Маркеры воспаления, эндотелиальной и миокардиальной дисфункции при инфекционном эндокардите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Стефаненко, Наталья Игоревна

• Стефаненко, Наталья Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Стефаненко, Наталья Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез инфекционного эндокардита

1.2. Патогенетические аспекты воспалительного ответа при бактериальной инфекции

2.1. С-реактивный белок

2.2. Фактор некроза опухоли альфа

2.3. Особенности цитокинового статуса при инфекционном

эндокардите

1.3. Эндотелиальная дисфункция при ИЭ

3.1. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)

1.4. Миокардиальная дисфункция при ИЭ. Возможности лабораторной диагностики и мониторинга

4.1. Сердечные тропонины

4.2. Натрийуретические пептиды

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II. 1 Материалы исследования

II.2. Методы исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

III. 1. Сравнительная характеристика больных с первичным и

вторичным ИЭ

III.2. Исследование концентрации маркеров воспаления

у больных ИЭ

2.1.Исследование концентрации hsCPE у больных ИЭ

2.2. Исследование концентрации фактора некроза опухоли

альфа (ФНОа) у больных ИЭ

2.3. Исследование концентрации ИЛ-ip и ИЛ-6 у больных ИЭ

III.3. Исследование концентрации сосудистого эндотелиального

фактора роста (УЕОБ) у больных ИЭ

Ш.4. Исследование маркеров повреждения и дисфункции миокарда у больных ИЭ

4.1. Исследование концентрацииЬ8Тп1 у больных ИЭ

4.2. Исследование концентрации ТЧТ-рго-ВШ* у больных ИЭ

111.5. Комплексная оценка уровней маркеров воспаления, дисфункции эндотелия и повреждения миокарда у больных ИЭ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВИЗ - вторичный инфекционный эндокардит ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка ИЛ-ip - интерлейкин-1бета ИЛ-6 - интерлейкин-6 ИЭ - инфекционный эндокардит ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие МЖП - межжелудочковая перегородка ПИЭ - первичный инфекционный эндокардит СН - сердечная недостаточность СОЭ - скорость оседания эритроцитов СРВ - С-реактивный белок ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ФНОа - фактор некроза опухоли альфа ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭКГ - электрокардиография ЭХО-КГ - эхокардиография BNP - мозговой натрийуретический пептид hsCPB - высокочувствительный СРВ hsTnl - высокочувствительный тропонин I

NT-pro-BNP - N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида РСТ - прокальцитонин

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры воспаления, эндотелиальной и миокардиальной дисфункции при инфекционном эндокардите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

В современной клинической практике проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) стоит достаточно остро. Это обусловлено сохраняющейся высокой заболеваемостью, которая составляет 3-10 случаев на 100000 населения в год [42, 95, 186, 217]. По последним данным в США заболеваемость ИЭ возросла с 11,4 до 16.6 случаев на 100000 населения в период с 1999 по 2008 годы [105]. В России ежегодно регистрируется более 10000 случаев ИЭ [21, 10, 9, 5, 12, 36]. С возрастом заболеваемость возрастает, достигая своего пика между 70-80 годами, и составляет 14,5 случаев на 100000 населения в год [53]. Распространенность инфекционного эндокардита среди мужчин больше, чем среди женщин. В среднем соотношение составляет 2:1 с худшим прогнозом у женщин [107]. Увеличение частоты встречаемости во многом обусловлено учащением оперативных вмешательств на сердце, в том числе протезированием клапанов, широким распространением инвазивной инструментальной техники, вводимой в сердце и сосуды, появлением эндокардита наркоманов, нозокомиальных форм заболевания. По данным за 2001-2006 годы, 50% случаев иифекционного эндокардита классифицируется как ассоциированный с медицинскими вмешательствами, 42,5% - как внебольничный и 7,5% - как внутрибольничный [67].

Вариабельность клинической картины затрудняет своевременную диагностику ИЭ, о чем свидетельствует процент диагностических ошибок. До 75% больных поступают в стационар с неправильным диагнозом, а средний срок его установления от первых клинических проявлений болезни составляет 1-1,5 месяца. Использование модифицированных Б1ЖЕ-критериев позволяет установить достоверный диагноз только у 53,2% больных с отрицательными результатами гемокультуры [28].

Несмотря на совершенствование диагностических методик, разработку современных антибактериальных препаратов и интенсивное развитие кардиохирургии, уровень смертности остается высоким. Госпитальная

летальность среди больных ИЭ в настоящее время составляет 15-20%, достигая 40% в течение первого года [92, 54, 11]. По данным отечественных авторов смертность от ИЭ в России за 2012 год составила 18.9% [29]. Худший прогноз отмечается у больных с инфекционным эндокардитом протезированного клапана, среди них смертность составляет от 25% до 59% [188, 40,137].

Основными причинами смерти при ИЭ являются прогрессирование септического процесса, тромбоэмболические осложнения и резистентная сердечная недостаточность. Успех лечения пациентов с ИЭ всецело зависит от своевременности диагностики и раннего начала антибактериальной терапии. Известно, что при раннем оперативном вмешательстве уровень смертности снижается до 12,1% [183], тем не менее, при отсутствии абсолютных показаний, решение о выполнении хирургической операции может быть весьма трудным. В связи с этим актуальным является изучение и внедрение в практику дополнительных лабораторных критериев для оценки активности воспалительного процесса, мониторинга терапии и прогнозирования исходов у больных ИЭ.

Существует немало работ по изучению уровней С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли альфа (ФИО-a), провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-ip (ИЛ-ip), а также прокапьцитонина (РСТ) при ИЭ, однако их результаты во многом противоречивы, не исследована роль этих показателей в развитии дисфункции и повреждения миокарда [24, 53, 200, 206,218].

Известно, что у части больных с ИЭ прогрессирование сердечной недостаточности наблюдается даже при незначительном клапанном поражении, что указывает на возможное поражение миокарда, как в результате воспаления в нем (миокардит), так и развития дисфункции кардиомиоцитов на фоне повреждающего действия воспалительных цитокинов. Более 30 лет изучается миокардиальная дисфункция при сепсисе [43, 77, 127, 146], доказана непосредственная роль медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6) в ее развитии. Существуют работы по изучению уровня тропонинов I и Т и мозгового

натрийуретического пептида (BNP) у больных с сепсисом [165, 77, 131, 43, 127, 79, 109]. Доказано, что повышение уровня тропонинов коррелирует с наличием диастолической дисфункции миокарда [199], нарастание уровней BNP при сепсисе определяется даже при сохранной фракции выброса (ФВ), достоверно коррелируя с летальным исходом. По результатам немногочисленных исследований зарубежных авторов выявлено повышение уровня тропонина у больных ИЭ [192, 52, 207, 180], однако, недостаточна изучена прогностическая значимость этого показателя, не проанализирована взаимосвязь этого маркера с активностью инфекционно-воспалительного процесса, не проводилось его динамическое изучение с оценкой характера изменений на фоне терапии и влияния на отдаленный прогноз.

Центральную роль в патогенезе системного ответа на воспаление, в том числе при ИЭ играет эндотелиальная дисфункция. В результате повреждения эндотелия развивается каскад патологических процессов с участием про- и противовоспалительных факторов, прогрессирует тканевая гипоксия, возникают глубокие нарушения в системе гемостаза и развивается ДВС-синдром, что в совокупности приводит к необратимым нарушениям функций всех органов и тканей. В литературе имеются лишь единичные работы посвященные исследованию эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИЭ с применением трудоемких и сложно воспроизводимых методик [1, 4], в связи с чем весьма актуальным является исследование у больных ИЭ одного из биомаркеров эндотелиальной дисфункции - сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) - белка, участвующего в каскаде воспалительных реакций, прокоагулянтной активности, отвечающего за пролиферацшо, миграцию и дифференциацию эндотелиальных клеток, повышение сосудистои проницаемости [216, 128, 113, 157].

Таким образом, актуальной задачей является комплексное изучение биомаркеров, отражающих основные патогенетические звенья ИЭ (воспаление, повреждение миокарда, дисфункция эндотелия), возможностей использования их

в оценке активности воспалительного процесса, мониторинге терапии и прогнозировании исхода при ИЭ.

Цель работы.

Изучить динамику показателей воспаления (СРБ, ФНОа, ИЛ-6), сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвЕ), маркеров повреждения и дисфункции миокарда (высокочувствительного тропонина I (ЬзТп1) и 14-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (МТ-рго-ВКР)) для уточнения их диагностического и прогностического значения у больных инфекционным эндокардитом.

Задачи исследования.

