МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЕСИНХРОНОЗА ПРИ СМЕННОМ РЕЖИМЕ ТРУДА И ОТДЫХА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Дементьев Михаил Владимирович

• Дементьев Михаил Владимирович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Дементьев Михаил Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о синхронизации ритмов

1.2. Десинхроноз

1.4. Десинхроноз у онкологических больных

1.5. Десинхроноз у машинистов локомотивных бригад

1.6. Методы, применявшиеся для выявления десинхроноза

1.7. Сменная работа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методика первичной обработки полученных данных

2.3. Принципы методики статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Машинисты (предрейсовые наблюдения)

3.2. Машинисты-СМАД

3.3. Группа онко-СМАД

3.4. Группа сравнения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

4.1. Статистические характеристики регрессионных и корреляционных

отношений (коэффициентов регрессии и корреляции) в разных

группах

4.2. Возрастные особенности регрессионных и корреляционных отношений

4.3. Сопряженность регуляторных контуров

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

Машинисты-ПН - предрейсовые осмотры машинистов

Машинисты-СМАД - суточное мониторирование АД у машинистов

Онко-СМАД - группа пациентов с онкологической патологией

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ЧСС - частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы

В индустриально развитых странах около 20% трудоспособного населения имеют сменный график работы [136].

Трудно недооценить негативное воздействие сменного графика работы на здоровье [116,121]: речь идет не только об инициировании соматической патологии, люди, задействованные в сменном труде, более подвержены психосоциальным проблемам, что даже сказывается на частоте разводов [84, 115],. Несмотря на очевидность данных многочисленных исследований о влиянии скользящего графика на здоровье и благосостояние граждан [10, 79, 88, 94, 96, 97, 108, 111, 112, 118, 134, 137], наши знания еще далеки от полного понимания механизмов, лежащих в основе наблюдаемых явлений.

Одним из основных повреждающих механизмов является нарушение в работе циркадианных часов [113, 136, 149], ранее неоднократно показано развитие десинхроноза под воздействием сменной работы [6, 59, 113] и при работе в эктремальных климато-географических условиях [5].

Многие работы посвящены описанию десинхроноза у лиц, работающих по сменам [21, 36, 37, 38, 63, 81, 112, 140]; в том числе, у машинистов локомотивных бригад [11, 43, 60, 63, 71].

Вместе с тем, лишь в немногих работах описаны способы диагностики и объективной оценки десинхроноза. Как правило, предлагается оценивать параметры ритма: изменения амплитуды [90] , фазовые сдвиги [28, 41, 98], изменения длительности периода [28,62], что требует наличия математического и программного аппарата для выявления и описания биологического ритма и тем самым затрудняет массовое использование метода. В настоящее время нет и опубликованных исследований с достаточно представительной выборкой, которые позволили бы создать хронодесмы АД и ЧСС.

Поэтому необходима разработка методов ранней диагностики и количественной оценки выраженности десинхроноза.

Объективно оценивать выраженность десинхроноза можно, вычисляя силу и направленность связи между сопряженными физиологическими контурами [14]. Исследований, в которых одновременно проводились бы и корреляционный, и регрессионный анализы, с учетом достоверности полученных коэффициентов на основе репрезентативных выборок, а также сравнения с полученными показателями у здоровых людей, с целью выявления и количественной оценки десинхроноза найдено не было.

Цель исследования

Разработать метод общедоступной, ранней диагностики и количественной оценки десинхроноза, оценить на этой основе степень развития десинхроноза у лиц с напряженным сменным режимом труда и отдыха.

Задачи исследования

1. Провести корреляционно-регрессионный анализ АД и ЧСС в группах:

- людей, подверженных хроническому десинхронозу и высокой психоэмоциональной нагрузке (как по данным СМАД, так и в условиях предрейсового мониторинга)

- пациентов с онкологическими заболеваниями.

- здоровых людей

2. Проанализировать возможность использования данных амбулаторного (предрейсового мониторинга) наряду со СМАД, с целью расширения контингента лиц, которым будет возможно проводить диагностику в рабочих и домашних условиях.

3. Оценить согласованность в работе сопряженных физиологических контуров (коэффициенты сопряженности)

4. Оценить возрастную динамику изучаемых показателей

5. Сформулировать характеристики и нормативные диапазоны для исследуемых параметров в норме и при патологии.

Научная новизна

Впервые проведено сочетанное применение корреляционного и регрессионного анализа для диагностики десинхронозов.

Впервые, было проведено сравнение регрессионно-корреляционных отношений показателей гемодинамики в четырех репрезентативных выборках:в группе сравнения (студенты и преподаватели РУДН), у машинистов ( предрейсовые наблюдения), машинисты (СМАД), у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Предложена методика оценки не только самих коэффициентов регрессии и корреляции для оценки согласованности работы сопряженных физиологических контуров, но и вторичных коэффициентов (коэффициентов сопряженности).

Предложена и доказана возможность использование предсменных измерений и самомониторирования АД и ЧСС, для оценки десинхроноза. Разработаны критерии оценки степени десинхроноза у:

- лиц, подверженных хроническому десинхронозу

- пациентов с тяжелой соматической патологией

- здоровых людей.

Методология

На первом этапе полученные при измерениях временные ряды очищались от статистических выбросов. Полученные вариационные ряды для каждой группы проверялись на нормальность распределения критерием хи-квадрат. Различия распределений между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Краскела-Уоллеса в рамках программы SPSS Statistics

С помощью приложения Microsoft Excel между рядами наблюдений ДАД-САД, ЧСС-САД и ЧСС-ДАД вычисляли попарно коэффициенты корреляции и уравнения линейной регрессии. Среди результатов, полученных у к каждого испытуемого, учитывали соответствующие коэффициенты корреляции (r), регрессионный коэффициент (b), его стандартную ошибку (SE) и вероятность нулевой гипотезы (P<0,05); за нулевую гипотезу принималось отсутствие значимой регрессионной зависимости при сопоставлении рядов наблюдений.

На основе исходных коэффициентов корреляции и регрессии сопряженных параметров гемодинамики, для оценки согласованности в работе сопряженных физиологических контуров рассчитывали вторичные коэффициенты регрессии и корреляции, названные нами коэффициентами сопряженности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлено, что поскольку многие физиологические параметры, в том числе параметры гемодинамики, являются результатом взаимодействия сразу нескольких контуров, изменение работы одного из них меняет функциональные отношения и в остальных.

Степень таких изменений определяется характером и силой связи между взаимодействующими контурами. Диагностика таких изменений возможна на основе сочетанного применения регрессионного и корреляционного анализов.

Преимущество использования корреляционного и регрессионного анализов в практической деятельности заключается в том, что они не требуют использования сложных программ, а могут производиться простым пользователем в рамках пакета Microsoft Excell.

Возможность диагностики десинхроноза как донозологического состояния позволит судить о работоспособности и надежности работников, а также выявлять обследуемых, на донозологическом этапе, когда они имеет

показатели АД, ЧСС, не выходящие за границы нормы, а значит остаются вне поля зрения лечащего врача.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследования является когортным, носит продольный характер. Наблюдения проводили, используя метод суточного мониторирования артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также в рамках автоматизированной системы предрейсового медицинского осмотра аппаратно-программным комплексом КАПД-01-ст «Системные технологии».

Диагностика и количественная оценка выраженности десинхроноза проводились на основе комплексного корреляционно-регрессионного анализа параметров гемодинамики.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Расчет коэффициентов регрессии и корреляции между сопряженными физиологическими контурами позволяет объективно оценить наличие и степень выраженности десинхроноза.

2. Высокие статистически значимые коэффициенты сопряженности (вторичные коэффициенты регрессии и корреляции) свидетельствуют о том, что в организме согласованно изменяются не только связи и физиологические параметры в пределах каждого контура регуляции, но и совместные реакции управления разными контурами.

