Математическая модель для описания функционирования и взаимосвязи иммунной и нейроэндокринной систем с учетом воздействия химических факторов среды обитания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Чигвинцев Владимир Михайлович

• Чигвинцев Владимир Михайлович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Чигвинцев Владимир Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ПОДХОДОВ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ПРОЦЕССОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

1.1. Обыкновенные дифференциальные уравнения для описания иммунного ответа

1.2. Модели на основе дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом

1.3. Применение дифференциальных уравнений в частных производных для описания функционирования иммунной системы

1.4. Модели, базирующиеся на имитационном подходе

1.5. Модели, основанные на стохастических дифференциальных уравнениях

1.6. Подходы, применяемые в иммунологии для описания процессов на

различных масштабах

Выводы по главе

2. КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ И МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОВЕДЕНИЯ ИММУНОЙ И НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ

2.1. Постановка задачи описания функционирования иммунной и нейроэндокринной систем в случае вирусной инвазии

2.2. Постановка задачи исследования функционирования иммунной и нейроэндокринной систем в случае бактериальной инвазии

2.3. Постановка задачи описания эволюции элементов иммунной и нейроэндокринной систем в условиях воздействия техногенных факторов

Выводы по главе

3. ПЛАНИРОВАНИЕ, МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТА ПО ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАРАМЕТРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЭЛЕМЕНТОВ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ ПРИ НЕГАТИВНОМ ВЛИЯНИИ ХИМИЧЕСКИХ АГЕНТОВ

3.1. Идентификация параметров модели для описания бактериальной инфекции (на примере стрептококковой легочной инфекции)

3.2. Определение параметров взаимодействия элементов нейроэндокринной и иммунной систем при негативном влиянии химических агентов в случае вирусной инвазии

3.3. Структура базы данных «Уровни химических веществ в биологических организмах и ответы иммунной системы на воздействия

(результаты эксперимента in vitro)»

Выводы по главе

4. ЧИСЛЕНЫЙ МЕТОД И ОЦЕНКА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ К ИЗМЕНЕНИЮ ПАРАМЕТРОВ

4.1. Выбор численного метода для решения задачи моделирования взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем

4.2. Оценка чувствительности решения к изменению параметров модели 94 Выводы по главе

5. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИМЕНЕНИЯ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ, УЧИТЫВАЮЩЕЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ИММУННОЙ И НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ И ВОЗДЕЙСТВИЯ ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ, ДЛЯ ОПИСАНИЯ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА НА ИНФЕКЦИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

5.1. Анализ результатов исследования реакции иммунной и нейроэндокринной систем в ответ на вирусное воздействие

5.2. Результаты применения математической модели для исследования реакции иммунной и нейроэндокринной систем в ответ на бактериальное воздействие

5.3. Анализ результатов исследования взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем при воздействии оксида алюминия, полученных

с помощью разработанной математической модели

Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А

Приложение Б

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическая модель для описания функционирования и взаимосвязи иммунной и нейроэндокринной систем с учетом воздействия химических факторов среды обитания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Нарушения здоровья за счет инфекционных заболеваний вносят значимый вклад в снижении популяции от общего числа заболеваний различной природы и представляются важной медицинской проблемой. За защиту организма от инфекций различного генеза отвечает иммунная система человека. Как отмечает ряд авторов (Н.В. Зайцева [17-19, 170] , Д.В. Ланин [27-29], Л.А. Степаненко [56-57], Е.Д. Савилов [53-54] и др.), факторы среды обитания могут оказывать негативное воздействие на функционирование иммунной системы, что приводит к ухудшению течения и исхода заболевания в случае воздействия инфекции на человека.

Используемые в медицине и биологии подходы к исследованию функционирования иммунной системы, основывающиеся на проведении статистической оценки результатов наблюдений или экспериментов, при всей их важности, не позволяют в полной мере провести оценку влияния накопления функциональных нарушений иммунной системы на исход инфекционных заболеваний и анализ взаимодействия различных механизмов, участвующих в этих процессах. В качестве основных ограничений данных методов можно выделить трудности в отборе репрезентативных групп и выделение основных действующих факторов, а также значительные финансовые ресурсы, необходимые для осуществления экспериментальных исследований. Тем не менее, применяемые методы позволяют идентифицировать или оценить параметры взаимодействия элементов иммунных процессов in vivo и in vitro.

Математическое моделирование представляет собой один из наиболее эффективных подходов к решению задачи прогнозирования реакции организма на различные инфекции, нахождению путей к изучению механизмов взаимодействия элементов иммунной системы. Применение

данного подхода позволяет оптимизировать трудовые, временные и материальные затраты требуемые для выполнения поставленных целей.

Существующие в настоящее время в иммунологии модели для исследования реакции иммунной системы на инфекции различного характера можно классифицировать в зависимости от масштаба описываемых процессов (молекулярный/генетический, клеточный и масштаб ткани/органа) и используемого типа математических моделей. Результаты отечественных и зарубежных исследований в данной области отражены в работах Г.И. Марчука [31-40, 129-132] , Л.Н. Белых [2-7], Г.А. Бочарова [8-10, 73], Б.Ф. Диброва [12], С.М. Зуева [20-23], И.Б. Погожева [42-44], А.А. Романюхи [4651], G. Bell [68,69], C. Bruni [76], G.S. Hege [103], G.W. Hoffman [61, 105, 106], R. Mohler [41, 137], P.H. Richter [146], M. Jilek [109-110] и других. Однако в существующих подходах недостаточное внимание уделяется учету влияния внешних и внутренних факторов на иммунные процессы, хотя ведущие специалисты - иммунологи подчеркивают актуальность развития этого направления для качественного описания реальных ситуаций.

Функционирование организма человека заключается во взаимосвязанной работе всех органов и систем, это требует учета связей между системами для корректного моделирования поведения макроорганизма и его отдельных систем. В рамках этой проблемы группой авторов на базе «Пермского национального исследовательского политехнического университета» и ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий и управления рисками здоровью населения» создается математическая модель, позволяющая производить оценку и строить прогнозные сценарии эволюции нарушений систем в организме человека под воздействием различных факторов среды обитания.

Организм человека на макроуровне моделируется системой взаимосвязанных эволюционных уравнений, описывающих функциональные нарушения всех органов и систем. Для уточнённого представления функционирования органа или системы используются модели мезоуровня,

представляющие собой набор взаимосвязанных подсистем. В настоящее время проблема взаимосвязи адаптивных систем представляет значительный интерес для исследователей, как в области нейроэндокринной регуляции, так и иммунных механизмов. В работах данного направления описываются различные качественные проявления взаимных регуляторных влияний, показывается нейроэндокринная регуляция иммунной системы и управляющее влияние иммунной системы на нейроэндокринный контур регуляции (M. Bellavance [70], C.R. Chapman [85], C.J. Heijnen [104], S. Miyake [136], T.W. Pace [142], и др.).

Актуальность создания математических моделей в данном направлении вызвана необходимостью разработки математических моделей, способных описывать количественные связи иммунной и нейроэндокринной систем, позволяющих учитывать негативное влияние химических факторов среды обитания и накопление функциональных нарушений в организме человека на течение инфекционных заболеваний.

Исходя из этого, возникает потребность создания и совершенствования модели для описания взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем. В ходе выполнения работы планируется исправить ряд ограничений существующих на данный момент моделей, в частности: учесть влияние функционального состояния различных систем организма человека, рассмотреть влияние факторов среды обитания, комплексно описать взаимодействие основных звеньев иммунного процесса.

Целью диссертационной работы является разработка математической модели для описания реакции организма на инфекции различного генеза, учитывающей взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем, влияние химических факторов среды обитания на накопление функциональных нарушений в организме человека.