1.Определить количественные характеристики и особенности динамики СРБ, ФНОа, ИЛ-1Р и ИЛ-6 у больных с первичным (ПИЭ) и вторичным (ВИЭ) ИЭ в госпитальном периоде.

2.Оценить характер изменения концентрации УТЮГ в динамике у больных с

ИЭ.

3.Изучить динамику изменений ЬбТп!, ]МТ-рго-ВКР у больных с различным течением ИЭ.

4.Выявить в динамике взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений, показателей воспаления, повреждения и дисфункции миокарда, его морфо-функциональных изменений, а также УЕвБ при ИЭ.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение изменений маркеров воспаления, повреждения и дисфункции миокарда и возможность их использования для мониторинга эффективности терапии.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное исследование показателей воспаления (СРБ, ФНОа, ИЛ-6), эндотелиального сосудистого фактора роста (УЕОБ), маркеров повреждения и дисфункции миокарда (11зТп1, ]МТ-рго-В№) у больных ИЭ.

На основании динамического клинико-лабораторного и инструментального исследования установлены особенности и закономерности изменений показателей у больных с различным течением ИЭ.

Доказано повышение концентрации ИбТпТ, свидетельствующее о повреждении кардиомиоцитов при ИЭ. Обнаружена связь возрастания показателя с клинической выраженностью инфекционно-токсического синдрома, изменениями маркеров воспаления, уровнем КТ-ргоВ№\, морфо-функциональными изменениями миокарда и ФК СН.

Определена диагностическая и прогностическая значимость изменений биомаркеров воспаления и повреждения миокарда в различные периоды течения ИЭ.

Практическая значимость. Динамическое определение содержания СРБ, ФНОа, ИЛ-6 у больных ИЭ может быть использовано для уточнения активности воспалительного процесса, своевременной диагностики осложнений заболевания, позволяет объективизировать эффективность проводимой терапии. Исследование изменений уровня ИбТп! представляет дополнительные возможности в оценке тяжести инфекционно-токсического процесса, повреждения миокарда и прогноза у больных ИЭ. Сочетание высоких значений ФНОа, ИЛ-6, ЬбТп! с низкими показателями \rEGF в инфекционно-токсической фазе ИЭ является прогностически неблагоприятным.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования включены в материалы лекций по ИЭ для врачей терапевтов на сертификационных циклах кафедры терапии ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Полученные научные данные используются в практической работе терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Комплексное динамическое исследование факторов воспаления (СРБ, ФНОа, ИЛ-6) позволяет выявить инфекционно-воспалительный процесс, оценить выраженность активности на различных этапах ИЭ, своевременно диагностировать осложнения, объективизировать эффективность проводимой терапии.

2. Динамическое определение ЬзТпГ представляет дополнительные возможности в оценке тяжести инфекционно-токсического процесса, повреждения миокарда и прогноза при ИЭ.

3. Степень повреждения миокарда у больных ИЭ в значительной мере обусловлена активностью воспалительного процесса. Сочетание высоких значений ФНОа, ИЛ-6, ЬзТп! с низкими показателями УЕОР в инфекционно-токсической фазе ИЭ является прогностически неблагоприятным.

Апробация работы. Апробация диссертационной" работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры терапии ИПО ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России и кафедры клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Материалы исследования доложены и обсуждены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), XIX Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в России и за рубежом, 6 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописного текста; состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 221 источник, в том числе 37 на русском и 184 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 47 рисунками и клиническим наблюдением.

Глава I. Обзор литературы 1.1. Патогенез инфекционного эндокардита

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - воспалительное поражение эндокарда клапанных структур, пристеночного эндокарда и искусственных материалов, применяемых для коррекции порока, обусловленное прямым внедрением возбудителя и протекающее чаще всего по типу сепсиса остро или подостро с циркуляцией возбудителя в крови, эмболиями, иммунопатологическими и тромбогеморрагическими изменениями [28].

Патогенез ИЭ сложен и состоит из нескольких аспектов: бактериемии, повреждения эндотелия и ослабления резистентности организма. При этом параллельно развиваются сепсис, сердечная недостаточность, различные варианты иммунопатологических и эмболических осложнений, выраженность которых зависит от варианта течения ИЭ. При остром ИЭ преобладает клапанная инфекция с клинической картиной сепсиса, а подострый характеризуется преимущественным поражением клапанов и персистирующей септицемией, с развитием иммунокомплексной патологии: системных и локализованных васкулитов, серозитов, гломерулонефрита, миокардита [11].

Основная этиологическая роль принадлежит циркуляции микробов в русле крови - бактериемии, при этом важное значение имеет ее выраженность, частота, а также способность возбудителя вызывать повреждение клапанов [8]. Различные инвазивные исследования и даже ежедневная гигиена полости рта приводят к развитию транзиторной бактериемии. Однако, несмотря на низкую степень выраженности и короткую продолжительность таких бактериемий (1-100 единиц колонии (КОЕ)/мл крови за < 10 мин), у пациентов с пороками сердца они являются источником инфицирования клапанов [177]. Экстирпация зуба, вмешательства на периодонте, дентальные кровотечения вызывают бактериемию в 60-90% случаев, что может привести к развитию эндокардита даже интактного клапана.

Многое зависит от особенностей возбудителя. S. aureus, Streptococcusspp., и Enterococcusspp. обладают общей способностью адгезироваться на поврежденных

клапанах, индуцировать локальную прокоагулянтную активность и формировать инфицированные вегетации, в которых они смогут сохраниться и выжить [125]. Они оснащены многочисленными поверхностными детерминантами, при помощи которых присоединяются к молекулам матрицы хозяина, присутствующим на поврежденных клапанах (например, фибриноген, фибронектин, белки тромбоцитов) и стимулируют активацию тромбоцитов. При этом микроорганизмы могут стать мишеныо для бактерицидных белков тромбоцитов (ББТ), однако, некоторые штаммы S. aureus резистентны к этому пептиду, что объясняет быстрое увеличение размеров вегетаций и агрессивное течение болезни [118, 72, 132]. DankertJ. и соавт. доказали, что возбудителями ИЭ нередко становятся резистентные к ББТ штаммы S. viridians[68].

Важным звеном патогенеза ИЭ является повреждение эндотелия сердечного клапана и/или пристеночного эндокарда, которое может возникнуть в результате воспалительных и дегенеративных изменений с нарушением внутрисердечной гемодинамики, при врожденных и приобретенных пороках сердца с развитием турбулентных потоков крови, при травматизации эндотелия катетерами, внутрисердечными электродами. Измененный"и воспаленный эндотелии выделяет цитокины, интегрины и тканевой фактор, которые активируют моноциты и тромбоциты, вызывая их адгезию и агрегацию [197, 45]. Запускается процесс местной коагуляции, и на поверхности поврежденного эндотелия образуются тромбоцитарно-фибриновые пристеночные микротромбы, которые в условиях транзиторной бактериемии могут инфицироваться, и тогда речь идет о формировании бактериальных вегетаций. Существуют данные о том, что глюкозил трансферазы, секретируемые рядом бактериальных штаммов, играют важную роль в формировании воспалительного ответа на ранних стадиях заболевания. Глюкозил трансферазы стимулируют экспрессию генов молекул адгезии, а также интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа. Непрерывные процессы взаимодействия лейкоцитов, тромбоцитов и бактерий активируют каскад провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, баланс которых определяет дальнейшее прогрессирование процесса и рост вегетаций или их

резорбцию.

Третьим звеном в развитии ИЭ является изменение реактивности макроорганизма, которое может возникать под влиянием переутомления, переохлаждения, длительно текущих заболеваний, других неблагоприятных факторов окружающей среды. При этом решающее значение имеют изменения иммунного статуса [24].

1.2. Патогенетические аспекты воспалительного ответа при бактериальной инфекции

Более 30 лет активно изучается роль медиаторов воспаления при бактериальной инфекции. Грамположительные и грамотрицательные бактерии активируют синтез цитокинов, среди которых важнейшее значение имеют провоспалительные: ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, и «противостоящие» им противовоспалительные цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13. Индукторами выработки цитокинов являются компоненты клеточной стенки бактерий -липополисахарид (ЛПС), пептидогликан и липотейхоевая кислота. Кроме того, грамположительные бактерии способны к секреции суперантигена — белковой субстанции, которая связывается напрямую с рецепторами главного комплекса гистосовместимости и Т-рецепторами, что приводит к массивной продукции цитокинов.

