Математическое моделирование в процессе создания аппликационных лекарственных средств с использованием субстанций биотехнологического происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат технических наук Томашевич, Максим Сергеевич

• Томашевич, Максим Сергеевич
• кандидат технических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат технических наук Томашевич, Максим Сергеевич

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Аппликационные лекарственные средства (АПЛС).

1.1.1. Аппликационные лекарственные средства для лечения ран.

1.1.2. Системы трансдермальной доставки биологически активных веществ (БАВ) и лекарственных препаратов.

1.2.Морфо - функциональные особенности кожи.

1.2.1. Биологическая специфика транспорта веществ в кожу. 1.3.Эпидермальный фактор роста, его биологическая роль в организме, возможности использования в медицинской практике. 1.3.1. Повреждения кожного покрова и ранозаживляющие свойства ЭФР. 1.4.Моделирование кожной проницаемости различных веществ.

1.4.1. Общие принципы построения математических моделей и их программного обеспечения в биологии и медицине.

1.4.2. Прогнозирование коэффициентов проницаемости с помощью регрессионных моделей.

1.4.3. Моделирование транспорта веществ с помощью феноменологических законов диффузии Фика.

2. Материал и методы.

2.1.Культивирование рекомбинантного штамма Escherichia coli.

2.2.Методы криогенного хранения рекомбинантного штамма Escherichia coli при температуре жидкого азота.

2.3.Выделение и очистка чЭФР.

2.3.1. Выделение чЭФР из периплазматической фракции.

2.3.2. Выделение чЭФР из культуральной жидкости.

2.4. Анализ полученного препарата чЭФР.

2.4.1. Диск-электрофорез в полиакриламидном геле.

2.4.2. ВЭЖХ (аналитический вариант).

2.4.3. Аминокислотный анализ.

2.5.Определение биологической активности ЭФР in vitro.

2.5.1. Получение суспензий клеток различных слоев эпидермиса.

2.5.2. Анализ включения предшественников синтеза ДНК в базальные клетки эпидермиса.

2.6.Методы математического моделирования диффузионных процессов транспорта чЭФР.

2.7.Разработка программного обеспечения полученных математических моделей.

2.8.Определение коэффициентов диффузии.

2.9. Анализ сходимости расчетных и экспериментальных результатов.

2.9.1. Экспериментальная проверка однослойной модели.

2.9.2. Экспериментальная проверка двуслойной модели.

2.9.3. Экспериментальная проверка модели, описывающей процесс пропитывания АПЛС.

2.10. Получение АПЛС, содержащих чЭФР.

2.10.1. Стерилизация растворов чЭФР.

2.10.2. Конструирование АПЛС, содержащих чЭФР.

2.10.3. Проверка ранозаживляющих свойств АПЛС.

2.11. Количественные методы анализа.

2.12. Статистическая обработка результатов. 3. Полученные результаты и их обсуждение.

3.1.Оптимизация условий культивирования и хранения рекомбинантного штамма Escherichia coli - продуцента фактора роста эпидермиса человека (чЭФР).

3.2.Выявление основных биологических свойств цитокина, отражающих особенности взаимодействия ЭФР с рецепторным аппаратом клеток эпидермиса.

3.3.Моделирование диффузионных процессов транспорта БАВ в кожу с учётом морфо-функциональных особенностей кожного покрова.

3.4.Разработка математической модели и ёё программного обеспечения на основе результатов исследования биологических свойств рекомбинантного цитокина для прогнозирования основных параметров АПЛС, используемых в качестве раневых покрытий.

3.5.Математическое и программное обеспечение расчета технологических параметров диффузионных процессов пропитывания АПЛС.

3.6.Экспериментальная проверка ранозаживляющих свойств АПЛС с ЭФР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование в процессе создания аппликационных лекарственных средств с использованием субстанций биотехнологического происхождения»

Актуальность работы. Биотехнологические методы исследования занимают в последние годы значительное место при разработке и конструировании аппликационных лекарственных средств [163, 222]. АПЛС содержащие БАВ биотехнологического происхождения активно применяются при ожогах, лечении ран различной этиологии, кожных болезней и ряда соматических заболеваний [104, 116, 169, 170].

Однако получение АПЛС с необходимым терапевтическим эффектом затруднено сложным характером взаимодействия биологически активных и вспомогательных веществ с различными структурами кожного покрова, отсутствием чётких концентрационных и временных характеристик транспорта БАВ из АПЛС и ряда других процессов.

Применение методов математического и компьютерного моделирования с учетом физико-химических и, в том числе, диффузионных параметров БАВ, морфо-функциональных особенностей кожного покрова дает возможность определить ряд . основных показателей разрабатываемого АПЛС, усовершенствовать технологию его конструирования и получения ещё до проведения сложных медико-биологических экспериментов. Это особенно актуально в тех случаях, когда в качестве лекарственных препаратов для АПЛС выступают вещества биотехнологического происхождения, такие как рекомбинантные цитокины, плазмиды, антисмысловые олигонуклеотиды, получение которых требует значительных энергетических и экономических затрат.

В связи с этим целью настоящего диссертационного исследования являлась разработка методов математического и компьютерного моделирования для описания транспорта БАВ и их применение в процессе создания АПЛС с использованием субстанций биотехнологического происхождения (на примере фактора роста эпидермиса человека - чЭФР).

В задачи настоящего исследования вошли:

1) Отработка условий культивирования и хранения рекомбинантного штамма Escherichia coli - продуцента чЭФР.

2) Изучение биологических свойств цитокина, отражающих особенности взаимодействия чЭФР с клетками эпидермиса с целью использования полученных данных при конструировании АПЛС.

3) Моделирование процесса доставки БАВ в кожу с учётом морфо-функциональных особенностей колено го покрова.

4) Создание математических моделей и компьютерных программ, позволяющих прогнозировать параметры АПЛС на основе биологических свойств чЭФР.

5) Разработка методики расчёта времени пропитывания АПЛС для достижения необходимой концентрации БАВ с помощью математического и компьютерного моделирования.

6) Оптимизация на основе разработанных математических моделей технологических условий конструирования АПЛС и проверка их ранозаживляющих свойств.

Научная новизна работы. На примере использования в качестве БАВ биотехнологического происхоиедения рекомбинантного белка чЭФР впервые проведено математическое и компьютерное моделирование диффузионных процессов для прогнозирования основных параметров АПЛС с регулируемым высвобождением лекарственных препаратов. Предложена двухслойная математическая модель и ее программное обеспечение для изучения транспортных процессов БАВ в кожу с учётом морфо-функциональных особенностей кожного покрова. С помощью математической модели АПЛС, используемых в качестве раневых покрытий определены начальная концентрация цитокина в лекарственной форме, ее оптимальные размеры, диапазон коэффициентов диффузии, обеспечивающих необходимую плотность потока ЭФР. Созданы математические модели и компьютерные программы, позволяющие рассчитывать время пропитывания носителя, необходимое для получения заданной концентрации веществ в АПЛС при различных технологических условиях. Изучены оптимальные условия культивирования и режим хранения рекомбинантного штамма Escherichia coli - продуцента чЭФР.

Научно-практическая значимость. Предложенный в диссертации подход и разработанная методология построения математических моделей и компьютерных программ позволяют осуществлять выбор оптимальных параметров при конструировании АПЛС еще до проведения медицинских экспериментов, что снижает затраты на их доклиническую разработку и испытание. Экспериментально обоснованные условия культивирования и хранения, обеспечивают гарантированное получение лекарственной субстанции. На основе результатов математического и компьютерного моделирования была разработана схема конструирования и созданы АПЛС, содержащие чЭФР, обладающие ранозаживляющими свойствами. Математическая модель, построенная с учетом морфо-функциональных особенностей кожного покрова, дает возможность перехода на новую технологию применения АПЛС, позволяющую прогнозировать время и условия их использования. Предложенные модели могут быть также использованы в косметологии, парфюмерии, стоматологии для анализа процессов проницаемости биологически активных веществ в различные ткани организма, количественной оценки риска чрезкожного проникновения токсических веществ и химических соединений. Полученные результаты могут лечь в основу одного из перспективных направлений в биомедицинской технологии -компьютерному конструированию аппликационных лекарственных средств нового поколения, использоваться в производсве АПЛС с ранозаживляющими свойствами.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2004-2005гг., 3 Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспектива развития» 2005г. г. Москва, 3 Российской конференции «Актуальные проблемы инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов» 2005г. г. Москва, 3-4 Всероссийской конференции по «Биомедицинской технологии» 2005-2006гг. г. Москва. Основные результаты диссертации опубликованы в 6 статьях и 4 тезисах.

Связь исследования с федеральными научными программами и планами НИР. Диссертационная работа соответствует одному из «Приоритетных направлений и Критических технологий федерального уровня», утверждённых Президентом РФ 30.03.02г. «Компьютерное моделирование», а также приоритетным направлениям по отделению медико-биологических наук РАМН и МЗ РФ на 2000-2005 гг. «Разработка новых лекарственных средств с помощью современных методов и создание биомедицинских технологий коррекции состояния организма»; и на 2006-2010гг. «Разработка новых оригинальных лекарственных средств». Исследование проводилось согласно плану теоретических и прикладных НИР ВИЛАР.

Положения, выносимые на защиту.

• Условия культивирования и хранения рекомбинантного штамма Е. coli -продуцента чЭФР, обеспечивающие гарантированное получение лекарственной субстанции.

• Методология применения математического и компьютерного моделирования для прогнозирования базовых свойств АПЛС с использованием субстанций биотехнологического происхождения (на примере чЭФР).

Анализ диффузионных процессов транспорта БАВ в кожу с учетом морфо-функциональных особенностей кожного покрова на базе двухслойной математической модели и её программного обеспечения. Математическая модель, построенная на основе результатов исследования биологических свойств чЭФР, для прогнозирования параметров АПЛС, используемых в качестве раневых покрытий.

