Медь-промотируемые реакции [3+2]-аннелирования с нитроалкенами в синтезе азотсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Моторнов Владимир Алексеевич

• Моторнов Владимир Алексеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Моторнов Владимир Алексеевич

Содержание

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Медь-промотируемые реакции окислительного [3+2]-аннелирования в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов (Литературный обзор)

1.1. Реакции азиниевых илидов с активированными алкенами

1.2. Реакции азиниевых иминов с активированными алкенами

1.3. Реакции 2-алкилазинов с алкенами

1.4. Реакции аннелирования с ациклическими азометиновыми илидами

1.5. Аннелирование амидинов и 2-аминопиридинов с активированными алкенами

ГЛАВА 2. Медь-промотируемые реакции [3+2]-аннелирования с нитроалкенами в синтезе функционализированных азотсодержащих гетероциклов (Обсуждение результатов)

2.1. Окислительное аннелирование нитроалкенов с циклическими азиниевыми илидами. Подходы к синтезу индолизинов и пирроло[1,2-й]пиридазинов

2.2. Окислительное аннелирование нитроалкенов с азиниевыми иминами. Получение функционализированных пиразоло[1,5-а]пиридинов и их аза-аналогов

2.3. Окислительное аннелирование нитроалкенов с азолиевыми илидами. Получение [5,5]-аннелированных ароматических гетероциклов - пирроло[2,1-£]тиазолов и пирроло[1,2-6]индазолов

2.4. Реакции медь-катализируемого [3+2]-аннелирования а-галонитроалкенов с ациклическими азометиновыми илидами

Выводы

Экспериментальная часть

Список литературы

Список сокращений

Ме - метил Et - этил Pr - пропил Bu - бутил Hex - гексил Ас - ацетил Alk - алкил Ar - арил Ph - фенил Bn - бензил Bz - бензоил Cy - циклогексил Piv - пивалоил

Boc - треда-бутилоксикарбонил Py - пиридин Hal - галоген

OTf - трифторметилсульфонат

B: - основание

bipy - 2,2'-бипиридил

phen - 1,10-фенантролин

AIBN - азобисизобутиронитрил

TMS - триметилсилил

TBS - трет-бутилдиметилсилил

m-CPBA - ж-хлорпероксибензойная кислота

TMEDA - N,N,N', N-тетраметилэтилендиамин

TFAA - трифторуксусный ангидрид

EWG - электроноакцепторная группа

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DIPEA - диизопропилэтиламин

DABCO - 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон

NPhth - N-фталимидо-

THF - тетрагидрофуран

DMSO - диметилсульфоксид

DMF - диметилформамид

DCE - 1,2-дихлорэтан

DCB - 1,2-дихлорбензол

TBD - 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен

TEMPO - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил

TBHP - трет-бутилгидропероксид

DMAP - 4-(диметиламино)-пиридин

NMP - #-метилпирролидон

ПЭ - петролейный эфир

MS 4А - молекулярные сита с диаметром пор, равным 4А

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

РСА - монокристальный рентгеноструктурный анализ

COSY - гомоядерная корреляционная спектроскопия

NOESY - ядерная спектроскопия с эффектом Оверхаузера

HSQC - 2D 1H-13C гетероядерная корреляция на ближних константах

HMBC - 2D 1H-13C гетероядерная корреляция на дальних константах

HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения

ESI - ионизация электрораспылением

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медь-промотируемые реакции [3+2]-аннелирования с нитроалкенами в синтезе азотсодержащих гетероциклов»

Введение

Актуальность темы. Диссертационная работа посвящена разработке новых подходов к синтезу пятичленных азотсодержащих гетероциклов на основе [3+2]-аннелирования нитроалкенов с #-илидами, промотируемого солями меди (II). Начиная с 2010-х годов реакции окислительного аннелирования электронодефицитных алкенов с 1,3-диполями получили распространение в органической химии как новые эффективные методы сборки разнообразных гетероциклических систем. В отличие от таких электронодефицитных алкенов, как непредельные кетоны, акрилаты, производные акрилонитрила, малеиновый ангидрид и др., использование нитроалкенов в реакциях окислительного аннелирования на настоящий момент изучено слабо, однако представляет большой интерес по нескольким причинам. Во-первых, впряженные нитроалкены являются весьма реакционноспособными субстратами с сильнополяризованной С=С связью, что способствует протеканию реакций с ними в достаточно мягких условиях и с полной региоселективностью. Во-вторых, наличие лабильной нитрогруппы позволяет получать в качестве продуктов ароматические гетероциклы как содержащие нитрогруппу, так и не содержащие ее, в зависимости от субстратов и условий реакции. Таким образом, нитроалкены выступают в качестве синтетических эквивалентов алкинов.

Основное внимание в данной работе уделено получению функционализированных гетероциклов на основе нитроалкенов, содержащих в а-положении атомы галогена (Hal = F, Cl, Br), сложноэфирную или алкильную группу, а также атом водорода. Использование нитроалкенов в качестве синтетических эквивалентов алкинов особенно актуально в случае алкинов, нестабильных в свободном состоянии - фторалкинов и нитроалкинов. Такие алкины легко олигомеризуются при отрицательных температурах, в связи с чем их практически не применяют для синтеза соответствующих гетероциклов. Особая синтетическая ценность фторнитроалкенов заключается в том, что они могут быть использованы как удобные предшественники фторсодержащих гетероциклов. В настоящее время более 20% выпускаемых фармпрепаратов и около 40% агрохимикатов содержат в своем составе хотя бы один атом фтора. Получение монофторированных гетероциклов сильно востребовано, и, в то же время, является непростой задачей в органическом синтезе. Фторирование гетероциклов напрямую с помощью электрофильных фторирующих агентов (Selectfluor и др.) зачастую невозможно (для п-дефицитных гетероциклов) или протекает с низкой селективностью (для п-избыточных гетероциклов). В свою очередь, а-незамещенные нитроалкены в реакциях окислительного [3+2]-аннелирования могут выступать как синтетические эквиваленты нитроалкинов, что открывает возможности синтеза нитрозамещенных гетероциклов (Схема 1).

\А+

N^EWG

Х= \=

X

/

N02 Х = Н

Е—N0,

[3+2]

Е\ЛКЗ

Си(И)

X

N0,

\А+

N.

V 2

Е\Л/в.

,Е\Л/С

Си(М)

-Си(1)

[О] -NN02 (Х=Р)

[О] (Х = Н)

[3+2]

Схема 1. Нитроалкены как синтетические эквиваленты алкинов в реакциях

[3+2]-аннелирования

Цель работы - разработка новых подходов к сборке функционализированных пятичленных азотсодержащих гетероциклов (в т. ч. конденсированных, с узловым атомом азота) по реакциям медь-промотируемого [3+2]-аннелирования. При этом решались следующие задачи:

1) Разработка нового универсального метода получения [6,5]-аннелированных гетероциклов с узловым атомом азота (индолизинов и их аза-аналогов -пирроло [1,2-й]пиридазинов, пиразоло [1,5-а]пиридинов, пиразоло [1,5-а]пиразинов, пиразоло[1,5-й]пиридазинов).