Основные задачи диссертационной работы:

1. провести анализ механизмов функционирования иммунной системы на межклеточном уровне и выявить основные элементы иммунных и

нейроэндокринных систем, рассмотреть подходы к учету влияния химических факторов среды обитания, естественного старения и нарушений функций рассматриваемых и других органов и систем;

2. сформулировать концептуальную и математическую постановку задачи моделирования функционирования регуляторных систем в условиях инфекционной инвазии при воздействии химических факторов среды обитания;

3. разработать программу для реализации созданной математической модели и провести с ее помощью ряд численных экспериментов;

4. осуществить идентификацию параметров модели по экспериментальным данным (собственным и имеющимся в литературе);

5. установить особенности взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем в условиях влияния химических факторов среды обитания при накоплении функциональных нарушений в организме человека, на основании численной реализации разработанной модели.

Методы исследования базируются на методологии математического моделирования, в особенности - на теории и методах численного анализа и теории обыкновенных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Численная реализация модели выполнена в программном модуле R с использованием скриптов, написанных на языке программирования R.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработана математическая модель для описания реакции иммунной системы на инфекционные воздействия, учитывающая, в отличие от существующих, механизмы регуляции, отражающие влияние элементов нейроэндокринной системы; использующая системный подход к описанию эволюции функциональных нарушений при негативном влиянии химических агентов, поступающих в организм из окружающей среды; базирующаяся на отличающемся математическом аппарате, учитывающем временные запаздывания при взаимодействии систем;

- для корректного описания влияния химических факторов на взаимодействие инфекции с иммунной системой при учете регулирующего влияния нейроэндокринной системы предложен алгоритм идентификации параметров модели, по данным поставленных и проведенных экспериментов;

- в ходе проведения компьютерных симуляций определены особенности воздействия химических факторов среды обитания, как на отдельные звенья иммунитета, так и на систему в целом, на течение и исход инфекционных заболеваний.

Достоверность результатов подтверждается удовлетворительным соответствием полученных в работе результатов литературным данным, описывающим инфекционные заболевания, полученным другими исследователями, и положительной экспертной оценкой специалистами -иммунологами представленных в работе результатов решения тестовых задач.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основные понятия, гипотезы и соотношения концептуальной и математической постановки задачи исследования функционирования иммунной и нейроэндокринной систем при негативном влиянии химических агентов.

2. Программа идентификации параметров модели по данным экспериментов для анализа влияния химических факторов на взаимодействие инфекции с иммунной системой.

3. Алгоритмы и комплекс программ для реализации вычислительного эксперимента, моделирующего динамику инфекционных заболеваний.

4. Анализ полученных численных решений описывающих особенностей взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем с учетом накопления функциональных нарушений при влиянии химических факторов среды обитания.

Практическая значимость работы состоит в возможности использования предлагаемой модели для предсказания течения и исхода

инфекционных заболеваний при различных уровнях влияния химических факторов среды обитания. Параметры, характеризующие состояние иммунной системы на момент возникновения заболевания, позволяют учесть индивидуальные особенности организма пациента. Результаты исследований с применением предложенной модели могут быть использованы практикующими врачами для назначения эффективного лечения и проведения профилактических мероприятий с целью уменьшения негативного воздействия инфекционного заболевания.

Апробация. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Всерос. науч.-практ. интернет-конф. молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Фундаментальные и прикладные аспекты анализа риска здоровью населения» (Пермь, 2015, 2016, 2018); Российской конференции с международным участием «Экспериментальная и компьютерная биомедицина» (Екатеринбург, 2016); У1-1Х Всерос. науч.-практ. конф. с международным участием «Актуальные проблемы безопасности и анализа риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания» (Пермь, 2015-2018); III Межд. науч. интернет-конференции «Математическое и компьютерное моделирование в биологии и химии» (Казань, 2014); ХХ1У-ХХУП Всерос. школах-конференциях молодых ученых «Математическое моделирование в естественных науках» (Пермь, 20152018); Межд. конф. по вычислительной и прикладной математике «Вычислительная и прикладная математика 2017» в рамках «Марчуковских научных чтений» (Новосибирск, 2017); Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых с международным участием «Математика и междисциплинарные исследования - 2017» (Пермь, 2017).

Диссертация в целом докладывалась и обсуждалась на семинарах кафедры математического моделирования систем и процессов ПНИПУ (рук. д.ф.-м.н., проф. П.В.Трусов), Института механики сплошных сред УрО РАН (рук. д.т.н., академик РАН В.П.Матвеенко), кафедры механики

композиционных материалов и конструкций (рук. д.т.н., проф. А.Н.Аношкин).

Ключевые результаты работы получены в рамках выполнения инициативного научного проекта №16-31-00333-мол_а при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований.

1. ОБЗОР ПОДХОДОВ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ПРОЦЕССОВ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Одним из современных направлений исследования процессов, протекающих в организме, является разработка прогностических математических моделей, описывающих динамику длительных системных изменений с учетом влияния факторов среды обитания.

При моделировании процессов, протекающих в иммунной системе, следует отметить сложность, разветвленность и малоизученность различных механизмов регуляции, что, безусловно, приводит к трудностям при формулировании концептуальной и математической постановки, а также идентификации и верификации параметров. Большинство работ в этой области посвящено биологическому и математическому описанию отдельных звеньев регуляторных механизмов, что существенно облегчает понимание изучаемых явлений, хотя и не дает полного и системного представления о внутренних связях и протекающих процессах.

Иммунная система представляет собой набор элементов, объединенных в единую сеть. Сложность этой сети затрудняет ее понимание с использованием экспериментов. С одной стороны, эксперименты in vitro, в которых исследуют один или несколько типов клеток, часто содержат полезную информацию об отдельных иммунных взаимодействиях. Тем не менее, эти эксперименты проводятся с иммунными клетками, «вырванными» из их естественного места в большой биологической сети, что может привести к анормальности их поведения. С другой стороны, в экспериментах in vivo можно наблюдать общее поведение системы, но, как правило, сложно определить вклады отдельных регулирующих компонентов. Из-за ограниченных возможностей каждого из подходов понимание опосредованной регуляции отдельных элементов иммунной системы и их влияние на иммунный ответ затруднено, несмотря на то, что большинство локальных индивидуальных взаимодействий уже подробно описано, в

частности - на основании экспериментов in vitro. В качестве одного из методов поиска оптимальных стратегий для снижения заболеваемости используется математическое моделирование. Данный подход позволяет сократить время и ресурсы, необходимые для поиска решения той или иной проблемы. Математические модели дают возможность анализировать влияние факторов и их комбинаций на человека и население в целом. Возникающая проблема применение результатов исследования отдельных элементов для описания крупномасштабных явлений является актуальной для математического моделирования в иммунологии. Далее приводятся конкретные примеры того, какие типы математических моделей были применены, и какие результаты были получены на их основании. Дается краткое описание преимуществ, недостатков, а также примеры различных подходов к моделированию иммунных процессов. Классификация работ основана на используемом математическом аппарате (обыкновенные дифференциальные уравнения, обыкновенные дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом, дифференциальные уравнения в частных производных, агентное моделирование, стохастические дифференциальные уравнения) и масштабе описываемых процессов (молекулярный/генетический, клеточный и масштаб ткани/органа)

1.1. Обыкновенные дифференциальные уравнения для описания

иммунного ответа

Самый распространенный тип математических моделей, используемых для описания иммунных взаимодействий, основывается на системах обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ). Данный подход применялся в одной из первых работ по использованию математических моделей для описания иммунных процессов. G.S.Hege и G.Cole использовали модель, построенную на ОДУ, для описания связи между количеством антител и B-клетками той же специфичности [103]. Этот тип моделей был

использован для описания развития рака [91, 138], взаимодействия NK-клеток (естественные киллеры) [135], взаимодействия В-клеток [123, 150], процесса образования клеток иммунной памяти [90, 161, 165], динамики взаимодействия регуляторных Т-клеток [77, 81, 95, 123-126] и цитотоксических Т-клеток [166].