Основными функциями воспалительных медиаторов являются регуляция хемотаксиса лейкоцитов, клеточной кооперации, ускорение апоптоза органоспецифичных клеток. Именно провоспалительные цитокины ответственны за возникновение симптомов инфекционного воспаления и интоксикации: температуры, сонливости, анорексии. Действие медиаторов не ограничивается ближайшим тканевым окружением — ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 включают в воспалительный процесс весь организм, вызывая реакцию острой фазы, которая проявляется в выходе большого количества лейкоцитов из костного мозга, синтезе белков острой фазы: СРБ, фибриногена, а2-макроглобулина, а1-антитрипсина и некоторых составляющих комплемента [17]. ФНО-а и ИЛ-1

способствуют ограничению распространения инфекции, однако в случае ее генерализации их эффект может стать недостаточным. Биологическая роль другого провоспалительного цитокина, ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез СРБ в печени, усиление гемопоэза). Наряду с этим, также известно угнетающее действие ИЛ-6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза ряда провоспалительных субстанций, в том числе ФНО-а [122]. Важным регулятором функции нейтрофилов является ИЛ-8, синтезирующийся в процессе развития сепсиса. Его активацию связывают с поражением легких и дисфункцией других органов. Некоторые хемокины (хемоаттрактантный белок-1 моноцитов) регулируют процесс миграции лейкоцитов при сепсисе. Менее важную роль в процессе генерализованного воспаления играют другие цитокины (ИЛ-10, ИЛ-12, фактор ингибирования миграции макрофагов, гранулоцит-колониестимулирущий фактор). Нарастание концентрации цитокинов приводит к активации системы комплемента. В условиях взаимодействия циркулирующего ЛПС клеточной стенки бактерии с эндотелием сосудов, на его поверхности формируется множество мембранатакующих комплексов комплемента (МАК). Это приводит к образованию пор на поверхности эндотелиальных клеток и их повреждению. Одновременное поражение обширных полей эндотелиальных клеток способствует образованию тромбов на их поверхности и нарушению трансмембранного обмена, что является причиной снижения или прекращения доставки кислорода и нутриентов клеткам органов, кровоснабжаемых этими сосудами. Другой стороной активации системы комплемента является выделение брадикинина, который участвует в индукции выделения оксида азота, играющего важнейшую роль в гемодинамических нарушениях, характерных для септического шока.

2.1. С-рсакшвнын белок В клиническои" практике для оценки наличия воспаления, среди других иммунологических маркеров, особое значение придают СРБ, являющемуся

представителем семейства белков острой фазы. Его синтез происходит в печени, главным образом, под воздействием ИЛ-6 [98, 209]. ИЛ-1 и ФНОа участвуют в синтезе этого белка опосредованно. СРВ демонстрирует как про- так и противовоспалительный эффекты в процессе воспаления, с одной стороны, стимулируя элиминацию возбудителя, а с другой - ингибируя взаимодействие эндотелиальных клеток и, лейкоцитов. Под воздействием этого протеина активируется фагоцитоз, система комплемента, также он способен модулировать эффекты некоторых цитокинов: эффективно ингибирует эффекты ИЛ-8 на нейтрофилы человека, уменьшает митогенное действие рекомбинантного ИЛ-2 на мононуклеары периферической крови. Считается, что СРВ ограничивает развитие иммунного ответа в кровотоке, предотвращая возникновение потенциальной аутоиммунной реакции [26].

Классическими методами определения концентрации СРВ в плазме/сыворотке крови являются радиальная иммунодиффузия, иммунотурбидиметрия, нефелометрия. Повышенные концентрации СРВ, которые определяются в условиях патологии, находятся в интервале 5 - 500 мг/л и более, то есть в пределах диапазона концентраций, определяемых указанными методами. Уровень СРВ быстро и многократно увеличивается при воспалении различной природы и локализации, паразитарных инфекциях, травмах и опухолях. Он появляется в крови вскоре после повреждения тканей" или начала воспаления (через 6-10 часов)*?достигает пика через 36 часов, увеличиваясь в 20-1000 раз в процессе воспаления, и снижается в ходе реконвалесценции. Степень повышения СРВ различна и зависит от причины воспаления. Уровень концентрации белка достигает 10-30 мг/мл при вирусных инфекциях, метастазировании опухоли, хронических или системных ревматических заболеваниях. В случае бактериальных инфекции, обострения хронических болезней, повреждения тканей (хирургические операции, острый инфаркт миокарда) концентрация СРВ достигает 40-200 мг/л. Генерализованные инфекции, ожоги, сепсис сопровождаются самым высоким приростом уровня этого белка - до 300 мг/л и более [34]. ^

Длительное время диагностически значимым считалось повышение СРВ свыше 5 мг/л. При меньшей концентрации белка констатировали отсутствие системного воспалительного ответа. Однако, в настоящее время разработаны высокочувствительные методы исследования СРВ (hsCPB), позволяющие определять, так называемые, базовые концентрации белка с нижним порогом значений 0,5 мг/мл. Проведенные начиная с середины 90-х годов обширные проспективные эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня hsCPB имеет важное практическое значение, так как она непосредственно связана с риском развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений - острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта [151,159].

Многочисленные исследования доказывают ценность определения СРВ в сочетании с другими диагностическими тестами для подтверждения пневмонии [80]. У пациентов с хирургической патологией уровень СРВ используется в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике аппендицита и других неинфекционных причин абдоминальной боли [195], также степень его повышения прогнозирует развитие инфекционных осложнений после

V

колоректальных операций [203]. Однако, данные по возможности его применения для подтверждения или исключения инфекционного характера патологии противоречивы. Так, специфичность использования СРВ для прогноза инфекционных осложнений после оперативного лечения опухолей желудка и пищевода, а также острого панкреатита низка [158, 203] а у пациентов с сепсисом значительно «проигрывает» другим маркерам. По данным мета-анализов последних лет наибольшей ценностью в дифференциальной диагностике инфекционной и неинфекционной причин воспаления обладает прокальцитонин (РСТ), для него чувствительность составляет 77%, а специфичность - 79%, в то время как для СРВ - 75% и 67%, соответственно [173, 204]. Уровень таких показателей для СРВ может объясняться рядом причин: медленная динамика изменения концентрации, нарастание значений даже при инфекциях легкой тяжести и при различных состояниях неинфекционной природы (травма,

операции, системные заболевания). Использование СРБ в качестве предиктора положительной гемокультуры у пациентов с инфекцией любой локализации неэффективно [205], также как и прогнозирование смертности [182] .

2.2. Фактор некроза опухоли альфа

ФНОа - медиатор воспаления, который вовлечен в патогенез большинства инфекционных и иммунопатологических заболеваний [181]. Он обеспечивает широкий спектр биологических сигналов, участвующих в регуляции иммунного гомеостаза [189], в том числе и через управление клеточной гибелью. В сыворотке крови здоровых доноров данный цитокин определяется в очень низких концентрациях (0-8,14 пг/мл). ФНОа играет значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада.

Основные продуценты ФНОа - моноциты и макрофаги. Этот цитокин выделяется также лимфоцитами и гранулоцитами крови, естественными киллерами, Т-лимфоцитарными клеточными линиями. Главными индукторами ФНОа являются компоненты микроорганизмов, в том числе бактериальный" липополисахарид. Кроме того, роль индукторов могут выполнять ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон-альфа и -бета.

Основные направления биологическои" активности ФНОа:

• проявляет избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток;

• активирует гранулоциты, макрофаги, эпдотелиальные клетки, гепатоциты (продукция белков острой фазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной" и хрящевой ткани), транскрипцию других провоспалительных цитокинов;

• стимулирует пролиферацию и дифференцировку: неитрофилов фибробластов, эндотелиальных клеток (ангиогенез), гемопоэтических клеток, Т- и В-лимфоцитов;

• усиливает поступление неитрофилов из костного мозга в кровь;

• обладает противоопухолевой и противовирусной" активностью й"туо и шу^го.

ФНОа участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах

деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. Повышенный уровень цитокина может наблюдаться в сыворотке крови при острых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях, травмах, патологии легких, нарушениях нормального течения беременности, онкологических заболеваниях, циррозе печени и многих других воспалительных процессах. Высокие концентрации ФНОа обнаруживаются в цереброспинальной жидкости у больных рассеянным склерозом и цереброспинальным менингитом, а у больных ревматоидным артритом - в синовиальнои жидкости. Эти и другие наблюдения позволяют предполагать участие ФНОа в патогенезе ряда аутоиммунных заболевании.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стефаненко, Наталья Игоревна, 2015 год

Список литературы

1. Аль-Ганади А. Состояние функции эндотелия у больных инфекционным эндокардитом: дис. канд. мед. наук. - С.-П. - 2008. - 121с.

2. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология / Здоровье. - 2002. - №. - С.

3. Андреев Д. А., Батищев П. Н. Некоторые аспекты практического использования мозгового натрииуретического пептида в диагностических целях / Бюлл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2004. - Т. 5, No 3. - С. 146-155.

4. Асташев П.Е. Роль дисфункции эндотелия в хирургии инфекционного эндокардита: дис. канд. мед. наук. - М. - 2011. - 138 с.

5. Белов Б.С. Инфекционный эндокардит 1 часть. Этиология, патогенез, клиническая картина / Consiliummedicum. - 2000. - Т.2, №3. - С. 22-29.

6. Бочоришвили В.Г., Бочоришвили Т.В. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение / International Jornal of Immunorehabilitation. - 1997. -№6. - С. 20-26.

7. Бугримова M.A., Савина Н. М., Ваниева О. С., Сидоренко Б. А. Мозговой натрииуретическии пептид как маркер и фактор прогноза при хронической" сердечной недостаточности / Кардиология. - 2006. - No 1. - С. 51-57.

8. Буткевич О.М. Инфекционный эндокардит (клиника, диагностика, лечение) / Врач. - 1996. - № 6. - С. 2-6.

9. Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. О трудностях диагностики инфекционного эндокардита современного течения / Терапевтический" архив. - 1996. - Т. 68, № 8. - С. 21-24.

10.Буткевич О.М., Виноградова Т.Л. Опыт наблюдения больных инфекционным эндокардитом в течение 1965-2005 гг. / Терапевтический' архив. - 2006. - Т. 78, №4. - С. 61-64.

П.Виноградова Т. Л.. Инфекционный эндокардит: современное течение / Клиницист. - 2011. - № 3. - С. 4-9

12.Виноградова Т.Л. Инфекционный эндокардит: современное течение, вопросы и проблемы / Сердце. - 2003. - Т.2, №5. - С. 222-225.

13.Демьянов А. В., Котов А. Ю., Симбирцев А. С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / Цитокины и воспаление. - 2003.-№ 3. - С. 20-35.

М.Елисеев М. С., В. Г. Барскова, Е. JI. Насонов Елисеев, М. С. Роль фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) в развитии обменных нарушении и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями // Научно-практическая ревматология. -2009. - No 2. - С. 67-72.

15.Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знании / Терапевтический архив. - 2003. - No 9. - С. 40-45.

16.Кисляк C.B. Современный инфекционный эндокардит: клинико-морфологические особенности в эволюционном аспекте и взаимосвязь с антифосфолипидным синдромом: дис. канд. мед. наук. -М. - 2009.

17.Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 48-53.

18.Мангилева Т.О. Система сосудистого эндотелиального фактора роста и артериальная гипертензия / Сердце и сосуды - 2012. - №4. - С. 107-115.

19.Николаевский E.H., Хубулава Г.Г., Удальцов Б.Б. Современные аспекты инфекционного эндокардита: Учебно-методическое пособие. - Самара. -2006. - 139 с.

20.Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция: монография. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. -184 с.

21.Поляков В.П. Некоронарогенные и инфекционные заболевания сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения) / В.П. Поляков, E.H. Николаевскии, Г.А. Пичко. - Самара, 2010. - 355 с.

22.Поляков В.П., Николаевский" E.H., Хубулава Г.Г. Инфекционный эндокардит (современное состояние проблемы): монография. Самара, 2006.

23.Ройтман А.П. Лабораторные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Значение в оценке эффективности терапии: дис. док. мед. наук. - М. - 2011.

24.Семененко Н. А. Клинико-иммунологические критерии активности воспаления при инфекционном эндокардите: дис. канд. мед. наук. - М. -2009.

25.Семененко II. А. Клинико-иммунологические критерии активности воспаления при инфекционном эндокардите: дис. канд. мед. наук. - М. -2009.

26.Турчинович Г.Б., Назаров П.Г. С-реактивный белок ингибирует сигналинг от рецептора интерлейкина 2 / Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. -С. 16.

27.Тутельян A.B., Писарев В.М., Акимкин В.Г и др. Оптимизация мероприятий по профилактике септических осложнений, связанных с оказанием медицинской помощи, на основе поиска биомаркеров клеток иммунной системы / Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2012,-№2.-С. 45-51.

28.Тюрин В. П., Инфекционные эндокардиты. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2012,- 358 с.

29.Тюрин В.П. Материалы XV Российской конференции «Современные проблемы и перспективы антимикробной химиотерапии». 24 октября 2013.

30. Федорова Т.А., Яковлев В.Н, Левина О.Н. Особенности современного течения инфекционного эндокардита в многопрофильном стационаре / Клиническая медицина. - 2008. - №10. - С. 62-66.

31.Федорова Т.А., Яковлев В.Н, Семененко H.A. Диагностика активности воспаления при инфекционном эндокардите / Клиническая медицина. - №6. - С.20-24.

32.ФилатовВ.Л., КатрухаА.Г., БуларгинаТ.В. идр. Тропонин: струтура, свойства и механизм действия. Биохимия. 1999. - Т. 64(9). - С. 969-85.

33.Шварц В. Регуляция метаболических процессов ИЛ-6 / Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8,№ 3. - С. 3-10.

34.Шевченко О. П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии / Лабораторная медицина. - 2003. - №6. - С. 3541.

35.Шевченко Ю.Л., В.Г. Гудымович, П.Е. Асташев. Исследование ЭД у больных инфекционным эндокардитом / Актуальные вопросы хирургии. -2009.-С. 211-212.

36.Шевченко Ю.Л., Г.Г. Хубулава, Н.Н. Шихвердиев, С.А. Матвеев. Инфекционный эндокардит как хирургическая проблема в России / Вестн. хирургии им. Грекова. - 2003. - Т. 162, №2. - С. 12-17.

37.Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Тюрин В.П. Неврологические осложнения инфекционного эндокардита / Материалы V Международной конференции по реабилитологии. - М.:Златограф, 2005. - С. 82-87.

38.Adams К. F., Mathur V. S., Gheorghiade М. et al. B-type natriuretic peptide from bench to bedside / Amer. Heart J. - 2003. - Vol. 145. - P. 34-46.

39.Aird WC /Blood. -2003. - 101. -P. 3765-77

40.Akowuah EF, Davies W, Oliver S, Stephens J, Riaz 1, Zadik P, et al. Prosthetic valve endocarditis: early and late outcome following medical or surgical treatment. Heart. 2003;89: 269-72.

41.Aksoy O, Meyer LT, Cabell CH, et al. Gender differences in infective endocarditis: pre- and co-morbid conditions lead to different management and outcomes in female patients. Scand J Infect Dis. 2007;39:101-107.

42.Ammann P., T. Fehr, E. Minder, C. Gu'iiter, and O. Bertel, "Elevation of troponin I in sepsis and septic shock," Intensive Care Medicine, vol. 27, no. 6, pp. 965969, 2001.

43.Arlati S., Brenna S., Prencipe L. et al. Myocardial necrosis in ICU patients with acute noncardiac desease: a prospective study. Intensive Care Med 2000; 26:31 -37.

44.Baddour L.M. 1994. Virulence factors among gram-positive bacteria in experimental endocarditis. Infect. Iinmun. 62:2143.

45.Bancsi M.J., M.H.A.M. Veltrop, R.M. Bertina and J. Thompson. 1996. Influence

of monocytes and antibiotic treatment on tissue factor activity of endocardial vegetations in rabbits infected with Streptococcus sanguis. Infect. Imrnun. 64:448.

46.Battistini et al., 1993; Endothelins - circulation plasma levels and presence in other biological fluids. Lab Invest 68, 600-628

47.Bloss F., Reinhart K. Rapid diagnosis of sepsis. Virulence 5:1; 154-160; January 1,2014.

48.Bootman M.D. et al., Cell Calcium 42 (4-5) (2007) 489.

49.Brett J., Ii. Gerlach, P. Nawroth, S. Steinberg, G. Godman, and D. Stem, "Tumor necrosis factor/cachectin increases permeability of endothelial cell monolayers by a mechanism involving regulatory G proteins," Journal of Experimental Medicine, vol. 169, no. 6, pp. 1977-1991, 1989.

50.Brunkhorst F. M., Heinz U., Forycki Z. F. et al. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med 1998; 24:888-9.

51.Bruno Hoen, Pilar Tornos, Habib G, et al. - Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the ESC. Eur Heart J 2009;30:2369-2413

52.Burton M.J., Cockrell J., Holguin G. et al. Prognostic value of cardiac troponin levels in infective endocarditis. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2013 Feb; 7(1): 45-6.

