Маркеры церебральной ишемии у детей раннего возраста, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Ровенская, Юлия Владиславовна

• Ровенская, Юлия Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ровенская, Юлия Владиславовна

Введение.

Глава 1. Особенности течения последствий перинатальных поражений центральной нервной системы у детей первого года жизни (Обзор литературы).

Глава 2. Объем и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных детей.

Глава 4. Содержание маркеров церебральной ишемии в сыворотке крови детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры церебральной ишемии у детей раннего возраста, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы»

Актуальность темы

В структуре детской инвалидности поражения центральной нервной системы (ЦНС) составляют около 50%, а различные формы патологии нервной системы, приводящие к инвалидизации детей, в 70% случаев обусловлены перинатальными факторами (Володин H.H., 2007). Несмотря на впечатляющие успехи перинатологии, частота поражений ЦНС у детей снижается незначительно (Голосная Г. С., 2005; Яцык Г.В., 2005; Володин H.H., 2009). Основными патогенетическими факторами повреждения мозга являются гипоксия-ишемия, травматическое воздействие и внутриутробное инфицирование. При этом церебральная ишемия является самой частой формой патологии мозга у детей раннего возраста, перенесших перинатальное поражение ЦНС.

Степень функциональной зрелости головного мозга и пластичность нервной системы определяют неоднозначность исходов церебральной ишемии у детей раннего возраста. Поэтому особое значение приобретает адекватная оценка тяжести структурно-функциональных повреждений ЦНС для дифференцированного расширения существующей терапии препаратами нейропротективного действия.

В связи с этим интенсивно исследуется участие нейроспецифических факторов в процессах созревания, дифференцировки и поддержании жизнеспособности нейронов головного мозга, а также активно изучается роль апоптоза в гибели нейронов и формировании инфарктных изменений при гипоксически-ишемических повреждениях развивающегося мозга (Bartkowska К. et al., 2010; Brittain Т. et al., 2010; Friedman W.J., 2010; Beschorner R. et al., 2011).

Одним из перспективных направлений диагностики поражений головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста является определение в биологических жидкостях уровней различных биомаркеров нейроспецифических белков и оксида азота в сочетании с методами нейровизуализации. Среди нейроспецифических белков достаточно полно изучен белок S100В, который является представителем семейства специфичных для нейроглии белков и продуцируется астроцитами (Meyer S. et al., 2006; Murabayashi M. et al., 2008). Другим важным соединением является цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor - CNTF), который относится к семейству нейропоэтических цитокинов и рассматривается как ключевой фактор дифференцировки для развивающихся нейронов и глиальных клеток (Chen J. et al., 2010). Нейротрофический фактор роста, выделенный из головного мозга (brain derived neurotrophic factor - BDNF), в период развития участвует в дифференцировке нейронов, созревании, выживании и формировании синапсов (Cowansage К.К. et al., 2010; Santos A.R. et al., 2010). Оксид азота (NO) является одним из основных регуляторов тонуса мозговых сосудов. Он оказывает не только, вазорелаксирующее действие, но и участвует в регуляции внутриклеточной сигнализации, функционально соединяя пре- и постсинаптические нейроны (Santhanam A.V. et al., 2010).

Следует отметить, что в обеспечении повышенной толерантности развивающегося мозга к гипоксии, минимизации очага ишемического повреждения и регуляции мозгового кровообращения непосредственно участвуют как нейротрофические факторы, так и оксид азота, оказывающие как проапоптотическое, так и антиапоптотическое воздействие, а также определяющие структурно-функциональные изменения развивающегося мозга новорожденных детей, оцениваемые как феномены самозащиты (McArthur S. et al., 2010; Wang Y. et al., 2010; Guo Z.D. et al., 2011; Hasegawa Y., et al., 2011; Reich A. et al., 2011).

Однако исследования механизмов гипоксически-ишемических повреждений мозга и поиск маркеров тяжести повреждений нервной системы все еще недостаточно проводятся у детей первого года жизни, что определило цель данной работы.