3. Изолированная оценка силы связи (коэффициентов корреляции) между сопряженными физиологическими функциями не достаточна для диагностики десинхроноза, без оценки их взаимных регрессионных зависимостей.

4. С возрастом происходит отчетливое снижение степени согласованности и силы связи взаимосвязанных физиологических контуров.

Степень достоверности

Суточное мониторирование артериального давления и частоты сердечных сокращений, предрейсовые медицинские осмотры проводили на оборудовании, сертифицированном для данного вида работ, прошедшем заводскую проверку и калибровку.

Данное исследование выполнено при достаточном объеме выборки. В работе использовались методы статистической обработки, соответствующие поставленным задачам. Полученные выводы основаны только на статистически достоверных расчетах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЕСИНХРОНОЗА ПРИ СМЕННОМ РЕЖИМЕ ТРУДА И ОТДЫХА»

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались на заседании проблемной комиссии РАМН «Хронобиология и хрономедицина» Москва 2011; на 12-м международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке -Инновационные технологии, модернизация, качество, доступность и безопасность лекарственных средств в системе здравоохранения современной России» 7-10 декабря 2011. - Москва, 2011; на научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» Тюмень 2013; на совместной конференции кафедры общей патологии и патологической физиологии и кафедры нормальной физиологии РУДН (2015 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 5 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 38 страницах печатного текста, состоит из введения, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 150 источник (из них 76 отечественных и 74 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 68 рисунками и содержит 64 таблицы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Понятие о синхронизации ритмов

Организм - это сложная открытая система взаимодействующих изменяющихся во времени колебательных процессов [33], которая синхронизирует свою работу с внешними «времязадателями» [64, 68, 132]. Все колебательные процессы разграничены не беспорядочно, но сконцентрированы по диапазонам.

F.Halberg (1965) [107] предложил классифицировать биологические ритмы следующим образом: ультрадианные ритмы с периодом меньше 20 часов, циркадианные - с периодом 24 ± 4 часа и инфрадианные - с периодом больше 28 часов, последние подразделяют на: циркасемисептанные ритмы с периодом примерно 3 ± 0,5 суток; циркасептанные ритмы с периодом 7 ± 3 суток, циркадисептанные - с периодом 14 + 3 суток, циркавигинтанные с периодом 21 +3 суток, циркатригинтанные с периодом 30 + 5 суток, цирканнуальные с периодом 1 год + 2 месяца.

Б. С. Алякринский (1986) [8] рассматривал циркадианные ритмы как ведущий компонент хронома, подчиняющий себе работу остальных колебательных процессов организма.

В современной литературе описано свыше 300 физиологических функций организма изменяющихся в циркадианном ритме. Циркадианный ритм связывает все физиологические процесса организма в единую циркадианную систему, имеющую строгую иерархию [7, 9, 13, 19, 24, 31, 54]. Важно отметить, что все уровни в данной иерархии, начиная с субклеточного и заканчивая целым организмом, оказывают друг на друга глубокое взаимное влияние [1, 35, 39, 51, 83]. Как отмечает Н.А. Агаджанян, «Без согласования во времени невозможно функционирование целостного организма, состоящего из неоднородных по своим временным параметрам систем» [1].

Циркадианная система контролирует все физиологические процессы нашего организма: даже при полной изоляции человека от внешних «времязадателей» («зейтгеберов»), в организме воспроизводится циркадианный ритм [66, 117, 147], обычно он несколько больше 24 часов; как правило, при нормальных жизненных условиях циркадианные ритмы синхронизируются с сутками за счет времязадателей, среди которых цикл свет - темнота наиболее важен [120, 126, 128, 141].

Циркадианный ритм складывается из двух компонентов: эндогенного и экзогенного [66, 68, 86], в естественных условиях противоречий между ними не возникает, эндогенный ритм позволяет живым системам предчувствовать изменения условий и заранее готовиться к ним. Искусственное нарушение экзогенного ритма может привести к нарушению временной организации всей системы и вызвать патологические изменения в ней [27, 50, 69].

Поскольку внешние условия постоянно меняются, происходит постоянная настройка эндогенного компонента ритма к экзогенному, такая настройка внутренних биологических часов является активным динамическим процессом, обеспечивая непрерывный процесс адаптации [2, 4, 26, 55, 58, 82].

Если для животных экзогенный компонент ритма складывается из воздействий только природного характера: цикл день-ночь, температурные изменения, гелиофизические воздействия; то для человека большая роль среди внешних времязадателей отводится социальным датчикам времени: режим труда и отдыха (сменная работа), искусственное освещение, перелеты в разные часовые пояса [50, 146, 148].

Таким образом, для всех живых систем характерен процесс синхронизации [53], который в свою очередь заключается не только в подстройке биологических часов организма к внешним датчикам времени, но и включает в себя фазовую синхронизацию всех биологических ритмов внутри организма, обеспечивая тем самым слаженную работу клеток, тканей, органов и систем.

1.2. Десинхроноз

При однонаправленных изменениях разных изучаемых показателей временные соотношения между физиологическими функциями не меняются, оставаясь синхронизированными. Внутренняя десинхронизация является одним из непременных проявлений общего адаптационного синдрома [34, 75].

Важно различать два принципиально разных понятия: десинхронизацию как процесс и десинхроноз как состояние. Десинхронизация - процесс утраты взаимного совпадения частот колебаний разных осцилляторов, в результате чего ранее совпадавшие частоты и их фазы перестают быть одинаковыми -неотъемлемая составная часть адаптации и не обязательно связана с патологией. Десинхроноз же - патологическое состояние организма, когда нарушена координация ритмов различных компонентов хронома [74].

При рассогласовании периодов и фаз ритмов организма и внешней среды развивается внешний десинхроноз, при нарушении фазовых взаимоотношений ритмов внутри организма - внутренний десинхроноз [63].

Нам представляется наиболее удачной классификация десинхронозов предложенная Г.С. Катинасом и С. М. Чибисовым (2013) [74] (таблица 1).

Сменный труд приводит к развитию десинхроноза [6]. Он рассматривается как фактор, приводящий к нарушениям фазовой архитектоники циркадианной системы организма [59].

При сменном труде адаптация к работе в ночное время суток осуществляется путем перестройки функциональных систем. Они направлены на повышение активности функций в ночные часы, что необходимо для обеспечения деятельности в ночной смене. Вместе с тем, имеет место неодновременность перестройки различных систем в зависимости от их пластичности, что приводит к нарушениям фазовой структуры ритмов, т.е. к их десинхронизации [76].

Таблица 1.

Классификация дисхронизмов (Д)

Характеристика Признаки

Этиология Любые причины, связанные с изменениями условий среды (конкретно в каждом случае)

Механизм развития Изменения соотношений в регулирующих (управляющих) контурах системы (конкретно в каждом случае)

Уровень возникновения и проявления внешний Д - в управляющих контурах вышележащей системы. внутренний Д - в управляющих контурах данной системы. Он же является внешним по отношению к системам более низких иерархических уровней

Скорость развития быстрый Д медленный Д

Длительность сохранения острый Д (длится лишь несколько циклов) хронический Д (длится много циклов или пожизненно)

Значение физиологический Д (адаптивный) патологический Д (собственно десинхроноз)

Примечание. Приведено по [74].

Повреждение циркадианной ритмичности при десинхронизации ритма жизни современного человека с природой имеет многоуровневый характер, начиная с нарушения работы циркадианной системы клетки до поведенческих реакций целого организма [149, 25]. Таким образом, помимо нарушения согласованной работы органов и систем, обладающей разной«пластичностью»,

запускаются процессы дисрегуляции на уровне клетки, например транскрипции, впоследствии нарушается обмен веществ, развивается метаболический синдром и прогрессирует атеросклероз.