53.Bustamante J, Arevalo A, Tamayo E, Sarria C, Aguilar-Blanco EM, Heredia M, Alinansa R, Rico L, Iglesias V, Bermejo-Martin JF. Cytokine profiles linked to fatal outcome in infective prosthetic valve endocarditis. APMIS. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/apm.12189.

54.Cabell CH, Jollis JG, Peterson GE, et al. Changing patient characteristics and the effect on mortality in endocarditis. Arch Intern Med. 2002; 162(l):90-94.

55.Cardarelli R., Lumicao T.G. B-type natriureticpeptide: a review of its diagnostic, prognostic, and therapeutic monitoring value in heart failure for primary care physicians // J. Amer. Board Family Practice. - 2003. - Vol. 16. - P. 327-333.

56.Charles P. E., Tinel C., Barbar S. et al. Procalcitonin kinetics within the first days

of sepsis: relashionship with appropriateness of antibiotic therapy and the outcome. Crit Care 2009; 13:R38.

57.Choon-ngarm T, Partpisanu P (2008) Serum cardiac troponin-T as a prognostic marker in septic shock. J Med Assoc Thai 91:1818-1821

58.Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, Müller C, Miedinger D, Huber PR, Zimmerli W, Harbarth S, Tamm M, Müller B. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:84-93.

59.Christian G Cornelissen, Dirk A Frechen, Stefan Kriiger. Inflammatory parameters and prediction of prognosis in infective endocarditis. BMC Infectious Diseases 2013,13:272

60.Christian Mueller, MD; Peter Huber, MD; Gerd Laifer, MD; Beat Mueller, MD; André P. Perruchoud, MD. Procalcitonin and the Early Diagnosis of Infective Endocarditis. Circulation 2004; 109: 1707-1710.

61.Christiansen JG, Jensen HE, Jensen LK, Koch J, Aalbaek B, Nielsen OL, Leifsson PS. Systemic inflammatory response and local cytokine expression in porcine models of endocarditis. APMIS. 2013 Jul 24. doi: 10.1111/apm.12145.

62.Clerico A., Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a review // Clin. Chem. - 2004. -Vol. 50.-P. 33-50.

63.Collins S. P. Use of Nt-proBNP in the emergency department evaluation of shortness of breath: implications for clinical practice // Emerg. Med. Card. Research Educat. Group. - 2005. - Vol. 6. - P. 11-22.

64.Court O, Kumar A, Parrillo JE: Clinical review: Myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care 2002, 6:500-508.

65.Cowie M. R., Struthers A. D., Wood D. A. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care // Lancet. -1997. - Vol. 350. - P. 1349-1353.

66.Cunnio R. E, Schaer G. L, Parker M. M, et al. The coronary circulation in human septic shock. Circulation 1986; 73:637-644.

67.Daniel D. Correa de Sa, MD; Imad M. Tleyjeh, MD, MSc; Nandan S. Anavekar, MB, BCh; -Jason C. Schultz, MD; Justin M. Thomas, MD; Brian D. Lahr, MS; Alok Bachuwar, MD; Michel Pazdemik, MD; James M. Steckelberg, MD; Walter R. Wilson, MD; and Larry M. Baddour, MD - Epidemiological Trends of Infective Endocarditis: A Population-Based Study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc may 2010;85 (5): 422-426.

68.Dankert J., J. Krijgsveld, J. Van Der Werff, W. Joldersma and S.A. Zaat. 2001. Platelet microbicidal activity is an important defense factor against viridans streptococcal endocarditis. J. Infect. Dis. 184:597.

69.De Falko S. The discovery of placental growth factor and its biological activity // Exp. Mol. Med.— 2012,— Vol. 44.— P. 1—9.

70.De Lemos J., McGuire D. K., Drazner M. H. et al. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 316-322.

71.Devaraj S et al. The Evolving Role of C-Reactive Protein in Atherothrombosis. Clinical Chemistry 2009; 55:229-238.

72.Dhawan V.K., A.S. Bayer and M.R. Yeaman. 1998. In vitro resistance to thrombin-induced platelet microbicidal protein is associated with enhanced progression and hematogenous dissemination in experimental staphylococcus aureus infective endocarditis. Infect. Immun. 66:3476.

73.Dou Y. H., Du J. K., Liu H. L. et al. The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection - a systemic review and meta-analysis. Diagn Microbiol infect Dis 2013; 76:464-9.

74.Durack D.T. and P.B. Besson. 1972. Experimental bacterial endocarditis. I. Colonization of a sterile vegetation. Br. J. Exp. Pathol. 53:44.

75.Elbey M. A., Kalkan M. E., Akdag S. et al. Predictors of mortality in patients with prosthetic valve endocarditis: a nation-wide multicenter study.

76.Favory R. and R. Neviere, "Bench-to-bedside review: significance and interpretation of elevated troponin in septic patients," Critical Care, vol. 10, no. 4, article 224, 2006.

77.Fernandes C. J., Akamine N, Knobel E. Cardiac troponin: a new serum marker of

myocardial injury in sepsis. Intensive Care Med 1999; 27:2361 - 2366.

78.Fredericks S., Merton GK, Lerena MJ. Cardiac troponins and creatine kinase content of striated muscle in common laboratory animals. Clin Chim Acta. 2001 Feb;304(l-2):65-74.

79.Fromm R. E. Cardiac troponins in the intensive care unit: common causes of increased levels and interpretation. Crit Care Med 2007; 35: 584 - 588.

80.Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340:448-54.

81.Garrison P.K. and L.R. Freedman. 1970. Experimental endocarditis I. Staphylococcal endocarditis in rabbits resulting from placement of a polyethylene catheter in the right side of the heart. Yale J. Biol. Med. 42:394.

82.Giannitsis E, Kurz K, Hallermayer K, Jarausch J, Jaffe AS, Katus HA (2010) Analytical validation of a high- sensitivity cardiac troponin T assay. Clin Chem 56:642-650

83.Giovanella L, Verburg FA, Imperiali M, Valabrega S, Trimboli P, Ceriani L. Comparison of serum calcitonin and procalcitonin in detecting medullary thyroid carcinoma among patients with thyroid nodules. Clin Chem Lab Med. 2013;51:1477-81.

84.Guest T. M., A. V. Ramanathan, P. G. Tuteur, K. B. Schechtman, J. H. Ladenson, and A. S. Jaffe, "Myocardial cell injury in septic shock," Critical Care Medicine, vol.27, pp. 1775-1780, 1999.

85.Gupta S, de Lemos JA (2007) Use and misuse of cardiac troponins in clinical practice. Prog Cardiovasc Dis 50:151-165

86.Habib G, Tribouilloy C, Thuny F, Giorgi R, Brahim A, Amazouz M, et al. Prosthetic valve endocarditis: who needs surgery? A multicentre study of 104 cases. Heart. 2005;91: 954-9.

87.He Q, LaPointe MC: Interleukin-lbeta regulation of the human brain natriuretic peptide promoter involves Ras-, Rac-, and p38 kinase- dependent pathways in cardiac myocytes. Hypertension 1999, 33:283-289.

88.Helge Rosjo, Marjut Varpula, Tor-Arne Hagve, Sari Karlsson, Esko Ruokonen,

Ville Petilla, Torbjorn Omland (2011) Circulating high-sensivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome. Intensive Care Med 37:77 - 85 89.1-Iickey MJ et al. Nat Rev Immunol 2009; 9:364-75

90.Higgins J.P., Higgins J.A. Elevation of cardiac troponin I indicates more than myocardial ischemia. Clin Invest Med. 2003 Jun;26(3): 133-47.

91.Ho H., Zuckerman M., Wassem C. A prospective controlled study of the risk of bacteremia in emergency sclerotherapy of esophageal varices. Gastroenterol 1991; 29: 198-200.

92.Hoen B, Alia F, Selton-Suty C, et al. Changing profile of infective endocarditis. Results of a 1-year survey in France. JAMA. 2002; 288(1):75-81.

93.Hohensinner P.J. et al.,Throinb Haemost 103 (2) (2010) 435. 94.Iiollegaard, M. V. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line

databases, Supplement 3 [Text] / M. V. Hollegaard, J. L. Bidwell // Genes. Immun. - 2006. - Vol. 7, No 4. - P. 269-276.

95.Horwich T. B., J. Patel, W. R. MacLellan, and G. C. Fonarow, "Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure," Circulation, vol. 108, no. 7, pp. 833-838, 2003.