Цель исследования: Установить динамику биомаркеров повреждения нервной системы при церебральной ишемии у детей раннего возраста для прогнозирования эффективности нейропротективной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить динамику клинических неврологических синдромов и маркеров церебральной ишемии у детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы различной степени тяжести.

2. Установить изменения уровней нейроспецифических белков, оксида азота и факторов апоптоза в зависимости от фазы развития патологического процесса при поражениях нервной системы у детей в течение первого года жизни.

3. Определить диагностическое и прогностическое значение изменений маркеров церебральной ишемии и апоптоза при проведении нейропротекторной терапии.

Научная новизна

Впервые установлены закономерности изменений концентраций нейроспецифических факторов, маркеров апоптоза и оксида азота в сыворотке крови детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение ЦНС различной степени тяжести.

Впервые выявлена динамика сывороточных концентраций изученных биомаркеров ишемии у детей первого года жизни в зависимости от фазы патологического процесса и возраста ребенка.

Впервые показано, что изменения концентраций нейроспецифических белков в сыворотке крови детей первого года жизни отражают характер и тяжесть перенесенного поражения ЦНС. При этом доказано, что структурно-функциональные нарушения нервной системы, обусловленные перенесенной церебральной ишемией в сочетании с внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК) и инфекционным поражением, сопровождаются нейротрофической дизрегуляцией, а снижение сывороточных концентраций исследованных факторов свидетельствует о формировании хронического нейродегенеративного процесса.

Впервые показано, что использование Кортексина в комплексной терапии прследствий перинатального поражения ЦНС сопровождается улучшением неврологической симптоматики; снижением уровней белка Б100В. и улучшением трофической функции нервной ткани, что" оказывает положительное влияние на темпы восстановления нарушенных функций ЦНС.

Практическая значимость

Выявленные изменения концентраций нейротрофических факторов в крови детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение ЦНС, следует использовать как биомаркеры - объективные количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют норму, патологию и результат лекарственной коррекции неврологической патологии, в зависимости от возраста ребенка, степени тяжести гипоксически-иигемических повреждений и фазы патологического процесса.

Изменения содержания оксида азота в сыворотке крови в зависимости от этиопатогенеза перенесенного поражения ЦНС могут служить дополнительными критериями диагностики тяжести гипоксически-ишемических повреждений мозга у детей первого года жизни.

Использование в комплексной терапии последствий перинатальных поражений ЦНС нейропротектора Кортексина способствует снижению уровней белка Б100В в сыворотке крови и повышению нейротрофической функции ткани мозга за счет увеличения синтеза ВОМ7, что позволяет рекомендовать Кортексин к применению у детей с данной патологией.

Выявленная четкая зависимость сывороточных уровней нейротрофических факторов от характера проводимой терапии при поражениях головного мозга у детей первого года жизни позволяет использовать их в качестве дополнительных маркеров степени тяжести перенесенного перинатального поражения ЦНС и эффективности проводимой терапии.

Установленные концентрации нейротрофических факторов, оксида азота и сигнальных молекул апоптоза в сыворотке крови условно здоровых детей первого года жизни могут быть использованы в качестве референтных показателей.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Ровенская, Юлия Владиславовна

ВЫВОДЫ

1. У детей первого года жизни, перенесших церебральную ишемию: легкой} степени; ведущим неврологическим:: синдромом: поражения ЦНС является синдром нарушения; моторного развития, (66,7%), в - то время«/как у детей, перенесших; ГИПОКСИЮ-ИШСМИЮ Средней. И тяжелой степени, В! клиническом статусе; преобладают, нарушения моторного развития (61,1%) и; спастические; нарушения; мышечного тонуса (38,9%) в¿ сочетании с задержкой психомоторного развития (100%):

2. У детей, перенесших внутрижелудочковое кровоизлияние:разной степени, тяжести- преобладают нарушения моторного развития (82.3%), сочетающиеся с задержкой их психомоторного развития. Особенностью неврологического; статуса детей первого года жизни, перенесших инфекционное поражение ЦНС, является? высокая? частота* спастических; нарушений- мышечного тонуса (63,6%), сочетающихся . с задержкой психомоторного развития. ■

3. Сывороточные уровни нейротрофических факторов и оксида азота отражают в динамике развития ребенка* тяжесть перинатального поражения ЦНС и могут свидетельствовать о выраженности^ структурных повреждений; головного мозга.