2) Разработка нового метода получения [5,5]-аннелированных гетероциклов с узловым атомом азота (пирроло [2,1-¿]тиазолов, пирроло[1,2-£]индазолов).

3) Исследование медь-катализируемых реакций [3+2]-циклоприсоединения ациклических азометиновых илидов с а-галонитроалкенами с целью получения функционализированных пирролидинов и пирролов.

4) Получение ряда ранее неизвестных и малоисследованных фторсодержащих гетероциклов на основе а-фторнитроалкенов с использованием разработанных методов.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:

Разработан новый универсальный подход к синтезу конденсированных гетероциклов с узловым атомом азота на основе окислительного [3+2]-аннелирования с нитроалкенами. Взаимодействие эффективно промотируется системой соль меди

(П)/2,6-лутидин. При незначительной вариации условий (растворителей, температуры) в зависимости от используемых исходных соединений (азиниевых, азолиевых или аминоазиниевых солей) метод позволяет с высокими выходами получать разнообразные [6,5]- и [5,5]-аннелированные гетероциклы с узловым атомом азота. Реакции с успехом применимы к нитроалкенам, содержащим атомы водорода, фтора, хлора, брома, сложноэфирную или алкильные группы в а-положении. В случае индазолиевых солей был получен ранее неизвестный тип гетероциклов - пирроло[1,2-й]индазолы. При использовании а-фторнитроалкенов в реакциях окислительного аннелирования был получен ряд не исследованных ранее фторсодержащих гетероциклов, которые могут быть востребованы при разработке фармпрепаратов. Установлено, что в случае Си(ОТГ)2-катализируемой реакции фторнитроалкенов с ациклическими азометинилидами можно получить с высоким выходом и хорошей диастереоселективностью Р-фтор-Р-нитропирролидины. При их окислении с использованием DDQ были получены пирролины, которые могут быть подвергнуты элиминированию с образованием функционализированных пирролов (Схема 2).

R2 R2

Ar^^N^EWG R DDQ Ri J,^N02 K2C03 '

NO, Cu(OTf)2 EWGV N EWG° N EWG M

^N n

THF, 65°C

Схема 2. Структура исследований, проведенных в рамках диссертационной работы.

Личный вклад автора заключается в постановке целей и задач работы, проведении всей экспериментальной работы, расшифровке и анализе спектральных данных полученных соединений, написании текстов статей и вспомогательной информации к ним.

Публикации. По результатам проведенных исследований опубликовано 4 статьи в ведущих международных журналах и 5 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на 5-й Международной Научной Конференции «Advances in Synthesis and Complexing» (Москва, 2019), 21-м Европейском Симпозиуме по Органической Химии (ESOC-2019) (Вена, 2019), Международной конференции «Catalysis and Organic Synthesis» (ICCOS-2019) (Москва, 2019), Открытом конкурсе-конференции научно-исследовательских работ «ИНЭОС OPEN CUP» (Москва, 2021), Европейском Симпозиуме по Органической Химии (ESOC-2021) (онлайн-формат, 2021).

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, литературного обзора по теме «Медь-промотируемые реакции окислительного [3+2]-аннелирования в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов», обсуждения результатов, выводов, экспериментальной части, списка литературы. Материал диссертации изложен на 197 страницах машинописного текста, включает 5 таблиц, 6 рисунков и 90 схем. Библиография насчитывает 138 ссылок. Примечание: литературный обзор имеет отдельную от остальной части диссертации нумерацию соединений.

Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю к.х.н. Таболину Андрею Александровичу за ценные советы и поддержку на всем протяжении научной деятельности автора с 2014 г. по настоящее время, за возможность выбора темы работы и предоставление свободы в исследованиях во время аспирантуры, а также за регистрацию спектров ЯМР. Автор выражает благодарность к.х.н. Аникину Олегу Васильевичу (ИОХ РАН) за ценные советы в области синтеза #-аминопиридиниевых солей, к.х.н. Колотыркиной Наталье Георгиевне (ИОХ РАН) за регистрацию масс-спектров высокого разрешения (HRMS), д.х.н. Нелюбиной Юлии Владимировне (ИНЭОС РАН) и сотрудникам ЦКП ИОХ РАН (Миняеву М. Е., Тужарову Е., Насыровой Д.) за проведение рентгеноструктурного анализа соединений. Особую благодарность автор выражает Семенову Сергею Евгеньевичу за обучение в Московском Химическом Лицее.

ГЛАВА 1. Медь-промотируемые реакции окислительного [3+2]-аннелирования в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов (Литературный обзор)

Окислительное [3+2]-аннелирование представляет собой реакцию получения пятичленного ароматического гетероцикла, протекающую как последовательность [3+2]-циклоприсоединения между соответствующими 1,3-диполем 1 и 2п-компонентом 2 с последующим окислением первичного циклоаддукта 3' до ароматического гетероцикла 3 (Схема 3). Такие реакции наряду с традиционными подходами применяются в синтезе многих ароматических азотсодержащих гетероциклических систем, в первую очередь, пятичленных гетероциклов, таких как пирролы, имидазолы, пиразолы и их конденсированные производные. [1-3]

в

+

[3+2] ^В

-- \==/

1

2

3

Схема 3. Общая схема реакции окислительного аннелирования

Особую роль в современной органической химии играют каскадные реакции, промотируемые соединениями меди.[2-3] Медь является достаточно доступным и недорогим металлом, что способствует широкому применению ее соединений в качестве промоторов в органических реакциях. Так, каталитические свойства солей и комплексов меди (I) издавна используются в органическом синтезе, начиная от разработок в области купратных реагентов и реакций кросс-сочетания Ульмана и Соногаширы.[4] При этом способность меди проявлять три различных степени окисления (+1, +2 и +3) в органических соединениях предполагает возможность использования ее соединений в качестве промоторов окислительных процессов. С конца ХХ века началось активное изучение применимости окислительных свойств меди в органической химии, что ознаменовалось открытиями реакций окислительного сочетания (реакции Чана-Лама и Эванса).[5-7] Начиная с 2000-2010-х годов соединения меди стали активно применяться и для сборки различных гетероциклических систем посредством окислительного аннелирования.[8] Ценность таких реакций состоит в расширении возможностей синтеза ароматических гетероциклов, которые можно получить из доступных исходных веществ. Кроме этого, окислительное аннелирование позволяет получить и гетероциклические системы с определенным набором заместителей, недоступные другими методами.