Методика расчёта времени пропитывания АПЛС для достижения необходимой концентрации БАВ с помощью математического и компьютерного моделирования.

Схема конструирования АПЛС, содержащих чЭФР, с заданными диффузионными параметрами и результаты проверки их ранозаживляющих свойств.

1. Литературный обзор.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Томашевич, Максим Сергеевич

выводы

1. Разработана схема применения математического и компьютерного моделирования для прогнозирования базовых свойств АПЛС с использованием чЭФР биотехнологического происхождения.

2. Оптимизированы условия культивирования и хранения рекомбинантного штамма Е. coli - продуцента чЭФР, обеспечивающие гарантированное получение лекарственной субстанции. Установлены состав среды, температура культивирования, время введения индуктора и его концентрация. Предложены два способа криоконсервации в жидком азоте, позволяющие сохранять биосинтетические свойства трансформированных клеток.

3. Изучены основные биологические свойства цитокина, отражающие особенности взаимодействия чЭФР с рецепторным аппаратом базальных клеток эпидермиса (концентрация цитокина не менее 60 нг/мл, время контакта 3-4 час).

4. Предложена двухслойная математическая модель и её программное обеспечение для проведения анализа диффузионных процессов транспорта БАВ в кожу и подлежащие ткани с учетом морфо-функциональных особенностей кожного покрова.

5. На основе результатов исследования биологических свойств чЭФР разработана математическая модель и её программное обеспечение для прогнозирования параметров АПЛС (толщина носителя, коэффициенты диффузии, начальная концентрация, время апликации), используемых в качестве раневых покрытий.

6. Разработаны математические модели и компьютерные программы для расчета времени пропитывания носителя БАВ при различных условиях обработки с целью достижения необходимой концентрации цитокина в АПЛС.

7. На основе разработанных математических моделей предложены технологические условия конструирования АПЛС, содержащих чЭФР, с заданными диффузионными параметрами. Показаны ранозаживляющие свойства полученных АПЛС.

135

4. Заключение.

При работе с трансформированными биообъектами необходимо решать целый ряд экспериментальных задач, основными из которых являются оптимизация условий культивирования микроорганизмов, обеспечивающая максимальную продуктивность, и разработка методов консервации для сохранения биосинтетических свойств продуцента. Способы решения этих задач зависят от многих факторов: вид штамма-реципиента [99], системы экспрессии гетерологичного продукта [210], вида промотера, индуктора и сигнальной последовательности [89, 214], способов культивирования [86], состава питательной среды [74].

В связи с этим первым этапом экспериментального исследования являлась отработка условий культивирования и консервации рекомбинантного штамма -продуцента фактора роста эпидермиса человека с целью получения необходимого количества БАВ. Отработка условий культивирования и сохранения проводилась с использованием рекомбинантного штамма Е. coli, любезно предоставленного нам разработчиками [3]. В результате проведенных работ выбраны параметры культивирования рекомбинантного штамма E.coli и условия внесения индуктора, обеспечивающие синтез и секрецию чЭФР в периплазматическое пространство. Установлено, что оптимальными условиями культивирования является среда LB, температура 37°С, время внесения индуктора - первая половина экспоненциальной фазы роста, длительность культивирования с индуктором -6ч при его концентрации от 0,5 до 1 мМ.

Разработаны методы консервации рекомбинантных клеток E.coli при температуре жидкого азота, позволяющие сохранить плазмидные клетки и обеспечить стабильность биосинтетических свойств продуцента. Выбраны два варианта криоконсервации, которые наиболее полно отвечали поставленной задаче. При первом варианте плотность полученной суспензии клеток значительно выше, что позволяет использовать меньшее количество криоконсервированных образцов для последующего глубинного культивирования. Второй вариант более прост и требует значительно меньше манипуляций с культурой, что снижает вероятность ее инфицирования. В зависимости от конкретных задач экспериментальной работы применялся тот или иной метод консервации. Проведенные исследования позволили приступить к изучению биологических свойств цитокина, отражающих особенности взаимодействия чЭФР с рецепторным аппаратом клеток эпидермиса человека.

Изучение влияния чЭФР на базальные клетки эпидермиса человека, выделенные из биопсийного материала, показало, что стимуляция синтеза ДНК зависела от концентрации ЭФР и времени контакта с клетками мишенями. Полученные экспериментальные данные позволили сделать ряд предположений об основных свойствах лекарственных форм, разрабатываемых на основе ЭФР. Для запуска процессов пролиферации необходимо, чтобы ростовой фактор мог контактировать с базальными (стволовыми) клетками эпидермиса в течение 3-4 часов, концентрация цитокина должна составлять не менее 60 нг/мл.

Таким образом, на основе собственных и литературных данных был осуществлён предварительный медико-биологический анализ объекта моделирования, который позволил определить основные физико-химические закономерности и морфо-функциональные особенности взаимодействия ЭФР с рецепторным аппаратом клеток эпидермиса, а также сформулировать цели и задачи моделирования. Результатом такого анализа стало создание так называемого "содержательного описания", являющегося концентрированным выражением исходных теоретических и экспериментальных данных исследуемой системы: ростовой фактор, клетки-мишени, кожа, АПЛС. Это в значительной степени определило основные параметры моделей транспорта БАВ, т.е. использование соответствующих дифференциальных уравнений, начальных и граничных условий, описывающих исследуемые диффузионные процессы с учетом биологических свойств цитокина.

Вместе с тем, для решения вопроса о конструировании АПЛС, содержащей чЭФР, необходимо было проанализировать взаимодействие цитокина с кожным покровом человека. В связи с этим для определения временных параметров и концентрационных профилей транспорта ЭФР в кожу и подлежащие ткани была разработана модель процесса диффузии цитокина с учетом морфо-функциональных особенностей кожного покрова. Моделирование процесса диффузии БАВ в кожу относится к задачам математической физики, при построении которых необходимо учитывать такие факторы, как число слоев и толщину тканей, возможность изменения (от слоя к слою) коэффициентов диффузии, наличие соответствующих граничных и начальных условий, наиболее корректно отражающих практику медицинских мероприятий и условий сопряжения на границе слоев [36,53].

Математическая модель, описывающая процесс диффузии БАВ в кожу и подлежащие ткани тела человека строилась на основе параболических уравнений с частными производными, отражающими процессы концентрационной диффузии для одномерного случая. Это обусловлено тем, что обработка кожного покрова БАВ и лекарственными веществами обычно проводится при относительно постоянной температуре и давлении и осуществляется в основном за счёт градиента концентрации [36], а толщина эпидермиса значительно меньше площади обрабатываемого участка кожи [31, 57]. При этом коэффициент диффузии рассматривался как скорость выравнивания градиента концентрации вещества в направлении нормали к границе раздела, приравнивая потоки в других направлениях нулю [36, 95].

Для решения данной задачи была применена плоская двухслойная модель, позволяющая учитывать указанные условия процесса диффузии. Особенностью данной модели является разделение кожи на два слоя: роговой «не жизнеспособный» слой и «жизнеспособный» слой, в который вошли клеточные слои эпидермиса и дерма. При этом второй «жизнеспособный» слой моделировался как полубесконечная среда, т.е. среда в которой постоянно происходит отток ростового фактора за счет связывания с рецепторным аппаратом клеток [222] и попадания в капиллярную сеть дермы [180]. При исследовании процесса диффузии ЭФР рассматривались несколько вариантов соотношений D1/D2. Подобный приём позволяет за счёт изменения величины коэффициента диффузии, например, в роговом слое моделировать степень проницаемости кожного барьера, т.к. большинство исследователей связывают барьерную функцию кожи с целостностью рогового слоя [98, 178,196].

При травмах, ожогах и других повреждениях кожи одной из лечебных процедур является наложение на рану АПЛС типа "искусственная кожа", которая создаётся на базе различных природных и синтетических материалов. Указанная двухслойная модель может быть использована для анализа процесса диффузии лекарственного вещества при его нанесении на поверхность «искусственной кожи».

На базе математической модели была создана компьютерная программа, позволяющая рассчитывать концентрацию цитокина на внутренней границе первого слоя (роговой слой или АПЛС типа «искусственная кожа»), в различных фиксированных точках «жизнеспособной кожи», а также количество диффузанта, поступившего в среду через единицу площади в зависимости от времени обработки. Установлено, что во всех исследованных случаях время диффузии в основном определялось двумя параметрами: коэффициентами диффузии в том и другом слое и толщиной участка «жизнеспособной кожи», в котором необходимо получить заданную концентрацию лекарственного средства.

Полученные результаты показали, что в условиях неповреждённого рогового слоя, когда коэффициенты диффузии гидрофильных цитокинов с

10 2 молекулярной массой более 6000 Да достигают величин 10* см /сек и ниже, относительная концентрация БАВ в роговом слое и подлежащих тканях даже при длительных сроках диффузии достигает незначительных величин, т.е. диффузант практически не проникает в кожу.

Показано, что при нанесении БАВ на «искусственную кожу» для более быстрого достижения необходимых концентраций лекарственного вещества на границе с раневой поверхностью и в глубине тканей целесообразно выбирать такие параметры процесса, чтобы величина коэффициента диффузии в АПЛС превышала соответствующий показатель в тканях не менее чем на два порядка. Указанная модель может использоваться для описания процессов диффузии не только чЭФР, но и других субстанций применяемых для создания АПЛС.