4. По мере увеличения срока, прошедшего; после; перенесенной гипоксии-ишемии^ сывороточные концентрации, белка S100В снижаются, однако1 даже к 10-13 месяцам не- достигают контрольных значений, что свидетельствует о длительном^ течении патологического процесса и указывает на диагностическое, значение изменений содержания белка S100B на разных фазах перинатального поражения центральной нервной системы.

5: Изменения сывороточных уровней белка S100B, нейротрофинов BDNF и CNTF и N0 у детей, перенесших сочетанные гипоксические, геморрагические и инфекционные поражения ЦНС, являются* показателями« выраженности повреждений, головного мозга, что требует проведения э ф фективной нейропр отективной терапии; и длительной не йр ор еабилитации.

6. Изменения сывороточных концентраций сигнальных молекул апоптоза зависят от степени тяжести и фазы поражений головного мозга у детей первого года жизни, что свидетельствует о непосредственном участии апоптоза1 в реализации перенесенного перинатального поражения ЦНС.

7. Использование в, комплексной терапии препарата Кортексин сопровождается положительной динамикой сывороточных уровней нейротрофических факторов, оксида азота и аннексина V, что указывает на возможность ускорения темпов обратного развития перенесенных перинатальных повреждений центральной нервной системы у детей первого года жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное исследование неврологического и соматического статуса детей первого года жизни, перенесших перинатальное поражение ЦНС, в сочетании с определением сывороточных уровней нейроспецифических белков, факторов апоптоза и продукции оксида азота существенно дополняют диагностические критерии последствий перинатальных поражений ЦНС и могут быть рекомендованы к использованию в специализированных отделениях для повышения эффективности реабилитационных мероприятий.

2. Высокая эффективность нейропротекторного препарата Кортексин в комплексной терапии детей, перенесших гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, является основанием к использованию его в неврологической практике в рекомендуемой дозировке 0,5 мг/кг в сутки в/м однократно № 10 как в остром, так и в восстановительном периоде.

3. Сывороточные уровни белка Б100В, ВОМ7, СШТ, аннексина V, Баз-Ь, БАро-РаБ и содержание оксида, азота в крови, установленные для условно здоровых детей группы сравнения, могут быть рекомендованы как референтные показатели.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ровенская, Юлия Владиславовна, 2011 год

1. Антонов А.Г., Бадюк Е.Е., Тылькиджн Ю.А. Гомеостаз новорожденного. Москва: Медицина, 1984. - 184 с.

2. Бадалян Л.О: Детская неврология. — 3-е изд. Москва: Медицина, 1984. -576 с.

3. Барашнев Ю.И. Гииоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 1. - С. 6-8.

4. Барашнев Ю.И. Ключевые проблемы перинатальной неврологии // Акушерство и гинекология. 2007. - № 5. - С. 51-54.

5. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Издание второе, дополненное. Москва: Триада-X, 2005. - 672 с.

6. Барашнев Ю.И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999. - № 1. -С. 7-13.

7. Барашнев Ю.И., Антонов А.Г., Кудашов Н.И. Перинатальная патология у новорожденных // Акушерство и гинекология. 1994. - № 4. - С. 26-31.

8. Буркова A.C., Володин H.H., Журба Л.Т. и соавт. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни // Вопросы практической педиатрии. — 2006. Т. 1, № 5. - С. 38-70.

9. Буркова A.C., Володин H.H., Медведев М.И. и соавт. Новые подходы к диагностике перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни и их классификация // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 5-14.

10. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей. Москва: Видар, 2000. — 136 с.

11. Володин H.H. Перинатальная неврология — проблемы и пути решения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. № 10. —1. С. 4-8.

12. Володин H.H., Буркова A.C., Медведев М.И. и еоавт. Классификация последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни // Российская Ассоциация Специалистов Перинатальной Медицины. 2005. - С. 67-79.

13. Володин H.H., Медведев М.И., Рогаткин С.О. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии // Российский педиатрический журнал. -2001.-№ 1.-С. 4-8.

