-2-yl)-2#-azirines.............................................................286
5.4.1. Synthesis of 1,3-oxazin-6-ones and oxazoles.................................................293
5.4.2. Scaling up the synthesis of 1,3-oxazin-6-one 13b..........................................306
LIST OF ABBRIVERSIONS.......................................................................................307
REFERENCES..............................................................................................................310
1. INTRODUCTION
Relevance of the research topic. 2H-azirines are an important class of organic compounds, many of which are widely used in organic synthesis,12 and are increasingly becoming objects of biological research.3 The steadily growing interest in these compounds is associated with the unusually rich chemistry of the strained three-membered azirine ring, which opens up access to a variety of nitrogen-containing compounds, primarily of the heterocyclic series, many of which have a unique structure and are inaccessible to other methods. Numerous intra- and intermolecular reactions of the azirine ring, including addition reactions at the C=N bond, and reactions accompanied by the selective opening of a three-membered ring at one of the three bonds of the ring, underlie effective methods for the preparation of aziridine derivatives, larger heterocycles, their ortho-, and spiro-condensed derivatives, as well as various acyclic nitrogen-containing compounds. Despite the high tendency of the azirine ring to open under the action of a wide variety of reagents, in some cases, it is still possible to carry out the transformation of the molecule with the preservation of the azirine system. The practical significance of such reactions can hardly be overestimated since the inclusion of the "azirine from azirine" step in the multistage classical linear approach for synthesizing azirine derivatives turns it into a more economical convergent approach, which is especially important when synthesizing libraries of related structures. This study is devoted to the development of such methods for azirine synthesis.
The extent of the elaboration of the research topic. Despite the fact that there are many methods for obtaining a wide variety of azirine derivatives, with the help of which a rather large number of them were synthesized, only single examples of synthesis based on the modification of the azirine ring and proceeding according to the "azirine from azirine" type are known. These unusual processes have not been previously studied in detail, and prior to our studies, there was no information in the literature about the mechanisms of reactions occurring in the azirine cycle while maintaining its integrity.
Aims and objectives of the research. The main goal of the work was to develop a method for the synthesis of highly functionalized azirines by halogen substitution in derivatives of 2-halo-2H-azirine-2-carboxylic acids as an effective method for the
structural modification of the azirine system, as well as to study the synthetic potential of these reactions.
The range of tasks, the solution of which ensured the achievement of the set goals:
• synthesis of a wide range of derivatives of 2-halo-2H-azirine-2-carboxylic acids;
• selection of optimal conditions for reactions of derivatives of 2-halo-2H-azirine-2-carboxylic acids with O- and N-nucleophiles, as well as determination of the limits of their applicability;
• experimental and theoretical study of the mechanisms of substitution reactions in the azirine cycle;
• evaluation of the synthetic potential of the synthesized derivatives of 2-acyloxy-2H-azirine-2-carboxylic acids as potential substrates for radical cascade reactions.
Scientific novelty and practical applicability. In the course of the dissertation research, effective methods were developed for the synthesis of derivatives of 2-acyloxy-2H-azirines, 2-(azol-1-yl)-2H-azirines, and 2-(pyridin-2-yl)-2H-azirines from 2-halogen-2H-azirines and the corresponding O- and N-nucleophiles. The mechanisms of these transformations based on the S^2' substitution of the halogen atom in the starting 2-halogenazirine are proposed. The synthetic significance of the obtained compounds was demonstrated by the example of a new radical transformation of 2-acyloxy-2H-azirin-2-carboxylates into hard-to-reach functionalized derivatives of 1,3-oxazin-6-one.
Structure of the work. The dissertation materials are presented on 158 pages (English version). The dissertation consists of an introduction, a literature review, results and discussion, conclusions, an experimental section, a list of abbreviations, and references (128 titles). The review consists of two parts, the first of which is devoted to general methods for the formation of the 2H-azirine ring, and the second to methods applicable to the synthesis of 2-halo-2H-azirines. The results and discussion part includes consideration of the reactions of derivatives of 2-halo-2H-azirine-2-carboxylic acids with O- and N-nucleophiles, as well as an illustration of the synthetic applicability of the products obtained by the example of radical transformations of 2-acyloxy-2H-azirines. The
experimental part presents the methods for the synthesis of compounds, and their physical and spectral characteristics.