В большинстве реакций окислительного аннелирования применяются соединения меди (II). В настоящее время разрабатываются и совершенствуются методы сборки гетероциклов, основанные на использовании как стехиометрических, так и каталитических количеств солей меди (II). В частности, популярны каталитические системы с использованием меди (I) или (II) при проведении реакций в атмосфере кислорода, что в соответствии с принципами «зеленой химии» позволяет увеличить атомную эффективность процесса. [4,8]

Наиболее ранние примеры медь-промотируемых окислительных реакций, в том числе реакций окислительного аннелирования, были проанализированы в соответствующем обзоре. [8] В данном обзоре будут рассмотрены медь-промотируемые реакции [3+2]-аннелирования в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов, опубликованные начиная с 2010 г. Так как наряду с соединениями меди в реакциях окислительного аннелирования активно используют и соединения серебра (I), которые

схожи с медью (I) по каталитической активности и с медью (II) по окислительной способности, [9] в обзоре рассмотрено и небольшое число ключевых реакций, промотируемых Ag(I). Рассмотренный материал посвящен сборке пятичленных циклов с одним или двумя атомами азота. Продуктами могут быть как моноциклические гетероциклы, так и конденсированные, содержащие узловые атомы азота. Таким образом, будут рассмотрены медь-промотируемые реакции азиниевых илидов, азиниевых иминов и имидов, ациклических азометиновых илидов, а также амидинов и аминопиридинов, с алкенами и алкинами (Схема 4). Окислительное аннелирование 2п-компонентов 4 с циклическими азиниевыми илидами 5 приводит к индолизинам 6, в случае #-иминов 7 продуктами являются аза-аналоги индолизинов - пиразоло[1,5-а]пиридины 8. На основе аннелирования ациклических азометиновых илидов 9 могут быть получены моноциклические пирролы 10. Наконец, окислительная реакция амидинов и аминопиридинов 11 с 2п-компонентами 4 приводит к образованию имидазолов или имидазо[1,2-а]пиридинов 12 соответственно.

-R'

N+ 5

EWG

=—R'

If 7

-n-r

(R = H, COPh) [Си]

^Nt^EWG -9

N NH2 11

4

=—R'

-R'

[О]

[О]

H

M.

R

r, ^

и I

. 10'

4,)

R' 10

N nN W 12

Схема 4. Рассматриваемые в данном обзоре реакции медь-промотируемого окислительного [3+2] -аннелирования

1.1.Реакции азиниевых илидов с активированными алкенами

Реакции окислительного [3+2]-аннелирования циклических азиниевых илидов с 2п-компонентами являются одним из наиболее эффективных подходов к синтезу конденсированных гетероциклов с узловым атомом азота - индолизинов 6 и их аза-аналогов. Наиболее распространены два способа генерации илидов - действие оснований

на пиридиниевые соли 13 и реакция пиридинов 14 с диазосоединениями 15 в присутствии меди или другого переходного металла (Схема 5). При этом соли 13 для получения илидов можно как выделять в свободном виде, так и генерировать in situ из соответствующих пиридинов 14 и галогенкарбонильных соединений.

^ Hal-CH,EWG if4'

В:

4N' 14

N+

k

13

Hal" EWG

=— R"

N+

N2

4

15

EWG

-k

[3+2]

Cu(ll), -Cu(l) £

[O]

EWG

EWG

6'

N 14

[Cu], -N2

Схема 5. Два наиболее распространенных способа генерации пиридиниевых илидов в реакции синтеза индолизинов

Исторически данная стратегия впервые была применена для аннелирования пиридиниевых и пиразиниевых илидов с электронодефицитными алкинами (Бекельхейде, 1961 г.) (Схема 6).[10] Для этого из соответствующих солей 16 под действием основания получался илид 16', который затем вводился в реакцию с диполярофилом 17.

X

N+

Br"

К2С03 Н20

Ph

17

Ме02С—^—С02Ме

16

О

N+

НС. .Ph

т

О 16'

МеОН

Ме02С

Ме02С

О,

(воздух)

.Ме02С

Ме02С

18'

18, Х = СН, N <20%

Схема 6. Первые примеры аннелирования азиниевых илидов с алкинами

В отсутствие внешних окислителей реакции аннелирования (в которых роль окислителя фактически выполняет кислород воздуха) протекают с низкими выходами. Кроме этого, при использовании алкинов в качестве диполярофилов область применения реакции весьма ограничена. Начиная с 2010 г. были разработаны новые методы аннелирования пиридиниевых солей с намного более доступными электронодефицитными алкенами (акрилатами, акрилонитрилом и др.) в присутствии солей меди (II) в качестве окислителей, что существенно расширило область применения реакции.

В одной из первых подобных работ исследовались реакции пиридиниевых солей 21 с алкенами 22 в присутствии Си(0Лс)2^И20 (3 экв.) в качестве промотора. [11] Роль основания играл ацетат натрия (4 экв.). Реакции протекали с высокими выходами для

акрилатов, малеатов и фумаратов, акрилонитрила, и непредельных кетонов с образованием соответствующих продуктов (Схема 7).

-V4s О

П

EWG 22

N 19

20

вг

21

Cu(0AC)2*H20 (3 экв.)

NaOAc (4 экв.) DMF, 80°С

О

Ph пмр RnV. " ?<*■ " 23,26-95%

R = Hai, Ме, CN, C02R, NMe2 R1 = Н, Ar, C02Alk EWG = C02Alk, C(0)NMe2, COPh, CN

Схема 7. Окислительное аннелирование пиридиниевых солей с акцепторными алкенами с

использованием системы Cu(OAc)2/NaOAc

Следует отметить, что большое значение для данного метода имеют акцепторные свойства используемых алкенов, и, в то же время, стерическая нагрузка. Наличие акцепторной группы, как правило, позволяет обеспечить полную региоселективность протекания реакции. Влияние стерической нагрузки алкена можно наглядно рассмотреть на примере ниже. Так, для малеата 26 и фумарата 25 продукты 28 были получены с высокими выходами, в то время как для этилциннамата 24 наблюдался низкий выход продукта 27 и неполная конверсия исходного алкена (Схема 8).