14. Голосная Г.С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных. Москва: Медпрактика-М, 2009. -128 с.

15. Гомазков O.A. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. -Москва: Издательство Икар, 2006. 332 с.

16. Гомазков O.A. Системы нейрохимической регуляции при патологии мозга // Биомедицинская химия. 2004. - Том 50, вып. 4. - С. 321-343.

17. Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной1 нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. -Вып. 7. - С. 9-16.

18. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Москва:1. Медицина, 2001. 328 с.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко A.B. и соавт. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журн неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. -Том 99, № 2. - С. 65-70.

20. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Апоптоз нейрона общий механизм патогенеза при заболеваниях нервной системы // Журнал невропатологии и психиатрии. - 1996. - № 2. - С. 111-114.

21. Ильенко Л.И., Зубарева Е.А., Холодова И.Н. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксически-ишемических поражений ЦНС у доношенных детей первого года жизни // Педиатрия. 2003. - № 2. -С. 87-92.

22. Копилова Е.Б., Петрова O.A., Шиляев P.P. и соавт. Вегетативные дисфункции у грудных детей с гастроинтестинальными нарушениями на фоне перинатального поражения ЦНС // Педиатрия. 2004. - № 2. - С. 1922.

23. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апоптоз) //Неврологический журнал. 1998. - № 1. - С. 40-47.

24. Кухта В.К., Морозкина Н.В., Богатырева Е.В. и соавт. Молекулярные механизмы апоптоза // БМЖ. 2004. - № 1. - С. 1-8.

25. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В. и соавт. Гипоксия и оксид азота // Вестн. РАМН. 2000. - № 9. - С. 44-48.

26. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота // Пат физиол. - 1996. - № 1. - С. 34-39.

27. Мирошниченко H.H., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике // Биомедицинская химия. 2009. - Т. 55, № 4. — С. 425-440.

28. Мойбенко A.A., Досенко В.Е., Нагибин B.C. Ферментативные механизмы апоптоза // Патол. физиол. и экспер. терапия. 2005. - № 3. — С. 17-26.

29. Одинак М.М., Цыган Н.В. Факторы роста нервной ткани в центральнойнервной системе. Санкт-Петербург: Наука, 2005. - 157 с.

30. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. 2-е изд., испр. и доп. Москва: МЕДпресс-информ, 2009. - 253 с.

31. Петрухин A.C. Неврология детского возраста: Учебник. Москва: Медицина, 2004. - 784 с.

32. Петрухин A.C. Перинатальная неврология // Педиатрия. 1997. - № 5. -С. 36-41.

33. Раевский КС., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга // Вестн РАМН. 2000. - № 4. - С. 11-15.

34. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных. Москва: Бином Лаборатория знаний.-2009.-368 с.

35. Рябов Г.А., Азизов Ю.М. Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности // Анест. и реаниматол. 2001. - № 1. - С. 8-12.

36. Семакова Е.В., Овинова Т.В. Изменения цилиарного нейротрофического фактора у детей в отдаленном периоде перинатального поражения мозга // Современные наукоемкие технологии. —2005. № 7. - С.57.

37. Семченко В.В., Ерениев С.И., Степанов С.С. и соавт. Нейротрансплантация. — Омск: Омская государственная медицинская академия, 2004. — 308 с.

38. Смирнов И. Е. Биологически активные соединения и патологический процесс. — Москва, 2003. — 54 с.

39. Смирнов И.Е., Паунова С.С. Апоптоз и патологический процесс // 2005.

40. Сологубова И.Е., Кузенкова Л.M., Маслова О.И. и соавт. Клиническая характеристика детей с нарушениями психомоторного и речевого развития до 7-летнего возраста // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2005. - № 26. - С.150-179.1

41. Студеникин В.М., Пак Л.А., Шелковский В.И. и соавт. Применение Кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы // Фарматека. — 2008. № 14. - С. 23-29.

42. Сюткина Е.В., Сафин Ш.Р., Григорьев А.Э. Мозговой кровоток у новорожденных детей // Физиология человека. 1995. - № 3. - С. 142-161.