Преимуществом использования ОДУ для моделирования является изученность структур, основанных на реактивных процессах и законах балансового типа из-за широкого применения при изучении кинетики реакции и других физических явлений. Кроме того, математический анализ этих систем является относительно простым по сравнению с другими типами моделей, а их численные решения могут быть получены с большой точностью. Это позволяет включать в модель большое количество элементов и их взаимодействий, при этом получать численное решение с необходимой точностью за приемлемый период времени.

Например, S.J.Merrill использовал ОДУ для построения модели, описывающей динамику NK-клеток [135]. В этой модели NK-клетки представляют собой популяцию иммунных клеток, которые мгновенно реагируют на стимуляцию без необходимости предварительной активации или размножения (пролиферации). С использованием этой модели он описывал, как NK-клетки могут вызвать последующий Т-клеточный ответ, при необходимости использовав стимулирующие цитокины, такие как интерферон.

В модели, учитывающей другой аспект иммунной сети, D.Fouchet и R.Regoes рассматривали взаимодействия между Т-клетками и APC (антигенпредставляющие клетки, в том числе макрофаги), чтобы объяснить процесс распознавания антигена [95]. В их модели полагается, что предшественники Т-клеток дифференцируются (превращаются) в любые эффекторные или регуляторные Т-клетки в зависимости от того, является стимуляция APC иммуногенной или вызывающей иммунную толерантность. Дифференцированные эффекторные и регуляторные Т-клетки затем могут

быть стимулированы другими APC, чтобы стать иммуногенными или толерогенными в двух конкурирующих петлях положительной обратной связи. Кроме того, регуляторные Т-клетки могут подавлять эффекторные Т-клетки. Используя эту модель, D.Fouchet и R.Regoes продемонстрировали, каким образом эта сеть с обратной связью, вызывает иммунную реакцию с полностью иммуногенным или полностью толерогенным ответом, в зависимости от начальной концентрации, скорости роста и силы антигенной стимуляции. Они также рассматривали, какие возмущения в целевой популяции могут привести к переключению между двумя основными состояниями этой сети.

Для моделирования адаптивной иммунной системы в целом H.Y.Lee и др. предложили комплексную модель с использованием ОДУ, описывающую динамику APC, Т-клеток CD4+ (Т-хелперы), Т-клеток CD8+ (Т-киллеры), В-лимфоцитов, антител, и две иммунные среды: легкие и лимфатические узлы [121]. Используя свою модель, H.Y.Lee и др. исследовали несколько сценариев заражения вирусом гриппа А, изучали влияние количества и функциональности иммунных клеток, а также действие продолжительности инфекции на общий иммунный ответ. Они предположили, что противовирусная терапия уменьшает распространение вируса наиболее эффективно в самом начале ее применения, то есть в течение первых двух дней после контакта. Их многокомпонентная модель демонстрирует способность математических методов описывать множество динамических взаимодействий в широком спектре типов клеток.

1.2. Модели на основе дифференциальных уравнений с запаздывающим

аргументом

Системы ОДУ описывают поведение конечномерных динамических систем, в то время как дифференциальные уравнения с запаздывающим аргументом (ДУЗА) и уравнения в частных производных (ДУЧП) могут

описывать бесконечномерные динамические системы. Вследствие этого свойства ДУЗА и ДУЧП более сложны для анализа и требуют больших вычислительных мощностей, чем их конечномерные аналоги. Однако свойства этих подходов дают уникальные преимущества для моделирования.

В общем случае ДУЗА описывают более простые процессы, чем ДУЧП. Модели с использованием ДУЗА подобны по структуре моделям на основе ОДУ, за исключением того, что они явно включают в себя временные запаздывания. Многие биологические процессы имеют отсроченную реакцию на возбуждающий фактор. Модели с ДУЗА позволяют понять влияние этих задержек в системах с обратной связью.

Примером модели, которая использует ДУЗА, является представленная в работе С.Со1уп и М.С.Маскеу [86], в которой описывается развитие нейтрофилов из стволовых клеток. Нейтрофилы, которые достигли своей зрелости, подают молекулярный сигнал, который заставляет приостановить образование новых клеток. В идеале передача этих сигналов приводит к замедленной отрицательной обратной связи, что в конечном итоге стабилизирует популяцию нейтрофилов на необходимом уровне. Тем не менее, длительная задержка при прохождении сигнала допускает сценарий, в котором популяция нейтрофилов никогда не стабилизируется, а будет колебаться от низкого до высокого уровня. С помощью этих колебаний С.Со1уп и М.С.Маскеу объясняли наблюдаемый периодически низкий уровень нейтрофилов у пациентов с заболеванием циклической нейтропенией.

В серии работ Г.И.Марчука используются подходы, описывающие конкуренцию между антигенами и организмом [36, 38, 40]. В модели используются интегральные характеристики воздействия элементов иммунитета, не различаются клеточные и гуморальные компоненты иммунитета. При вычислении количества В-клеток используется уравнение с запаздывающим аргументом. При моделировании учитывается снижение иммунной реакции при увеличении степени повреждения органа-мишени.

Учитывается, что работа иммунной системы организма зависит от нормальной работы других систем и органов. Антиген поражает определенную систему (или орган) и поражение может достигать такой глубины, которая отразится на обеспечении работы иммунной системы. В статьях Г.А.Бочарова описаны результаты численных экспериментов с моделью, которые демонстрируют возможность 4 типов течения заболевания: субклинический, острый с выздоровлением, хроническая форма, а также летальный исход [8, 9]. В работе А.А.Романюхи были использованы подходы, предложенные Г.И.Марчуком, для моделирования и объяснения значения получаемых в экспериментальных исследованиях данных [46]. Была установлена линейная зависимость между максимальной долей разрушенных антигенами клеток и величиной биохимического индекса, измеряемого в разгар заболевания, который характеризует функциональное поражение печени.

Другим примером может служить работа P.S.Kim и др. [118], в которой описывается математическая модель управления механизмами приобретенного иммунитета с помощью регуляторных Т-клеток. В этой модели рассматриваются различные иммунные элементы, в том числе APC, Т-клетки CD4+, Т-клетки CD8+, регуляторные Т-клетки, клетки-мишени, антиген, а также положительные и отрицательные сигналы стимуляции. Кроме того, каждая популяция иммунных клеток может мигрировать между двумя различными типами ткани: лимфатическими узлами и органом-мишенью. Описываются случаи запаздывания с различными значениями временных задержек, такие как длительная задержка между начальной стимуляцией Т-клеток CD8+ и их полной активацией, и гораздо более короткие задержки, необходимые для каждого деления Т-клеток.

Введенные задержки позволяют описать двухфазный цикл Т-клеточного созревания. На первом этапе увеличивается количество Т-клеток CD4+, которые секретируют положительный сигнал роста, позволяющий Т-клеткам CD8+ быстро делиться. Во второй фазе популяция регуляторных Т-клеток

становится сравнима с популяцией Т-клеток CD8+ и начинает подавлять Т-клеточную активность, в результате чего происходит переход от процесса деления к миграции из лимфатического узла в периферические ткани, где Т-клетки CD8+ могут более эффективно ликвидировать целевые элементы.