C02Et ЕЮасГм ог Ме02С je С02Ме

C02Et Pf/ 24

Си(0Ас)2*Н20 (3 экв.) NaOAc (4 экв.) DMF, 80°С

N+

В Г

21

Ph

Cu(0Ac)2*H20 (3 экв.) NaOAc (4 экв.) DMF, 80°С

О

28, 80-92%

Схема 8. Влияние стерических факторов на протекание реакции окислительного

аннелирования

В случае сопряженных нитроалкенов в качестве диполярофилов, интерес представляет хемоселективность реакции. В случае а-незамещенного нитроалкена 29 была получена смесь 1-нитро- и 1-незамещенного индолизинов 30-31 с выходами 54 и 28% соответственно. При этом для а-метилзамещенного нитроалкена 32 был получен один продукт 33 с высоким выходом. В первом случае результат можно объяснить конкуренцией избыточного окисления промежуточного насыщенного аддукта 30' с сохранением нитрогруппы и его окислением с элиминированием НЫ02 (Схема 9).

no2

Ph' 32 Me

Cu(0Ac)2»H20 NaOAc DMF, 80°C

DMF, 80°C

О

30, 54%

О

31,28%

Схема 9. Окислительное аннелирование с нитроалкенами с использованием системы

Cu(OAc)2/NaOAc

В другом исследовании в качестве алкенов использовались моноамиды малеиновой кислоты 34, которые генерировались in situ из малеинового ангидрида 35 и первичных аминов 36.[12] В процессе оптимизации успешным оказалось применение каталитической системы с использованием CuBr (30%) в присутствии К2СО3 в качестве основания в атмосфере О2. Аннелирование таких алкенов с пиридиниевыми илидами 37 сопровождалось декарбоксилированием, что позволило получить 1-(карбоксамидо)-замещенные индолизины 40 со свободным положением 2 (Схема 10).

36

1)r'-nh2, 60°с

2)

38

Br^EWG

. 39

30% CuBr

1 О

Г*

14 1 + \ NHR'

С02Н

EWG

Br"

NHR

С02Н

EWG

37

34

40'

К2С03 DMSO 02| 80°C

Схема 10. Четырехкомпонентный синтез 1-(карбоксамидо)индолизинов при катализе

CuBr/O2

На основе аннелирования пиридиниевых солей с малеиновым ангидридом 35 был также разработан удобный метод получения 1-броминдолизинов. One-pot реакция пиридинов 41, а-бромкарбонильных соединений 42 и малеинового ангидрида 35 в присутствии 30% CuCl2 в ацетонитриле в атмосфере кислорода приводила к хемоселективному образованию 1-бром-3-фенацилиндолизинов 43 (Схема 11). [13]

к

о

+ Вг

N 41

К'

42

СиС12 (30%)

МеС1Ч, 02, кипячение

К = С02А1к, СОМе, РЬ, 1-Ви № = Аг, Ме, (М-Ви 66-95%

Схема 11. Трехкомпонентный синтез 1-броминдолизинов окислительным аннелированием с использованием системы СиСЫ02

Механизм процесса включает первичное [3+2]-циклоприсоединение с образованием насыщенного аддукта 43', который затем претерпевает окислительное декарбоксилирование с образованием 1-незамещенного индолизина 44, который был детектирован на ранних стадиях реакции. Индолизин далее подвергается окислению СиСЬ до катион-радикала 44-А, который реагирует с бромид-анионом. Дальнейшее окисление приводит к продукту 43 (Схема 12).

О

+ Вг^Л

Р11

N 41

42

N

Ц.РМ

Вг" 11 41'

О

N

41'

РЬ

О

Схема 12. Механизм каскадного окислительного аннелирования с радикальным бромированием

Контрольные эксперименты, проведенные авторами, подтвердили, что реакция протекает через промежуточное образование 1-незамещенного индолизина и его последующее бромирование. В условиях реакции при использовании добавки KBr (1.0 экв) 1-незамещенный индолизин 44 легко бромируется, что подтверждает вышеупомянутый механизм, а при использовании KCl вместо KBr получается 1-хлориндолизин 45 (Схема 13). Таким образом, CuCh в присутствии воздуха является весьма сильной окислительной системой.

Еще один синтетический метод с использованием каталитической системы CuBr/O2 позволяет получать функционализированные индолизины 49 в результате трехкомпонентной реакции пиридинов 46, метилкетонов 47, и замещенных акриловых кислот 48.[14] CuBr при этом играет роль как катализатора окисления, так и бромирующего агента для получения бромкетона in situ. Данная реакция протекает в отсутствие растворителя (solvent-free) в атмосфере кислорода. Контрольный эксперимент с добавлением ТЕМРО подтвердил, что на стадии окисления реализуется радикальный механизм. Реакция успешно применима как для получения монозамещенных индолизинов исходя из незамещенной акриловой кислоты, так и для синтеза ди- и тризамещенных гетероциклов с алкильными группами в положении 1 и алкильными или арильными заместителями в положении 2 (Схема 14).

О

н 43,97%

45, 80%

Схема 13. Медь-промотируемое галогенирование индолизина 44

R1 = Н, Me, t-Bu, ОМе, COPh, С02Ме R2 = Alk, (Het)Ar R3, R4= H, Me, Ar 48-88%

Схема 14. Медь-промотируемое аннелирование пиридиниевых илидов с акриловыми

кислотами

Медь-промотируемое окислительное аннелирование известно и для пиридиниевых илидов, содержащих арильную группу в 1'-положении. Трехкомпонентная реакция пиридинов 50, бензилбромидов 51 и халконов 52, промотируемая системой Cu(OAc)2 (25 мол. %) / О2 в присутствии К2СО3 позволила получить 1-фенацил-2,3-диарилиндолизины 53.[15] Таким образом, было показано, что методология не ограничена илидами, стабилизированными сильными акцепторами (такими как -СОR, -СО2Я, -СЫ). Интересно, что продукты были получены (правда, с невысокими выходами) и в случае алкилбромидов, что подтверждает возможность проведения реакции аннелирования и с нестабилизированными илидами 50' (Схема 15).

О.

50

И2 Вг 51

И3

О

Си(ОАс)2 (25%) К2С03 (1 экв.)

ОМР, 02, 80°С

52

N 50'

к- 53

^ = Н, Ме

Я2 (З2 = Аг, 1 ° алкил & = дг, 44-85% К3 = (НеЦАг, Ме И2 = А1к, 23-55%

Схема 15. Медь-катализируемое аннелирование пиридиниевых илидов с халконами

Реакции медь-промотируемого окислительного аннелирования с успехом применяются и для бензоаннелированных аналогов пиридина. Так, аннелированием изохинолиниевых солей 54 с производными метилакрилата 55, содержащими углеводный фрагмент, в присутствии EtзN и каталитического количества (10 мол. %) Си(ОТГ)2 были получены гликоспиро-2,3-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины 56 (Схема 16).[16] Внешним окислителем в данной реакции, вероятно, служил кислород воздуха. При этом, роль Си(11) в данной реакции авторы объясняют не только катализом окисления промежуточно образующегося насыщенного аддукта, но и активацией алкена за счет сильной Льюисовской кислотности Си(ОТ^2.

си(ст)2 (10%)

Е13М (1.2 экв.)

В г

РИМе, кипячение Ме02С .