43. Телушкин П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний ЦНС // Вопр. мед. химии. 1998. - Том 44, № 6. - С. 520— 526.

44. Шабалов Н. П., Любименко В. А., Пальчик А. Б. и соавт. Асфиксия новорожденных. Москва: МЕДпресс-информ, 2003. - 368 с.

45. Ярилин A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б. Мороза. Москва: Медицина, 2001. - С. 13-56.

46. Яцык Г.В., Пинелис В.Г., Харитонова H.A. Комплексная терапия детей с гипоксическиОишемичсеким поражением центральной нервной системы,роль Кортексина // Terra Medica Nova. 2008. - № 2. - С. 3-5.

47. Яцык Г.В., Шищенко В.М., Бомбардирова Е.П. и соавт. Некоторые немедикаментозные методы в реабилитации новорожденных детей // Педиатрия. 1998. - № 4. - С. 89-91.

48. Akahori Y., Takamoto N. et al. Circulating levels of ciliary neurotrophic factor in normal pregnancy and preeclampsia // Acta Med Okayama. 2010. -Vol. 64, № 2. - P. 129-136.

49. Alcala-Barraza S.R., Lee M.S., Hanson L.R. et al. Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS // J Drug Target-2010.-Vol. 18, №3.-P. 179-190.

50. Almli C.R., Levy T.J., Han B.H. et al. BDNF protects against spatial memory deficits following neonatal hypoxia-ischemia // Exp Neurol: — 2000. — Vol. 166,№ l.-P. 99-114.

51. Ambalavanan N., Li P., Bulger A. et al. Endothelin-1 mediates hypoxiainduced increases in vascular collagen in the newborn mouse lung // Pediatr Res. -2007. Vol. 61, № 5. - P. 559-564.

52. Bartkowska K., Turlejski K., Djavadian R.L.Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system // Acta Neurobiol. Exp. 2010. -Vol. 70, № 4. - P. 454-467.

53. Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: Efficient, selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20, № 6B. - P. 4115-4139.

54. Berger R.P., Adelson P.D. et al. Serum biomarkers after traumatic and hypoxemic brain injuries: insight into the biochemical response of the pediatric brain to inflicted brain injury // Dev. Neurosci. 2006. - Vol. 28, № 4-5. -P. 327-335.

55. Berger R., Gamier Y. Perinatal brain injury // J Perinat Med. 2000. - Vol. 28, №4.-P. 261-285.

56. Berger R.P., Pierce M.C., Wisniesci S.R. et al. Neuron-specific enolase and S100B in cerebrospinal fluid after several traumatic brain injury in infants and children // Pediatrics. 2002. - Vol. 109, № 2. - P. 31.

57. Berger R.P., Pierce M.C., Wisniesci S.R. et al. Serum S100B concentrations are increased after closed head injury in children: a preliminary study // J Neurotrauma. 2002. - Vol. 19, № 11. - P. 1405-1409.

58. Beschorner R., Psaras T., Meyermann R. et al. Erythropoietin receptor expression in normal and neoplastic choroid plexus // Clin. Neuropathol. -2011.-Vol. 30, № l.-P. 33-40.

59. Bielewicz J., Kurzepa J., Lagowska-Lenard M. et al. The novel views on the patomechanism of ischemic stroke // Wiad. Lek. 2010. — Vol. 63, № 3. — P. 213-220.

60. Binder D.K., Scharfman H.E. Brain-derived neurotrophic factor // Growth Factors. 2004. - Vol. 22, № 3. - P. 123-131.

61. Blennow M., Savman K., lives P. et al. Brain-specific proteins in the cerebrospinal fluid of severaly asphyxiated newborn infants // Acta paediatr. -2001.-Vol. 90, № 10.-P. 1171-1175.

62. Bokesch P.M., Appachi E., Cavaglia M. et al. A glial-derived protein, S100B, in neonates and infants with congenital heart disease: evidence for preexisting neurologic injury // Anesth Analg. 2002. - Vol. 95, № 4. - P. 889-892.

63. Bracci R., Perrone S., Buonocore G. The timing of neonatal brain damage // Biol Neonate. 2006. - Vol. 90, № 3. - P. 145-155.

