Математическое моделирование генетической регуляторной системы SOS-ответа у бактерий Escherichia coli тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Аксенов, Сергей Викторович

• Аксенов, Сергей Викторович
• кандидат физико-математических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Аксенов, Сергей Викторович

Оглавление

Введение

1 Динамическая модель 1ехА-гесА-састемы

1.1 Экспериментальные данные по регуляции 1ехА-гесА-сжстешы

1.1.1 Центральная роль 1ехА-гесА-системы в регуляции SOS-ответа.

1.1.2 Действие продукта гена lex А.

1.1.3 Действие продукта гена гесА.

1.1.4 Активация продукта гена гесА.

1.2 Модель репрессии транскрипции продуктом гена lexA

1.3 Динамика продуктов генов lexA и гесА.

1.3.1 Скорости изменения концентраций.

1.3.2 Уравнения модели.

1.3.3 Параметры модели

2 Модель динамики индуцирующего сигнала для 1ехА-гесА-системы после УФ-облучения

2.1 Биохимические данные по индуцирующему сигналу после

УФ-облучения.

2.2 Динамика индуцирующего сигнала после УФ-облучения

2.2.1 Уравнения модели для клеток дикого типа.

2.2.2 Уравнения модели для клеток миг-мутанта

2.2.3 Параметры модели

3 Динамика 1ехА-гесА-системы после УФ-облучения

3.1 Модель индукции гена зи1А.

3.2 Безразмерные уравнения.

3.3 Качественное исследование уравнений модели.

3.3.1 Неиндуцированная 1ехА-гесА-сжстеиа,.

3.3.2 Индуцированная 1ехА-гесА-система.

3.4 Численное исследование уравнений модели

3.4.1 Фитирование параметров.

3.4.2 Устойчивость особых точек системы

3.4.3 Динамика концентрации продукта гена ЫхА.

3.4.4 Динамика концентраций продуктов генов гесА и ви1А

3.4.5 Динамика концентрации активного продукта гена гесА.

3.4.6 Динамика индуцирующего сигнала.

3.4.7 Доза-эффект при индукции гесА и зи1А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование генетической регуляторной системы SOS-ответа у бактерий Escherichia coli»

Одной из актуальных задач современной биофизики является исследование генетического действия на клетки с различной организацией генетического аппарата физических и химических факторов. То, что облучение клеток, например, ионизирующим или ультрафиолетовым излучением приводит к возникновению мутаций или к гибели клеток, известно достаточно давно. В частности, Г.А. Надсон в 1920 г. отмечал, что "действие радия передается по наследству". В начале развития радиационной биологии основное внимание при исследовании биологического действия излучения обращалось на физические аспекты взаимодействия излучения с биологическим веществом клетки. Количественные подходы к анализу особенностей реакций клеток на воздействие излучения основывались на принципах попадания, мишени и усилителя. Существо этих принципов сводится к следующему. Согласно принципу попадания, впервые сформулированному в работе [1], количественный анализ любых элементарных реакций любых биологических объектов на излучение имеет в качестве физической основы дискретный и статистический характер взаимодействия излучения с веществом. Согласно принципу мишени, впервые введенному в работах [2, 3], в клетке имеется некоторый чувствительный объем, поражение которого приводит к наблюдаемой реакции. Наконец, принцип усилителя, сформулированный в работах известного русского радиобиолога Н.В. Тимофеева-Рессовского [4], утверждает роль конвариантной редупликации (т.е. матричного самовоспроизведения биологических молекул) в реализации радиационного поражения.

После того, как была открыта структура молекулы ДНК и ее роль "информационного центра" клетки, в котором сосредоточена генетическая информация о биохимическом составе клетки и путях ее развития, стало очевидно, что при генетическом действии излучения мишенью является молекула ДНК. В дальнейшем оказалось, что с момента появления первичного повреждения в молекуле ДНК, которым является изменение химического состава или физического состояния ДНК, до проявления конечной реакции (например, генетической мутации), в клетке протекает целый ряд процессов. Повреждение гена не реализуется сразу же непосредственно в виде мутации, а образует вначале т.н. премутационное повреждение. Премутационные повреждения в дальнейшем претерпевают определенные физические и химические превращения, прежде чем закрепиться в виде мутации. Была показана роль процессов восстановления ДНК в закреплении мутаций.