В работе Б.Ф.Диброва и др. [12] построены различные модели иммунной реакции, вызванной внедрением антигена. Скорость выработки специфических антител задается пропорциональной наличному количеству плазматических клеток, определяемому числом В-лимфоцитов, стимулированных ранее антигеном. Аналогично возможное образование клеток иммунной памяти определяется числом стимуляции В-лимфоцитов с заданным запаздыванием. Для этой модели и некоторых ее обобщений (в том числе - с распределенным запаздыванием) исследована зависимость динамики иммунного процесса от начальных данных и значений параметров, характеризующих иммунную систему и антиген. Показано, что одним из важнейших параметров, определяющих режим реакции, является величина запаздывания в производстве антител. При малом запаздывании возможно стационарное сосуществование антигена и специфических антител, увеличение же времени запаздывания приводит к потере устойчивости стационарного состояния и к возникновению автоколебаний. Дальнейшее увеличение запаздывания ведет к неограниченному размножению антигена, т.е. к гибели организма. Изменение продолжительности запаздывания может служить эффективным методом управления иммунными процессами.

С вычислительной точки зрения модели ДУЗА лишь немного сложнее, чем модели ОДУ. Дополнительные вычисления в ДУЗА сводится к записи истории популяции всех элементов на глубину времени запаздывания. Следовательно, благодаря небольшому увеличению вычислительной сложности, модели ДУЗА позволяют расширить спектр описываемых явлений.

1.3. Применение дифференциальных уравнений в частных производных для описания функционирования иммунной системы

Модели, основанные на дифференциальных уравнениях в частных производных (ДУЧП), позволяют описывать более сложные процессы, чем модели, использующие ДУЗА и ОДУ. В моделировании биологических процессов ДУЧП чаще всего используют для описания динамических систем, требующих учета различных возрастных особенностей элементов системы (учет возраста каждого отдельного элемента системы) или их пространственно-временного распределения.

Модели с учетом возрастной структуры популяции описывают изменение свойств отдельных клеток или элементов посредством заранее заданного сценария развития (например, в течение жизненного цикла клетки ее свойства по выделению определенного белка значительно меняются). Поскольку многие организмы демонстрируют поведение, которое зависит от их зрелости и уровня развития, модели с возрастной структурой обеспечивают полезную основу для моделирования внутреннего развития организма с течением времени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чигвинцев Владимир Михайлович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакиров А.Б. Масягутова Л.М. Рыбаков И.Д., Иммис С.М. Иммунный статус организма как критерий адаптации к техногенному загрязнению среды обитания (на примере производства полиметаллических катализаторов) // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - №5. С. 23-29.

2. Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии. - М.: Наука, 1988. - 192 с.

3. Белых Л.Н. Математическая модель биинфекции и лечение хронических форм болезни обострением в её рамках // Математическое моделирование в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука. -Новосибирск: Наука, 1982. - С. 33 - 40.

4. Белых Л.Н. Математическая модель присоединённого заболевания // Математические модели заболеваний и методы обработки медицинской информации / под ред. Г.И. Марчука. - Новосибирск: Наука, 1979. - С. 32 - 37.

5. Белых Л.Н. О численном решении моделей заболеваний // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 291 - 297.

6. Белых Л.Н., Марчук Г.И. Качественный анализ простейшей математической модели инфекционного заболевания // Математическое моделирование в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука. -Новосибирск: Наука, 1982. - С. 5 - 27.

7. Белых Л.Н., Марчук Г.И., Петров Р.В. О некоторых подходах к математическому моделированию в иммунологии // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 5 - 22.

8. Бочаров Г.А. Исследование математической модели противовирусного Т-клеточного иммунного ответа // Вычислительные процессы и

системы. Вып. 3 / под ред. Г.И. Марчука. - М.: Наука, 1985. - С. 199 -207.

9. Бочаров Г.А. Численные эксперименты с математической моделью T-клеточного иммунного ответа // Вычислительные процессы и системы. Вып. 3 / под ред. Г.И. Марчука. - М.: Наука, 1985. - С. 208 - 218.

10. Бочаров Г.А., Марчук Г.И. Прикладные проблемы математического моделирования в иммунологии // Ж. вычисл. матем. и матем. физ. -2000. - Т. 40. № 12. - С. 1905 - 1920.

11. Данилов И.П., Захаренков В.В., Олещенко A.M. и др. Профессиональная заболеваемость работников алюминиевой промышленности - возможные пути решения проблемы // Acta Biomedica Scientifica. - 2010. - №4. С. 17-20.

12. Дибров Б.Ф., Лифшиц М.А., Волькенштейн М.В. Математическая модель иммунной реакции 1.// Биофизика. - 1976. - Т. 21. - №5. С. 905 -909.

13. Долгих О.В., Кривцов А.В., Лыхина Т.С., Бубнова О.А., Ланин Д.В., Вдовина Н.А, Лужецкий К.П., Андреева Е.Е. Особенности иммуногенетических показателей у работников предприятия цветной металлургии // Гигиена и санитария. - 2015. - №94(2). С. 54-57.

14. Долгих О.В., Старкова К.Г, Кривцов А.В., Челакова Ю.А., Чигвинцев В.М., Аликина И.Н., Ланин Д.В. Моделирование комбинированного воздействия химической нагрузки (алюминий) и регуляторных иммунных и эндокринных факторов при исследовании продукции цитокинов в эксперименте in vitro // Гигиена и санитария. - 2019. - № 2. - С. 214-218.

15. Жданов В.М., Букринская А.Г. Репродукция миксовирусов (вирусов гриппа и сходных с ними). - М.: Медицина, 1969. - 280 c.

16. Зайцева Г.А., Вершинина О.А., Матрохина О.И., Сенькина Е.А., Карпова М.В. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов// Фундаментальные исследования. - 2011. - №3. - С. 61-65.

17. Зайцева Н.В., Ланин Д.В., Черешнев В.А. Иммунная и нейроэндокринная регуляция в условиях воздействия химических факторов различного генеза // Пермь: Издательство Пермского национального исследовательского политехнического университета, -2016. - 236 с.

18. Зайцева Н.В., Трусов П.В., Шур П.З., Кирьянов Д.А., Чигвинцев В.М., Цинкер М.Ю. Методические подходы к оценке риска воздействия разнородных факторов среды обитания на здоровье населения на основе эволюционных моделей // Анализ риска здоровью. - 2013. - № 1. - С. 311.

19. Зайцева Н.В., Шур П.З., Май И.В., Кирьянов Д.А. Методические подходы к оценке интегрального риска здоровью населения на основе эволюционных математических моделей // Здоровье населения и среда обитания. - 2011. - № 10. - С. 6-9.

20. Зуев С.М. Математические модели заболеваний и анализ экспериментальных данных. - М.: Наука, 1987. - 192 с.

21. Зуев С.М. Определение параметров моделей иммунного ответа по данным наблюдений // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 298 - 308.

22. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. - М.: Наука, 1988. - 176 с.

23. Зуев С.М., Дружченко В.Е. Идентификация простейшей математической модели вирусного заболевания // Вычислительные процессы и системы. Вып. 3 / под ред. Г.И. Марчука. - М.: Наука, 1985. - С. 219 - 227.

24. Калинина О.Л., Лахман О.Л., Зобнин Ю.В. Оценка условий труда рабочих основных профессий современного алюминиевого производства // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - №6. - С. 122126.

25. Кирьянов Д.А., Ланин Д.В., Чигвинцев В.М. Математическая модель функционирования иммунной и нейроэндокринной систем с учетом эволюции нарушений синтетической функции органов // Анализ риска здоровью. - 2015. - № 3. - С. 68-72.