Проведенный анализ процессов диффузии чЭФР в кожу показал, что цитокин целесообразно использовать в составе АПЛС только при повреждениях кожного барьера. В связи с этим была разработана математическая модель и её программное обеспечение с целью прогнозирования основных параметров АПЛС для применения в качестве раневого покрытия с использованием лекарственной субстанции ЭФР. Особенностью данной модели являлось то, что условие на границе АПЛС - раневая поверхность было определено как U(l,t) = 0, т.е. концентрация вещества при t > 0 в течение всего процесса была равна нулю, так называемая «связывающая граница». Введение данного граничного условия обусловлено тем, что ЭФР активно взаимодействует с рецепторами широкого арсенала клеток различных тканей. Это приводит к быстрому и полному связыванию ростового фактора особенно в условиях раневой поверхности, насыщенной большим количеством клеточных элементов [28,222].

Математическая модель и её программное обеспечение позволяют исследовать базовые параметры АПЛС: распределение относительной концентрации диффундирующего вещества внутри АПЛС в зависимости от координаты х и времени диффузии; зависимость плотности потока из АПЛС различной толщины от времени контакта с подлежащими тканями и коэффициентов диффузии; количество продиффундировавшего вещества из АПЛС в подлежащие ткани от времени. Анализ указанных зависимостей и результаты проведённых ранее экспериментальных исследований на клетках мишенях и влияние на этот процесс чЭФР были использованы для расчёта оптимальных параметров АПЛС с введённым в её состав ростовым фактором: начальной концентрации цитокина, толщины АПЛС, диапазон коэффициентов диффузии (табл. 12). Аналогичным образом можно рассчитать начальную концентрацию БАВ и для АПЛС с другими геометрическими параметрами и коэффициентами диффузии. Предложенный подход позволяет прогнозировать базовые свойства АПЛС, ещё до проведения медицинских экспериментов.

Важным фактором конструирования АПЛС с контролированным лечебным воздействием является создание в носителе необходимой концентрации БАВ. С этой целью были разработаны математические модели диффузионных процессов пропитывания носителя (с двух сторон одновременно или только с одной стороны). Одним из основных составляющих технологического процесса пропитывания носителя является определение необходимого времени диффузии БАВ в зависимости от размера АПЛС, условий обработки и физико-химических свойств диффузионной среды (коэффициентов диффузии, концентрации диффузанта). Как известно, общая схема решения подобных задач в математической физике достаточно разработана [48]. Вместе с тем расчет времени диффузии требовал индивидуального подхода для каледой конкретной модели. В решения указанных задач были введены ряд математических допущений и, прежде всего использование при расчётах первого члена суммы ряда. На этом основании были разработаны математические выражения, позволяющие рассчитывать время пропитывания носителя для получения необходимой концентрации БАВ.

Специальная компьютерная программа, разработанная для оценки ошибки упрощения, показала, что для болыпенства технологических условий пропитывания (интервал параметра Р = 300-2,88) ошибка при такой замене не превышает 1%. При изменении /? от 2,88 до 1,11 ошибка увеличивается с 1,0082 до 15,7142 %, что необходимо учитывать при расчете технологических параметров.

Полученные на базе указанных моделей данные показывают, что при одинаковом значении заданных концентраций и коэффициентов диффузии требуемое время при пропитывании с одной стороны будет в четыре раза больше, чем при пропитывании с двух сторон одновременно. Время диффузии существенно зависит от коэффициентов диффузии и нелинейно возрастает при увеличении толщины структуры. При изменении значений коэффициентов диффузии на порядок время диффузии для двух моделей также меняется на порядок.

Заключительным этапом работы являлось конструирование АПЛС, содержащих чЭФР. С этой целью на базе полученных данных была разработана специальная схема получения лекарственного средства, представленная на стр. 122. Сконструированные АПЛС стимулировали процессы регенерации при использовании их в качестве раневых покрытий на модели асептических ран кожи у крыс.

Таким образом, на базе представленных математических моделей и их программного обеспечения можно исследовать основные параметры транспортных процессов: время диффузии для достижения в АПЛС и подлежащих тканях заданной концентрации диффундирующего вещества; определять концентрацию вещества в любой точке (х) при заданных временных параметрах; на примере использования в качестве БАВ рекомбинантного белка чЭФР прогнозировать технологические характеристики АПЛС еще до проведения медико-биологических экспериментов. С помощью представленных математических моделей и их программного обеспечения были рассчитаны начальная концентрация цитокина в лекарственной форме, ее оптимальные размеры, диапазон коэффициентов диффузии, обеспечивающих необходимую плотность потока ЭФР. Разработаны математические выражения, позволяющие в широком диапазоне диффузионных параметров определять время пропитывания АПЛС для получения лекарственных форм с заданным концентрационным профилем. Представленные результаты дают возможность подбирать оптимальный режим конструирования и применения АПЛС, учитывающий специфику поставленной задачи и особенности реализации процесса в медицинской практике. Изготовленные АПЛС на базе полученных данных прошли проверку в биологических экспериментах. При этом необходимо отметить, что все математические модели были аналитически решены с помощью методов математической физики. Это представляет определенный интерес для общего исследования проблемы диффузионного транспорта, так как дает возможность анализировать зависимость решений U(x,t) от изменений параметров процесса диффузии [48]. На основании проведенных исследований и представленных экспериментальных результатов была составлена схема 2 разработки и конструирования аппликационных лекарственных средств, содержащих БАВ биотехнологического происхождения (на примере чЭФР) с помощью математического и компьютерного моделирования.

Схема 2.Разработка и конструирование аппликационных лекарственных средств, содержащих БАВ биотехнологического происхождения, с помощью математического и компьютерного моделирования на примере чЭФР).

Оптимизация условий культивирования и консервации продуцента фактора роста эпидермиса человека (чЭФР).

Использование феноменологических законов диффузии Фика для составления моделей транспортных процессов БАВ адекватно отражающих медицинские мероприятия.

Анализ объектов исследования и выявление основных параметров и морфо-функциональных особенностей изучаемых процессов с целью создания «содержательного описания» моделируемых систем. Формирование целей и задач моделирования.

Аналитическое решение моделей диффузии с помощью методов математической физики.

Выявление биологических свойств чЭФР, отражающих особенности его взаимодействия с рецепторным аппаратом клеток эпидермиса.

Выбор языка и среды программирования для создания программного обеспечения математических моделей. 3

Анализ двухслойной математической модели для изучения диффузионных процессов транспорта БАВ в кожу с учётом её морфо-функциональных особенностей.

Разработка математической модели и ее программного обеспечения для прогнозирования основных параметров АПЛС, используемых в качестве раневых покрытий, на основе результатов исследования биологических crohctr чЭФР.

Расчёт технологических параметров диффузионных процессов пропитывания носителя с целью достижения необходимой концентрации цитокина в АПЛС.

Получение экспериментальной модели АПЛС, содержащей ЭФР в качестве лекарственной субстанции

133

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Томашевич, Максим Сергеевич, 2006 год

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. -М.: Медицина, 1980. 213 с.

2. Алюшин М.Т., Артемьев А.Н., Астраханова М.М. Технология лекарственных средств на фармацевтических производственных предприятиях: / Сборник научных трудов НИИ Фармации МЗРФ. М.: НИИФ, 1994. - С. 100-137.

3. Бен-Ари М. Языки программирования. Практический сравнительный анализ. -М.: Мир, 2000. 336 с.

4. Брошптейн И.Н., Семендяев К.А. Справочник по математике. М.: Наука, 1986.-316 с.

5. Бусленко Н.П., Моделирование сложных систем. М.: Наука, 1968. - 356 с.

6. Вейко П.В., Гулько Л.Б., Окорокова Н.А, Дьяков Н.А., Дебабов В.Г. Клонирование гена стрептавидина из Streptomyces avidini и его экспрессия в Escherichia coli // Биоорган, химия. 1999. - Т. 25 - С. 184-188.

7. Вещикова Е.В. Разработка комплексной технологии получения высокоочшценного препарата эпидермального фактора роста на основе рекомбинантных штаммов Saccharomyces cerevisiae.: Автореф. дис. канд. биол. наук. М, 1999. 18с.

8. Гаврилюк Б.К.Биосинтетические и синтетические пленочные покрытия на рану / Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и материалов. М., 1992. 368с.

9. Государственная фармакопея. М.: Медицина, 1968. (10 издан.) - С. 954-957.

10. П.Грем П. Языки программирования через сто лет // Журнал Компьютерра. М.: 3 Августа 2004 г.

11. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991.-С. 162-163,372.

12. Ефименко Н.А., Шин Ф.Г. Толстых М.П. Тепляшин А.С. // Современные тенденции в создании биологически активных материалов для лечения гнойных ран // Военно-мед. журнал. 2002. - Т. 323, №1. - С. 48-52.

13. Жердев В.П., Воронина Т.А., Гарибова T.JI. Фармокинетика и эффективность феназепама после трансдермального и энтерального применения у крыс // Эксп. Клин. Фармакол. 2003. - Т. 66, №1. - С. 50-53.

14. Жоголев Е., Трифонов Н. Курс программирования. М.: Наука, 1974. 363с. 16.3елковиц М., Пратг Т. Языки программирования: разработка и реализация (4-е изд.), М.: Питер, 2002. - 225с.

15. Иванов А.А., Федоров Д.Н., Васильев А.В., Ходжабекян Г.В., Ивашкин А.Н. Роль EGF-стимулированного эпидермиса в регуляции заживления ран // Арх. Патол. 2002. - № 1. - С. 11-14

16. Иванов К.А. Разработка составов и технологии получения конструированных пластырей / Дис. канд. фармацевт, наук. Москва. 2001. - 153с.

17. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1990. - 263 с.

18. Лившиц B.C. Полимерные покрытия на раны и ожоги (Обзор). // Хим. фарм. Журнал. 1988. - Т. 22, № 7. - С. 790-798.