Большинство работ, посвященных исследованию генетического действия излучения, было выполнено на бактериях Escherichia coli. Уже в первой работе, посвященной явлению фотореактивации [5], было показано, что освещение видимым светом клеток Е. coli, облученных ультрафиолетовым (УФ) светом, уменьшает число мутаций. В дальнейшем было обнаружено, что эффективность индукции мутаций у бактерий Е. coli при действии УФ-излучения зависит от активности генов lexA и гесА [6]. На основе этих и других наблюдений в дальнейшем было сделано предположение о том, что мутагенез у Е. coli, индуцированный

УФ-излучением, также как и некоторые другие индуцибельные клеточные реакции (называемые в совокупности SOS-ответом), находится под контролем генетической регуляторной системы, состоящей из генов lexA и гесА (/ежЛ-гееЛ-системы) [7].

Таким образом, у бактерий Е. coli генетическое действие излучения находится под контролем генетической регуляторной 1ехА-гесА-системы. Для того, чтобы понять механизм генетического действия излучения, необходимо разобраться в механизме регуляции и функционирования генетической регуляторной 1ехА-гесА-системы. Особенность 1ехА-гесА-системы у Е. coli состоит в том, что в ходе ее индукции проявляются метаболически различные реакции, тогда как большинство генетических регуляторных систему прокариот, организованных в виде оперона или регулона, контролируют гены, продукты которых участвуют в одном и том же метаболическом пути. Эта особенность сближает структуру lexA-гесА-системы с генетическими регуляторными системами в эукариоти-ческих клетках, которые контролируют процессы клеточного развития или дифференциации. Кроме того, существуют данные, указывающие на существование подобных генетических регуляторных систем в эукарио-тических клетках, контролирующих клеточные реакции на излучение, в том числе и радиационно-индуцированный мутагенез. Итак, исследование генетической регуляторной lex А-г ее А-системы важно, во-первых, потому, что это прольет свет на структурно-функциональную организацию и механизмы регуляции 1ехА-гесА-системы и подобных генетических регуляторных систем как у прокариот, так и у эукариот; во-вторых, потому, что это прояснит механизмы радиационно-индуцированного мутагенеза у прокариот, и намекнет на объяснение подобных мезанизмов у эукариотических клеток.

К настоящему времени накоплено достаточно много молекулярно-биологических и генетических данных, касающихся организации и функционирования 1ехА-гесА-системы. Одним из способов изучения динамики сложных многокомпонентных регуляторных систем, таких, как lexA-гесА-система, является построение математических моделей, описывающих структуру и функционирование этих систем. Математическое моделирование регуляторных систем необходимо для решения следующих задач.

1. Идентифицировать принципы структурного устройства генетических регуляторных систем.

2. Проанализировать динамику ответа нормальных (дикого типа) и мутантных клеток на внешнее индуцирующее воздействие.

3. Предсказать количественные эффекты мутаций в компонентах системы на регуляторные выходы.

4. Проверить состоятельность и полноту лежащей в основе модели гипотетической схемы регуляторной системы.

Целью настоящей работы является: разработать динамическую модель генетической регуляторной /егЛ-гес/1-системы; разработать модель, описывающую динамику уровня индуцирующего сигнала после облучения УФ-светом; на основе предложенных моделей проанализировать динамическое поведение 1ехА-гесА-системы и индуцирующего сигнала после действия УФ-излучения в клетках Е. coli дикого типа и иуг-мутанта с дефектом в системе эксцизионной репарации; на основе полученных результатов проанализировать динамику SOS-ответа.

Для решения поставленных задач изучения генетической регулятор-ной 1ехА-гесА-системы в работе использовался обычный метод изучения биологических систем, состоящий в построении динамической модели и ее описание дифференциальными уравнениями, т.е. в построении системы уравнений и исследование их решений.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав и заключения. В начале каждой главы приводится постановка задачи и краткое изложение результатов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Аксенов, Сергей Викторович

Результаты работы можно сформулировать в следующих основных положениях, которые и выносятся на защиту.

1. Разработана модель и получены соответствующие дифференциальные уравнения, описывающие динамику генетической регуляторной системы SOS-ответа у бактерий Е. coli.