Повреждающее действие сменного графика работы реализуется также через нарушение стереотипа питания (прием пищи ночью), нарушение цикла сон-бодрствование.

Независимо от профессии, для всех лиц, работающих в ночную смену: водители, машинисты, летчики характерно смещение суточных фаз сна и, как следствие, появление дневной сонливости, снижение внимательности, быстроты реакции, что может приводить к серьезным авариям на дороге, на производстве [88, 111, 137].

При исследовании состояния здоровья клинических ординаторов было показано, что хроническое недосыпание в сочетании с работой в ночное время увеличивает риск медицинских ошибок и повышает риск засыпания за рулем по дороге домой [97].

У врачей СМП с ночным графиком отмечалось повышение ДАД во время ночных смен, однако, авторы склонны расценивать данный факт, больше, как стресс - индуцированную активацию, чем истинную динамику в суточном профиле ДАД [79].

Изучение влияния сменной работы на профиль АД и экскреции катехоламинов у 727 афроамериканских медицинских сестер выявило, что 79%, работающих в ночную и вечернюю смену, были нон-дипперами, тогда как среди работающих в дневную смену нон-дипперов было лишь 32%; у медицинских сестер европиоидной расы данное соотношение составило 29 и 8% соответственно [112]. Несмотря на наличие эндогенного циркадианного ритма АД и ЧСС, что проявлялось в более низком АД и ЧСС в ночные часы во всех исследованных группах, путем регрессионного анализа был выявлен большой вклад и предсказательная значимость характера сменной работы на вариант суточного профиля АД.

При анализе влияния ночных-вечерних смен на суточную экскрецию катехоламинов было выявлено отсутствие достоверных различий между данными показателями во время ночной-вечерней смены и во время отдыха, вне работы; в то время как, для работающих в день, все показатели экскреции катехоламинов в рабочее время заметно превышали таковые для внерабочего времени. Это, по-видимому, говорит о десинхронизации работы симпатической нервной системы под влиянием ночных смен и сохранением повышенной активности в послесменном периоде [112].

В работе у двенадцати водителей дальнобойщиков проводилось СМАД с целью оценки влияния сменной работы на ритм АД и ЧСС, при сравнении полученных данных с группой сравнения, были выявлены признаки внутреннего десинхроноза - смещение акрофаз исследуемых показателей [137].

Большой интерес представляют работы В.Б Ластовченко (2009,2011) [36, 37], изучавшей влияние сменной работы в сочетании с высокой напряженностью труда на развитие десинхроноза у операторов теплоцентрали. Наличие и выраженность десинхроноза оценивалось путем расчета амплитуды ритма, степени смещения акрофаз и батифаз. Данные параметры оценивались в группе рабочих центрального щита управления (подверженных большему психоэмоциональному стрессу) и в группе операторов одиночных котлов. В обеих группах обнаружены признаки десинхроноза: смещение батифаз на дневное время, повышение амплитуды, однако, степень выраженности десинхроноза показателей работы центральной нервной системы была более выражена у операторов, подверженных большему психо-эмоциональному напряжению. Необходимо отметить, что в работе не было группы сравнения.

В другой работе теми же методами В.Б. Ластовченко (2009) [38] изучала степень десинхроноза у диспетчеров энергоблоков атомной электростанции и диспетчеров метрополитена. У последних нарушение фазовой структуры суточных ритмов было выявлено в 36-85% случаев, у операторов атомной электростанции в 47-91% случаев. Степень десинхронизации суточных ритмов зависела от напряженности умственной деятельности.

В обеих работах Ластовченко В.Б. были построены индивидуальные суточные хронограммы, по которым акрофазы и батифазы определяли визуально. С позиций доказательной медицины, это не может быть признанным правомочным, поскольку расчет этих показателей должен осуществляться с использованием статистических методов, с определением вероятности ошибки. Также авторы отмечают, что после визуального определения акрофаз, они сравнивали полученные результаты с данными литературы об их нормативных границах [15], в которых доверительные интервалы также не были определены.

1.3. Десинхроноз у онкологических больных

В отечественных и зарубежных работах [99, 102, 123, 133] доказано, что десинхроноз способствует развитию онкологического процесса. В основе лежит нарушение клеточных циркадианных часов, контролирующих процесс деления клеток [142]; повреждение циркадианных ритмов обмена веществ, секреции гормонов [10] (ведущая роль принадлежит понижению мелатонина и росту глюкокортикоидов) и десинхронизации иммунных процессов. Eismann E.A. и соавторы [99]доказывают положение, что неповрежденные клеточные циркадианные часы подавляют развитие опухоли. Десинхроноз напротив, через нейроэндокринные нарушения, вызывающие гормональные и метаболические изменения, и снижение противоопухолевого иммунитета способствует опухолевой прогрессии. Papantoniou K с соавторами обнаружили связь между работой в ночную смену и повышенным риском развития рака предстательной железы [123].

Воздействие искусственного освещения в ночное время препятствует выработке мелатонина и ведет к понижению противоопухолевого иммунитета [10, 85].

Связь между работой ночью и риском развития рака молочной железы была обнаружена в исследовании, проведенном в 1990-2007 в группе из 49402

норвежских медсестер. Результаты показывают, что риск возникновения рака груди линейно связан с количеством ночных смен в течение месяца [94, 96, 108, 118].

У медсестер, длительно работающих в ночные смены, был найден сниженный уровень мелатонина и повышенный уровень эстрогенов в крови [134].

В работе ЬашоП Б^. [102]. автор подтверждает предположение, что повреждение циркадианных часов клетки способствует развитию онкопатологии.

Однако, далеко не у каждого пациента развитию опухолевого процесса предшествовал десинхроноз. Тем не менее, рост опухоли неизбежно приводит к развитию десинхроноза [89, 135, 143].

БерЫюп Б. [135] подробно описывает, как на фоне онкологической патологии развивается десинхроноз циркадианных ритмов. Автор показывает, что развитие опухоли приводит к изменению периодов, акрофаз, амплитуд циркадианных ритмов секреции гормонов, обмена веществ и иммунологических реакций, что в дальнейшем способствует развитию опухоли, формируя замкнутый круг.

В работе 1ппошта1:о Р.Б [143] у больных с метастатическим раком выявлен десинхроноз циркадианных ритмов температуры тела, сна, гормональной секреции. Автор подчеркивает, что степень выраженности десинхроноза тесно коррелирует с прогрессированием опухолевого процесса и эффективностью лечения: чем сильнее выражен десинхроноз, тем хуже прогноз больного.

Группа пациентов с онкологической патологией была включена в работу не случайно.

Под воздействием сменного труда у клинически здоровых машинистов происходит десинхронизация (физиологический десинхроноз) [73] , однако, на

фоне тяжелой соматической патологии также развивается десинхроноз, но уже патологический.

Группа онко - СМАД была составлена из пациентов с третьей стадией онкологического процесса, не задействованных ранее в сменном труде. Включение в работу данной группы позволило описать критерии для физиологической десинхронозации (десинхронизма [74]) на примере здоровых машинистов и особенности патологического десинхроноза на фоне тяжелой патологии.

1.4. Десинхроноз у машинистов локомотивных бригад

Помимо сменного труда, как самостоятельного фактора, вызывающего десинхронизацию биоритмов основных физиологических систем организма человека, ряд профессий, особенно машинисты, подвержены высокому нервно -эмоциональному напряжению, способствующему дополнительному углублению нарушений биоритмов человека, что находит подтверждение в работе Степановой С.И. (1982) [57].