19. Литовченко Л.Л., Криволапова Т.Н., Каньшина А.В., Лебедев Л.Р., Пустошилова Н.М. Исследование популяции рекомбинантных штаммов E.coli, синтезирующих ФНО-альфа, ФНО-бета и Г-КСФ, в процессе получения биомассы // Биотехнология. 2001. - №3 - С. 11-17.

20. Лобанова В.В. Возможность получения эпидермального фактора роста в различных системах экспрессии // Биотехнология. 1997. - №5. - С. 3-9.

21. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов // Успехи соврем. Биологии. 2001. - Т. 121 - С. 589-603.

22. Математический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия, 1988.-С. 343-344.

23. Месаревич М., Такахара Я. Общая теория систем: математические основы. /Под ред. Емельянова С.В. М.: Мир-1978,- 311с.

24. Методы математической биологии. /Под ред. Глушкова В. М., Амосова Н.М. Антомонова Ю.Г. Киев: Вища школа, 1980-1984.

25. Никитина З.К., Быков В.А. Разработка состава глазных капель на основе чЭФР // Биомедицинские технологии. 2000. - Вып. 15.-С. 72-80.

26. Никольский Н.Н., Сорокин А.Д., Сорокин А.Б., Эпидермальный фактор роста. Л.:Наука Ленингр. отделение, 1987. - 200с.29.0стерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука,1985 -С.515-527.

27. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия М.: Наука,1995, - 234с.

28. Парамонов Б.А., Поремский А.О. Яблонский В.Г. Ожоги: Руководство для врачей. СПБ.:Спец. Лит.,2000. - 480с.

29. Правила правильного производства. Национальные российские GMP/OCT 42-510-98 / Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения № 91500. 05. 001-00. М.: - 2000.

30. Практикум по микробиологии./Под ред. Егорова Н.С. М.: МГУ,1976. -С.69-70.

31. Практическая химия белков./под ред.А.Дарбре М.: Мир, 1989. - С.17-21.

32. Прехельт Л. Эмпирическое сравнение семи языков программирования // Открытые системы. 2000. - № 12. - С. 12-17.

33. Райченко А.И. Математическая теория диффузии в приложениях. Киев.: Наук, думка, 1981. - 396с.

34. Севастьянов В.И., Саломатина JI.A., Кузнецова Е.Г., Яковлева Н.В., Шумаков В.И. Трансдермальная доставка инсулина // Мед. техн. 2003. - Т. 2. -С.21-24.

35. Серов В.В. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность // Архив патологии. 1983. - Т. 11. - С. 3-4.

36. Серов В.В., Пауков В.С.Воспаление: руководство для врачей. М.: Медицина, 1995. - 265с.

37. Смирнов С.В., Киселев И.В., Роговая О.С., Васильев А.В., Теоских В.В. Восстановление кожного покрова путем трансплантации выращенных кератиноцитов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135. - С. 711-713.

38. Солунский В.И., Радченков А.П. Диффузия в приповерхностном слое твердых тел в направлении, перпендикулярном поверхности / В кн.: Поверхностная диффузия и растекание- М.: Наука, 1969. С. 230-242.

39. Стойка Р.С., Фильченков А.А., Залесский В.Н. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза // Успехи соврем. Биологии. 2003. - Т. 123. -С. 82-97.

40. Столиаров Е.А., Иванова В.Д., Колзанов А.В. Лечение гнойных ран мягких тканей местной обработкой // Хирургия. 2003. - Т. 9. - С. 28-32.

41. Страуструп Б. Язык программирования С++. (3-е изд.). СПБ.: Невский диалект, 1991. -991с.

42. Томашевич С.В., Никитина З.К., Вещикова Е.В. Влияние ЭФР на пролиферативную активность клеток различных слоев эпидермиса.//Биомедицинские технологии. 1996. - Вып. 5. - С. 54-58.

43. Фарлоу С., «Уравнения с частными производными для научных работников и инженеров». / под ред. Похожаева С.И. М.: МирД985. - С. 35-51.

44. Франк-Каменецкий Д.А., Диффузия и теплопередача в химической кинетике. М.: НаукаД987. - 487с.

45. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ашмарин И.П. Пептдэргическая регуляция гомеостаза // Успехи соврем. Биологии. 2002. - Т. 122. - С. 190-203.

46. Харитонова Е.Н. Особенности динамики фосфатоинозитидов, фосфатидилсеринов и грануляционной ткани при заживлении ран кожи: Автореферат дис. канд. биол. наук. Тверь. - 1997. - 18с.

47. Хигманом Б., Сравнительное изучение языков программирования: М.: Мир, 1974.-456с.

48. Чалых А.Е. Диффузия в полимерных системах. М.: Химия, 1987. - 311с. 54.Чан Т. "Системное программирование на С++ для UNIX".(IIep. с англ). - К.: BHVJ997. - 596с.

49. Шлегель Г. Общая микробиология. / Под ред. Кондратьевой Е.Н. М.: Мир,1987.-С. 191-199.

50. Яковлева М.Б., Никитина З.К., Быков В.А. Криорезистентность плазмидныхклеток рекомбинантного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae,синтезирующих чЭФР. // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника .2003.-№12.-С. 50-54.

51. Abe K, Hibino T, Mishima H, Shimomura Y. The cytokine regulation of SPARC production by rabbit corneal epithelial cells and fibroblasts in vitro // Cornea. -2004.-Vol. 23 (2).-P. 172-179.

52. Akomeah F, Nazir T, Martin GP, Brown MB. Effect of heat on the percutaneous absorption and skin retention of three model penetrants // Eur J Pharm Sci. 2004. -Vol. 21 (2-3).-P. 337-345.

53. Alonso C, Ramon E, Lozano C, Parra JL, Torres JL, Coderch L. Percutaneous absorption of flavan-3-ol conjugates from plant procyanidins // Drugs Exp Clin Res. 2004. - Vol.30 (1). - P. 1-10.

54. Anttila S., Illi A., Kampman O., Mattila K.M., Lehtimaki Т., Leinonen E. Association of EGF polymorphism with schizophrenia in Finnish men //Neuroreport. 2004. - Vol. 15. - P. 1215-1218.

55. Babiuk S, Baca-Estrada ME, Pontarollo R, Foldvari M. Topical delivery of plasmid DNA using biphasic lipid vesicles (Biphasix) // J Pharm Pharmacol. -2002.-Vol.54 (12).-P. 1609-1614.

56. Babu RJ, Kikwai L, Jaiani LT, Kanikkannan N, Armstrong С A, Ansel JC, Singh M. Percutaneous absorption and anti-inflammatory effect of a substance P receptor antagonist: spantide II//Pharm. Res.-2004.-Vol. 21 (1).-P. 108-113.

57. Bae YH, Huh KM, Kim Y, Park K. Biodegradable amphiphilic multiblock copolymers and their implications for biomedical applications // J Control Release. -2000.-Vol. 64 (1-3).-P. 3-13.

58. Bagossi P., Horvath G., Vereb G., Szollosi J., Tozser J. Molecular modeling of nearly full-length ErbB2 receptor // Biophys. J. 2005. - Vol, 88. - P. 1354-1363.

59. Balasubramaniyan V., De Haas A.H., Bacels R., Koper A., Boddeke H.W., Copray J.C. Functionally deficient neuronal differentiation of mouse embryonic neural stem cells in vitro // Neurosci. Res. 2004. - Vol. 49. - P. 261-265.

60. Bauerova K, Kassai Z, Koprda V, Harangozo M. Contribution to the penetration of radionuclides across the skin. Concentration dependence of strontium through the skin in vitro // J. Appl. Toxicol. 2001. - Vol. 21 (3). - P. 241-243.71.

61. Menon GK. New insights into skin structure: scratching the surface // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. - Vol. 1 (54 Suppl 1). - P. 3-17.

62. Bernstam L, Lan CH, Lee J, Nriagu JO. Effects of arsenic on human keratinocytes: morphological, physiological, and precursor incorporation studies // Environ Res. 2002. - Vol. 89 (3). - P. 220-235.

63. Berry D.R., Stanton M.R. Human wound contraction organization fibroblastion fibroblast and miofibroblast // Plast.Reconstr.Surg. - 1998. - Vol. 102. - P. 124131.

64. Berzins V., Jansone I., Skangals A, Kalnins P., Liepa S. High level expression of alpha-human atrial natriuretic factor as a fusion polypeptide with phage fr coat protein in Escherichia coli // J.Biotechnol. 1993. - Vol. 30. - P. 231-243.

65. Beserford A.P., Taylor R.J., Aschcroft J.A. Expression of human cytochrome P4501A1 in Saccharomyces cerevisiae inhibit cell division // Xenobiotica. 1996. -Vol. 26.-P. 1013-1023.

66. Billich A, Aschauer H, Aszodi A, Stuetz A. Percutaneous absorption of drugs used in atopic eczema: pimecrolimus permeates less through skin than corticosteroids and tacrolimus // Int J Pharm. 2004. - Vol. 269 (1). - P. 29-35.

67. Boraiko C, Batt J; Tin Stabilizers Association. Evaluation of employee exposure to organic tin compounds used as stabilizers at PVC processing facilities // J. Occup. Environ Hyg. 2005. - Vol. 2 (2). - P. 73-76.

68. Borras-Blasco J, Diez-Sales O, Lopez A, Herraez-Dominguez M. A mathematical approach to predicting the percutaneous absorption enhancing effect of sodium lauryl sulphate // Int J Pharm. 2004. - Vol. 269 (1). - P. 121-129.

69. Brain KR, Walters KA, Green DM, Brain S, Loretz LJ, Sharma RK, Dressier WE. Percutaneous penetration of diethanolamine through human skin in vitro: application from cosmetic vehicles // Food Chem. Toxicol. 2005 - Vol. 43 (5). -P. 681-690.