2. В рамках модели регуляторной системы формально описано явление репрессии продуктом гена lex А, одним из регуляторов SOS-ответа, транскрипции регуляторных и других генов SOS-ответа. Показано влияние эффекта кооперативности связывания продукта гена lexA с операторной ДНК на динамику регуляции SOS-ответа.

Впервые количественно оценена кооперативность связывания продукта гена 1ехА с операторной ДНК генов 1ехА и гесА.

3. Разработана математическая модель, описывающая динамику индуцирующего сигнала для регуляторной системы 808-ответа, после действия УФ-излучения. Уравнения модели получены для клеток дикого типа и шг-мутанта с дефектом в системе эксцизионной репарации.

4. С помощью численного расчета по уравнениям моделей впервые предсказана динамика продукта гена гесА в активированной кон-формации, одного из регуляторов БОВ-ответа, после действия УФ-из лучения.

5. Показано, что эксцизионная репарация оказывает влияние на динамику регуляции и индукции БОБ-ответа после У Ф-из лучения, модулируя распределение продукта гена гесА между его нормальной и активированной конформацией.

6. Рассчитаны и проанализированы динамические кривые всех ре-гуляторных компонент БОБ-ответа после действия УФ-излучения для случая клеток дикого типа и миг-мутанта: уровня индуцирующего сигнала, продуктов генов 1ехА и гесА (в нормальной и активированной конформациях), а также продукта гена зи1А.

7. Рассчитаны и проанализированы дозовые зависимости максимальных концентраций (в ходе индукции после действия УФ-излучения) продуктов генов гесА и зи1А. для случая клеток дикого типа и шг-мутанта.

Считаю своим приятным долгом выразить искреннюю благодарность своему научному руководителю профессору Е.А. Красавину за постоянное внимание и помощь при выполнении работы, а также кандидату биологических наук О.В. Комовой за многочисленные обсуждения и внимание в ходе выполнения работы.

Заключение

Данная диссертационная работа посвящена математическому моделированию генетической регуляторной системы SOS-ответа бактерий Е. coli. В работе предложена математическая модель генетической регуляторной системы SOS-ответа, модель, описывающая динамику индуцирующего сигнала для регуляторной системы SOS-ответа для случая воздействия на бактерии УФ-светом. На основе предложенных моделей проанализирована динамика регуляторных компонент SOS-ответа, и белков SOS-ответа. Исследовано влияние эксцизионной репарации на динамику регуляции и индукции SOS-ответа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Аксенов, Сергей Викторович, 1999 год

1. F. Dessauer. Uber einige Winkungen der Strahlen 1. Z. Physik, 12:38, 1922.

2. A. Crowter. A theory of the action of X-rays on living cells. Proc. Camb. phil. Soc., 23:284, 1927.

3. F. Holveck and A. Lacassagne. Sur le mechanisme de Taction cytocaustique des radiations. C. R. Soc. Biol., 103:814, 1930.

4. N. W. Timofeef-Ressovsky, K. G. Zimmer, and M. Delbrück. Uber die Natur der Genmutationen und Genstruktur. Nachr. Ges. Wiss. Göttingen, 6:1, 1935.

5. A. Keiner. Photoreactivation of ultraviolet-irradiated Escherichia coli, with special reference to the dose-reduction principle and to ultraviolet-induced mutation. J. Bacteriol, 58:511, 1949.

6. E. M. Witkin. Ultraviolet mutagenesis and inducible DNA repair in Escherichia coli. Bacteriol. Rev., 40:869, 1976.

7. J. W. Little and D. W. Mount. The SOS regulatory system of Escherichia coli. Cell, 29:11, 1982.

8. C.B. Аксенов и Е.А. Красавин. Модель SOS-ответа бактерий Escherichia coli при УФ-облучении. 1. Закономерности SOS-ответа. Сообщения ОИЯИ, Р19-95-485, 1995.

9. С.В. Аксенов, Е.А. Красавин и A.A. Литвин. Модель SOS-ответа бактерий Escherichia coli при УФ-облучении. 2. Уравнения и параметры модели. Сообщения ОИЯИ, Р19-95-486, 1995.

10. С.В. Аксенов, Е.А. Красавин и A.A. Литвин. Модель SOS-ответа бактерий Escherichia coli при УФ-облучении. 3. Кинетика процессов регуляции SOS-ответа. Сообщения ОИЯИ, Р19-95-499, 1995.