26. Коненков В.И., Авдошина В.В., Ракова И.Г., Смольникова М.В., Гельфгат Е.Л. Комплексная оценка уровня СопА-индуцированной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здоровых лиц // Мед. Иммунол. - 2006. - Т.8 -№4. - С. 517-522.

27. Ланин Д.В. Анализ корегуляции иммунной и нейроэндокринной систем в условиях воздействия факторов риска // Анализ риска здоровью. -2013. - № 1. - С. 73-81.

28. Ланин Д.В., Зайцева Н.В., Долгих О.В. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы // Успехи современной биологии. - 2011. - № 2. - С. 122-134.

29. Ланин Д.В., Лебедева Т.М. Воздействие химических факторов среды обитания на функции и взаимосвязи регуляторных систем у детей // Гигиена и санитария. - 2016. - № 1 (95). - С. 94-96.

30. Ланин Д.В., Чигвинцев В.М. Подходы к математическому моделированию механизмов взаимосвязи иммунной и нейроэндокринной систем // Российский иммунологический журнал. -2015. - Т. 9 (18), - № 2 (1). - С. 76-78.

31. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. - М.: Наука, 1980. - 264 с.

32. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. 2-е изд. - М.: Наука, 1985. - 240 с.

33. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. - М.: Наука, 1991. - 304 с.

34. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии. Иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Наука,1989. - 304 с.

35. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Хронический бронхит: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. - М.: Успехи физических наук, 1995.

- 478 с.

36. Марчук Г.И., Петров Р.В. Вирусное поражение органа и иммунофизиологические реакции защиты (математическая модель) // Проблемы и перспективы современной иммунологии. Методологический анализ. - Новосибирск: Наука, 1988. - С. 100 - 108.

37. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного ответа // Вычислительные процессы и системы. Вып. 1. - М.: Наука, 1983. - C. 5 - 11.

38. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическое моделирование противовирусного иммунного ответа // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 145 - 154.

39. Марчук Г.И., Погожев И.Б., Зуев С.М. Условия подобия процессов в системах взаимодействующих частиц // Докл. РАН. - 1995. - Т. 345, . -С. 605 - 606.

40. Марчук Г.И., Романюха А.А., Бочаров Г.А. Математическое моделирование противовирусного иммунного ответа при вирусном гепатите B // Математические вопросы кибернетики. Вып. 2 / под ред. С.В. Яблонского. - М.: Наука, 1989. - С. 5 - 70.

41. Молер Р. О математике и статистике в иммунологии // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых.

- М.: Мир, 1986. - С. 33 - 45.

42. Погожев И.Б. Беседы о подобии процессов в живых системах. - М.: Наука, 1999. - 224 с.

43. Погожев И.Б. Некоторые проблемы приложений математических моделей заболеваний в клинической практике // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 175 - 189.

44. Погожев И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике. - М.: Наука, 1988. - 192 с.

45. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, -2002. - 166 с.

46. Романюха А.А. Сопоставление математической модели заболевания и клинических данных // Математическое моделирование в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука. - Новосибирск: Наука, 1982. - С. 27 - 32.

47. Романюха А.А., Бочаров Г.А. Моделирование отдельных процессов иммунного ответа при вирусном гепатите B на основе математической модели противовирусного иммунного ответа // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 155 - 167.

48. Романюха А.А., Каркач А.С. Индивидуально-ориентированная модель динамики инфекционного процесса в неоднородной популяции // Математическое моделирование. - 2003. - Т. 15, № 5. - С. 95 - 105.

49. Романюха А.А., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование. - 2001. - Т. 13, № 8. - С. 65 - 84.

50. Романюха А.А., Руднев С.Г. Математическое моделирование иммуновоспалительных процессов в лёгких. Поиск оптимальности // Вычислительная математика и математическое моделирование: труды международной конференции / под ред. В.П. Дымникова. Т. 2. - М.: ИВМ РАН, 2000. - С. 212 - 233.

51. Романюха А.А., Руднев С.Г., Зуев С.М. Анализ данных и моделирование инфекционных заболеваний // Современные проблемы вычислительной математики и математического моделирования. Т. 2. Математическое моделирование / под ред. В.П. Дымникова. - М.: Наука, 2005. - С. 352 -404.

52. Рослый О.Ф., Федорук A.A., Слышкина Т.В. Вопросы профессионального риска здоровью в современном электролизе алюминия // Мат. научно-практической конференции. - Новосибирск. -2010. - №2. С. 105-109.

53. Савилов Е.Д., Анганова Е.В., Ильина С.В., Степаненко Л.А. Техногенное загрязнение окружающей среды и здоровье населения: анализ ситуации и прогноз // Гигиена и санитария. - 2016. - №6. С. 507-511.

54. Савилов Е.Д., Мальцев М.В. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С в условиях крупного промышленного города // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. - № 1. - C. 70-71.

55. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал. - 2013. - №3. С. 18-41.

56. Степаненко Л.А., Ильина С.В., Савилов Е.Д. Особенности состояния специфического иммунитета к управляемым инфекциям у детей (на примере кори и полиомиелита) в условиях воздействия техногенной нагрузки. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2007. - № S3. - C. 66-68.

57. Степаненко Л.А., Савченков М.Ф., Ильина С.В., Анганова Е.В., Савилов Е.Д. Оценка состояния иммунной системы детского населения как маркера техногенного загрязнения окружающей среды // Гигиена и санитария. - 2016. - № 12 (95). - C. 1129-1133.

58. Трусов П.В., Зайцева Н.В., Кирьянов Д.А., Камалтдинов М.Р., Цинкер М.Ю., Чигвинцев В.М., Ланин Д.В. Математическая модель эволюции функциональных нарушений в организме человека с учетом внешнесредовых факторов // Мат. биол. и биоинф. - 2012. - Т.7. - № 2. -С. 589-610.

59. Трусов П.В., Зайцева Н.В., Чигвинцев В.М., Ланин Д.В. Математическая модель для описания регуляции противовирусного иммунного ответа с учетом функциональных нарушений в организме человека // Анализ риска здоровью. - 2017. - № 4. - С. 117-128.

60. Трусов П.В., Зайцева Н.В., Чигвинцев В.М., Ланин Д.В. Регуляция противовирусного иммунного ответа организма: математическая модель, качественный анализ, результаты // Мат. биол. и биоинф. - 2018; - №13(2) . - С. 402-425.

61. Хофман Дж., Купер-Виллис Э. Симметрия, сложность и устойчивость в сетевой теории иммунной системы // Математические модели в иммунологии и медицине / под ред. Г.И. Марчука, Л.Н. Белых. - М.: Мир, 1986. - С. 110 - 122.

62. Шугалей И.В., Гарабаджиу А.В., Илюшин М.А., Судариков А.М. Некоторые аспекты влияния алюминия и его соединений на живые организмы // Экологическая химия. - 2012. - №21(3). С 168-172.

63. Andrew M.E., Churilla A.M., Malek T.R., Braciale V.L., Braciale T.J. Activation of virus specific CTL clones: antigen-dependent regulation of interleukin 2 receptor expression //J Immunol. - 1985. - № 134 (2). - P. 920925.

64. Ashley N.T., Demas G.E. Neuroendocrine-immune circuits, phenotypes, and interactions // Hormones and Behavior. - 2017. - Vol. 87. - P 25-34.

65. Bains I., Thiebaut R., Yates A., Callard. Quantifying thymic export: combining models of naive T cell proliferation and TCR excision circle dynamics gives an explicit measure of thymic output // J. Immunol. -2009. -№183(7). - P. 329-433

66. Bairagi N, Chatterjee S, Chattopadhyay J (2008) Variability in the secretion of corticotropinreleasing hormone, adrenocorticotropic hormone and cortisol and understandability of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis dynamicsa mathematical study based on clinical evidence. Math Med Biol 25: 37-63.