70. Brand RM, Iversen PL. Transdermal delivery of antisense oligonucleotides // Methods Mol. Med. 2005. - Vol. 106. - P. 255-269.

71. Breekveldt-Postma NS, Penning-van Beest FJ, Herings RM. Utilisation pattern of fentanyl transdermal system in The Netherlands // Pharmacoepidemiol Drug Saf. -2005.-Vol. 14 (2).-P. 129-134.

72. Brinkmann I, Muller-Goymann CC. An attempt to clarify the influence of glycerol, propylene glycol, isopropyl myristate and a combination of propylene glycol and isopropyl myristate on human stratum corneum // Pharmazie. 2005. -Vol 60 (3).-P. 215-220.

73. Burkman RT. The transdermal contraceptive system // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. Vol. 190 (4 Suppl). - P. 49-53.

74. Carpenter G., Wahl V.I. The epidermal growth factor family: peptide growth factor and their receptor/Eds.Sporm A.B., Roberts A.B. Springer-Verlag -N.Y.,1999. - P. 69-97.

75. Castellar M.R., Obon J.M., Maran A., Canovas M., Iborra J.L. L (-)-carnitine production using a recombinant Escherichia coli strain // Enzyme Microb.Technol. -2001.-Vol. 28.-P. 785-791.

76. Cevc G. Transdermal drug delivery of insulin with ultradeformable carriers // Clin Pharmacokinet. 2003. - Vol. 42 (5). - P. 461474.

77. Chang HY, Tsai CY, Lin YQ, Shih TS, Lin WC. Total body burden arising from a week's repeated dermal exposure to N, N-dimethylformamide // Occup. Environ. Med. 2005. - Vol.62 (3). - P. 151-156.

78. Chao Y.P., Law W., Chen P.T., Hung W.B. High production of heterologous proteins in Escherichia coli using the Thermo-regulated T7 expression system //Appl.Microbiol.Biotechnol. 2002. - Vol. 58. - P.446-453.

79. Chen J, Han CM, Yu CH. Change in silver metabolism after the application of nanometer silver on burn wound. [Article in Chinese]// Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2004. - Vol. 20 (3). - P. 161-163.

80. Cladera J, O'Shea P, Hadgraft J, Valenta C. Influence of molecular dipoles on human skin permeability: Use of 6-ketocholestanol to enhance the transdermal delivery of bacitracin// J. Pharm. Sci. 2003. -Vol.92 (5).-P. 1018-1027.

81. Coceani N, Colombo I, Grassi M. Acyclovir permeation through rat skin: mathematical modelling and in vitroexperiments // Int. J. Pharm. 2003. - Vol. 254 (2).-P. 197-210.

82. Collombet J.M., Four E., Burckhart M.F., Masqueliez C., Bernabe D., Baubichon D. Effect of cytokine treatment on neurogenesis process in brain of soman-poisoned mise //Toxicology. 2005. - Vol. 210. - P. 9-23.

83. Crank J. The Mathematik of Diffusion. Oxford at the Clarendon press, 1956. -347p.

84. Cuttle L, Nataatmadja M, Fraser JF, Kempf M, Kimble RM, Hayes MT. Collagen in the scarless fetal skin wound: detection with picrosirius-polarization // Wound Repair Regen. 2005. - Vol. 13 (2). - P. 198-204.

85. Daher A., De Boer W.I., Le Frere-Belda M.A., Kheuang L., About C.C., Radvanyi F., Jaurand M.C. Growth, differentiation and senescence of normal human urothelium in an organ-like culture // Eur.Urol. 2004. - Vol. 45 - P.799-805.

86. Davies DJ, Ward RJ, Heylings JR. Multi-species assessment of electrical resistance as a skin integrity marker for in vitro percutaneous absorption studies // Toxicol. In Vitro. 2004 - Vol. 18 (3). - P. 351-358.

87. Degim T, Hadgraft J, Ilbasmis S, Ozkan Y. Prediction of skin penetration using artificial neural network (ANN) modeling. // J Pharm. Sci. 2003. - Vol. 92 (3). -P. 656-664.

88. Delgado AV, McManus AT, Chambers JP. Exogenous administration of Substance P enhances wound healing in a novel skin-injury model // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2005. - Vol. 230 (4). - P. 271-280.

89. Dell K.M., Nemo R., Sweeney W.E., Avner E.D. EGF-related growth factors in the pathogenesis of murine ARPKD //Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 20182029.

90. Dinneen JL, Ceresa BP. Expression of dominant negative rab5 in HeLa cells regulates endocytic trafficking distal from the plasma membrane. // Exp. Cell Res. 2004. - Vol. 294 (2). - P. 509-522.

91. Dogan A.K., Gumusderelioglu M., Acsoz E. Controled release of EGF and bFGF from dextran hydrogeles in vitro and in vivo //J.Biomed.Mater.Res. B. Appl.Biomater/ - 2005. - Vol. 74 (1). - C.504-510.

92. Dong Y, He L, Chen F. Enhancement of wound healing by taspine and its effect on fibroblast // Zhong Yao Cai. 2005. - Vol. 28 (7). - P. 579-582.

93. Dong YL, He LC, Wang HH, You HS, Wu JF. Effect of taspine hydrochloride on skin wound healing in rats and its mechanism // Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. -2005.-Vol. 3(5).-P. 386-390.

94. Drexler H. Skin protection and percutaneous absorption of chemical hazards.// Int. Arch. Occup. Environ Health. 2003. - Vol.76 (5). - P. 359-361.

95. Drukala J, Zarzecka J, Gojniczek K, Waligorska A, Zapala J, Korohoda W. Comparison of proliferation and motile activity between human keratinocytes isolated from skin and oral mucosa. // Folia Biol (Krakow). 2005. - 53 (1-2). - P. 21-28.

96. Ebihara M, Akiyama M, Ohnishi Y, Tajima S, Komata K, Mitsui Y. Iontophoresis promotes percutaneous absorption of L-ascorbic acid in rat skin.// J. Dermatol. Sci. 2003. - Vol. 32 (3). - P. 217-22.

97. Eckert RL, Sturniolo MT, Broome AM, Ruse M, Rorke EA. Transglutaminase function in epidermis // J. Invest. Dermatol. 2005. - Vol. 124 (3). - P. 481-492.

98. Ekiz F., Kirca V., Seker A., Koksoy F.N., Igdem A. A. The effect of epidermal growth factor on anastomosis, fascia and wound healing // Ulus Travma Derg. -2005.-Vol. 11.-P. 96-101.

99. Elias PM, Ghadially R. The aged epidermal permeability barrier: basis for functional abnormalities // Clin. Geriatr. Med. 2002. - Vol. 18 (1). - P. 103-120.

100. Elias PM, Tsai J, Menon GK, Holleran WM, Feingold KR. The potential of metabolic interventions to enhance transdermal drug delivery // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2002. - Vol. 7 (1). - P. 79-85.

101. Faculty of Family Planning and Reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit. New. Product Review (September 2003).

102. Norelgestromin/ethinyl oestradiol transdermal contraceptive system (Evra) // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2004. - 30 (1). - P. 43-45.

103. Falanga V., Greenberg A.S., Shou L. Stimulation of collagen synthesis by the anabolic steroid stanosolol //J.Invest.Dermatol. - 1998. - Vol. 111. - P. 11931197.

104. Fasano WJ, Kennedy GL, Szostek B, Farrar DG, Ward RJ, Haroun L, Hinderliter PM. Penetration of ammonium perfluorooctanoate through rat and human skin in vitro //Drug Chem Toxicol. 2005. - 28 (1). - P. 79-90.

105. Fimmel S, Bonte F, Kurfurst R, Zouboulis C. Control of androgen receptor expression in human keratinocytes and in a reconstituted human epidermis model with selective antisense oligonucleotides // Exp. Dermatol. 2005. - 14 (2). - C. 156.

106. FitzgeraifA.J., Rai P.S., Marchbank Т., Taylor G.M., Chosh S., Ritz B.M., Playford R.J. Reparative properties of a commercial fish protein hydrolysate preparation // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 775-781.

107. Fitzpatrick D, Corish J, Hayes B. Modelling skin permeability in risk assessment-the future // Chemosphere. 2004. - Vol. 55 (10). - P. 1309-1314.

108. Frechette J.P., Martineau I., Gagnon G. Platelet-rich plasmas: growth factor content and roles in wound healing // J.Dent.Ras. 2005. - Vol.84. - P. 434-439.

109. Fu X., Li X., Cheng В., Chen W., Sheng Z. Engineered growth factors and cutaneous healing: success and possible questions in the past 10 years // Wound Repair.Regen. 2005. - Vol. 13. - P. 122-130.

110. Fu XC, Dai YW. Prediction of percutaneous drug permeability using modified theoretical linear solvation energy relationship // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003. - 32 (4). - P. 352-355.

111. Fu XC, Wang GP, Wang YF, Liang WQ, Yu QS, Chow MS. Limitation of Potts and Guy's model and a predictive algorithm for skin permeability includingthe effects of hydrogen-bond on diffusivity // Pharmazie. 2004. - Vol. 59 (4). -P. 282-285.

112. Fu XC. Prediction of human skin permeability of drugs in vivo with artificial neural network // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2003. - Vol. 32 (2). -P. 152-154,158.

113. Fujiwara S, Yamashita F, Hashida M. QSAR analysis of interstudy variable skin permeability based on the "latent membrane permeability" concept // J. Pharm. Sci. 2003. - Vol. 92 (10). - P. 1939-1946.

114. Fukai T, Takeda A, Uchinuma E. Wound healing in denervated rat skin // Wound Repair. Regen. 2005. - Vol. 13 (2). - P. 175-180.

115. Geinoz S, Guy RH, Testa B, Carrupt PA. Quantitative structure-permeation relationships (QSPeRs) to predict skin permeation: a critical evaluation // Pharm. Res. 2004. - Vol. 21 (1). - P. 83-92.