Труд машинистов характеризуется возможностью внезапного возникновения аварийной ситуации, дефицитом времени для принятия ответственных решений, личной ответственностью за жизнь людей и целостность железнодорожного транспорта.

Сочетанное воздействие факторов сменности и высокой напряженности труда неизбежно приводит к развитию десинхроноза [36], а в последующем к нарушению здоровья.

К острым проявлениям десинхроноза относятся: нарушение сна, быстрая утомляемость, плохое самочувствие, проблемы с пищеварением [78, 103, 114]. К хроническим проявлениям относятся: нарушение обмена веществ, патология сердечнососудистой системы, желудочно-кишечные расстройства и развитие некоторых видов онкологической патологии [108, 116, 138].

Наибольшую опасность представляют увеличение частоты сахарного диабета [119, 80], ожирения, дислипидемия, метаболический синдром, артериальная гипертония [129, 144] , ишемическая болезнь сердца [100], также рост психосоциальных проблем [84, 115,92].

Проблему десинхроноза у машинистов локомотивных бригад освещает в своей работе Меркулов Ю.А. (2013) [43], который подчеркивает, что длительная работа по сменному графику ведет к нарушению функционирования вегетативной нервной системы, и влечет за собой увеличение заболеваемости и несчастных случаев на железной дороге.

А.З. Цфасман (2010) [60], рассчитывал усредненный суточный профиль артериального давления у работающих в ночную смену: во время ночных смен артериальное давление ниже, чем в дневные, однако это снижение незначительное и не доходит до уровня у спящих по ночам, профиль артериального давления соответствует нон-дипперам, наиболее выражена данная закономерность для диастолического давления.

А.З. Цфасман (2013) [72] также проанализировал влияние сменной работы машинистов на суточный профиль АД у 34000 машинистов при предрейсовых осмотрах, и пришел к заключению, что для всех обследованных через 1 год работы был характерен тип нон-дипперы, который формировался у тех, кто первоначально принадлежал к дипперам.

Преобладание нон-дипперов среди машинистов локомотивных бригад подтверждено также в работе О. Ю. Атькова (2012) [11].

В работе А.З. Цфасмана (2013) [71] автор оценивает влияние сменной работы машинистов на суточный профиль АД, у машинистов с исходно нормальным АД для САД был характерен тип нон-диппер, для ДАД нон-диппер и найт-пикер, а у машиистов с исходной артериальной гипертензией в основном выявлялся профиль найт-пикер.

Таким образом, сменный график труда неизбежно приводит к десинхронизации циркадианных ритмов, а в последующем и к развитию различных нозологий; это делает весьма желательной разработку

общедоступной методики раннего выявления десинхроноза еще до развития клинической патологии.

1.5. Методы, применявшиеся для выявления десинхронозов

Десинхронозы могут проявляться следующими изменениями структуры ритма:

- изменением длительности периода,

- увеличением (уменьшением) амплитуды,

- смещением и инверсией акрофаз.

Амплитудно-фазовая структура суточных ритмов является самостоятельной характеристикой функционального состояния организма, определяющей такие его свойства, как умственная и физическая работоспособность, устойчивость к воздействию факторов различной природы [12, 22, 42].

Все существующие методики имеют либо описательный характер, либо сводятся к вычислению параметров биологических ритмов, с последующим определением их сдвига относительно доверительных границ, в которых могут совершаться изменения сигнала в норме (хронодесмы).

Изменения амплитуды для диагностики десинхронозов использовали Б. КапаЬгоей и соавт. (1973) [90]. Н.М. Wegmann (1970) [98] и В.А. Матюхин (1984) [40, 41] учитывали фазовые сдвиги. Был использован косинор-анализ Ф.Халберга (1965) [139],позволяющий определить амплитуду и акрофазу суточной кривой показателя; а также «амплитудно-фазовые портреты биоритмов».

Фатеева Н.М. с соавт. (1998) [62] отметили, что десинхроноз на самых ранних этапах можно выявить, учитывая изменения периода.

В работе Баевского Р.М. (2002) [14] у шести космонавтов, находящихся в условиях невесомости проводилось СМАД на Земле и во время космического

полета, одной из задач исследования являлось выявление связи между суточными изменениями артериального давления и частотой пульса.

В начале полета изменяются параметры гемодинамики: снижется АД и ЧСС, происходит ослабление связей между гемодинамическими параметрами, что отражается в уменьшении коэффициентов корреляции, особенно, для ДАД с другими показателями. Данная закономерность трактуется авторами, как необходимое условие адаптации, которая протекает через ослабление «жесткости» связей между связанными физиологическими контурами.

В последующем, длительное нахождение в условиях невесомости, требует постоянного напряжения регуляторных систем, для поддержания гомеостаза, что, по мнению авторов, отражается в повышении коэффициентов корреляции (космонавты 2 и 5). Послеполетный период протекает у обследуемых неодинаково: у двоих космонавтов сопровождается повышением, у двоих - снижением суммарной корреляционной связи.

Обращает на себя внимание, что в работе учитывались лишь абсолютные значения коэффициентов. Без учета достоверности вероятности нулевой гипотезы это таит в себе большую опасность: количественно большие коэффициенты могут быть безоговорочно приняты за достоверные, а низкие значения - за отсутствие связей. Без учета величины ошибки это, однако, не допустимо. В работе [14] отсутствует группа сравнения, а ряд заключений основывается на сравнении суммарных коэффициентов корреляции (САД-ДАД-ЧСС), тогда как для точной оценки десинхроноза необходимо сравнивать между собой одноименные коэффициенты (например, коэффициент корреляции ЧСС-САД у всех обследуемых): нарушения в работе между двумя контурами (например, ЧСС-САД), могут быть «замаскированы» высокими значениями коэффициентов корреляции других контуров (например, ЧСС-ДАД) при их суммировании.

В.Н.Симонов и соавт. (2011) [56] для оценки десинхроноза предложили формулу, которая, по их словам, основывается на оценке связей между основными составляющими ритма. Что считать такими «основными

составляющими», они подробно не поясняют. Не раскрывают они и физического и физиологического смысла таких предлагаемых соотношений как величина амплитуды и длительности периода. Предлагаемый «ультрадианный индекс» также чисто формально оценивает количество пиков, не уделяя внимания тому, что их мощность даже при одинаковых частотах может быть в совершенно разных взаимных соотношениях.

Для вычисления параметров ритмов необходим длительный мониторинг физиологических параметров (в течение не менее 2-3 периодов изучаемого ритма), а также наличие математического и программного аппарата для выявления и описания ритма; это не встречает препятствий при исследовательской работе, но значительно затрудняет массовое использование таких методов в практической медицинской деятельности.

В то же время, объективно оценивать выраженность десинхроноза можно, вычисляя силу и направленность связи между сопряженными физиологическими контурами [14].

Исследований, в которых с целью выявления и количественной оценки десинхроноза корреляционный, и регрессионный анализы проводились бы в едином комплексе одновременно, причем с учетом достоверности полученных коэффициентов на основе репрезентативных выборок, а также сравнения с полученными показателями у здоровых людей, найдено не было.

Регрессионный анализ позволяет оценить, как одна переменная зависит от другой, позволяет предсказать значение зависимой переменной и определить точность этого предсказания [17]. Если коэффициент регрессии (Ь) положителен, это означает, что с ростом одной величины растет и другая. Чем больше при этом коэффициент регрессии (Ь), тем значительнее растет и величина сравниваемого показателя по отношению к тому, который принимается за независимый. Отрицательный коэффициент регрессии означает, что с ростом независимого показателя величина зависимого уменьшается.