Work approbation. Based on the dissertation materials, 4 articles were published in journals indexed by Scopus:
5. Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Ruvinskaya, J. O.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Facile Access to 2-Acyloxy-, Aryloxy-and Alkenyloxy-2H-azirines via an Sn2'-Sn2' Cascade in 2-Halo-2H-azirines. Org. Biomol. Chem. 2018, 16 (17), 3248-3257. https://doi.org/10.1039/C8OB00553B.
6. Agafonova, A. V.; Rostovskii, N. V.; Smetanin, I. A.; Starova, G. L.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(Di/tri/tetraazolyl)-2H-azirine-2-carboxylates by Halogen Substitution: Evidence for an Sn2'-Sn2' Cascade Mechanism. J. Org. Chem. 2018, 83 (21), 13473-13480. https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02295.
7. Agafonova, A. V.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Synthesis of 2-(2-Pyridyl)-2H-azirines via Metal-Free C-C Cross-Coupling of Bromoazirines with 2-Stannylpyridines. Org. Lett. 2021, 23 (20), 8045-8049. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c03060.
8. Agafonova, A. V.; Sakharov, P. A.; Smetanin, I. A.; Rostovskii, N. V.; Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S. Stannyl Radical-Mediated Synthesis of 6H-1,3-Oxazin-6-ones from 2-Acyloxyazirines or Whether Free Radicals Can Open the Azirine Ring? Org. Chem. Front. 2022, 9 (15), 4118-4127. https://doi.org/10.1039/D2QO00783E. The results of the work were reported at the International Conference on Chemistry
for Young Scientists "Mendeleev" (Saint Petersburg, 2019) and International Student Conference "Science and Progress" (Saint Petersburg, 2020).
2. LITERATURE REVIEW
2H-Azirines, due to their high reactivity due to the presence of a strained cycle and carbon-nitrogen double bond, are promising synthetic blocks for the preparation of a wide range of nitrogenous heterocycles and acyclic nitrogen-containing compounds.1,2 In addition, in recent years, studies of the biological activity of compounds of the azirine series have begun to be carried out.3 For example, racemic forms of azirine-2-carboxylic acids have been found to have antibacterial activity.4 Thus, the development of new and modification of old approaches to the preparation of 2H-azirines is of interest for both synthetic organic and medicinal chemistry.
This section will discuss general methods for the synthesis of 2H-azirines and methods intended for the preparation of 2-halogenazirines, which, as will be shown below (see Section 3), have proven to be suitable substrates for azirine ring refunctionalization reactions.
2.1. General methods for the preparation of 2H-azirines
2.1.1. Neber rearrangement
To obtain 2,3-di- and 2,2,3-trisubstituted azirines, the method based on the Neber rearrangement is most often used. The classical version of the Neber rearrangement consists of the base-promoted conversion of O-substituted oximes 1, mainly sulfonates, to the corresponding 2H-azirines 2 (Scheme 1).5 A similar reaction involving N,N,N-trimethylhydrazinium iodide is called the modified Neber rearrangement.6
In cases where the starting substrate for the Neber rearrangement contains an anion-stabilizing group, it is said to be activated with respect to the rearrangement. Otherwise, in the absence of an anion-stabilizing group, strong bases are used to effect the cyclization and a modified version of the rearrangement is used. It was proposed to use TrONa in 'PrOH (Scheme 2, reaction 1)7 or NaH in DMSO (Scheme 2, reaction 2)8 for the synthesis of azirines from non-activated substrates.