64. Brittain T., Skommer J., Henty K. et al. A role for human neuroglobin in apoptosis // IUBMB Life. 2010. -Vol. 62, № 12. - P. 878-885.

65. Brittain T., Skommer J., Raychaudhuri S. et al. An antiapoptotic neuroprotective role for neuroglobin // Int. J. Mol. Sci. 2010. - Vol. 11, № 6. -P. 2306-2321.

66. Bussolino. F., Valdembri D., Caccavari F. et al. Semaphoring vascular morphogenesis//Endothelium.-2006.-Vol. 13,№2. -P. 81-91.

67. Byung H., H. David, M. Holtzman. BDNF protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic injury in vivo via the ERK pathway // The Journal of Neuroscience. August 1. 2000. - Vol. 20, № 15. -P. 5775-5781.

68. Cagnon L., Braissant O. CNTF protects oligodendrocytes from ammonia toxicity: intracellular signaling pathways involved // Neurobiol Dis. 2009. -Vol. 33, № l.-P. 133-142.

69. Chen J., Chu Y.F., Chen J.M. et al. Synergistic effects of NGF, CNTF and GDNF on functional recovery following sciatic nerve injury in rats // Adv. Med. Sci.-2010.-Vol. 55, № l.-P. 32-42.

70. Cheng Y., Gidday J.M., Yan Q. Marked age-dependent neuroprotection by brain-derived neurotrophic factor against neonatal hypoxic-ischemic brain injury //Ann Neurol. 1997. - Vol. 41, №4. - P. 521-529.

71. Choi S.W., Bhang S. et al. Diurnal variation and gender differences of plasma brain-derived neurotrophic factor in healthy human subjects // Psychiatry Res. -2011.- Vol. 186, №2-3.-P. 427-430.

72. Chow S.Y., Moul J., Tobias C.A. et al. Characterization and intraspinal grafting of EGF/bEGF-dependet neurospheres derived from embryonic rat spinal cord // Brain Res. 2000. - Vol. 874, № 2. - P. 87-106.

73. Chuang Y.C. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in seizure-induced neuronal cell death // Acta Neurol. Taiwan. 2010. - Vol. 19, № 1. — P. 3-15.

74. Cowansage K.K., LeDoux J.E., Monfils M.H; Brain-derived neurotrophic factor: a dynamic gatekeeper of neural plasticity // Curr. Mol. Phannacol. — 2010. -Vol. 3,№ 1.-P. 12-29.

75. Distefano G, Curreri R, Betta P. et al. Serial protein S-100 serum levels in preterm babies with perinatal asphyxia and periventricular white matter lesions IIAm J Perinatol. 2002. - Vol. 19, № 6. - P. 317-322.

76. Distefano G., D Pratico A. Actualities on molecular pathogenesis and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Ital J Pediatr. -2010. Vol. 36. - P. 63.

77. Donato R., Sorci G., Riuzzi F. et al. SlOOB's double life: intracellular regulator and extracellular signal // Biochim Biophys Acta. 2009. - Vol. 1793, № 6. -P. 1008-1022.

78. Durany N., Mitchel T., Kurt J. Et al. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 levels in Alzheimer's disease brains // Intern J Dev Neurosci. — 2000.-Vol. 18, №8.-P. 807-813.

79. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu Rev Biochem. 1999.-Vol. 68.-P. 383-424.

80. Fan X., van Bel F. Pharmacological neuroprotection after perinatal asphyxia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2010. -Vol.23, Suppl. 3. -P.17-19.

81. Forsyth R. Back to the future rehabilitation of children after brain injury // Arch Dis Child. 2010. - Vol. 95, № 7. - P. 554-559.

82. Friedman W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis // Neuroscientist. 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 244-252.

83. Gazzolo D., Abella R., Marinoni E. et al. Circulating biochemical markers of brain damage in infants complicated by ischemia reperfusion injury // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 108-126.

84. Gazzolo D., Frigiola A., Bashir M. et al. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in fiill-42term asphyxiated newborns to predict neonatal death // PLoS One. 2009. - Vol. 4, № 2. - P. 4298.