67. Beauchemin C., Dixit N., Perelson A. Characterizing T cell movement within the lymph nodes in the absence of antigen // J. Immunol. -2007. -№178. - P. 5505-5512

68. Bell G. Mathematical model of clonal selection and antibody production I // J. Theor. Biol. - 1970. - V. 29. - P. 191 - 232.

69. Bell G. Prey-predator equations simulating an immune response // Math. Biosci. - 1973. - V. 16. - P. 291 - 314.

70. Bellavance M., Rivest S. The neuroendocrine control of the innate immune system in health and brain diseases // Immunological Reviews. - 2012. - № 1 (248). - P. 36-55.

71. Bellinger D. L., Lorton D. Autonomic regulation of cellular immune function // Autonomic Neuroscience. - 2014. - №182. - P. 15-41.

72. Bergeron Y., Ouellet N., Deslauriers A., Simard M., Olivier M., Bergeron M. Cytokine kinetics and other host factors in response to pneumococcal pulmonary infection in mice // Infect. Immun. - 1998. - № 3 (66). - P. 912922.

73. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Mathematical model of antiviral immune response III. Influenza A virus infection // Journal of Theoretical Biology. -1994. - Vol. 167. - № 4. P. 323-360.

74. Boer R.D., Perelson A. Quantifying T lymphocyte turnover//J. Theor. Biol. -2013. - №327. - P.45-87

75. Brand J-M, Schmucker P, Breidthardt T, Kirchner H. Upregulation of IFN- y and Soluble Interleukin-2 Receptor Release and Altered Serum Cortisol and Prolactin Concentration during General Anesthesia// J Interf Cytokine Res. -2001. - №21(10). - P. 793-796. doi:10.1089/107999001753238024

76. Bruni C., Giovenco M.A., Koch G., Strom R. A dynamical model of humoral immune response // Math. Biosci. - 1975. - V. 27. - P. 191 - 211.

77. Burroughs N.J., de Oliveira B.M.P.M., Pinto A.A. Regulatory T cell adjustment of quorum growth thresholds and the control of local immune responses// J. Theor. Biol. - 2006. - №241. - P. 134-141.

78. Calderon-Garciduenas L., Cross J.V., Franco-Lira M. et al. Brain immune interactions and air pollution: macrophage inhibitory factor (MIF), prion cellular protein (PrP (C)), Interleukin-6 (IL-6), interleukin 1 receptor antagonist (IL-1Ra), and interleukin-2 (IL-2) in cerebrospinal fluid and MIF in serum differentiate urban children exposed to severe vs. low air pollution// Front Neurosci. - 2013. - №10(7). - P. 183-184.

79. Callewaert DM, Moudgil VK, Radcliff G, Waite R. Hormone specific regulation of natural killer cells by cortisol. Direct inactivation of the cytotoxic function of cloned human NK cells without an effect on cellular proliferation. // FEBS Lett. - 1991. - №285(1). P.108-110.

80. Canini L., Carrat F. Population modelling of influenzaA/H1N1 virus kinetics and symptom dynamics // J Virol. -2011. - №85(6). - P. 2764-2770.

81. Carneiro J., Paixao T., Milutinovic D., Sousa J., Leon K., Gardner R., and Faro J. Immunological self-tolerance: Lessons from mathematical modeling// J. Comput. Appl. Math. - 2005. - №184. P. 77-100.

82. Carroll B.J., Cassidy F., Naftolowitz D., Tatham N.E., Wilson W.H., Iranmanesh A., Liu P.Y., Veldhuis J.D. Pathophysiology of hypercortisolism in depression // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2007. - Vol. 115. - P. 90103.

83. Casal A., Sumen C., Reddy T.E., Alber M.S., Lee P.P. Agent-based modeling of the context dependency in T cell recognition // J. Theor. Biol. - 2005. -№236(4). P. 376-391.

84. Catron D.M., Itano A.A., Pape K.A., Mueller D.L., Jenkins M.K. Visualizing the first 50 hr of the primary immune response to a soluble antigen// Immunity. - 2004. -№21(3). - P. 341-347.

85. Chapman C.R., Tuckett R.P., Song C.W. Pain and Stress in a Systems Perspective: Reciprocal Neural, Endocrine, and Immune Interactions // Journal of Pain. - 2008. - № 2(9). - P. 122-145.

86. Colijn C., and Mackey M.C. A mathematical model of hematopoiesis—II. Cyclical neutropenia // J. Theor. Biol. - 2005. - №237(2). P. 133-146.

87. Coombs D., Dushek O., van der Merwe P.A. Mathematical models and immune cell biology. A review of mathematical models for Tcell receptor triggering and antigen discrimination // Springer. -2011.

88. Cooper-Willis A., Hoffman G.V. Symmetry of effector function in the immune system network // Molecular immunology. - 1983. - V. 20. - P. 865

- 870.

89. Davis C., Adler F. Mathematical models of memory CD8+ T-cell repertoire dynamics in response to viral infections//Bull. Math. Biol. -2013. -№75. - P. 491-522

90. De Boer R.J., Kevrekidis I.G., Perelson A.S. A simple idiotypic network with complex dynamics // Chem. Eng. Sci. - 1990. - №45. - P. 2375-2382.

91. de Pillis L.G., Radunskaya A E., Wiseman C.L. A validated mathematical model of cell-mediated immune response to tumor growth // Cancer Res. -2005. - № 65(17). -P. 7950-7958.

92. Demas G.E., Adamo S.A., French S.S. Neuroendocrine-immune crosstalk in vertebrates and invertebrates: Implications for host defence // Functional Ecology. - 2011. - № 1(25). - P. 29-39.

93. Felig P., Frohman L. Endocrinology and metabolism / P. Felig, L. Frohman, 4er ed., New York: McGraw-Hill. 2001. - 1562 p.

94. Figge M.T., Garin A., Gunzer M., Kosco-Vilbois M., Toellner K.M., MeyerHermann M. Deriving a germinal center lymphocyte migration model from two-photon data // J. Exp. Med. - 2008. - №205(13). - P. 3019-3029.

95. Fouchet D., and Regoes R. A population dynamics analysis of the interaction between adaptive regulatory T cells and antigen presenting cells// PLoS ONE

- 2008. - №3(5). - e2306.

96. Gaffen SL, Jain R, Garg A V., Cua DJ. The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing // Nat Rev Immunol. - 2014. - №14(9). P. 585-600. doi: 10.1038/nri3707.

97. Gillard J., Laws T., Lythe G., Molina-Paris C. Modeling early events in Francisella tularensis pathogenesis// Front Cell Infect Microbiol. -2014. -№4. - P.169

98. Gloff C., Wills R. Pharmacokinetics and Metabolism of Therapeutic Cytokines (eds. B. Ferraiolo, M. Mohler, C. Gloff). New York: Plenum Press, 1992. - 127-150 p.

99. Gunter N., Hoffman G.W. Qualitative dynamics of network model for regulation of the immune system: a rationale for the IgM to IgG switch // J. Theor. Biol. - 1982. - V. 94. - P. 815 - 855.

100. Hancioglu B., Swingon D., Clermont G. A dynamical model of human immune response to influenza a virus infection//J. Theor. Biol. - 2007. -№246. P. 70-86

101. Haus E., Smolensky M.H. Biologic rhythms in the immune system // Chronobiology international. - 1999. - № 5(16). - P. 581-622.

102. Hayden F.G., Fritz R., Lobo M.C., Alvord W., Strober W., Straus S.E. Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection. Relation to symptom formation and host defense // J Clin Invest. - 1998. - №101(3). - P. 643-649. doi:10.1172/JCI1355.