96.Horwich T.B., Patel J., MacLellan W.R. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation. 2003 Aug 19;108(7):833-8. Epub 2003 Aug 11.

97.Horwich T.B., Patel J., MacLellan W.R. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation. 2003 Aug 19;108(7):833-8.

98.Hryniewiecki T., Sitkiewicz D., Rawczyriska-Englert I., Role of procalcitonin in the diagnosis of uncomplicated infective endocarditis. Przegl Lek. - 2002. - Vol. 59(10).-P. 793-795.

99.Hudson M.P., O'Connor C.M., Gattis W.A. Implications of elevated cardiac

troponin T in ambulatory patients with heart failure: a prospective analysis. Am Heart J. 2004 Mar;147(3):546-52.

100. Ilva T., Lassus J., Siirila-Waris K. Clinical significance of cardiac troponins I and T in acute heart failure. Eur J Heart Fail. 2008 Aug;10(8):772-9.

101. Imai T., M. Yanagisawa et al., Hypertension 19 (6 Pt 2) (1992) 753.

102. Januzzi J. L. Natriuretic peptide testing: A window into the diagnosis and prognosis of heart failure // Cleveland Clin. J. Med. - 2006. - Vol. 73. - P. 149157.

103. Januzzi J. L., Camargo C. A., Anwaruddins et al. The N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study // Amer. J. Card. - 2005. - Vol. 95. - P. 948-954.

104. Jeremias A., Gibson M. Narrative review: alternative causes for elevated cardiac troponin levels when coronary artery syndromes are excluded. Ann Intern Med. 3 May 2005,142(9):786-791.

105. Jerome J., Federspiel A. B., Sally S. et al. Endocarditis trends in the united States demonstrate increasing rates of Staphylococcus aureus: 1999-2008. ArchlntemMed. 2012 February 27; 172(4): 363-365.

106. Juffe A. S., Babuin L., Apple F. S. Biomarkers in acute cardiac disease // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 1-11.

107. Kahveci G, Bayrak F, Mutlu B, Bitigen A, Karaahmet T, Sonmez K, Izgi A, Degertekin M, Basaran Y. Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with active infective endocarditis // Am J Cardiol. 2007 May 15;99(10): 1429-33.

108. Kalla C, Raveh D, Algur N, Rudensky B, Yinnon AM, Balkin J (2008) Incidence and significance of a positive troponin test in bacteremic patients without acute coronary syndrome. Am J Med 121:909-915

109. Kandil E., Burack J., Sawas A. et al. B-type natriuretic peptide: a biomarker for the diagnosis and risk stratification of patients with septic shock. Arch Surg 2008; 143: 242 - 246; discussion 6.

110. Karlsson S., I-Ieikkinen M., Pettila V. et al. Finnsepsis Stuudy Group.

Predictive value of procalcitonin decrease in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Crit Care 2010; 14:R205.

111. Khimji A., D.C. Rockey / Cellular Signalling 22 (2010) 1615-1625)

112. Kiichiro Yano, Patricia C. Liaw, Janet M. Mullington et al. Vascular endothelial growth factor is an important determinant of sepsis morbidity and mortality. - Jem. - Vol. 203, No. 6, June 12. 2006. - 1447-1458.

113. Kim I., S.O. Moon, S.H. Kim et al. Vascular endothelial growth factor expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), and E-selectin through nuclear factor-kappa B activation in endothelial cells. J. Biol. Chem. 2001, 276:7614-7620.

114. Knudsen JB, Fuursted K, Petersen E, Wierup P, Molgaard H, Poulsen SH, Egeblad H. Procalcitonin in 759 patients clinically suspected of infective endocarditis. Am J Med. 2010 Dec; 123(12): 1121-7.

115. Kocazeybek B, Ktisukoglu S, Oner YA. Procalcitonin and C-reactive protein in infective endocarditis: correlation with etiology and prognosis. Chemotherapy. 2003 May;49(l-2):76-84.

116. Konrad D., Oldner A., Rossi P., et al. Differeniated and dose-related cardiovascular effects of a dual endothelin receptor antagonist in endotoxin shock. Crit Care Med 2004; 32:1192-1199.

117. Korff S., Katus H.A., Giannitsis E. Differential diagnosis of elevated troponins. Heart. 2006 Jul;92(7):987-93.

118. Kupferwasser L.I., M.R. Yeaman, S.M. Shapiro, C.C. Nast and A.S. Bayer. 2002. In vitro susceptibility to thrombin-induced platelet microbicidal protein is associated with reduced disease progression and complication rates in experimental staphylococcus aureus endocarditis. Circulation 105:746.

119. Kuwahara K, Saito Y, Harada M, Ishikawa M, Ogawa E, Miyamoto Y, Hamanaka I, Kamitani S, Kajiyama N, Takahashi N, Nakagawa O, Masuda 1, Nakao K: Involvement of cardiotrophin-1 in cardiac myocyte-nonmyocyte interactions during hypertrophy of rat cardiac myocytes in vitro. Circulation 1999,100:1116-1124.

120. la-Kopsala M., Magga J., Peuhkurinen K. et al. Molecular heterogeneity has a major impact on the measurement of circulating N-terminal fragments of A-and B-type natriuretic peptides // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 1576-1588.

121. Levy R. J., D. A. Piel, P. D. Acton et al., "Evidence of myocardial hibernation in the septic heart," Critical Care Medicine, vol. 33, no. 12, pp. 27522756, 2005.

122. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al. Prosed modifications to the DUKE criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin. Infect. Dis. 2000; 633 -638.

123. Liu J., Marino M.W., Wong G. et al., TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune- mediated demyelination // Nat. Med. — 1998. — Vol. 4, —P. 78-83.

124. Logeart D., Beyne P., Cusson C. Evidence of cardiac myolysis in severe nonischemic heart failure and the potential role of increased wall strain. Am Heart J. 2001 Feb;141(2):247-53.

125. Luchner A., Hengstenberg C., Lowel H. et al. N-ter- minal pro-brain natriuretic peptide after myocardial infarction: a marker of cardio-renal function // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - P. 99-104.

126. Lush C. W. and P. R. Kvietys, "Microvascular dysfunction in sepsis," Microcirculation, vol. 7, no. 2, pp. 83-101, 2000.

127. Maeder M, Fehr T, Rickli H, Ammann P: Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides. Chest 2006, 129:1349-1366.

128. Maharaj A.S.L., D'Amore P.A. Roles for VEGF in adult // Microvasc. Res.— 2007,— Vol. 74.— P. 100—113.

129. Mankhambo LA, Banda DL, Jeffers G. et al. The role of angiogenic factors in predicting clinical outcome in severe bacterial infection in Malawian children. Crit Care 2010, 14:R91.

130. Masters RG, Davies RA, Veinot JP, Hendry PJ, Smith SJ, de Bold AJ. Discoordinate modulation of natriuretic peptides during acute cardiac allograft

rejection in humans. Circulation. 1999;100(3):287-291.

131. Mentha N. J., Khan I.A., Gupta V. et al. Cardiac troponin 1 predicts myocardial dysfunction and adverse outcome in septic shock. Int J Cardiol 2004; 95:13-17.

132. Mercier R.C., M.J. Rybak, A.S. Bayer and M.R. Yeaman. 2000. Influence of platelets and platelet microbicidal protein susceptibility on the fate of staphylococcus aureus in an in vitro model of infective endocarditis. Infect. Immun. 68:4699.

133. Miller W.L., Hartman K.A., Burritt M.F. Profiles of serial changes in cardiac troponin T concentrations and outcome in ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009 Oct 27;54(18):1715-21.

134. Mink S. N., Kasian K., Jacobs H., et al. N-N-diacetylchitobiose, an inhibitor of lysozyme, reverses myocardial depression and lessens norepinephrine requirements in Escherichia coli sepsis in dogs. Shock 2008; 29:681-687.

135. Mirzaie M., Gunawan B., Schwartz P. et al. Ultrastructual changes of cardiac valves in bacterial endocarditis. J Cardiovasc Surg (Torino). 2003 Dec;44(6):685-9.

136. Morrow DA, Cannon CP, Jesse RL, Newby LK, Ravkilde J, Storrow AB, Wu AH, Cliristenson RH, National Academy of Clinical Biochemistry (2007) National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines: clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronary syndromes. Circulation 115:e356-e375

137. Murdoch DR, Corey GR, Hoen B, Miro JM, Fowler V, Bayer A, et al: Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21 st century. Arch Intern Med 2009, 169:463-473.