Х = Н, Вг Е\Л/С = С02А1к, СОАг 79-89%

Схема 16. Медь-промотируемое аннелирование в синтезе гликоспиро-2,3-дигидропирроло[2,1 -а]изохинолинов

Окислительное аннелирование пиридиниевых илидов изучалось на нескольких примерах и с нитроалкенами 57, содержащими алкильный заместитель в а-положении (Схема 17).[17] Реакция исследовалась для пиридиниевых солей 58 с цианогруппой в качестве акцептора. При этом в качестве окислителя был использован Ag2COз, который выступает в качестве как основания, так и окислителя. Однако, в отличие от медь-промотируемого аннелирования, существенный недостаток данного метода состоит в дороговизне карбоната серебра и необходимости использовать большой избыток (2.5 экв) данного реагента. Также метод оказался неприменим к а-незамещенным нитроалкенам, которые разлагались в условиях реакции.

1402 Ад2С03 (2.5 экв.)

г\1+

в г ^см 57

58

К ТНР, кипячение

К = Ме, Е1 77-82%

Схема 17. Синтез 1-алкилиндолизинов окислительным аннелированием пиридиниевых

солей с нитроалкенами

Для более сложных аннелированных аналогов пиридина окислительное аннелирование изучалось для фуро[3,2-^хинолиниевых (60), а также фенантролиниевых (61) солей. Их реакции с малеимидом 62 или акцепторными алкинами 65 в наилучшей степени промотируются СиСЬ в присутствии фенантролина.[18] Роль катализатора объясняется координацией по акцепторным группам диполярофила, что повышает его реакционную способность. Интересно отметить, что в случае малеимида не происходит окисления аддуктов 63-64 до пиррольного кольца, что можно объяснить достаточно мягкими условиями реакции (МеС^ 65°С, 3 ч). При этом в случае акцепторных алкинов окисление протекает, вероятно, по причине крайней предрасположенности к нему промежуточных дигидропроизводных 66 (Схема 18)

^ />—С02Р I о. I // *

65

ГУ _ со2и

СиС12 (5%) рИеп (5%) МеСЫ, 65°С

N ^-СО-^

67, = Ме, Е1 ^ = Н, С02Ме, С02Е1 89-92%

Схема 18. Медь-промотируемое аннелирование с фурохинолиниевыми и

фенантролиниевыми илидами

Помимо способа генерации пиридиниевых илидов из соответствующих солей, используется и другой способ - взаимодействие пиридинов (или их аннелированных аналогов) с диазосоединениями. Одной из первых таких реакций было получение индолизинов СиВг-катализируемой циклизацией пиридинов 68 с изопропенилдиазоацетатом 69 = Ме).[19] Так как образование илида 69-А происходит посредством образования медного карбеноида с последующим внедрением пиридина, медь выполняет в данном случае роль катализатора как на стадии внедрения, так и на стадии циклизации. Дальнейший механизм предполагает замыкание цикла с образованием интермедиата, содержащего медь (III), который претерпевает восстановительное элиминирование с образованием дигидропроизводного 70'. Окисление затем приводит к индолизину 70 (Схема 19).

С02Е1

69 м2

СиВг

№

С02Е1

СиВг (5%), СН2С12> 25°С

N 68

II . -ГиВг -» N I

[Си']Вг 69-а

СиВг С02Е1

Си"-Вг

СО,Е1 -Си'-Вг

69-в

№ 69-с

70

Р = Ме, РИ, СОМе, СНО, С1,

СМ, е!с = А1к, Н 28-90%

Схема 19. Окислительное аннелирование пиридинов с алкенилдиазосоединениями

В межмолекулярном варианте окислительное аннелирование илидов, генерируемых из диазосоединений, изучено для хинолинов.[20] В результате трехкомпонентной реакции хинолинов 71, диазоацетата 72 и акцепторных алкенов 73 (акрилаты, малеаты, фумараты, акрилонитрил и др.), катализируемой CuF2(20%) / РРЬз (20%) получались соответствующие пирролоРД^изохинолины 74. Окислителем служил кислород воздуха (Схема 20).

Схема 20. Окислительное аннелирование хинолиниевых илидов с активированными

В заключение, окислительное аннелирование пиридиниевых илидов возможно и для неактивированных алкинов, таких как алкил- или арилацетилены 76.[21] В этом случае необходимо использовать двойной катализ ^(11) и КЪ(Ш). Таким способом можно получить алкил- и арилзамещенные индолизины 77, не содержащие акцепторных групп, с высокими выходами (Схема 21). В случае 1-арил-2-алкилзамещенных алкинов 76 наблюдается высокая региоселективность образования 1-алкил-2-арилиндолизинов. Роль родия заключается в промотировании образования металлацикла на стадии циклоприсоединения. Данная реакция протекает и в отсутствие родия, однако с низким выходом. Согласно предложенному авторами механизму, соль меди (II) играет роль окислителя лишь при регенерации каталитически активного Rh(Ш) из Rh(I), однако образование в процессе реакции металлациклов, содержащих ^(Ш), также нельзя исключить.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Моторнов Владимир Алексеевич, 2021 год

// Аг

98, 50-84%

Схема 28. Дихотомия аннелирования аминопиридиний иодида с активированными алкенами с использованием системы КМР/02

1.3.Реакции 2-алкилазинов с алкенами

Реакции 2-алкилазинов с алкенами - весьма новый тип окислительного [3+2]-аннелирования, который к настоящему моменту приобрел популярность благодаря мягким условиям реакций и широкой области применения. Как будет видно из рассматриваемых примеров, для таких процессов часто предполагается радикальный механизм (см. ниже).

Аннелированием 2-алкилпиридинов 100, содержащих акцепторную группу, с монозамещенными стиролами 101 в присутствии 20 мол. % Си(ОАс)2 можно с успехом получить 1,3-дизамещенные индолизины 102 (Схема 29). Реакция применима для синтеза индолизинов со сложноэфирной группой или цианогруппой в положении 1. [28]

Схема 29. Окислительное аннелирование акцепторных 2-алкилпиридинов со стиролами, катализируемое Cu(OAc)2

Контрольные эксперименты показали, что добавление в реакционную смесь ТЕМРО подавляет реакцию. Таким образом, наиболее вероятным представляется радикальный механизм процесса. Ввиду отсутствия основания, предполагается, что ключевой стадией реакции является окисление алкилпиридина медью (II) по активной метиленовой группе с образованием радикала 100-А. Данный радикал присоединяется по двойной связи алкена с образованием стабилизированного бензильного радикала 100-В, который претерпевает окисление до катиона 100-С с последующей циклизацией. Дальнейшая ароматизация дигидропроизводного 102' приводит к целевому индолизину 102 (Схема 30).

101

100

DMSO, воздух, 80°С

EWG = C02Et, CN 75-90%

Си(М)

'М

EWG

-Си(1)

'М

EWG

100

100-а

102

Си(М) -Си(1)

102'

-Н+

EWG

EWG 100-в

-¿К ,Е\Л/С

100-с

Схема 30. Механизм медь-промотируемого аннелирования алкилпиридинов со стиролами

Другая методика для осуществления такого же превращения предполагает использование избытка Си(ОАс^ШО в присутствии иода в качестве дополнительного окислителя, и ВщМ+О-.^] Однако достоверно роль иода и Вщ^О- не установлена. В этом случае методика помимо стиролов применима также к индену и винилкарбазолу с удовлетворительными выходами (Схема 31).