11. S. V. Aksenov, Е. A. Krasavin, and A. A. Litvin. Mathematical model of the SOS response regulation of an excision repair deficient mutant of Escherichia coli after ultraviolet irradiation. J. Theor. Biol., 186:251,1997.

12. S.V. Aksenov and E.A. Krasavin. Mathematical model of the SOS response regulation in Escherichia coli. Abstracts of the International Conference "Deterministic and Stochastic Modelling of Biointeraction", Sofia, Bulgaria, 1997.

13. S.V. Aksenov and E.A. Krasavin. Modeling regulation of the SOS response in Escherichia coli bacteria. Abstracts of the International Conference "Nonlinear Phenomena in Biology", Pushchino, Russia,1998.

14. S. V. Aksenov. Dynamics of the inducing signal for the SOS regulatory system in Escherichia coli after ultraviolet irradiation. Math. Biosci., 157:269, 1999.

15. S. V. Aksenov. Induction of the SOS response in ultraviolet-irradiated Escherichia coli analyzed by dynamics of LexA, RecA and SulA proteins. J. Biol. Phys., 25:263, 1999.

16. H. H. McAdams and A. Arkin. Simulation of prokaryotic genetic circuits. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct., 27:199, 1998.

17. F. Jacob and J. Monod. On the regulation of gene activity. In Symp. Cell. Regul. Mech., page 193. Cold Spring Harbor Lab. Press, NY: Cold Spring Harbor, 1962.

18. R. Rosen. Recent developments in the theory of control and regulation of cellular processes. In International Review of Cytology, page 25. Academic, New York, 1968.

19. M. Defais, P. Fauquet, M. Radman, and M. Errera. Ultraviolet reactivation and ultraviolet mutagenesis of lambda in different genetic systems. Virology, 43:495, 1971.

20. M. Radman. Bhenomenology of an inducbile mutagenic BNA repair pathway in Escherichia coli: SOS repair hypothesis. In Molecular and environmental aspects of mutagenesis, page 128. Charles C. Thomas Publisher, Springfield, 111., 1974.

21. M. Radman. SOS repair hypothesis: phenomenology of an inducible BNA repair which is accompanied by mutagenesis. In Molecular mechanisms for repair of BNA, volume Part A, page 355. Plenum Press, New York, 1975.

22. G. C. Walker. Mutagenesis and inducible responses to deoxyribonucleic acid damage in Escherichia coli. Microbiol. Rev., 48:60, 1984.

23. L. J. Gudas and A. B. Pardee. Model for regulation of Escherichia coli DNA repair functions. Proc. Natl. Acad. Sei., 72:2330, 1975.

24. L. J. Gudas and A. B. Pardee. DNA synthesis inhibition and the induction of protein X in Escherichia coli. J. Mol. Biol., 101:459, 1976.

25. L. J. Gudas. The induction of protein X in DNA repair and cell division in Escherichia coli. J. Mol. Biol., 104:567, 1976.

26. P. T. Emmerson and S. C. West. Identification of protein X of Escherichia coli as the recA+tif+ gene product. Mol. Gen. Genet., 155:77, 1977.

27. L. J. Gudas and D. W. Mount. Identification of the recA(tif) gene product of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sei., 74:5280, 1977.

28. J. W. Little and D. G. Kleid. Escherichia coli protein X is the recA gene product. J. Biol. Chem., 252:6251, 1977.

29. K. McEntee. Protein X is the product of the recA gene of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Sei., 74:5275, 1977.

30. R. Brent and M. Ptashne. Mechanism of action of the lexA gene product. Proc. Natl. Acad. Sei., 78:4204, 1981.

31. J. W. Little, D. W. Mount, and C. R. Yanisch-Perron. Purified lexA protein is a repressor of the recA and lexA genes. Proc. Natl. Acad. Sei., 78:4199, 1981.

32. G. C. Walker. The SOS response of Escherichia coli. In Escherichia coli and Salmonella typhimurium: Cellular and molecular biology, page 1346. Am. Soc. Microbiol., Washington, DC, 1987.

33. R. Brent. Regulation and autoregulation by LexA protein. Biochimie, 64:565, 1982.

34. M. Schnarr, J. Pouyet, M. Granger-Schnarr, and M. Daune. Large-scale purification, oligomerization equilibria, and specific interaction of the LexA repressor of Escherichia coli. Biochemistry, 24:2812, 1985.