138. Murphy G.A., M. Fiuzat, M.R. Bristow, Heart Fail Clin. 6 (1) (2010) 11.

139. Neuhold S. et al., Clin Chem. 56 (1) (2010) 121.

140. Oberhoffer M, Russwurm S, Bredle D, Chatzinicolaou K, Reinhart K. Discriminative power of inflammatory markers for prediction of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in ICU patients with systemic inflammatory

response syndrome (SIRS) or sepsis at arbitrary time points. Intensive Care Med. 2000; 26 (Suppl 2):S170-4.

141. Ogawa T, Veinot JP, Davies RA, et al. Neuroendocrine profiling of humans receiving cardiac allografts. Journal of Heart and Lung Transplantation.

• 2005;24(8): 1046-1054.

142. Omland T, de Lemos JA, Sabatine MS, Christophi CA, Rice MM, Jablonski KA, Tjora S, Domanski MJ, Gersh BJ, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E, Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition (PEACE) Trial Investigators (2009) A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease. New Engl J Med 361:2538—2547

143. Page AV, Liles WC. Biomarkers of endothelial activation/dysfunction in infectious diseases Virulence 2013; 4:507-16

144. Papadakis, K. A. Tumor necrosis factor: biology and therapeutic inhibitors //Gastroenterology.-2000.-Vol. 119, No 4.-P. 1148-1157.

145. Parmacek MS., Solaro R.J. Biology of the troponin complex in cardiac myocytes. Prog Cardiovasc Dis. 2004 Nov-Dec;47(3): 159-76.

146. Parrillo J. E., Burch C., Shelhamer J. H. et al. A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest 1985; 76:1539-1553.

147. PaulusP. etal., Biomarkers, 2011, 16 (51): 511-521

148. Peramtaiyan R., Thamaraiselvan R., Jayakumar T. et al. The vascular endothelium and human diseases. Int J. Biol. Sci. 2013, Vol. 9

149. Perna E.R., Macin S.M., Cimbaro Canella J.P. High levels of troponin T are associated with ventricular remodeling and adverse in-hospital outcome in heart failure. Med Sci Monit. 2004 Mar;10(3):CR90-5.

150. perspective on sVEGFRl: its biological function, pathogenic role &

151. Phillips GNJ, Fillers JP, Cohen C. Tropomyosin crystal structure and muscle regulation. J Mol Biol 192: 111-131,1986.

152. Pickkers P, Sprong T, Eijk LV. et al Vascularendothelial growth factor is

increased during the first 48 hours of human septic shock and correlates with vascular permeability. Shock 2005, 24:508-512.

153. Potocki M, Mair J, Weber M, Hamm C, Burkard T, Hiemetzberger R, Peters K, Jander N, Cron TA, Hess N, Hoffmann A, Gekeler II, Gohlke-Barwolf C, Buser P, Mueller C. Relation of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide to symptoms, severity, and left ventricular remodeling in patients with organic mitral regurgitation // Am J Cardiol. 2009 Aug 15;104(4):559-64.

154. Purcell J.B., Patel M., Khera A. et al. Relation of troponin elevation to outcome in patients with infective endocarditis. Am L Cardiol. 2008 May 15:101(10):1479-81.

155. Rader D.J. Inflammatory markers of coronary risk. - N. Eng. J. Med. -2000. - Vol.343. - P.l 179-1182.

156. Ramsperger-Gleixner M, Spriewald BM, Tandler R, et al. Increased transcript levels of TNF-a, TGF-P, and granzyme B in endomyocardial biopsies correlate with allograft rejection. Experimental and Clinical Transplantation. 2011;9(6):387-392.

157. Reinders M.E., M. Sho, A. Izawa et al. Proinflammatory functions of vascular endothelial growth factor in alloiminunity. J. Clin. Invest. 2003, 112:1655-1665.

158. Reinhart K., Measner M. Biomarkers in the critically ill patients: procalcitonin. Crit Care Clin 2011; 27:253-63.

159. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease. - Circulation. -2001,-Vol.103.-P.1813-1818.

160. Rivers E. P., McCord J., Otero R. et al. Clinical utility of B-type natriuretic peptide in early severe sepsis and septic shock. J Intensive Care Med 2007; 22:363-373.

161. Rodeheffer R.J. et al., Mayo Clin. Proc. 67 (8) (1992) 719.

162. Rubanyi GM et al. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factors. American Journal of Physiology 1986; 250:H822-H827.

163. Sakhuja R., Green S., Oestreicher E.M. Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and troponin T for prediction of mortality in acute heart failure. Clin Chem. 2007 Mar;53(3):412-20.

164. Savill J., Fadok V., Corpse clearance defines the meaning of cell death // Nature. — 2000. — Vol. 407. —P.784-788.

165. Schuertz P., Christ-Crain M., Morgentlialer N. G. et al. Circulating precursor levels of endothelin-1 and adrenomedullin, two endothelium-derived, counter-acting substances, in sepsis. Endothelium 2007; 14:345-351.

166. Schuetz P, Affolter B, Hunziker S, Winterhaider C, Fischer M, Balestra GM, Hunziker P, Marsch S. Serum procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell levels following hypothermia after cardiac arrest: a retrospective cohort study. Eur J Clin Invest. 2010;40:376-81.

167. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, Stolz D, Bouadma L, Wolff M, Luyt CE, Chastre J, Tubach F, Kristoffersen KB, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis. 2012; 55:651-62.

168. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, Luyt CE, Wolff M, Chastre J, Tubach F, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012;

169. Schuetz P., Briel M., Christ-Crain M. et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 55:651-62.

170. Schuetz P., Maurer P., Punjabi V. et al. Procalcitonin decrease over 72 hours in US critical care units predicts fatal outcome in sepsis patients. Crit Care 2013; 17:R115.

171. Scott EC, Ho HC, Yu M, Chapital AD, Koss W, Takanishi DM Jr (2008)

Pre- existing cardiac disease, troponin I elevation and mortality in patients with severe sepsis and septic shock. Anaesth Intensive Care 36:51-59

172. Shiue AB, Stancoven AB, Purcell JB, Pinkston K, Wang A, Khera A, de Lemos JA, Peterson GE (2010) Relation of level of B-type natriuretic peptide with outcomes in patients with infective endocarditis. Am J Cardiol. 2010 Oct 1; 106(7): 1011-5.

173. Shor R, Rozenman Y, Bolshinsky A, et al. BNP in septic patients without systolic myocardial dysfunction. European Journal of Internal Medicine. 2006;17(8):536-540.

174. Shun C.T., S.Y. Lu, C.Y. Yeh, C.P. Chiang, J.S. Chia and J.Y. Chen. 2005. Glucosyltransferases of viridans streptococci are modulins of interleukin-6 induction in infective endocarditis. Infect. Immun. 73:3261.

175. Simon L., Gauvin F., Amre D. K. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2004; 39:206-17.

176. Smyth SS et al.,Platelet Qolloquiuin Participants. Platelet functions beyond haemostasis. The journal of thrombosis and haemostasis 2009; 7:1759-66.

177. Sontheimer J., Salm R., Friedrich G. et al. Bacteremia following operative endoscopy for the upper gastrointestinal tract. Endoscopy 1991; 23: 67-72

178. Spies C, Haude V, Fitzner R, Schroder K, Overbeck M, Runkel N et al (1998) Serum cardiac troponin T as a prognostic marker in early sepsis. Chest 113:1055-1063

179. Sponholz C, Sakr Y, Reinhart K, Brunkhorst F. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery: a systematic review of the literature. Crit Care. 2006.

180. Stancoven A.B., Shiue A.B., Khera A. et al. Association of troponin T, detected with highly sensitive assay, and outcomes in infective endocarditis. Am J Cardiol. 2011 Aug 1 ;108(3):416-20

181. Strieter R.M., Kunkel S.L., Bone R.C., Role of tumour necrosis factor_alpha in disease states and inflammation. // Critical Care Medicine. — 1993. — Vol. 21. — P. 447-463.

182. Su L., I-Ian B., Liu C. et al. Value of soluble TREM-1, procalcitonin and C-reactive protein serum levels as biomarkers for detecting bacteriemia among sepsis patients with new fever in intensive care units: a prospective cohort study. BMC Infect Dis 2012; 12:157.