К

EWG

103

104

Си(0Ас)2»Н20 (3 экв.)

12 (1 экв.) Ви4МС1 (1 экв.) ОСЕ, 100°С

EWG

105, Е\ЛКЗ = С02Е1, СМ 75-90%

Схема 31. Аннелирование алкилпиридинов с алкенами с использованием системы Cu(OAc)2/I2/Bu4NCl

Синтез 1,3-дизамещенных индолизинов может быть успешно осуществлен из акцепторных алкилпиридинов 106 и 1,1-дифторалкенов 107 при использовании 5% Си1 в качестве катализатора и карбоната цезия в качестве основания (Схема 32). [30] Предполагаемый механизм включает последовательность стадий присоединения,

элиминирования двух фторид-анионов с образованием алленового интермедиата, и его последующую циклизацию при активации солью меди (I).

106

107

Си1 (5%) СвгСОз (2 экв.)

ОМБО, 90°С

N

со2[ч

Аг

106-а

со2к

Си -I

-Си+

—[Си']-1

Н Си

С02К

108, 40-87%

Схема 32. Медь-катализируемое аннелирование пиридилацетатов с геминальными

дифторалкенами

Схожее превращение было осуществлено исходя из алкилпиридинов 109, не содержащих акцепторных групп, с использованием замещенных коричных кислот 110 в качестве алкеновых компонентов.[31] Наилучшие результаты были достигнуты при использовании каталитической системы Cu(OAc)2/1,10-фенантролин в присутствии ацетата лития в качестве основания. Интересным является факт повышения выхода при использовании 0.5 экв. никелевого порошка в качестве добавки, что достаточно необычно для окислительного аннелирования. Механизм данного процесса может включать образование как аниона, так и радикала на первой стадии, с последующим замыканием цикла, окислением и декарбоксилированием. Однако подробно механизм процесса не был исследован и роль никеля в данной реакции не ясна. Авторы предполагают возможность участия ^(0) в каталитическом цикле. В отличие от вышеприведенных методов, данным способом можно получить разнообразные 2-замещенные и 1,2-дизамещенные индолизины со свободным положением 3, в том числе, не содержащие ни одной акцепторной группы (Схема 33).

R

R'

109

110

20% CU(OAC)2 20% phen C02H 0.5 экв. Ni

2 экв. LiOAc DMF, 140°C

R = H, Me, n-Bu, Ph, CN, C02Et R' = (Het)Ar 42-68%

Схема 33. Синтез 1,2-дизамещенных индолизинов по реакции алкилпиридинов с

коричными кислотами

Аннелирование алкилазинов с халконами при варьировании используемых каталитических систем и оснований характеризуется широкой областью применения. Так, аннелирование 2-хинолинилацетатов 112 с халконами 113, катализируемое Cu(OAc)2 в присутствии DBU (2 экв.) и кислорода воздуха приводит к пирроло[1,2-а]хинолинам 114 с высокими выходами. Для пиридинов и изохинолинов 115 предпочтительнее использование системы ^Cl/TBD (Схема 29).[32]

C02Et

Cu(OAc)2 (30%) DBU (2 экв.) DMSO, воздух, 75°С

113

EWG

115

CuCI (30%) TBD (2 экв.) DMSO, воздух, 75°С

EWG

116

Схема 34. Медь-катализируемое аннелирование акцепторных алкилпиридинов с халконами в присутствии сильных оснований

Для аннелирования c акцепторными алкенами в присутствии сильных оснований, в отличие от рассмотренных выше примеров (схемы 29-31), реализуется другой механизм реакции, предполагающий присоединение по Михаэлю на первой стадии. Аддукты присоединения по Михаэлю 117 были обнаружены в реакционной смеси. Далее окисление получающегося аниона 117-А с помощью ^(П) и замыкание цикла приводит к интермедиату 117-0, который претерпевает восстановительное элиминирование с образованием дигидропроизводного 116'. Его дальнейшее окисление приводит к целевым продуктам 116 (Схема 35).

В:, -ВН+

Е\ЛЮ

113 о

115

N 115'

EWG

Г

Cu(l)

Cu(ll) Base

EWG

EWG

[Си ]

СГ Ar'

117-С

В:, -ВН+

-X"

СГ Ar'

,EWG

CT Ar' 117

X-[Cu"]

■^r4Ar

CT^Ar"

117-B

EWG

Cu(ll), B: -Cu(l)

EWG

116'

Схема 35. Механизм основно-промотируемого медь-катализируемого аннелирования

алкилпиридинов с халконами

Реакции [3+2]-аннелирования с пиридилацетатами известны и для менее реакционноспособных 2п-компонент - нитрилов. Аннелирование 2-пиридилацетатов 118 с нитрилами 119 в условиях смешанного катализа Си(1)/Си(11) - 1 экв. Си(ОАс)2 и 1 экв. СиВг в присутствии избытка DBU позволяет получить 2,3-дизамещенные пиразоло[1,5-а]пиридины 120 (Схема 36).[33] Таким образом, реализуется присоединение образующегося аниона по тройной связи с последующей циклизацией. Вероятно, роль меди (I) заключается в промотировании присоединения аниона к нитрилу благодаря образованию комплекса, в то время как медь (II) выступает в роли окислителя. Детально механизм реакции не был исследован, но ионный характер механизма был подтвержден отсутствием влияния ТЕМРО на данный процесс.

N 118

co2r

R'—=N 119

Cu(OAc)2 (1 экв.) CuBr (1 экв.)

DBU (3 экв.) DMSO, 60-85°С

C02R

co2r

C02R

/) R'

^

120

R = 1°,2°,3° ал кил R' = Ar, З-Ру, 4-Py, 2-тиенил 32-84%

Схема 36. Медь-промотируемое аннелирование 2-пиридилацетатов с нитрилами

1.4.Реакции аннелирования с ациклическими азометиновыми илидами

В отличие от широко распространенной методологии сборки пиррольного кольца с использованием азиниевых илидов, синтез неконденсированных пирролов из азометиновых илидов менее изучен. В частности, это связано с повышенной стабильностью промежуточных пирролидинов. Так, известно много примеров реакций неокислительного [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов с алкенами, приводящих к синтезу пирролидинов, в том числе, диастерео- и энантиоселективного. В некоторых случаях исследовали получение пирролов в результате двухстадийного процесса с промежуточным получением пирролидинов. Например, в ранних публикациях на данную тему[34-36] использовали реакцию иминов 121 с нитроалкенами 122 в присутствии солей меди (I), (II) или серебра (I) в качестве катализатора. В этих случаях получали пирролидин 123, который подвергали окислению с помощью MnO2 или H2O2/MeONa в МеОН, получая соответствующие пирролы 124 (Схема 37).