35. B. Kim and J. W. Little. Dimerization of a specific DNA-binding protein on the DNA. Science, 255:203, 1992.

36. M. Schnarr, P. Oertel-Buchheit, M. Kazmaier, and M. Granger-Schnarr. DNA binding properties of the LexA repressor. Biochimie, 73:423, 1991.

37. J. W. Roberts and C. W. Roberts. Proteolytic cleavage of bacteriophage lambda repressor in induction. Proc. Natl. Acad. Sei., 72:147, 1975.

38. J. W. Roberts, C. W. Roberts, and D. W. Mount. Inactivation and proteolytic cleavage of phage lambda repressor in vitro in an ATP-dependent reaction. Proc. Natl. Acad. Sei., 74:2283, 1977.

39. J. W. Roberts, C. W. Roberts, and N. L. Craig. Escherichia coli recA gene product inactivates phage lambda repressor. Proc. Natl. Acad. Sei., 75:4714, 1978.

40. T. Horii, T. Ogawa, T. Nakatani, T. Hase, H. Matsubara, and H. Ogawa. Regulation of SOS functions: purification of E. coli LexA protein and determination of its specific site cleaved by the RecA protein. Cell, 27:515, 1981.

41. J. W. Little, S. H. Edmiston, L. Z. Pacelli, and D. W. Mount. Cleavage of the Escherichia coli lexA protein by the recA protease. Proc. Natl. Acad. Sei., 77:3225, 1980.

42. J. W. Little. Autodigestion of LexA and phage lambda repressor. Proc. Natl. Acad. Sci., 81:1375, 1984.

43. M. Takahashi, M. Daune, and M. Schnarr. Fluorescence study of the RecA-dependent proteolysis of LexA, the repressor of the SOS system in Escherichia coli. FEBBS Letts., 196:215, 1986.

44. M. Sassanfar and J. W. Roberts. Nature of the SOS-inducing signal in E. coli. the involvement of DNA replication. J. Mol. Biol, 212:79, 1990.

45. A. J. Clark. recA operator mutations and their usefulness. Biochirnie, 64:669, 1982.

46. P. Quillardet, P. L. Moreau, H. Ginsburg, D. W. Mount, and R. Devoret. Cell survival, UV-reactivation and induction of prophage lambda in Escherichia coli K12 overproducing recA protein. Mol. Gen. Genet., 188:37, 1982.

47. S. Casaregola, R. D'Ari, and 0. Huisman. Role of DNA replication in the induction and turn-off of the SOS response in Escherichia coli. Mol. Gen. Genet., 185:440, 1982.

48. J. W. Little. The SOS regulatory system: control of its state by the level of recA protease. J. Mol. Biol., 167:791, 1983.

49. J. W. Roberts and R. Devoret. Lysogenic induction. In Lambda II, page 123. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1983.

50. N. L. Craig and J. W. Roberts. E. coli recA protein-directed cleavage of phage lambda repressor requires polynucleotide. Nature (London), 283:26, 1980.

51. N. L. Craig and J. W. Roberts. Function of nucleoside triphosphate and polynucleotide in Escherichia coli recA protein-directed cleavage of phage lambda repressor. J. Biol. Chem., 256:8093, 1981.

52. M. Chabbert, C. Cazenave, and C. Helene. Kinetic studies of RecA protein binding to fluorescent single-stranded polynucleotide. Biochemistry, 26:2218, 1987.

53. S. W. Morrical and M. M. Cox. Light scattering studies of the recA protein of Escherichia coli: relationship between free recA filaments and the recA x ssDNA complex. Biochemistry, 24:760, 1985.

54. P. E. Lavery and S. C. Kowalczykowski. Biochemical basis of the constitutive repressor cleavage activity of recA730 protein, a comparison to recA441 and recA803 proteins. J. Biol. Chem., 267:20648, 1992.

55. V. Darby and I. B. Holland. A kinetic analysis of cell division, and induction and stability of recA protein in U.V. irradited lon+ and lon~ strains of Escherichia coli K12. Mol. Gen. Genet., 176:121, 1979.

56. Э. Фершт. Структура и механизм действия ферментов. Издательство "Мир", Москва, 1980.