Коэффициенты корреляции, в отличие от коэффициентов регрессии, выражают не зависимость (в статистическом смысле) одного признака от другого, а силу связи между признаками, степень разброса наблюдений вокруг линии регрессии. В функциональном отношении они могут расцениваться как жесткость связей между признаками. Если коэффициент корреляции близок к 1, связь настолько жесткая, что организм не может реагировать на изменяющиеся условия. Если коэффициент корреляции близок к 0, реакции на изменения условий становятся неопределенными и непредсказуемыми. Нередко корреляции менее 0,3 относят к слабым, в пределах 0,3-0,5 - к средним, 0,5-0,7 обозначают как заметные, 0,7-0,9 - как высокие, а 0,9-1,0 как весьма высокие (так называемая шкала Чеддока), хотя такое деление весьма условно: если связь оказалась «слабой», ее нередко вообще не принимают во внимание. Вряд ли это справедливо, ведь если связь «слаба», но высоко статистически значима, игнорировать ее не следует [44].

Указанные оттенки в использовании регрессионного и корреляционного анализов были отмечены в работе С.М. Чибисова и соавт. (2011) [23]. Учет этого обстоятельства лег в основу использования сочетанного применения обоих приемов в данной диссертации. В нашей работе мы использовали данные не только СМАД, но и предрейсовые наблюдения (как вариант амбулаторного мониторирования АД).

В настоящее время суточное мониторирование АД (СМАД) используется повсеместно для диагностики и коррекции артериальной гипертензии, как предиктор сердечно-сосудистого риска [18, 125].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дементьев Михаил Владимирович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Агаджанян Н.А. Биологические ритмы. М. : Медицина, 1967. 120 с.

[2] Агаджанян Н.А. Ритмы жизни и проблема адаптации // Симпозиум «Циркадные ритмы человека и животных». Фрунзе : Илим, 1975. С. 11-14.

[3] Агаджанян Н.А., Баевский Р.М., Берсенева А.П. Проблемы адаптации и учение о здоровье. М. : Изд-во РУДН, 2006. 284 с.

[4] Агаджанян Н.А., Смирнов В.М. Нормальная физиология: Учебник. М. : Изд-во Мед. Информ. агенство, 2012. 576 с.

[5]. Агаджанян Н.А., Фатеева Н.М., Колпаков В.В. Десинхроноз системных реакций гемостаза и гемодинаимки при экспедиционно-вахтовой организации труда в условиях Тюменского Севера. // Экология человека. 2001. Т. 2, №2. С. 8-10.

[6] Алякринский Б.С. Проблемы скрытого десинхроноза // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1972. №1. С. 32-37.

[7] Алякринский Б.С. Биологические ритмы и организация жизни человека в космосе. М. : Наука, 1983. 246 с.

[8] Алякринский, Б.С. Закон циркадианности как проблема биоритмологии // 19-е совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине программы «Интеркосмос». Материалы симп. Гавана, 1986. С. 3.

[9]Алякринский, Б.С., Степанова С.И. По закону ритма. М. : Наука, 1985. 176 с.

[10] Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака. // Вопр. онкологии. 2006. Т. 52. № 5. С. 491-498.

[11] Атьков О.Ю. Артериальное давление у работающих с ночными сменами: суточные ритмы, уровни и их сезонные различия. // Физиология человека. 2012. Т. 38, № 1. С. 88-91.

[12] Баевский Р.М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. М. : Медицина, 1979. 298 с.

[13] Баевский Р.М., Никулина Г.А., Семенова Т.Д. Исследование суточной периодики физиологических функций для оценки состояния регуляторных систем организма при экстремальных воздействиях // Физиология человека. 1977. Т. 3, №2. С. 387-393.

[14] Баевский, Р.М., Фунтова И.И., Куш Ж. Суточная динамика артериального давления человека в условиях невесомости // Вестн. Аритмологии. 2002. № 26. С. 61-66.

[15] Березкин М.В. Суточные хронограммы нормальных показателей здорового человека // Хронобиология и хрономедицина. / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. М. : Триада-Х. 2000. С. 102-114.

[16] Взаимная согласованность кровяного давления и частоты сердечных сокращений у людей, связанных и не связанных со сменным режимом труда и отдыха / М.В Дементьев, А.В. Сорокин, С.М. Чибисов [и др.] // 12-й междунар. конгресс «Здоровье и образование в XXI веке - Инновационные технологии, модернизация, качество, доступность и безопасность лекарственных средств в системе здравоохранения современной России». М., 2011. С. 69-73.

[17] Гланц С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. М. : Практика, 1998. 459 с.

[18] Горбунов, В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертонии // Кардиология. 1995. Т. 35, № 6. С. 64-70.

[19] Губин Г.Д., Герловин Е.Т. Суточные ритмы биологических процессов. Их адаптивное значение. Новосибирск : Наука, 1980. 278с.

[20] Дементьев М.В. Катинас Г.С., Сорокин А.В. Возможности выявления суточного профиля по данным амбулаторного мониторирования. // Материалы науч.-практич. конф. «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы». Тюмень, 2013. С. 64.

[21] Дементьев М.В., Сорокин А.В. Десинхроноз при сменном режиме труда -норма или патология? // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. 2012. № 7. С. 87-88.

[22] Деряпа Н.Р., Мошкин М.П., Посный В.С. Проблемы медицинской биоритмологии. М. : Медицина, 1985. 208 с.

[23] Десинхроноз циркадианного ритма функции кровообращения при сменном режиме работы / Чибисов С.М., Катинас Г.С., Дементьев М.В. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. Медицинские науки. 2011. № 5. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/

[24] Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. Ритмы жизни. М. : Медицина, 1980. 112 с.

[25] Доскин В.А., Лаврентьева Н.А. Актуальные проблемы профилактической медицины. М.: Медицина, 1985. 45 с.

[26] Емельянов, И.П. Структура биологических ритмов человека в процессе адаптации. Новосибирск : Наука, 1986. 182 с.

[27] Заславская Р.М. Суточные ритмы свертывающей системы в норме и патологии и проблемы терапии. - М.: Квартет,1994. - 452с.

[28] Заславская Р.М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечнососудистой системы. //М.: Медицина , 1991. 320с.

[29] Заславская Р.М. Суточные ритмы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. - М.: Медицина, 1979 . - 164с.

[30] Карп В.П., Катинас Г.С. Устранение выбросов // Вычислительные методы анализа в хронобиологии и хрономедицине. СПб. : Восточная корона, 1997. С. 68-69.

[31] Катинас Г.С. Уровни организации живых систем и биологические ритмы // Фактор времени в функциональной организации живых систем. М. : Наука, 1980. С. 82-85.

[32] Катинас Г.С. Методы анализа рядов наблюдений. // Хронобиология и хрономедицина; руководство (под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г.Хетагуровой). М. : Мед. информ. агентство, 2012. С. 206-251.

[33] Катинас Г.С., Чибисов С.М. Нарушение структуры хронома // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. 2012. № 7. С. 122.

[34] Катинас Г.С., Чибисов С.М. Хронобиология на современном этапе // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. 2012. № 7. С. 123.

[35] Космическая кардиология. / Парин В.В., Баевский Р.М., Волков Ю.Н. [и др.]. М. : Медицина, 1967. 206 с.

[36] Ластовченко В.Б. Особенности десинхронизации суточных биоритмов операторов при сменном графике работы. // Укр. журн. з проблем медицини пращ. 2011. Т. 2(26). С. 3-10.

[37] Ластовченко В.Б., Ткаченко О.М. Напряженность труда операторов как фактор десинхронизации суточных биоритмов организма // Владикавк. мед. -биол. вестник. 2009. Т. 9, № 15-16. С. 24-30.

[38] Ластовченко В.Б., Ткаченко О.М. Нарушения фазовой структуры суточных биоритмов у операторов при сменном труде. Укр. журн. з проблем медицини пращ. 2009. Т. 3(19). С. 46-51.