О

М02 Аг

N°2 121 [М] О кХ'"г\ [°] WAr'

г^ -" аг' +n а -" г /~аг' -" хуг

А/ [Си] или [Ag], Et3N Et02C^N (H202/Me0Na; ЕЮ2<Г \\

122 121" Mn02; 124

123 DDQ, etc.)

Схема 37. Пример двухстадийного синтеза пирролов на основе нитроалкенов

В качестве другого метода получения пирролов использовали циклоприсоединение иминов 121 с малеимидом 125, катализируемое ацетатом серебра.[37-38] Дальшейшее окисление пирролидинов 126 DDQ приводило к конденсированным по двум Р-положениям пирролам 127 (Схема 38). В ходе оптимизации условий было установлено, что пирролы 127 можно получать из исходных компонентов и по one-pot методике без выделения пирролидинов.

R R

I I

О nnn fW/N

Ar N

+ N м^ _»- / \ -Н \\

2 Е13М (10%) Аг^,ч^С02Е1 РИМе, П Аг^м^С02Е1

121 О СН2С12, 11 Н Н

125 126 127

Схема 38. Двухстадийный метод синтеза пирролов из иминов глицина и малеимида

Для получения Р-незамещенных пирролов был разработан эффективный метод, основанный на [3+2]-циклоприсоединении иминов 121 с непредельными сульфонами 128.[39-40] Для синтеза пирролов 129 с одним свободным бета-положением использовали Р-(сульфонил)-еноны, а для синтеза 3,4-незамещенных пирролов 130 -

DDQ

AgOAc (10%) ЛГ (4 экв.) /

1,2-бис(сульфонил)алкены.[40] В первом случае стадия циклоприсоединения катализировалась 3 мол. % [Cu(MeCN)4]PF6 в присутствии 3 мол. % PhзP. Промежуточно получали пирролидины 129'-130', которые под действием DBU претерпевали двойное элиминирование сульфината с образованием незамещенных пирролов (Схема 39).

Ar"

S02Ph 'С02Ме

N H

129'

R = СОМе

R = S02Ph

[Cu(MeCN)4]PF6 (3%) 121 L (3.3%), Et3N (18%)

DBU (2 экв.) 02 -PhS02"

О

hrv

N H 129

C02Me

Et20, rt

L =

vJT«

[Cu(MeCN)4]PF6 (3%) S02Ph PPh3 (3%), Et3N (18%)

THF, rt

Ar = 4-MeO-3,5-(t-Bu)2-C6H2-

Ph02S,

Ar44'

S02Ph

t)"C02Me

.. m

-N H

130'

DBU

(2 экв.) -2PhS02"

Ar

N H 130'

C02Me

Схема 39. Медь-катализируемое циклоприсоединение азометиновых илидов с сульфонил-

замещенными алкенами

В случае Р-(сульфонил)-енонов 131 была показана возможность вариации региоселективности реакции в зависимости от используемого катализатора. Так, в присутствии [Cu(MeCN)4]PF6 и фосфинового лиганда ((R)-DTBM-Segphos, Ь) наблюдалась полная региоселективность образования 4-ацетилзамещенных пирролидинов, которые превращали действием основания в 4-ацетилпиррол-2-карбоксилаты (Схема 39). При использовании AgOAc в качестве катализатора в присутствии TMEDA наблюдается обращение региоселективности (до 1:3). В этом случае можно получить 3-ацетилпиррол-2-карбоксилаты с приемлемыми выходами (Схема 40).

Ar.

.N^C02Me 121

S02Ph

Ад О Ac (10%) TMEDA (10%) Et3N (20%) THF, 25°C

'С02Ме

132"

1.DMAP CH2CI2, 25°С

2. DDQ

Ar

О

Л

H 132

40-64%

С02Ме

Схема 40. Ag-катализируемое аннелирование азометиновых илидов с сульфонил енонами

в синтезе 3-ацетилпиррол-2-карбоксилатов.

Реакции иминов 134 с алкинилкетонами 133 также могут приводить к различным продуктам в зависимости от субстратов и используемой каталитической системы.

Аннелирование в присутствии AgOAc (20%) и Ph3P (40%) при охлаждении до -40°С позволило получить пирролы 135 в результате one-pot процесса без выделения промежуточных пирролинов 135'.[41] В отличие от пирролидинов, пирролины 135' малостабильны и легко количественно окисляются кислородом воздуха, в связи с чем добавление окислителя не требуется (Схема 41).

О

133

„N. .C02R3 134

AgOAc (20%) PPh3 (40%)

THF, -40°С

C02R3

135'

02 (воздух) ^

\

N Н

C02R3

135

R1 = Аг, 2-фурил

R2 = Аг, Су R3 = Me, Et, t-Bu 36-89%

Схема 41. А§-катализируемое циклоприсоединение алкинил кетонов с азометиновыми

илидами

Интересно отметить, что для иминов 136, содержащих два заместителя при а'-атоме углерода, циклоприсоединение с алкинилкетонами 133 в присутствии Си(ОАс)2 и фосфинового лиганда ^ОХАР) можно получить соответствующие 2,5-дигидропирролы 137.[42] Благодаря присутствию двух заместителей в положении 2 и отсутствию лабильных, склонных к элиминированию, групп, они стабильны в условиях реакции и не подвергаются дальнейшим трансформациям (Схема 42).

133

„ISL .C02Et

' т

C02Et 136

Cu(0Ac)2*H20 (10%) L (11%) Et3N (20%)

CH2CI2, 0°C

R2

C02Et

N C02Et H

L =

rv

N PPh2

-Ph

137

Схема 42. Синтез устойчивых к окислению 2,5-дигидропирролов.

На основе иминов 138 как предшественников азометиновых илидов, и разнообразных акцепторных алкенов 139 можно получить пирролы 140 двухстадийным one-pot методом. На первой стадии используется каталитическая система Ag2CO3 (5 мол. %)/LiOH (18 мол. %).[43] Получающийся пирролидин 140' без очистки и выделения подвергают окислению бензоилпероксидом. При этом пирролидины количественно превращаются в пирролы 140. Ценность метода заключается в применимости как к алкенам с одной или несколькими сложноэфирными группами, так и к циано, фенацил- и фосфорил-замещенным алкенам (Схема 39). Однако для

нитроалкенов данный метод оказался неприменим. Механизм окисления включает образование стабилизированного сложноэфирной группой радикала в а-положении пирролидинового кольца. Далее радикал окисляется и превращается в дигидропиррол с дальнейшей ароматизацией.