57. S. Y. Wang. In Photochemistry and Photobiology of Nucleic Acids, volume 1, page 295. Academic Press, New York, 1976.

58. J. Cadet and P. Vigny. In Bioorganic Photochemistry, volume 1, page 1. John Wiley k Sons, New York, 1990.

59. E. M. Witkin. Radiation-induced mutagenesis and their repair. Science, 152:1345, 1966.

60. С. S. Rupert. Enzymatic photo reactivation: overview. In Molecular mechanisms for repair of DNA, volume Part A, page 73. Plenum Press, New York, 1975.

61. A. Sancar and G. B. Sancar. DNA repair enzymes. Annu. Rev. Biochem., 57:29, 1988.

62. W. D. Rupp and P. Howard-Flanders. Discontinuities in the DNA synthesized in an excision-defective strain of Escherichia coli following ultraviolet irradiation. J. Mol. Biol., 31:291, 1968.

63. T. A. Baker and S. H. Wickner. Genetics and enzymology of DNA replication in Escherichia coli. Annu. Rev. Genet., 26:447, 1992.

64. P. Moore, К. K. Bose, S. D. Rabkin, and B. S. Strauss. Sites of termination of in vitro DNA synthesis on ultraviolet- and N-acetylaminofluorene-treated фХ174 templates by prokaryotic and eukaryotic DNA polymerases. Proc. Natl. Acad. Sei., 78:110, 1981.

65. К. С. Smith, T.-C. V. Wang, and R С. Sharma. recA-dependent DNA repair in UV-irradiated Escherichia coli. J. Photochem. Photobiol, B, 1:1, 1987.

66. В. T. Smith and G. C. Walker. Mutagenesis and more: umuDCand the Escherichia coli SOS response. Genetics, 148:1599, 1998.

67. Г. Ю. Данков. Математические модели в радиобиологии. Издательство Московского государственного университета, Москва, 1992.

68. С. Е. Helmstetter and S. Cooper. DNA synthesis during the division cycle of rapidly growing Escherichia coli B/r. J. Mol. Biol., 31:507, 1968.

69. F. C. Neidhardt, J. L. Ingraham, and M. Schaechter. Physiology of a Bacterial Gell. Sinauer Associates, Sunderland, MA, 1990.

70. I. Husein, B. Van Houten, D. C. Thomas, M. Abdel-Monem, and A. Sancar. Effect of DNA polymerase I and DNA helicase II on the turnover rate of UvrABC excision nuclease. Proc. Natl. Acad. Sei., 82:6774, 1985.

71. Z. Livneh and I. R. Lehman. Recombinational bypass of perimidine dimers promoted by the recA protein of Escherichia coli. Proc. Natl. Acad. Set., 79:3171, 1982.

72. A. Bailone, A. Levine, and R. Devoret. Inactivation of prophage A repressor in vivo. J. Mol. Biol., 131:553, 1979.

73. J. M. Weisemann, C. Funk, and G. M. Weinstock. Measurement of in vivo expression of the recA gene of Escherichia coli by using lacZ gene fusions. J. Bacterioi, 160:112, 1984.

74. P. Quillardet and M. Hofnung. Induction by UV light of the SOS function sfiA in Escherichia coli strains deficient and proficient in excision repair. J. Bacterioi., 157:35, 1984.

75. S. T. Cole. Characterisation of the promoter for the LexA regulated sulA gene of Escherichia coli. Mol. Gen. Genet., 189:400, 1983.

76. А. Б. Рубин. Лекции no биофизике. Издательство МГУ, 1994.

77. Н. Poincare. Oeuvres, volume 1. Paris, 1928.

78. Т. N. L. Patterson. Optimal addition of abscissas to quadrature formulas. Mathematics of Computation, 28:344, 1974.

79. G. Byrne and A. Hindmarsh. EPISODE: an experimental package for the integration of systems of ordinary differential equations with banded Jacobians. Lawrence Livermore National Laboratory report UCID-30132, Livermore, CA, 1976.

80. M. J. D. Powell. A FORTRAN subroutine for solving systems of nonlinear algebraic equations. In Numerical Methods for Nonlinear Algebraic Equations, page Chapter 7. Gordon & Breach Scientific Publishers, New York, 1970.

81. B. Salles and C. Paoletti. Control of UV induction of recA protein. Proc. Natl. Acad. Sci., 80:65, 1983.