116. Godin B, Touitou E. Ethosomes: new prospects in transdermal delivery // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2003. - Vol. 20 (1). - P. 63-102.

117. Gungor S, Bergisadi N. Effect of penetration enhancers on in vitro percutaneous penetration of nimesulide through rat skin // Pharmazie. 2004. -Vol. 59(1).-P. 39-41.

118. Gwak HS, Oh IS, Chun IK. In vitro percutaneous absorption of ondansetron hydrochloride from pressure-sensitive adhesive matrices through hairless mouse skin // Arch. Pharm. Res. 2003 - Vol. 26 (8). - P. 644-648.

119. Gwak HS, Oh IS, Chun IK. Transdermal delivery of ondansetron hydrochloride: effects of vehicles and penetration enhancers // Drug Dev. Ind. Pharm. 2004 - Vol. 30 (2). - P. 187-194.

120. Hadgraft J, Goosen C, du Plessis J, Flynn G. Predicting the dermal absorption of thalidomide and its derivatives // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2003. -Vol. 16 (2).-P. 123-129.

121. Haftek M. The stratum corneum // Ann. Dermatol. Venereol. 2002. - Vol. 129(1 Pt 2). - P. 117-122.

122. Hammell DC, Stolarczyk EI, Klausner M, Hamad MO, Crooks PA, Stinchcomb AL. Bioconversion of naltrexone and its 3-O-alkyl-ester prodrugs in a human skin equivalent // J. Pharm. Sci. 2005. - Vol. 94 (4). - P. 828-836.

123. Han I, Kim M, Kim J. Enhanced transfollicular delivery of adriamycin with a liposome and iontophoresis // Exp. Dermatol. 2004. - Vol. 13 (2). - C. 86-92.

124. Haussler U., von Wichert G., Schmid R.M., Keller F., Schneider G. Epidermal growth factor activates nuclear factor {kappa}B in human proximal tubule cells //Am.J.Physiol.Renal Physiol. 2005. - Vol. 289 (4). - P. 808-815.

125. Hayes AJ, Markovic B. Toxicity of Australian essential oil Backhousia citriodora (lemon myrtle). Part 2. Absorption and histopathology following application to human skin // Food. Chem. Toxicol. 2003. - Vol. 41 (10). - P. 1409-1416.

126. He G, Kumar Kutala V, Kuppusamy P, Zweier JL. In vivo measurement and mapping of skin redox stress induced by ultraviolet light exposure // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 36 (5). - P. 665-672.

127. He N, Warner KS, Higuchi WI, Li SK. Model analysis of flux enhancement across hairless mouse skin induced by chemical permeation enhancers // Int. J. Pharm. 2005. - 297 (1-2). - P. 9-21.

128. Herbst R.S. Review of epidermal growth factor receptor biology. //Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2004. - 59. - P. 21-26.

129. Hikima T, Tojo K, Maibach HI. Skin Metabolism in Transdermal Therapeutic Systems // Skin Pharmacol. Physiol. 2005. - Vol. 18 (4). - P. 153-159.

130. Hirao T, Denda M, Takahashi M. Identification of immature cornified envelopes in the barrier-impaired epidermis by characterization of their hydrophobicity and antigenicities of the components // Exp Dermatol. 2001. -10 (1).-P. 35-44.

131. Hollingworth J., Gustavson P., Swart В., Cashman M. Borland С++ Builder 6 Developer's Guide. SAMS, 2002. - 234 p.

132. Hossain M, Quebe-Fehling E, Sergejew T, Schmidt G, Skerjanec A, Ibarra de Palacios P. Dose proportionality study of four doses of an estradiol transdermal system, Estradot // Maturitas. 2003. - Vol. 46 (3). - P. 173-185.

133. Hossain M, Quebe-Fehling E, Sergejew T, Schmidt G, Skerjanec A, Krinsky L, Ibarra de Palacios P. Comparative bioequivalence studies with Estradot and Menorest transdermal systems // Maturitas. 2003. - Vol. 46 (3). - P. 187-198.

134. Howdieshell T.R., Rigner C., Gupta V. Normoxic wound fluid contains high levels of vascular endothelial growth factor // Ann.Surg. 1998. - Vol. 228. -C.707-715.

135. Hu JH, Zhu QG, Shen Q. Establishment and application of in situ perfused pig ear model for percutaneous absorption // Yao Xue Xue Bao. 2003 - Vol 38 (10). - P. 783-786.

136. Huang YB, Chang JS, Liu JC, Tsai MJ, Tsai YH, Wu PC. The influence of anti-irritants on captopril hydrophilic gel // Drug Dev Ind Pharm. 2004. - Vol. 30 (2).-P. 163-169.

137. Huang B, Zhu D, Wu Z. A new burn wound covering-fibroin membrane // Zhonghua Zheng Xing Shao Shang Wai Ke Za Zhi1998. Vol. 14 (4). - P. 270274.

138. Jakasa I, Mohammadi N, Kruse J, Kezic S. Percutaneous absorption of neat and aqueous solutions of 2-butoxyethanol in volunteer // Int. Arch. Occup. Environ Health. 2004. - Vol. 77 (2). - P. 79-84.

139. Jimenez Hamann M.C., Tator C.H., Shoichet M.S. Injectable intrathecal delivery system for localized administration of EGF and FGF-2 to the injured rat spinal cord //Exp.Neurol. 2005. - Vol. 194. - P. 106-119.

140. Jimenez MM, Pelletier J, Bobin MF, Martini MC. Influence of encapsulation on the in vitro percutaneous absorption of octyl methoxycinnamate // Int. J. Pharm. 2004. - Vol. 272 (1-2). - P. 45-55.

141. Jost U, Wolter E, Bohrer H. Repeated improper intravenous injection of fentanyl from a transdermal system Article in German.// Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - Vol. 129 (7). - P. 313-314.

142. Kamal MA, Nabekura T, Kitagawa S. Permeability of ionized salicylate derivatives through guinea pig dorsal skin // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2005. -Vol.53 (4).-P. 441-443.

143. Kanematsu A., Yamamoto S., Ozeki M., Noguchi Т., Kanatani I., Ogawa O., Tabata Y. Collagenous matrices as release carriers of exogenous growth factors // Biomaterials. 2004. - Vol. 25. - P. 4513-4520.

144. Kanitakis J. Anatomy, histology and immunohistochemistry of normal human skin // Eur. J. Dermatol. 2002. - Vol. 12 (4). - P. 390-399.

145. Karande P, Jain A, Mitragotri S. Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening // Nat. Biotechnol. 2004. - Vol. 22 (2). -P. 192-197.

146. Karande P, Mitragotri S. Dependence of skin permeability on contact area // Pharm Res. 2003. - Vol. 20 (2). - P. 257-263.

147. Kasting GB, Barai ND. Equilibrium water sorption in human stratum corneum //J. Pharm. Sci. 2003. - Vol. 92 (8). - P. 1624-1631.

148. Kayali A.G., Stotland A., Gunst K.V., Kritszik M., Liu G., Dabernat S., Zhang Y.Q., Wu W., Sarvetnick N. Growth factor-induced signaling of pancreatic epithelium // J.Endocrinol. 2005. - Vol. 185 - P. 45-56.

149. King MJ, Badea I, Solomon J, Kumar P, Gaspar KJ, Foldvari M. Transdermal delivery of insulin from a novel biphasic lipid system in diabetic rats // Diabetes Technol. Ther. 2002. - Vol. 4 (4). - P. 479-488.

150. King MJ, Michel D, Foldvari M. Evidence for lymphatic transport of insulin by topically applied biphasic vesicles // J. Pharm. Pharmacol. 2003. - Vol. 55 (10). -P. 1339-1344.

151. Kippenberger S, Loitsch S, Guschel M, Muller J, Kaufmann R, Bernd A. Hypotonic stress induces E-cadherin expression in cultured human keratinocytes // FEBS Lett. 2005. - 579 (1). - P. 207-214.

152. Kirjavainen M, Urtti A, Monkkonen J, Hirvonen J. Influence of lipids on the mannitol flux during transdermal iontophoresis in vitro // Eur. J. Pharm. Sci. -2000.-Vol. 10 (2).-P. 97-102.

153. Kitson N, Thewalt JL. Hypothesis: the epidermal permeability barrier is a porous medium. // Acta Derm. Venereol. Suppl. (Stockh). 2000. - Vol. 208. - P. 12-15.

154. Knaak JB, Dary CC, Power F, Thompson CB, Blancato JN. Physicochemical and biological data for the development of predictive organophosphorus pesticide

155. QSARs and PBPK/PD models for human risk assessment // Crit Rev Toxicol. -2004. Vol. 34 (2), - P. 143-207.

156. Knapp P.E., Adams M.H. Epidermal growth factor promotes oligodendrocyte process formation and regrowth after injury // Exp.Cell Res. 2004. - Vol. 296. -P. 135-144.

157. Korinth G, Goen T, Lakemeyer M, Broding HC, Drexler H. Skin strain and its influence on systemic exposure to a glycol ether in offset printing workers. Contact Dermatitis //- 2003. Vol. 49 (5). - P. 248-254.

158. Korinth G, Schaller KH, Drexler H. Is the permeability coefficient K(p) a reliable tool in percutaneous absorption studies? // Arch. Toxicol. 2005. - 79 (3). -P. 155-159.

159. Kretsos K, Kasting GB. Dermal capillary clearance: physiology and modeling // Skin Pharmacol Physiol. 2005. - Vol. 18 (2). - P. 55-74.

160. Kumar R.K., Herbert С., Foster P.S. Expression of growth factors by airway epithelial cells in a model of chronic asthma: regulation and relationship to subepithelial fibrosis // Clin.Exp.Allergyio-2004.-34.-C.567-575.