[39] Маркина В.В., Романов Ю.А. Хронотопобиологический механизм гомеостаза структурно - функциональных единиц органов как функция их пространственно-временной организации. // Современные наукоемкие технологии. 2005. № 2. С. 39-40.

[40] Матюхин В.А., Демин Д.В., Евцихевич А.В. Биоритмология перемещений человека. Новосибирск : Наука, 1976. 104 с.

[41] Матюхин В.А., Путилов А.А. Физиология перемещений и миграции человека (биоритмологический аспект) // Узловые вопросы современной физиологии. Томск, 1984. С. 64-84.

[42] Матюхин В.А., Путилов А.А., Ежов С.Н. Рекомендации по прогнозированию и профилактике десинхронозов (хронофизиологические аспекты географических перемещений). Новосибирск, 1984. 51 с.

[43] Меркулов Ю.А., Пятков А.А., Меркулова Д.М. Работа с ночными сменами как фактор дизрегуляции вегетативной нервной системы у машинистов локомотивов. // Патол. физиология и эксперимент. терапия. 2013. N 1. C.75-82.

[44] Методы комплексного корреляционного и регрессионного анализа функционального состояния систем организма / Л.А. Алексина, М.В. Дементьев, Г.С. Катинас [и др.] // Уч. Записки СПб гос. мед. ун-та. 2011. Т. 18, № 3. С. 72-75.

[45] Муравьев П.А., Соловьев М.Н., Дементьев М.В. Очистка временных рядов от выбросов // 12-й междунар. конгресс «Здоровье и образование в XXI веке -Инновационные технологии, модернизация, качество, доступность и безопасность лекарственных средств в системе здравоохранения современной России». М., 2011. С. 150-151.

[46] Оценка суточного профиля артериального давления у лиц с высокой напряженностью труда и сменным графиком работы на основе предрейсовых осмотров / Чибисов С.М., Катинас Г.С., Сорокин А.В., [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 6. URL: http://www.science-education.ru/120-16905 (дата обращения: 16.01.2015).

[47] О приеме с пищей и выделении с мочой некоторых минеральных веществ у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / Н.Л., Асланян, Л.А. Бабаян, А.Г. Куршиян, В.М. Шухян // Вопр. питания. 1984. №2. С.16-19.

[48] Об утверждении Положения об особенностях режима рабочего времени и времени отдыха, условий труда отдельных категорий работников железнодорожного транспорта, непосредственно связанных с движением поездов: Приказ МПС РФ от 05.03.04 № 7 // Российская газета. 2004, 29 июня. Федеральный выпуск №3513.

[49] Об утверждении порядка проведения обязательных предрейсовых медицинских осмотров на железнодорожном транспорте общего пользования [Электронный ресурс]: Приказ Минтранса РФ от 16 июля 2010г. №154. -Режим доступа: http://base.garant.ru/12179663/ (дата обращения 17.09.2013).

[50] Оранский И.Е., Царфис П.Г. Биоритмология и хронотерапия (хронобиология и хронобальнеофизиотерпаия). М. : Высш. Школа, 1989. 159 с.

[51] Парин В.В., Меерсон Ф.З. Соотношение различных уровней регуляции функций в целом организме // Эволюционная биохимия. 1969. Т. 5, № 2. С. 158166.

[52] Профессиональная патология: национальное руководство / под ред. Н.Ф. Измерова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 784 с.

[53] Путилов, А.А. Модель ресинхронизации физиологических функций после резкого сдвига фазы датчика времени //: Тез. докл. 6-ой Всесоюзн. конф. по экологии человека «Общие проблемы экологической физиологии». Сыктывкар, 1982. Т. 1. С. 65-67.

[54] Романов Ю.А., Чепурнов С.А, Клевезаль Г.А. Биологические ритмы (Проблемы космической биологии том 41). М. : Наука, 1980. 319 с.

[55] Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960. 255 с.

[56] Симонов В.Н., Бочкарев М.В., Рагозин О.Н. Десинхроноз гемодинамических параметров при сменной работе. Ульянов. мед.-биол. журнал. 2011. № 4, С.84-89.

[57] Степанова С.И. Стресс и биологические ритмы // Космич. биология. 1982. №1. С. 16-20.

[58] Степанова С.И. Биоритмологические аспекты проблемы адаптации. М. : Наука, 1986. 241 с.

[59] Степанова С.И., Галичий В.Н. Космическая биоритмология // Хронобиология и хрономедицина / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. Москва: Триада-Х, 2000. С. 266-299.

[60] Суточная ритмика артериального давления у работающих ночными сменами / Цфасман А.З., Старых И.Ф., Алпаев Д.В., Пфаф В.Ф. // Медицина труда и промышленная экология. 2010. N 12. С.44-48.

[61] Трудовой кодекс Российской Федерации : статьи 96, 103, 109, 110. // Трудовой кодекс Российской Федерации. М. : Изд-во Эксмо, 2012. 208 с.

[62] Фатеева Н.М., Колесник Ю.Ю., Колпаков В.В. Особенности перестройки биоритмов системы гемостаза человека при трансширотных производственных перемещениях // Материалы 8-го Междунар. симп. «Эколого-физиологические проблемы адаптации». М. : Изд-во РУДН, 1998. С. 393-394.

[63] Хетагурова Л. Г., Салбиев К.Д. Хронопатофизиология доклинических нарушений здоровья. Владикавказ, Проект-Пресс, 2000. 175 с.

[64] Хильдебрандт Г., Мозер М., Лехофер М. Хронобиология и хрономедицина. М.: Арнебия, 2006. 144 с.

[65] Хронобиология и хронокардиология. Фролов В.А., Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Артемьева О.А.- М.: УДН, 1988. 56c.

[66] Хронобиология и хрономедицина. Руководство под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова , Л.Г. Хетагуровой . - М.: ООО МИА, 2012. 480 с.

[67] Хронобиология и хрономедицина / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. М. :Медицина, 1989. 401 с.

[68] Хронопатофизиология, хронофармакология и хронотерапия. / Агаджанян Н.А., Петров В.И., Радыш И.В., Краюшкин С.И. // Волгоград : Изд-во ВолГМУ, 2005. 336 с.

[69] Хроноструктура биоритмов сердца и факторы внешней среды. Бреус Т.К., Чибисов С.М.,Баевский Р.М. и др. М.: РУДН, 2002. 231 с.

[70] Хронотерапия обзиданом хронической ишемической болезни сердца / Н.Л. Асланян, С.В. Григорян М.А. Асатрян и др. // Методические рекомендации. Ереван 1985, 12 С.

[71] Цфасман А.З., Алпаев Д.В. Суточная динамика артериального давления при начальных изменениях его уровней у работающих в ночные смены. // Кардиология. 2013. Т. 53, № 4. С. 41-44

[72] Цфасман А.З., Алпаев Д.В., Горохов В.Д. Суточные ритмы артериального давления у работающих с ночными сменами в возрастно-стажевом аспекте -вопросы адаптации. // Медицина труда и промышленная экология. 2013. № 5. С. 12-16.

[73] Чибисов С. М., Дементьев М.В. Особенности десинхроноза при сменном режиме работы и у пациентов с тяжелой соматической патологией. // Клиническая медицина. - 2014, - № 8. С. 36-41.

[74] Чибисов С. М., Катинас Г.С., Рагульская М.В. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей. М. Изд-во «Капитал Принт», 2013, 442 с.

[75] Чибисов С.М., Овчинникова Л.К., Бреус Т.К. Биологические ритмы сердца и «внешний стресс». М. : Изд-во РУДН, 1998. 250 с.