103. Hege G.S., Cole G. A mathematical model relating circulating antibody and antibody forming cells // J. Immunol. - 1966. - V. 97. - P. 34 - 40.

104. Heijnen C.J. Receptor regulation in neuroendocrine-immune communication: current knowledge and future perspectives // Brain, behavior, and immunity. -2007. - № 1(21). - C. 1-8.

105. Hoffman G.W. A theory of regulation and self-nonself discrimination in an immune network // Eur. J. Immunol. - 1975. - V. 5. - P. 638 - 647.

106. Hoffman G.W. The application of stability criteria in evaluating network regulation model // Regulation of immune response dynamics. - Boca Raton: CRC Press, 1982. - P. 137 - 162.

107. Huo Y, Chu Y, Guo L, Liu L, Xia X, Wang T. Cortisol is associated with low frequency of interleukin 10-producing B cells in patients with atherosclerosis // Cell Biochem Funct. - 2017. - №35(3). - P. 178-183. doi:10.1002/cbf.3262

108. Jilek M. On contact of immunocompetent cells with antigen (Note on probability model) // Folia Microbiol. - 1971. - V. 16. - P. 83 - 87.

109. Jilek M. The number of immunologically activated cells after repeated immunization (A mathematical model) // Folia Microbiol. - 1971. - V. 16. -P. 12 - 23.

110. Jilek M., Sterzl J. A model of differentiation of immunological component cells // Developmental aspects of antibody formation and structure. - Prague: Academia, 1970. - P. 960 - 981.

111. Joklik W.K. Interferons (eds. B.N. Fields). New York: Raven Press, 1985. -281-307 p.

112. Julkunen I, Melen K., Nyqvist M., Pirhonen J., Sareneva T., Matikainen S. Inflammatory responses in influenza A virus infection // Vaccine. - 2000. -№ 1 (19). - P. 32-37.

113. Jung C., Greco S., Nguyen H.H.T., Ho J.T., Lewis J.G., Torpy D.J. Plasma, salivary and urinary cortisol levels following physiological and stress doses of hydrocortisone in normal volunteers // BMC Endocr. Disord. - 2014. - №14. - P. 91.

114. Kaech S.M., Ahmed R. Memory CD8^ T cell differentiation: Initial antigen encounter triggers a developmental program in nai "ve cells// Nat. Immunol. -2001. - №2 (5). P. 415-422.

115. Keenan K.P., Combs J.W., McDowell E.M. Regeneration of hamster tracheal epithelium after mechanical injury // Virchows Archiv B Cell Pathology Including Molecular Pathology. - 1983. - № 1 (42). - P. 231-252.

116. Kerdiles Y., Ugolini S., Vivier E. T cell regulation of natural killer cells // The Journal of Experimental Medicine. - 2013. - № 6 (210). - P. 1065-1068.

117. Kholodenko B Cell signalling dynamics in time and space // Nat. Rev. Mo.l Cell. Biol. - 2006. - №7(3). P. 165-176.

118. Kim P.S., Lee P.P., and Levy D. Modeling regulation mechanisms of the immune system // J. Theor. Biol. - 2007. - №246. P. 33-69.

119. Kim Y., Othmer H. A hybrid model of tumor-stromal interactions in breast cancer // Bull. Math. Biol. -2013. -№75. -P. 1304-1350.

120. Knutsdottir H., Palesson E., Edelstein-Keshet L. Mathematical model of macrophage-facilitated breast cancer cells invasion // J. Theor. Biol. -2014. -№ 357. P. 184-199

121. Lee H.Y., Topham D.J., Park S.Y., Hollenbaugh J., Treanor J., Mosmann T.R., Jin X., Ward B.M., Miao H., Holden-Wiltse J., Perelson A.S., Zand M., et al. Simulation and prediction of the adaptive immune response to influenza A virus infection // J. Virol. - 2009. - №83(14). - P. 7151-7165.

122. Lehmann I., Sack U., Lehmann J. Metal ions affecting the immune system// Met. Ions Life Sci. - 2011. - №8. - P. 157-185.

123. Leo n K., Lage A., and Carneiro J. How regulatory CD25^CD4^ T cells impinge on tumor immunobiology? On the existence of two alternative dynamical classes of tumors // J. Theor. Biol. - 2007a. - №247. - P. 122-137.

124. Leon K., Faro J., Lage A., and Carneiro J. Inverse correlation between the incidences of autoimmune disease and infection predicted by a model of T cell mediated tolerance // J. Autoimmun. - 2004. №22. P. 31-42.

125. Leon K., Lage A., and Carneiro J. How regulatory CD25^CD4^ T cells impinge on tumor immunobiology: The differential response of tumors to therapies // J. Immunol. - 2007b. - №179(9). P. 5659-5668.

126. Leon K., Lage A., and Carneiro J. Tolerance and immunity in a mathematical model of T-cell mediated suppression // J. Theor. Biol. - 2003. - №225. P. 107-126.

127. Macnamara C., Eftimie R. Memory versus effector immune responses in oncolytic virotherapies // J. Theor. Biol. - 2015. - №377. - P. 1-9.

128. Malka R., Shochat E., Rom-Kedar V. Bistability and bacterial infections// PLoS One.- 2010. - №5(5).

129. Marchuk G.I. Mathematical modeling of immune response in infectious diseases. - Dordrecht: Springer Science & Business Media, 2013. - 350 p.

130. Marchuk G.I., Petrov R.V., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. I. Data analysis, generalized picture construction and parameters evaluation for hepatitis B // Journal of Theoretical Biology. - 1991. - № 1 (151). - P. 1-40.

131. Marchuk G.I., Pogozhev I.B., Zuev S.M. Similarity conditions of the processes in system of interacting particles // Russ. J. Numer. Anal. Math. Modeling. - 1996. - V. 11, N 1. - P. 41 - 47.

132. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameter identification for acute viral Hepatitis B // J. Theor. Biol. - 1991. - V. 151, N. 1. - P. 41 - 70.

133. Marino S., Myers A., Flynn J., Kirschner D. TNF and IL-10 are major factors in modulation of the phagocytic cell environment in lung and lymph node in tuberculosis: A next-generation twocompartmental model//J. Theor. Biol. -2010. -№265. - P. 586-598.

134. Mercado R., Vijh S., Allen S. E., Kerksiek K., Pilip I.M., Pamer E.G. Early programming of T cell populations responding to bacterial infection// J. Immunol. - 2000. - №165(12). P. 6833-6839.

135. Merrill S.J. A model of the role of natural killer cells in immune surveillance// I. J. Math. Biol. - 1981. - №12. - P. 363-373.

136. Miyake S. Mind over cytokines: Crosstalk and regulation between the neuroendocrine and immune systems // Clinical and Experimental Neuroimmunology. - 2012. - Vol. 3. - № 1. P. 1-15.

137. Mohler R. Bilinear control processes. - N.Y.: Academic Press, 1973. - 224 p.

138. Moore H., Li N.K. A mathematical model for chronic myelogenous leukemia (CML) and T cell interaction// J. Theor. Biol. - 2004. - №225(4). - P. 513523.

139. Muraguchi A., Kehrl J.H., Longo D.L., Volkman D.J., Smith K.A., Fauci A.S. Interleukin 2 receptors on human B cells. Implications for the role of

interleukin 2 in human B cell function // The Journal of experimental medicine. - 1985. - № 1 (161). - P. 181-97.

140. Nagaraja S., Wallqvist A., Reifman J., Mitrophanov A Computational approach to characterise causative factors and molecular indicators of chronic wound inflammation//J Immunol. - 2014. - №192. - P. 1824- 1834.