Scheme 1
base
N 2
LG = 0S02Ar, OMs, OCOR, OCONHMe, +NMe3 I"
Ph
NNMe3l 3
'PrONa,'PrOH Ph~
35-40 °C, 1.5 h N
4 (80%)
NaH, DMSO
rt, 6 h
5 NNMe3l
(2)
For activated substrates, weaker bases can be used. For example, triethylamine (TEA) was used to prepare 2H-azirine-2-carboxylate 8 from O-sulfonyl oxime 7 (Scheme 3).9
Scheme 3
OEt
TEA
PhMe, 40 °C, 16 h
Another example of a TEA-promoted Neber rearrangement occurring under very mild conditions was described in relation to the synthesis of 2-trifluoromethyl-substituted azirines 10 (Scheme 4).10 The method allows one-pot sulfonylation of the starting oxime 9.
NOH
Ar
CF,
Scheme 4
MsCI, TEA
Alk
DCM, -20 °C-»rt, 72 h
Alk
Arv
10 (45-97%)
In 2016, the Neber method was adapted for the synthesis of 2H-azirines in a flow reactor.11 The flow system made it possible to combine the stages of obtaining sulfo-
derivatives of oximes 11 and their subsequent 3-exo-trig-cyclization to 2H-azirines 12, which reduced the total synthesis time to 20 minutes (Scheme 5).
Scheme 5
NOH
Ar
Ar2
MeCN
+ TEA
MsCI
11
MeCN
Ar
Py, Si02
Ar2
N
12 (77-87%)
Bases that are weaker than those listed above can also be used in the Neber rearrangement, such as K2CO3 (Scheme 6, reaction 1)12 or N2CO3 (Scheme 6, reaction 2).13 In the examples below, they were used to obtain azirines 14,16, spiro-fused with the pyrazolone system
Scheme 6
R3
R2 )=NOCOCCI3
K2co3
N
I
R
Et20, 35 °C, 2 h
1 13
14 (38-64%)
R1 = Me, Bz, Ph; R* = H, Me; R3 = H, Me, Ph, 2-thienyl
»2 _
3 _
(1)
NHOH
TsCI, Na2C03
MeCN, rt
16 (56-94%)
r1 = Ar; R* = Me, Ph; R3 = Me, Ar, furan-2-yl, Bz
>2 _
3 _
(2)
Lately, methods began to appear that made it possible to implement the enantioselective variant of the Neber rearrangement. One of the first in this field was the work, the authors of which proposed the use of an enantiomerically pure tertiary amine, quinidine, as a base for the cyclization of sulfonyl oximes 17 (Scheme 7, reaction 1).14 Similar conditions were used for the synthesis of phosphonate derivatives 20, the enantiomeric excess obtained in this case turned out to be comparable (Scheme 7, reaction 2).15
Alk
, quinidine Alk1^ ^C02Alk2 C02Alk2 ---- V7
NOTs PhMe, 0 °C, 24 h N
17 18 (29-85%)
44-82% ee
(1)
Alk
P(0)(0Et)2 . NOTs PhH, rt, 8 h
19
quinidine Alk1^ xCQ2Alk2
N
20 (95-96%) 30-82% ee
(2)
quinidine =
MeO
To obtain chiral spirocyclic indolinone-containing azirines 23 from in situ generated isatin ketoximes 21 and TsCl, it was proposed to use N2CO3 as a base and (DHQD)2PHAL 22 as an organocatalyst providing enantioselectivity of the process with ee from 60 to 82% (Scheme 8).16
Scheme 8 _— (DHQD)2PHAL =
HON
MeO
H,
N-N
? Vo, /
\ / ' r H
O r.
22 ^N'"
„OMe
TsCl, Na2C03, THF, -40 °C, 24 h
R = Alk, Ar
Me
23 (64-94%) 60-82% ee
Higher enantioselectivity in the formation of an azirine ring from oximes 24 was achieved using a modified chiral thiourea 25 as an organocatalyst (Scheme 9).17 In this case, the selectivity of formation of the (R)-isomer of azirine 26 is explained by the formation of a double hydrogen bond between the N-H hydrogen atoms of urea 25 and the oxygens of the S=O groups of the tosylate fragment of oxime 24.