R1 N 138

C02R2 + ^"EWG 139 R1 = Ar, Alk R2 = Me, Et R3 = H, Ar, Alk EWG = C02R, C(0)Alk, C(0)NMe2, CN, P(0)(0Et)2

Ag2C03 (5%) LiOH (18%) >

CyH, 25°C

R3

EWG Г

I ^C02R2

□1 N K H

140'

(PhC02)2

R3

ewgy^L 2

I )^C02R2 R1 N R H

(PhC02)2

CyH, 110°C

EWG

R3

Vco2R2

n

h 140

i 40-89% t

(PhC02)2

-PhC02" -H+

EWG

YVco2r2

R1 "

H

Схема 43. Двухстадийный метод синтеза пирролов 140 путем [3+2]-циклоприсоединения

с последующим окислением

В 2019 году был разработан эффективный метод окисления пирролидинов в пирролы с использованием системы CuCl/TEMPO в диметилкарбонате в присутствии воздуха. [44] Данная система позволяет проводить реакцию с высокой атомной эффективностью. Реакция применима к разнообразным пирролидинам, содержащим две и более акцепторные группы. Система была с успехом применена для one-pot получения пиррола Ag-катализируемым аннелированием имина с малеатом с последующим каталитическим окислением CuCl/TEMPO (Схема 44). Активным окислителем в реакции является оксоаммониевый катион, который генерируется из TEMPO под действием CuCl/O2. Следует отметить, что открытие данного метода может быть крайне полезно для разработки новых подходов к синтезу мультизамещенных пирролидинов.

R"

EWG /

[ )—EWG

H 141

CuCI (10-20%) TEMPO (20-30%)

r'

EWG

R

О

JJ

4) 0'

80°C

R

' N

EWG

H 142

R = Ar, Alk R' = H, C02Me EWG = C02Alk, C(0)Ar, C(0)NR2 CN 30-99%

143

144

Me02C C02Me

AgOAc (10%) LiOH (18%)

JL- 40°c

Me02C

C02Me

145"

in situ

C02Me

CuCI (10%) C02Me

TEMPO (30%) Me02C4

" " -C02Me

80°C

ou2r

AT^N

145, 73%

Схема 44. Синтез пирролов one-pot циклоприсоединением с последующим окислением системой CuCl/TEMPO.

В качестве неклассического способа генерации азометиновых илидов можно также использовать внедрение карбенов в связь амина. На основе этого был разработан трехкомпонентный синтез 2-ацилпирролов 146 на основе диазокетонов 147, нитроалкенов 148 и первичных аминов 149.[45] Интересно, что в присутствии каталитической системы CuOTf/O2 катализируется не только образование азометинилида 147', но и сама стадия циклоприсоединения, а также окисление пирролидина 146' с последующим элиминированием HNO2 (Схема 45).

Аг

Cu(l)

147

-N,

N02

^in2 + /=( + r„

R R' 148

NH2 149

CuOTf (10%) воздух, THF

R = Ar, Et, n-Hex N- R" R" = H, Me, Et H R" = Ar, 2-Py, винил

146

43-70%

Ar

О

R149NH2

Ar

Ar

О -Cu 11 R"

147'

H

„R"

[3+2]

Cu(ll)/Cu(l) Ar R R'

Cu (I)

N^.R"

NO,

R R' 148

n02 Cu(ll)/Cu(l)

R" o2 ' -hno2

146'

Схема 45. Медь-катализируемый синтез пирролов из диазокетонов, нитроалкенов, и первичных аминов.

Другим способом генерации азометинилидов является нагревание 2-ацилазиридинов 150. Этот метод был с успехом использован для one-pot синтеза пирролов 151 из нитроалкенов 152.[46] Метод с успехом применим к а-незамещенным и а-алкилзамещенным нитроалкенам. Нагревание 2-ацилазиридинов 150 с нитроалкенами 152 в ДМСО (110°С) при катализе 5% Cu(OAc)2^O на воздухе в качестве внешнего окислителя приводит к образованию 2,3,5-тризамещенных NH-пирролов 151 с высокими выходами (Схема 46).

?4

1INL /Г , I ..... ...

* Rl^N02 R34=Ar.A,k

Ri 150 R 152 R4 = H,Me

R'

4

Cu(ll)

+г i? -no2

41-83%

150"

Схема 46. Окислительное аннелирование 2-ацилазиридинов с нитроалкенами,

катализируемое Cu(OAc)2

Другим заслуживающим внимания новым способом генерации азометиновых илидов является окисление алифатических аминов, содержащих акцепторную группу в а-положении. Для проведения окислительного аннелирования исходя непосредственно из аминов используют соединения меди в присутствия сильного окислителя, например, пероксосоединения. Хорошие результаты были достигнуты с использованием системы CuBr2/TBHP.[47] Механизм данного процесса представляет собой последовательное радикальное окисление амина 153 до катиона 153-А, который является предшественником илида 153-В. Циклоприсоединение илида 153-В с диполярофилом и последующее окисление циклоаддукта 156' приводит к гетероциклам 156. К сожалению, роль соли меди (II) в данном процессе неясна, так как механистические особенности реакции не изучались авторами. Наиболее вероятно, Cu(II) катализирует стадию циклоприсоединения, однако структуры комплексов циклических азометинилидов с металлами до сих пор неизвестны. Реакция тетрагидроизохинолинов 153 с акцепторными алкенами 154 и алкинами 155 с использованием данной системы позволяет получить соответствующие 3,4-дигидропирроло[2,1-а]изохинолины 156 (Схема 47). Метод с успехом применим к таким субстратам, как малеиновый ангидрид, малеимид, и пропиолаты. Следует отметить, что полная ароматизация гетероциклической системы (с окислением положений 3 и 4) не происходит.

N С02Е1

или

153

155'

СиВг2 (10%) ТВНР (3.3 экв.)

РИМе, 50°С

EWG

С02Е1

EWG 156

Р= Н, ОМе 50-88%

Си(И)/ТВНР

153

N7. С02Е1

-Н+

Си(И)/ТВНР

-Н+

0Е1

154/155 и"

[О]

С02Е1

153-а

С02Е1

153-в

С02Е1

EWG 156-

С02Е1

Си(И) ТВНР

156

С02Е1

57% РИ

Схема 47. Окислительное аннелирование алкенов с азометиновыми илидами, генерируемыми с помощью окисления аминов.

Недавно методология, основанная на генерации азометинилида окислением, была усовершенствована и расширена ее область применения. При использовании 10% СиВг в присутствии 10% #-гидроксифталимида в атмосфере кислорода реакция применима, помимо упомянутых ранее алкенов и алкинов, также к акрилонитрилу и нитроалкенам.[48] В случае нитроалкенов 158 образуются продукты, не содержащие нитрогруппы, что свидетельствует о протекании неполного окисления с последующим отщеплением НЫО2. Достоинство данной методологии состоит в использовании лишь каталитического количества окислителя (Схема 48).

157

или

159

СиВг (10%)

EWG (I Т м-°н

(10%)

МеС1Ч, 02, 60°С

ь ^со2Е1

Е\Л/С 160

= Н, С1, Вг.ОМе ^ = С02А1к, РИ 20-91%

из

„СМ

ИЗ