161. Kweon JH, Chi SC, Park ES. Transdermal deliver of diclofenac using microemulsions // Arch. Pharm. Res. 2004. - Vol. 27 (3). - P. 351-356.

162. L ZP, Liu Q, Lu XW. Effects of Azone of different concentrations on percutaneous absorption of baicalin in vitro. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. -2002. Vol. 22 (11). - P. 1003-1004.

163. Larese Filon F, Maina G, Adami G, Venier M, Coceani N, Bussani R, Massiccio M, Barbieri P, Spinelli P. In vitro percutaneous absorption of cobalt // Int. Arch. Occup. Environ Health. 2004. - Vol. 77 (2). - P. 85-89.

164. Li W, Dasgeb B, Phillips T, Li Y, Chen M, Garner W, Woodley DT. Wound-healing perspective // Dermatol. Clin. 2005 - 23 (2). - P. 181-192.

165. Lin ZQ, Dong YZ, Zhang XD, Wang T, Sun KL, Niu WY. Effect of interleukin-6 on gene expression of certain cytokines during wound healing process of mouse skin// Yi Chuan Xue Bao. 2005. - Vol. 32 (1). - P. 46-51.

166. Liu W, Huan J, Chen Y. An experimental study on the recombinant composite skin graft consisting of human epithelium and acellular xeno-dermis // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2001. -17 (5). - P. 289-291.

167. Loden M, Andersson AC, Andersson C, Frodin T, Oman H, Lindberg M. Instrumental and dermatologist evaluation of the effect of glycerine and urea on dry skin in atopic dermatitis // Skin Res. Technol. 2001. - Vol. 7 (4). - P.209-213.

168. Lopez RF, Lange N, Guy R, Bentley MV. Photodynamic therapy of skin cancer: controlled drug delivery of 5-ALA and its esters // Adv Drug Deliv Rev. -2004.-56(1).-P. 77-94.

169. Luppi В, Cerchiara T, Bigucci F, Basile R, Zecchi V. Polymeric nanoparticles composed of fatty acids and polyvinylalcohol for topical application of sunscreens // J. Pharm. Pharmacol. 2004. - Vol. 56 (3). - C. 407-411.

170. Mahamongkol H, Bellantone RA, Stagni G, Plakogiannis FM. Permeation study of five formulations of alpha-tocopherol acetate through human cadaver skin // J. Cosmet. Sci. 2005. - Vol. 56 (2). - P. 91-103.

171. Mahmoud A, Haberland A, Durrfeld M, Heydeck D, Wagner S, Schafer-Korting M. Cutaneous estradiol permeation, penetration and metabolism in pig and man // Skin Pharmacol. Physiol. 2005. - Vol. 18 (1). - P. 27-35.

172. Mancini AJ. Skin. //Pediatrics. 2004. -113 (4) Suppl. - P. 1114-1119.

173. McGinn M.J., Sun D., Schneider S.L., Alexander J.K., Colello R.J. Epidermal growth factor-induced cell proliferation in the adult rat striatum // Brain res. -2004.-Vol. 1007.-P. 29-38.

174. Medi BM, Singh J. Electronically facilitated transdermal delivery of human parathyroid hormone (1-34) // Int. J. Pharm. 2003. - Vol. 263 (1-2). - P. 25-33.

175. Medina-Hernandez MJ. Biopartitioning micellar chromatography to predict skin permeability // Biomed. Chromatogr. 2003 - Vol. 17 (8). - P. 530-537.

176. Mi FL, Shyu SS, Wu YB, Lee ST, Shyong JY, Huang RN. Fabrication and characterization of a sponge-like asymmetric chitosan membrane as a wound dressing // Biomaterials. 2001. - Vol. 22 (2). - P. 165-173.

177. Mills PC, Magnusson BM, Cross SE. Effect of solute lipophilicity on penetration through canine skin // Aust. Vet. J. 2003. - Vol. 81 (12). - P. 752755.

178. Mills PC, Magnusson BM, Cross SE. Effects of vehicle and region of application on absorption of hydrocortisone through canine skin // Am. J. Vet. Res. -2005.-Vol. 66(1).-P. 43-47.

179. Mitragotri S, Kost J. Low-frequency sonophoresis: a review // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. - Vol. 56 (5). - P. 589-601.

180. Mitragotri S. Effect of bilayer distruption on transdermal transport of low-molecular weight hydrophobic solutes // Pharm. Res. 2001. - Vol. 18 (7). - P. 1018-1023.

181. Moody RP, MacPherson H. Determination of dermal absorption QSAR/QSPRs by brute force regression: multiparameter model development with Molsuite 2000 //J. Toxicol. Environ. Health A. 2003. - Vol. 66 (20). - P. 1927-1942.

182. Mori K, Hasegawa T, Sato S, Sugibayashi K. Effect of electric field on the enhanced skin permeation of drugs by electroporation // J. Control. Release. -2003.- Vol. 90 (2).-P. 171-179.

183. Mori K, Tokumoto S, Kubo H, Higo N, Nozawa I, Sato S, Sugibayashi K. Design and feasibility assessment of topically applied drug formulations for electroporation // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). 2003. - Vol. 51 (6). - P. 617-619.

184. Noordenbos J, Dore C, Hansbrough JF. Safety and efficacy of TransCyte for the treatment of partial-thickness burns // J. Burn Care Rehabil. 1999. - Vol. 20 (4).-P. 275-281.

185. Norlen L. Molecular skin barrier models and some central problems for the understanding of skin barrier structure and function // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2003. - Vol. 16 (4). - P. 203-211.

186. O'Kennedy R.D., Patching J.W. The isolation of strains of Saccharomyces cerevisiae showing altered plasmid stability characteristics by means of selective continuous culture //J.Biotechnol. 1999. - Vol. 69. - P. 203-214.

187. Okuse T, Chiba T, Katsuumi I, Imai K. Differential expression and localization of WNTs in an animal model of skin wound healing // Wound Repair Regen. -2005.-Vol. 13 (5).-P. 491-497.

188. Pan Y, Zhao HY, Zheng JM. The enhancing effect of electroporation and iontophoresis on the permeation of insulin through human skin // Yao Xue Xue Bao. 2002 - Vol. 37 (8). - P. 649-652.

189. Pannier AK, Brand RM, Jones DD. Fuzzy modeling of skin permeability coefficients. // Pharm. Res. 2003. - Vol. 20 (2). - P. 143-148.

190. Panuwatsuk W., Da Silva N.A. Evaluation of pkDl-based plasmid system for heterologuos protein production in Kluyveromyces lactis. // AppLMicrobiol.Biotechnol. 2002. - Vol. 58. - P. 195-201.

191. Park JH, Allen MG, Prausnitz MR. Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery // J. Control. Release. -2005.-Vol. 104(1).-P. 51-66.

192. Park SG, Shin H, Shin YK, Lee Y, Choi EC, Park BJ, Kim S. The novel cytokine p43 stimulates dermal fibroblast proliferation and wound repair // Am. J Pathol. 2005. - Vol. 166 (2). - P. 387-398.

193. Peachman KK, Rao M, Alving CR. Immunization with DNA through the skin // Methods. 2003. - Vol. 31 (3). - P. 232-242.

194. Pezza R.J., Smania A.M., Barra J.L., Argarana C.E. Nucleotides and heteroduplex DNA preserve the active conformation of Pseudomonas aerugenosa Muts by preventing protein oligomerization // Biochem.J. 2002. - Vol. 361. - P. 87-96.

195. Pillai 0, Panchagnula R. Transdermal delivery of insulin from poloxamer gel: ex vivo and in vivo skin permeation studies in rat using iontophoresis and chemical enhancers //J. Control Release. 2003. - Vol. 89 (1). - P. 127-140.

196. Potts RO, Lobo RA. Transdermal drug delivery: clinical considerations for the obstetrician-gynecologist // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105 (5). - P. 953-961.

197. Poulin P, Krishnan K. Molecular structure-based prediction of human abdominal skin permeability coefficients for several organic compounds // J. Toxicol. Environ Health A. -2001. Vol. 62 (3). - P. 143-159.

198. Prats PA, Duconge J, Valenzuela C, Berlanga J, Fernandez-Sanchez E. Disposition and receptor-site binding of (125) I-EGF after topical administration to skin wounds // Biopharm. Drug Dispos. 2002. - 23 (2). - P. 67-76.

199. Prausnitz MR. Microneedles for transdermal drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. - Vol. 56 (5). - P. 581-587.

200. Prausnitz MR. Overcoming skin's barrier: the search for effective and user-friendly drug delivery // Diabetes Technol. Ther. 2001. - Vol. 3 (2). - P. 233-236.

201. Presland RB, Jurevic RJ. Making sense of the epithelial barrier: what molecular biology and genetics tell us about the functions of oral mucosal and epidermal tissues //J. Dent. Educ. 2002. - Vol.66 (4). - P. 564-574.

202. Prokop A, Kozlov E, Moore W, Davidson J.M. Maximizing the in vivo efficiency of gene transfer by means of nonviral polymeric gene delivery vehicles // J Pharm Sci. 2002. - Vol.91 (1). - P. 67-76.

203. Radbruch L, Eisner F. Clinical experience with transdermal fentanyl for the treatment of cancer pain in Germany. Keio // J. Med. 2004. - 53 (1). - P. 23-29.

204. Rajabally YA, Mortimer NJ. Acute neuropathy and erythromelalgia following topical exposure to isopropanol // Vet. Hum. Toxicol. 2004. - Vol. 46 (1). -C.24-25.

205. Rastogi SK, Singh J. Effect of chemical penetration enhancer and iontophoresis on the in vitro percutaneous absorption enhancement of insulin through porcine epidermis // Pharm. Dev. Technol. 2005. - Vol. 10 (1). - P. 97-104.