9\ C02CHPh2
F^C v N N 25
■ H N n-n
_TSCI, K2C03_^ A^JL^
AT^^N PhMe, 0 °C, 48 h N PMB
24 PMB 26 (44-57%)
8-92% ee
2.1.2. Decomposition of vinyl azides
A more universal method used not only for the synthesis of di- and trisubstituted azirines, but also monosubstituted azirines 28, is the decomposition of vinyl azides 27, which is carried out under thermolysis or photolysis conditions (Scheme 10). The efficiency of decomposition of vinyl azides is determined by several factors at once: reaction time, temperature, solvent, concentration, as well as electronic and steric effects of substituents in the azide substrate.18
Scheme 10
N3 ho or heat or MW
R== ^ N
27 28
Based on the photolysis of cyclic vinyl azides, a method was developed for the synthesis of bicyclic derivatives of 2H-azirine 30 (Scheme 11).19 The starting azides were obtained from cyclic dienes 29 in two stages via addition of IN3 to the diene and dehydrohalogenation under the action of ^BuOK.
Scheme 11
.N
IN3, fBuOK, hu 5-7 I -^ I 5-7
29 30
Certain azirine spiro-derivatives can be obtained from vinyl azides. For example, the low-temperature photolysis of 6-azidofulvenes 31 gives high yields of azirines 32 spiro-fused with the cyclopentadiene system (Scheme 12, reaction 1).20 Thermolysis in benzene
at 80 °C of 9-(1-azodoethylidene)fluorene 33 leads to the formation of 2,2-(2,2'-biphenylene)-3-methyl-2H-azirine 34 (Scheme 12, reaction 2).21
Scheme 12
N,. M
hu
N
CDCI3, -60 °C
R
32 (80-99%)
PhH
80 °C, N2, 2 h
(1)
(2)
34(91%)
Low-temperature photolysis of vinyl azides 35 made it possible to generate isomeric 2-azidoazirines 36 and 37, which were detected and characterized by low-temperature NMR spectroscopy (Scheme 13)22 Further heating of azirines 36 and 37 to room temperature leads to their decomposition into nitriles 38 and 39.
Scheme 13
N,
N,
hu
R2 -^
„1 CDCI3, -50 °C R 35
K N N 1
36 (0-28%) 37 (26-39%)
R
R1 = Ar, R* = H, Alk, CHO
»2 _
R1CN + R2CN 38 39
Later, a method was proposed for fixing unstable 2-azidoazirines 41 by adding acetylenes to them and obtaining the corresponding triazole derivatives 42 (Scheme 14).23
Scheme 14
CN
hu
"C02Me N3 40 CDCI3- "60 °C
N
CN ^ ^C02Me 41 (78%) .
-60 °C->-10°C
y C02Me
A universal method for the preparation of 3-aryl-2H-azirines has been proposed based on the following synthetic sequence: bromination of styrene 43 to dibromo-
derivative 44, introduction of an azide function, and subsequent dehydrobromination of 45, leading to vinyl azide 46, the thermolysis of which in toluene gives the target 3-aryl-2#-azirine 47 (Scheme 15).24
Scheme 15
NaN,
DMSO
X = H, Alk, OAlk, CF3, Hal
PhMe
110 °C
47 (54-63%)
Long-term thermolysis in toluene of vinyl azides 49 generated from triflates 48 using TMSN3 under basic conditions makes it possible to obtain azirines 50 containing a CF3-group in high yields (Scheme 16).25
OTf
Ar" ^ "CF3 48
TMSN3, DBU, KF DCM, 25 °C
Scheme 16
N,
PhMe
Ar
CF,
Ar" V CF3 110 °C, 6-12 h N
49 50 (82-100%)
Microwave irradiation of vinyl azides 51 made it possible to shorten the reaction time and increase the yields of azirines 52 compared to the thermal and photolytic methods for their preparation (Scheme 17).26
Scheme 17
N3 MW -R -
Ar
Ar' 51
R = Alk, Ar, ArCO
R
3-5 min
N
52 (65-90%)
a-Chlorenamines 54, obtained from amides 53, easily enter into a substitution reaction with NaN3, giving unstable vinyl azides 55, which are converted into 3-amino-2H-azirines 56 under the reaction conditions (Scheme 18).27
Scheme 18
CI
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.