[76] Щукин, А.И. Хронофизиологические аспекты сменного труда // Хронобиология и хрономедицина. / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. М. : Триада-Х, 2000. С. 402-429.

[77] A survey of blood pressure distribution in Pygmy and Bantu Populations in Cameroon / H. Kesteloot, N. Ndam, S. Sasaki [et al.] // Hypertension. 1996. Vol. 27. P. 108-113.

[78] Akerstedt T. Shift work and disturbed sleep/wakefulness // Occup. Med. (Lond). 2003. Vol. 53. P. 89-94.

[79] Ambulatory blood pressure and Holter monitoring of emergency physicians before, during, and after a night shift. // S.L. Adams, D.M. Roxe, J. Weiss [et al]. Acad Emerg Med. 1998. Vol. 5(9). P. 871-877.

[80] Anders K. Shift work and diabetes - A systematic review // Chronobiol. Int. 2014. Vol. 31(10). P. 1146-1151.

[81] Arendt J . Shift work: coping with the biological clock // Occup. Med. 2010. Vol.60. P. 10-20.

[82] Aschoff J. Desynchronization and resynchronization of human circadian rhythms // Aerospase Medicine. 1969. №40. P. 844-849.

[83] Bass J., Takahashi J.S. Circadian integration of metabolism and energetic // J. Science 2010. Vol. 330 P. 1349-1354.

[84] Biomedical and psychosocial aspects of shift work. A review / J. Rutenfranz, W.P. Colquhoun, P. Knauth [et al.] // Scand J Work Environ Health. 1977. №3. P. 165-182.

[85] Breast cancer and circadian disruption from electric lighting in the modern world / Stevens R.G., Brainard G.C., Blask D.E., et al. // Cancer J. Clin. 2014. Vol.64. P.207-218.

[86] Brown F.A. The biological clock phenomenon: exogenous timing hypothesis // J. Interdiscip. Cycle Res. 1983. Vol. 14(1). P. 137.

[87] Cardiovascular rhythms, their adjustment to schedule change and shift work / J. Halberg, F. Halberg, G. Cornelissen [et al.] // Proc. 2nd Ann IEEE on 1989. Washington : Computer Society Press. 1989. P. 260-266.

[88] Characteristics of crashes attributed to the driver having fallen asleep / A.I. Pack, A.M. Pack, E. Rodgman [et al.] // Accid Anal Prev. 1995. Vol. 27. P. 769-775.

[89] Circadian disruption and biomarkers of tumor progression in breast cancer patients awaiting surgery / Cash E., Sephton S.E., Chagpar A.B., et. all. // J. Brain Behav. Immun. 2015. Vol.17(5). P. 321-328.

[90] Circadian variations in presumably healthy men under conditions of peacetime army reserve unit training / E.L. Kanabrocki, L.T. Scheving, F. Halberg [et al.] // Space Life Sci. 1973. Vol. 4(2). P. 258-270.

[91] Combinations of bright light, scheduled dark, sunglasses, and melatonin to facilitate circadian entrainment to night shift work / S.J. Crowley, C.Lee, C.Y. Tseng [et al.] // J. Biol. Rhythms. 2003. Vol. 18(6). P. 513-523.

[92] Coogan A.N., Thome J. Chronotherapeutics and psychiatry: setting the clock to relieve the symptoms // World J. Biol. Psychiatry. 2011. Sep.12 Supp. 1.P.40-43.

[93] Cornelissen G. Automatic detection or multiple outliers in physiologic time series notably temperature // Ann. Rev. Chronopharmacology. Vol. 1. Biological rhythms and medications. Proc. First Montroux Conf. of Chronopharmacology. 1984. P. 157-161.

[94] Davis S., Mirick D.K., Stevens R.G. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer. // J. Nation Cancer Inst. 2001. Vol. 93(20). P. 1557-1562.

[95] Eastman C.I., Liu L., Fogg L.F. Circadian rhythm adaptation to simulated night shift work: effect of nocturnal bright-light duration // Sleep. 1995. Vol. 18. P. 399407.

[96] Effect of constant light on DMBA mammary tumorigenesis in rats / L.E Anderson, J.E. Morris, L.B Sasser, R.G. Stevens // Cancer Lett. 2000. Vol. 148(2). P. 121-126.

[97] Effect of reducing interns' work hours on serious medical errors in intensive care units / C.P. Landrigan, J.M. Rothschild, J.W. Cronin [et al.] // N Engl J Med. 2004. № 351. P. 1838-1848.

[98] Effects of transmeridian flights on the diurnal excretion of 17-hydroxycorticosteroids / H.M. Wegmann, H. Bruner, D. Jovy [et al.] // Aerospace med. 1970. Vol. 41(9). P. 1003-1005.

[99] Eismann E.A., Lush E., Sephton S.E. Circadian effects in cancer-relevant psychoneuroendocrine and immune pathways // Psychoneuroendocrinology. 2010. Vol.35.(7).P.963-976.

[100] Ellingsen T., Bener A., Gehani A.A. Study of shift work and risk of coronary events // J. R. Soc. Promot. Health. 2007. Vol. 127. P. 265-267.

[101] Evaluating the form of nonsinusoida! variations / Katinas G.S., Dementyev M.V., Halberg F., Grambsch P, Sorokin AV. // World Heart J. 2011. Vol. 3(2). P. 135-149.

[102] From circadian clock gene expression to pathologies / Lamont E.W.1, James F.O., Boivin D.B., Cermakian N. // Sleep Med. 2007.Vol.8.P.547-556.

[103] Gastrointestinal and neurotic disorders in textile shift workers. / G. Costa, P. Apostoli, F. D'Andrea, E. Gaffuri // Night and shift work: biological and social aspects. E.A. Reinberg, N.Vieux, P.Andlauer (eds.). Oxford, Pergamon Press. 1981. P. 215-221.

[104] Gillum R.F. Epidemiology of resting heart rate in a national sample of men and women: association with hypertension, coronary heart disease, blood pressure and other cardiovascular risk factors. // Am Heart J. 1988. Vol. 116. P. 163-174.

[105] Green M.S., Jucha E., Luz Y. Inconsistencies in the correlates of blood pressure and heart rate. // J Chron Dis. 1986. Vol. 39. P. 261-270.

[106] Haematocrit, blood pressure and hypertension. The Gubbio Population Study. / M. Cirillo, M. Laurenzi, M. Trevisan, J. Stamler // Hypertension. 1992. Vol. 20. P. 319-326.

[107] Halberg F. Organisms as circadian systems; temporal analysis of their physiologic and pathologic responses, including injury and death // Symp "Med Aspects Stress Milit Climate. Washington. 1965. P. 1-36.

[108] Haus E., Smolensky M. Biological clocks and shift work: circadian dysregulation and potential long-term effects // Cancer Causes Control. 2006. Vol. 17. P. 489-500.

[109] Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study / J. R. Kim, C.I. Kiefe, K. Liu [et al] // Hypertension. 1999. Vol.33(2), P. 640-646.

[110] Hildebrandt, G. Outline of chronohygiene // Chronobiologia. 1976. Vol. 2. P. 16-123.

[111] Horne J.A., Reyner L.A. Sleep related vehicle accidents. Brit Med J. 1995. № 310. P. 565-567.

[112] Impact of shift work and race/ethnicity on the diurnal rhythm of blood pressure and catecholamines / F. Yamasaki, J.E. Schwartz, L.M. Gerber [et al.] // Hypertension. 1998. Vol. 32(3). P. 417-423.

[113] In a rat model of night work, activity during the normal resting phase produces desynchrony in the hypothalamus / Salgado-Delgado R, Nadia S, Angeles-Castellanos M, [et al.] // J Biol. Rhythms. 2010. Vol. Dec 25(6). P. 421-431.