141. Onsum M., Rao C.V. A mathematical model for neutrophil gradient sensing and polarization// PLoS Comput. Biol. - 2007. - №3(3). - e36.

142. Pace T.W., Negi L.T., Adame D.D., Cole S.P., Sivilli T.I., Brown T.D., Issa M.J., Raison C.L. Effect of compassion meditation on neuroendocrine, innate immune and behavioral responses to psychosocial stress //. Psychoneuroendocrinology. - 2009. - №34. - P. 87-98.

143. Park J.S, Kim N.R, Lim M.A, et al. Deficiency of IL-1 receptor antagonist suppresses IL-10-producing B cells in autoimmune arthritis in an IL-17/Th17-dependent manner// Immunol Lett. - 2018. - №199. P.44-52. doi:10.1016/j.imlet.2018.05.003

144. Perelson A.S., Ribeiro R.M. Modeling the within-host dynamics of HIV infection // BMC biology. - 2013. - № 1 (11). - P. 96.

145. Poznanski SM, Lee AJ, Nham T, et al. Combined Stimulation with Interleukin-18 and Interleukin-12 Potently Induces Interleukin-8 Production by Natural Killer Cells// J Innate Immun. - 2017. - №9(5). P. 511-525. doi: 10.1159/000477172

146. Richter P.H. A network theory of immune system // Eur. J. Immunol. - 1975. - V. 5. - P. 350 - 354.

147. Ronni T., Sareneva T., Pirhonen J., Julkunen I. Activation of IFN-alpha, IFN-gamma, MxA, and IFN regulatory factor 1 genes in influenza A virus-infected human peripheral blood mononuclear cells // J Immunol. - 1995. - №154. -P. 2764-74

148. Sareneva T., Matikainen S., Kurimoto M., Julkunen I. Influenza A virus-induced IFN-alpha/beta and IL-18 synergistically enhance IFN-gamma gene

expression in human T cells // Journal of immunology. - 1998. - № 12 (160). - P. 6032-6038.

149. Scherer A., Salathe M., Bonhoeffer S. High epitope expression levels increase competition between T cells// PLoS Comput. Biol. - 2006. - №2(8). - e109.

150. Shahaf G., Johnson K., Mehr R. B cell development in aging mice: Lessons from mathematical modeling// Int. Immunol. - 2005. - №18. P. 31-39.

151. She Y., Wang N., Chen C., Zhu Y., Xia S., Hu C. et al. Effects of aluminum on immune functions of cultured splenic T and B lymphocytes in rats// Biol. Trace Elem. Res. - 2012. - №147. - P. 246-250.

152. Smith A., McCullers .J, Adler F. Mathematical model of a three-stage innate immune response to a pneumococcal lung infection//J Theor Biol. -2011. -№276(1). - P. 106-116.

153. Smith A.M., Perelson A.S. Influenza A virus infection kinetics: Quantitative data and models // Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. - 2011. - № 4 (3). - P. 429-445.

154. Su B., Zhou W., Dorman K., Jones D. Mathematical modelling of immune response in tissues//Comput. Math. Methods. Med. -2009. -№10(1). - P. 938.

155. Suarez E.C., Sundy J.S., Erkanli A. Depressogenic vulnerability and gender-specific patterns of neuro-immune dysregulation: What the ratio of cortisol to C-reactive protein can tell us about loss of normal regulatory control // Brain, Behavior, and Immunity. - 2015. - №44. - P. 137-147.

156. Sun T., Adra S., Smallwood R., Holcombe M., MacNeil S. Exploring hypotheses of theaction of TGF-P 1 in epidermal wound healing using a 3D computational multiscale model of the human epidermis // PLoS. One. -2009. -№ 4(12)

157. Tamura S.I., Iwasaki T., Thompson A.H., Asanuma H., Chen Z., Suzuki Y., Aizawa C., Kurata T. Antibody-forming cells in the nasal-associated lymphoid tissue during primary influenza virus infection // Journal of General Virology. - 1998. - № 2 (79). - P. 291-299.

158. Trusov P.V., Zaitseva N.V., Chigvintsev V.M. Assessing risks of adverse clinical course and outcome of an infectious disease with mathematical modeling of exposure to environmental factors on the example of aluminum oxid // Health Risk Analysis. - 2019. № 1, C. 17-29.

159. Tulp A., Verwoerd D., Dobberstein B., Ploegh H.L., Pieters J. Isolation and characterization of the intracellular MHC class II compartment // Nature. -1994. - №369. P. 120-126

160. van Stipdonk M.J., Hardenberg G., Bijker M.S., Lemmens E.E., Droin N.M., Green D.R., Schoenberger S.P. Dynamic programming of CD8^ T lymphocyte responses // Nat. Immunol. - 2003. - №4(4), P. 361-365.

161. Varela F.J., Stewart J. Dynamics of a class of immune networks: Global stability of idiotype interactions // J. Theor. Biol. - 1990. - №144. P. 93-101.

162. Vinther F., Andersen M., Ottesen J.T. The minimal model of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Journal of Mathematical Biology. -2011. - № 4 (63). - P. 663-690.

163. Vodovotz Y., Chow C., Bartels J., Lagoa C., Prince J., Levy R., Kumar R., Day J., Rubin J., Constantine G., Billiar T., Fink M., Clermont G. In silico models of acute inflammation in animals // Shock. -2006. -№26(3). - P. 235244.

164. Wang L, Liu J-Q, Talebian F, Liu Z, Yu L, Bai X-F. IL-10 enhances CTL-mediated tumor rejection by inhibiting highly suppressive CD4 + T cells and promoting CTL persistence in a murine model of plasmacytoma // Oncoimmunology. - 2015. - №4(7). - P.e1014232. doi:10.1080/ 2162402X.2015.1014232

165. Weisbuch G., DeBoer R.J., Perelson A.S. Localized memories in idiotypic networks // J. Theor. Biol. - 1990. - №146(4). - P. 483-499.

166. Wodarz D., and Thomsen A. R. Effect of the CTL proliferation program on virus dynamics // Int. Immunol. - 2005. - №17(9). - P. 1269-1276.

167. Wohlfartt C. Neutralization of Adenoviruses: Kinetics, Stoichiometry, and Mechanisms // J Immunol. - 1988. - № 7 (62). - P. 2321-2328.

168. Yoneda K, Osaki T, Yamamoto T, Ueta E. Effects of tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha), IL-1 beta and monocytes on lymphokine-activated killer (LAK) induction from natural killer (NK) cells and T lymphocytes.// Clin Exp Immunol. - 1993. - №93(2). - P.229-236.

169. Zabel P., Horst H.J., Kreiker C., Schlaak M. Circadian rhythm of interleukin-1 production of monocytes and the influence of endogenous and exogenous glucocorticoids in man // Klinische Wochenschrift. - 1990. - № 24 (68). - P. 1217-1221.

170. Zaitseva N.V., Kiryanov D.A., Lanin D.V., Chigvintsev V.M. A mathematical model of the immune and neuroendocrine systems mutual regulation under the technogenic chemical factors impact // Computational and Mathematical Methods in Medicine. - 2014. - Vol. 2014.

171. Zhu Y., Li Y., Miao L., Wang Y., Liu Y., Yan X., Cui X. et al. Immunotoxicity of aluminum// Chemosphere. - 2014. - №104. C. 1-6.

172. Zhu Y.Z., Liu D.W., Liu Z.Y., Li Y.F. Impact of aluminum exposure on the immune system: a mini review// Environ Toxicol Pharmacol. - 2013. -№35(1). - P. 82-87.

Приложение А

Приложение Б