206. Reddy MB, Stinchcomb AL, Guy RH, Bunge AL. Determining dermal absorption parameters in vivo from tape strip data. // Pharm Res. 2002. - Vol. 19 (3). - P. 292-298.

207. Ricci M, Puglia C, Bonina F, Giovanni CD, Giovagnoli S, Rossi C. Evaluation of indomethacin percutaneous absorption from nanostructured lipid carriers (NLC): in vitro and in vivo studies // J Pharm. Sci. 2005. - Vol. 94 (5). - P. 11491159.

208. Richards GM, Oresajo CO, Haider RM. Structure and function of ethnic skin and hair // Dermatol Clin. 2003. - Vol. 21 (4). - P. 595-600.

209. Richardson M. Understanding the structure and function of the skin // Nurs. Times. 2003. - Vol. 99 (31). - P. 46-48.

210. Roberts WJ, Sloan KB. Application of the transformed Potts-Guy equation to in vivo human skin data //J. Pharm. Sci. 2001. - Vol. 90 (9). - P. 1318-1323.

211. Rudy SJ, Parham-Vetter PC. Percutaneous absorption of topically applied medication//Dermatol. Nurs.-2003.-Vol. 15 (2).-P. 145-146,150-152.

212. Sakallioglu A.E., Yagmurlu A., Dindar H., Hasirci N., Renda N., Devici M.S. Sustained local application of low-dose epidermal growth factor on steroid-inhibited colonic wound healing // J.Pediatr.Surg. 2004. - 39. - P. 591-595.

213. Sant'anna L.B., Tosello D.O., Pasetto S. Effects of maternal ethanol intake on immunoexpression of epidermal growth factor in developing rat mandibular molar // Arch.Oral Biol. 2005. - Vol. 50. - P. 625-634.

214. Sasseville D, Tennstedt D, Lachapelle JM. Allergic contact dermatitis from hydrocolloid dressings // Am J Contact Dermat. 1997. - Vol. 8 (4). - P. 236-238.

215. Sedmak J.J., Grossberg S.E. A rapid, sensitive and versatile assay for protein using cumassie brilliant blue G-250 // Analyt.Biochem. 1977. - Vol. 79. - P. 544552.

216. Sekkat N, Kalia YN, Guy RH. Biophysical study of porcine ear skin in vitro and its comparison to human skin in vivo // J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 91 (11).— P. 2376-2381.

217. Shaw DW, Eichenfield LF, Shainhouse T, Maibach HI. Allergic contact dermatitis from tacrolimus // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. - Vol. 50 (6). - P. 962-965.

218. Shi M., Yang H., Motley E.D., Guo Z. Overexpression ofCu/Xn-superoxide dismutase and/or catalase in mice inhibits aorta smooth muscle cell proliferation // Am.J.Hypertens. 2004. - Vol. 17. - P. 450456.

219. Simmons L.S., Yansura D.G. Translational level is critical factor for the secretion of heterologous protein in Escherichia coli //Nat.Biotechnol. 1996. -Vol.14.-P. 629-634.

220. Singh S, Zhao K, Singh J. In vivo percutaneous absorption, skin barrier perturbation, and irritation from JP-8 jet fuel components // Drug Chem. Toxicol. -2003.-Vol. 26 (2).-P. 135-146.

221. Sintov AC, Krymberk I, Daniel D, Hannan T, Sohn Z, Levin G. Radiofrequency-driven skin microchanneling as a new way for electrically assisted transdermal delivery of hydrophilic drugs // J. Control. Release. 2003. - Vol. 89 (2).-P. 311-320.

222. Slomiany B.L., Slomiany A. Salivary phospholipid secretion in response to beta-adrenergic stimulation is mediated by Src kinase-dependet epidermal growthfactor receptor transactivation. // Biochem.Biophys.Res.Commun. 2004. - Vol. 318. - P. 247-252.

223. Spraul C.W., Kaven C., Lang G.K., Lang G.E. Effect of growth factors on bovine pigment epithelial cell migration and proliferation // Ophthalmic Res. -2005.-Vol. 36.-P. 166-171.

224. Sun CC, Wong TT, Hwang YH, Chao KY, Jee SH, Wang JD. Percutaneous absorption of inorganic lead compounds // AIHA J. (Fairfax, Va). 2002. - 63 (5). -P. 641-646.

225. Svane-Knudsen V, Halkier-Sorensen L, Rasmussen G, Ottosen PD. Cholesteatoma: a morphologic study of stratum corneum lipids // Acta Otolaryngol. 2001. - Vol. 121 (5). - P. 602-606.

226. Swank R.T., Munkres K.D. Calculation of peptide chain molecular weights // Anal.Biochem. 1971. - 39. - P. 462-477.

227. Tanojo H, Hostynek JJ, Mountford HS, Maibach HI. In vitro permeation of nickel salts through human stratum corneum // Acta Derm. Venereol. Suppl. (Stockh). 2001. - Vol. 212. - C. 19-23.

228. Tashtoush BM, Al-Safi SA. Azathioprine transport through rat skin and its immunosuppressive effect // Pharmazie. 2004. - Vol. 59 (2). - P. 143-146.

229. Tendon S. Borland С++ Programming. Bantam Books 1992. - 392p.

230. Tezel A, Mitragotri S. Interactions of inertial cavitations bubbles with stratum corneum lipid bilayers during low-frequency sonophoresis // Biophys. J. 2003. -85(6).-P. 3502-3512.

231. Tojo, K.,Valia K.H., Chien Y.W., Skin permeation of drugs-diffusion and partitioning. // Journal of chemical engineering of Japan. 1985. - Vol. 18 (2). - P. 174-178.

232. Tsai JC, Hung PL, Sheu HM. Molecular weight dependence of polyethylene glycol penetration across acetone-disrupted permeability barrier // Arch. Dermatol. Res. 2001. - Vol. 293 (6). - P. 302-307.

233. Van De Sandt JJ, Van Burgsteden JA, Cage S, Carmichael PL, Dick I, Kenyon S. In vitro predictions of skin absorption of caffeine, testosterone, and benzoic acid: a multi-centre comparison study // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2004. - 39 (3).-P. 271-281.

234. Van Der Bijl P, van Eyk AD, Cilliers J, Stander IA. Diffusion of water across human skin in the presence of two barrier creams. // Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000. - Vol. 13 (2). - P. 104-110.

235. Van der Merwe D, Riviere JE. Effect of vehicles and sodium lauryl sulphate on xenobiotic permeability and stratum corneum partitioning in porcine skin // Toxicology. 2005. - Vol. 206 (3). - P. 325-335.

236. Vidinsky B, Gal P, Toporcer T, Balogacova M, Hutnanova Z, Kilik R, Bober J, Sabo J, Longauer F. Effect of laser irradiation of diode laser on healing of surgical wounds in rats // Rozhl. Chir. 2005. - Vol. 84 (8). -P. 417-421.

237. Viscusi ER, Reynolds L, Chung F, Atkinson LE, Khanna S. Patient-controlled transdermal fentanyl hydrochloride vs intravenous morphine pump for postoperative pain: a randomized controlled trial // JAMA. 2004. - Vol. 291 (11).-P. 1333-1341.

238. Wagner H, Kostka KH, Lehr CM, Schaefer UF. Interrelation of permeation and penetration parameters obtained from in vitro experiments with human skin and skin equivalents // J. Control. Release. 2001. - Vol. 75 (3). - P. 283-295.

239. Walker JD, Rodford R, Patlewicz G. Quantitative structure-activity relationships for predicting percutaneous absorption rates // Environ. Toxicol. Chem. 2003. - Vol. 22 (8). - P. 1870-1884.

240. Wecker L, James S, Copeland N, Pacheco MA. Transdermal selegiline: targeted effects on monoamine oxidases in the brain // Biol. Psychiatry. 2003. -Vol. 54 (10).-P. 1099-1104.

241. Wertz PW. Lipids and barrier function of the skin // Acta Derm. Venereol. Suppl. (Stockh). 2000. - Vol. 208. - P. 7-11.

242. Wong R.W., Guillaud L. The role of epidermal growth factor and its receptors in mammalian CNS // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. - Vol. 15. - P. 146156.

243. Wraight С J, White PJ. Antisense oligonucleotides in cutaneous therapy // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 90 (1). - P. 89-104.

244. Wu Z.H., Liu M., Xia Z.F., Zhan X.H., Liu S.K. An early comprehensive prevention and treatment of sepsis in severely burned patients with delayed fluid resuscitation // Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2004. - Vol. 16. - P. 198-201.

245. Xie W, Wang L, Tan H, Wang D, Liu J, Ни B, Huang W, Ren S, Sun K. Microskin grafting by spraying in burn management Article in Chinese. // Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2002. - Vol. 18, (1). - P. 26-28.

246. Yilmaz E, Borchert HH. Design of a phytosphingosine-containing, positively-charged nanoemulsion as a colloidal carrier system for dermal application of ceramides // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005. - Vol. 60 (1). - P. 91-98.

247. Ymada A., Kimura S. Induction of uteroglobin-related protein 2 expression by EGF and TGFalpha // FEBS Lett. 2005. - Vol. 579. - P. 2221-2225.

248. Yoshida K., Aiama S., Uchida M., Kurabuchi S. Role of thyroid hormone in the initiation of EGF expression in the sublinqual gland of the postnatal mouse // Anat.Rec.A Discov.Mol.Cell Evol.Biol. 2005. - VOL. 284A. - P. 589-593.

249. Zhao HY, Yuan QP, Zheng JM. Effect of iontophoresis on skin permeation of defibrase // Yao Xue Xue Bao. 2005. - Vol. 40 (2). - P. 178-181.