[114] Karatsoreos I.N. Effects of circadian disruption on mental and physical health // Current Neurology And Neuroscience Reports. 2012. Vol. 12. P. 218-225.

[115] Khaleque A. Shiftworkers' attitudes towards shiftwork and perception of quality of life // Internat Arch Occup Environ Health. 1984. Vol. 53. P. 291-297.

[116] Knutsson, A. Health disorders of shift workers // Occup. Med. (Lond). 2003. Vol. 53. P. 103-108.

[117] Lewis P.R., Lobban M.C. Persistence of a twenty-four hour pattern of diuresis in human subjects living on a twenty two hour day // J Physiol. 1954. Vol. 125(1). P. 34-35.

[118] Light during darkness, melatonin suppression and cancer progression. / D.E. Blask, R.T. Dauchy, L.A. Sauer [et al.] // Neuroendocrinol Lett. 2002. № 23. Suppl. 2. P. 52-56.

[119] Long-term longitudinal study on the relationship between alternating shift work and the onset of diabetes mellitus in male Japanese workers / Y. Suwazono, K. Sakata, Y. Okubo [et al.] // J Occup Environ Med. 2006. Vol. 48. P. 455-461.

[120] Melanopsin (Opn4) requirement for normal light-induced circadian phase shifting / S.Panda, T.K. Sato, A.M. Castrucc [et al.] // Science. 2002. Vol. 298. P. 2213-2216.

[121] Morrissette D.A.Twisting the night away: a review of the neurobiology, genetics, diagnosis, and treatment of shift work disorder // J. CNS Spectrums. 2013. Vol. 18. P. 42-54.

[122] Network physiology reveals relations between network topology and physiological function / Bashan A.A., R.P. Bartsch, J.W.Kantelhardt [et al] // Nature Communications [electronic resource] Режим доступа: URL: www.nature.com/naturecommunications (дата обращения 14.01.14).

[123] Night shift work, chronotype and prostate cancer risk in the MCC-Spain case-control study / Papantoniou K., Castano-Vinyals G., Espinosa A. [et al.] // Int. J. Cancer. 2014. Dec. P. 20-25.

[124] Phase transitions in physiologic coupling / R.P. Bartsch, A.Y. Schumann, J.W. Kantelhardt [et al.] // Proc. of the National Acad Sci (PNAS). 2012. Vol. 13. P. 1915-1924.

[125] Pickering Th.G., Devereux R.B. Ambulatory monitoring of blood pressure as a predictor of cardiovascular risk // Am Heart J. 1987. Vol. 114. P. 925-928.

[126] Polinski A., Kot J., Meresta A. Analysis of correlation between heart rate and blood pressure // Proc Federat Conf Computer Sci Information Systems. Wroclaw (Poland) 2012. P. 417-420.

[127] Pulse pressure-I. Level and associated factors in four Chicago epidemiologic studies / A.R. Dyer, J. Stamler, R.B. Shekelle [et al.] // J Chronic Dis. 1982. Vol. 35(4). P.259-273.

[128] Regulation of mammalian circadian behavior by non-rod, non-cone, ocular photoreceptors / M.S. Freedman, R.J. Lucas, B. Soni [et al.] // Science. 1999. Vol. 284. P. 502-504.

[129] Relationship between shift work and onset of hypertension in a cohort of manual workers / Y. Morikawa, H. Nakagawa, K. Miura [et al.] // Scand J Work Environ Health. 1999. Vol. 25. P. 100-104.

[130] Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities. A study with mixture analysis in three populations / P. Palatini, E. Casiglia, P. Pauletto [et al.] // Hypertension. 1997. Vol. 30. P. 1267-1273.

[131] Reule S., Drawz P.E. Heart rate and blood pressure: any possible implications for management of hypertension? Curr Hypertens Rep. 2012. Vol. 14(6). P 478-484. doi: 10.1007/s11906-012-0306-3.

[132] Roenneberg T., Kumar C.J., Merrow M. The human circadian clock entrains to sun time // Curr Biol. 2007. Vol. 17. P. R44-45.

[133] Savvidis C., Koutsilieris M. Circadian rhythm disruption in cancer biology//J. Molecular Medicine. 2012.Vol.18(1).P. 1249-1260.

[134] Schernhammer E.S., Hankinson S.E. Urinary melatonin levels and breast cancer risk. // J Natl Cancer Inst. 2005. Vol. 97. P. 1084-1087.

[135] Sephton S., Spiegel D.Circadian disruption in cancer: a neuroendocrine-immune pathway from stress to disease? // Brain Behav. Immun. 2003. Vol. 17(5). P. 321-328.

[136] Shift-work research: «Where do we stand, where should we go»? Review article / T.Kantermann, M. Juda, C. Vetter, T. Roenneberg. // Sleep and Biological Rhythms. 2010. Vol. 8. P. 95-105.

[137] Sleepiness, driving, and motor vehicle crashes / J.M. Lyznicki, T.C. Doege, R.M. Davis, M.A. Williams // JAMA. 1998. Vol. 279. P. 1908-1913.

[138] Smolensky M.H., Haus E. Circadian rhythms and clinical medicine with applications to hypertension // American Journal of Hypertension. 2001. Vol. 14. Issue 9. P. 280-290.

[139] Spectral resolution of low-frequency, small-amplitude rhythms in excreted 17-ketosteroid: probable androgen induced circaseptan desychronization / F. Halberg, M. Engeli, C. Hamburger, D. Hillman // Acta Endocrinol. 1965. Vol. 103 (Suppl). P. 554.

[140] Stoynev A.G., Minkova N.K. Circadian rhythms of arterial pressure, heart rate and oral temperature in truck drivers. Occup Med (Lond). 1997. Vol. 47(3). P. 151154.

[141] The human circadian clock's seasonal adjustment is disrupted by daylight saving time / T. Kantermann, M. Juda, M. Merrow [et al.] // Curr Biol. 2007. № 17. P. 1996-2000.

[142] The circadian rhythm controls telomeres and telomerase activity / Chen W.D., Wen M.S., Shie S.S., Lo Y.L. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2014. Vol. 451. Issue 3. P. 408-414.

[143] The circadian timing system in clinical oncology/ Innominato P.F., Roche V.P., Palesh O.G., et all. Ann. Med. 2014. Vol. 46 (4). P. 191-207.

[144] The relationship between shift work and the onset of hypertension in male Japanese workers/ Sakata K., Suwazono Y., Harada H. et. all. // J. Occup. Environ. Med. 2003 Vol. 45. (9). P. 1002-1006.

[145] The relationship of blood pressure with glucose, insulin, heart rate, free fatty acids and plasma cortisol levels according to degree of obesity in middle-aged men / J. Filipovsky, P. Ducimetiere, E. Eschwege [et al.] // J Hypertens. 1996. Vol 14. P. 229-235.

[146] Touitou Y. Adolescent sleep misalignment: a chronic jet lag and a matter of public health // J. Physiol. Paris. 2013 Sep.107 (4). P.323-326.

[147] Wever R.A. The circadian system of man: Results of experiments under temporal isolation. New-York : Springer, 1979. 276 p.

[148] Wolff G., Duncan M.J., Esser K.A. Chronic phase advance

alters circadian physiological rhythms and peripheral molecular clocks // J. Appl. Physiol. 2013 Vol.115(3). P. 373-382.

[149] Young M.E., Bray M.S. Potential role for peripheral circadian clock dyssynchrony in the pathogenesis of cardiovascular dysfunction. // Sleep Med. 2007. Vol. 8(6). P. 656-667.

[150] Zhang J., Kesteloot H. Anthropometric, lifestyle and metabolic determinants of resting heart rate. A population study // Europ Heart Journal. 1999. Vol. 20. P. 101103.