183. Tahaniyat Lalani, MBBS, MHS1,2, Christopher H Cabell, MD, MHS3, Daniel K Benjamin, PhD4, Ovidiu Lasca, BA4, Christoph Naber, MD5, Vance G. Fowler Jr., MD, MHS 1,2, G Ralph Corey, MD1,2, Vivian H Chu, MD, MHS1,2, Michael Fenely, MD6, Orathai Pachirat, MD7, Ru- San Tan, MBBS, MRCP8, Richard Watkin, MRCP9, Adina Ionac, MD, PhD 10, Asuncion Moreno, MD11, Carlos A Mestres, MD, PliDll, José Casabé, MD, PhD, FACC12, Natalia Chipigina, PhD 13, Damon P Eisen, MBBS, MD, FRACP14, Denis Spelman, MBBS, FRACP, FRCPA, MPH15, Francois Delahaye, MD, PI1DI6, Gail Peterson, MD17, Lars Olaison, MD, PhD18, Andrew Wang, MD19, and the International Collaboration on Endocarditis - Prospective Cohort Study (ICEPCS) Investigators. Analysis of the Impact of Early Surgery on In-hospital Mortality of Native Valve Endocarditis: Use of Propensity Score and Instrumental Variable Methods to Adjust for Treatment Selection Bias. Circulation. 2010 March 2; 121(8): 1005-1013.

184. therapeutic use // J. Cell Mol. Med.— 2010,— Vol. 14,—P. 528—552.

185. Tleyjeh IM, de Sa DDC, , Anavekar NS, et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2010;85:422-426.

186. Tleyjeh IM, Steckelberg JM (2006) Changing epidemiology of infective endocarditis. Curr Infect Dis Rep 8: 265-270

187. Tomaru Ki K, Arai M, Yokoyama T, Aihara Y, Sekiguchi Ki K, Tanaka T, Nagai R, Kurabayashi M: Transcriptional activation of the BNP gene by lipopolysaccharide is mediated through GATA elements in neonatal rat cardiac

myocytes. J Mol Cell Cardiol 2002, 34:649-659.

188. Tornos P, Almirante B, Olona M, Permanyer G, González T, Carballo J, et al. Clinical outcome and long-term prognosis of late prosthetic valve endocarditis: a 20-year experience. Clin Infect Dis. 1997;24:381-6.

189. Tracey K.J., Cerami A., Tumor necrosis factor, other cytokines and disease // Annu. Rev. Cell. Bioll. — 1993. — Vol. 9. — P. 317-343.

190. Troughton R. W., Frampton C. M., Yandle T. G. et al. Treatment of heart failure guided by plas- ma aminotenninal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations//Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1126-1130.

191. Tschaikowsky K., Hedwig-Geissing M., Braun G. G. et al. Predictive value of procalcitonin, interleukin-6, and C-reactive protein for survival in postoperative patients with severe sepsis. J Crit Care 2011; 26:54-64.

192. Tsenovoy P, Aronow WS, Joseph J, Kopacz MS (2009) Patients with infective endocarditis and increased cardiac troponin I levels have a higher incidence of in-hospital mortality and valve replacement than those with normal cardiac troponin I levels. Cardiology, 2009; 112 (3):202-4.

193. Turner A., M. Tsamitros, and R. Bellomo, "Myocardial cell injury in septic shock," Journal of the American Medical Asso- ciation, vol. 273, pp. 1945-1949, 1999.

194. van der Flier M, van Leeuwen HJ, van Kessel KP. et al Plasma vascular endothelial growth factor in severe sepsis. Shock 2005, 23:35-38.

195. Van Vugt S. F., Broekhuizen B. D., Lammens C. et al. GRACE consortium. Use of serum C reactive protein and procalcitonin concentrations in addition to symptoms and signs to predict pneumonia in patients presenting to primary care with acute coagh: diagnostic study. BMJ 2013; 346:f2450.

196. Veltrop M.H.A.M. and H. Beekhuizen. 2002. Monocytes maintain tissue factor activity after cytolysis of bacteria-infected endothelial cells in an in vitro model of bacterial endocarditis. J. Infect. Dis. 186:1145.

197. Veltrop M.H.A.M., J. Thompson and H. Beekhuizen. 2001. Monocytes augment bacterial species- and strain-dependent induction of tissue factor activity

in bacterium-infected human vascular endothelial cells. Infect. Immun. 69:2797.

198. Veltrop M.H.A.M., J.A. Langermans, J. Thompson and M.J. Bancsi. 2001. Interleukin-10 regulates the tissue factor activity of monocytes in an in vitro model of bacterial endocarditis. Infect. Immun. 69:3197.

199. ver Elst K. M., Spapen H. D., Nguen D. N., et al. Cardiac troponin T and I are biological markers of left ventricular dysfunction in septic shock. Clin Chem 2000;46:650-657.

200. Verhagen D. W., Hermanides J., Korevaar J. C. et al. Prognostic value of serial C-reactive protein measurements in left-sided native valve endocarditis. Arch Intern Med. 2008 Feb 11 ;168(3):302-7.

201. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F. et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13:426-35.

202. Wallace KB1, Hausner E, Herman E. Serum troponins as biomarkers of drug-induced cardiac toxicity. Toxicol Pathol. 2004 Jan-Feb;32(l): 106-21.

203. Warschkow R., Beutner U., Steffen T. et al. Safe and early discharge after colorectal surgery due to C-reactive protein: a diagnostic meta-analysis of 1832 patients. Ann Surg, 2012; 256:245-50.

204. Warschkow R., Ukegjjni K., Tarantino I. et al. Diagnostic study and metaanalysis of C-reactive protein as a predictor of postoperative inflammatory complications after pancreatic surgery. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19:492-500.

205. Warschkow R., Ukegjjni K., Tarantino I. et al. Diagnostic study and metaanalysis of C-reactive protein as a predictor of postoperative inflammatory complications after gastroesophageal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg 2012; 397:727-36.

206. Watkin R. W., Harper L. V., Vernallis A. B. et al. Pro-inflammatory cytokines IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta, procalcitonin, lipopolisaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. J Infect. 2007 Sep; 55(3):220-5.

207. Watkin R.W. Myocardial involvement in infective endocarditis: can serum troponin levels predict the outcome. Cardiology. 2009; 112(3)200-1.

208. Weber M., Hamm C. Role of B-type natriuretic pep- tide (BNP) and Nt-proBNP in clinical routine // Heart. - 2006. - Vol. 92. - P. 843-849.

209. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E. et al., Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6.//Eur. Heart. J. - 2000. - Vol. 21. - P.1574-1583.

210. Wu A. H., Packer M., Smith A. et al. Analytical and clinical evaluation of the Bayer AD VIA Centaur automated B-type natriuretic peptide assay in patients with heart failure: a rnulti- site study // Clin. Chem. - 2004. - Vol. 50. - P. 867873.

211. Wu F.T., Stefanini M.O., Mac Gabhann F. et al. A systemic biology

212. Xu D., Fuster M.M., Lawrence R. et al. Heparan sulfat regulates VEGF165 and VEGF121 mediated vascular hyperpenneability //J. Biol. Chem/— 2011.— Vol. 286,—P. 737—745.

213. Yang Kuang-Yao, Kuan-Ting Liu, Yu-Chun Chen et al. Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 levels predict outcomes of pneumonia-related septic shock patients: a prospective observational study. Critical Care 2011, 15

214. Yano K, Liaw PC, Mullington JM, et al. Vascular endothelial growth factor is an important determinant of sepsis morbidity and mortality. J Exp Med 2006, 203:1447-1458.

215. Yeaman M.R., S.M. Puentes, D.C. Norman and A.S. Bayer. 1992. Partial characterization and staphylocidal activity of thrombin-induced platelet microbicidal protein. Infect. Immun. 60:1202.

216. Yen Ph., Finley S.D., Engel Stefanini M.O. et al. A two compartment model of VEGF distribution in the mouse // PLoS One.— 2011,— Vol. 6,— P. 27514.

217. Yiu KH, Siu CW, Lee KL, Fong YT, Chan HW, et al. (2007) Emerging trends of community acquired infective endocarditis. Int J Cardiol 121: 119-122

218. Yu C.W., Huan L. I., Hsu S. C. et al. Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis: a meta-analysis. Am J Emerg Med. 2013 jun; 31(6):935-41.

219. Yu S.W., Juan L. I., Wu M. H. et al. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell count for suspected acute appendicitis. Br J Surg 2013; 100:322-9.

220. Yucel T, Memis D, Karamanlioglu B, Sut N, Yuksel M (2008) The prognostic value of atrial and brain natriuretic peptides, troponin I and C-reactive protein in patients with sepsis. Exp Clin Cardiol 13:183-188

221. Zhang X.-H., Y. Dong, Y.-D. Chen, P. Zhou, J.-D. Wang, F.-Q. Wen. Serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide level is a significant prognostic factor in patients with severe sepsis among Southwest Chinese Population. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17 (4): 517-521.