85. Gazzolo D., Marinoni E. et al. Measurement of urinary S100B protein concentrations for the early identification of brain damage in asphyxiated full-term infants // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. - Vol. 157, № 12. -P. 1163-1168.

86. Gerlach R., Demel G., König H.G. et al. Active secretion of S100B from astrocytes during metabolic stress // Neuroscience. 2006. - Vol. 141, № 4. -P. 1697-1701.

87. Golan M.H., Mane R., Molczadzki G. et al. Impaired migration signaling in the hippocampus following prenatal hypoxia // Neuropharmacology. 2009. -Vol. 57, №5-6.-P. 511-522.

88. Gon?alves C.A., Leite M.C., Nardin P. Biological and methodological features of the measurement of S100B, a putative marker of brain injury // Clin Biochem. -2008. Vol. 41, № 10-11. - P. 755-763.

89. Gottschalk W.A., Jiang FI., Tartaglia N. et al. Signaling mechanisms mediating BDNF modulation of synaptic plasticity in the hippocampus // Learn Mem. -1999. Vol. 6, № 3. - P. 243-256.

90. Gress C., Weiss S. CNTF/LIF/gpl30 receptor complex signaling maintains a VZ precusor differentiation gradient in the developing ventral forebrain //

91. Development. 2005. - Vol. 132, № 3. p. 565-578.

92. Gross A., McDonnell J., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis // Genes Dev. 1999. - Vol. 13. - P. 1899-1911.

93. Guo Z.D., Sun X.C., Zhang J.H. Mechanisms of early brain injury after SAH: Matrixmetalloproteinase 9 // Acta Neurochir. Suppl. 2011. - Vol.110. -P.63-65.

94. Han B.H., D'Costa A., Back S.A. et al. BDNF blocks caspase-3 activationdn neonatal hypoxia-ischemia // Neurobiol Dis. 2000. - Vol. 7, № 1. - P. 38-53.

95. Han B.H., Holtzman D.M.' et al. BDNF protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic injury in vivo via-the ERK pathway // J Neurosci. 2000. -Vol. 20, № 15.-P. 5775-5781.

96. Harada T., Harada C., Kohsaka S. et al. Microglia-Miiller glia cell interactions control neurotrophic factor production during light-induced retinal degeneration // J Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 21. - P. 9228-9236.

97. Hasegawa Y., Suzuki H., Sozen T. et al. Apoptotic mechanisms for neuronal cells in early brain injury after subarachnoid hemorrhage // Acta Neurochir. Suppl.-2011.-Vol.110. P. 43-48.

98. Hatanaka Y., Suwkl K., Kawasaki Y. et al. A role of peroxides in Ca2+ ionophore-induced apoptosis in- cultured rat cortical neurons // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 227, № 2. - P. 513-518.

99. Hong C.J., Liu H.C., Liu T.Y. et al. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphisms in Parkinson's disease and age of onset // Neurosci Lett.-2003.-Vol. 353, № 1.-P. 75-77.

100. Hudgins S.N., Levison S.W. Ciliary neurotrophic factor stimulates astroglial hypertrophy in vivo and in vitro // Exp. Neurol. 1998. - Vol. 150, № 2. -P. 171-182.

101. Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Elevated cerebrospinal fluid level of ciliary neurotrophic factor in acute disseminated encephalomyelitis // Journal'of the neurological sciences. 2000. - Vol. 177, № 2. - P: 146-149.

102. Isobe T., Okuyama T. The amino-acid sequence of SI00 protein (PAP I-b) and its relationship to calcium-binding proteins // Eur J. Biochem. 1978. -Vol. 89,№2.-P. 379-388.

103. Jovanovic J.N., Thomas P., Kittler J.T. et al. Brain-derived neurotrophic factor modulates fast synaptic inhibition by regulating GABA(A) receptor phosphorylation, activity and cell-surface stability // J. Neurosci. 2004. -Vol. 24, №2.-P. 522-530:

104. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signalling // Cell Signal. -1999.-Vol. 11, № l.p. 1-14.

105. Katoh S. Mitsui Y., Kitani K. et al. Nerve growth factor rescues PC12 cells from apoptosis by increasing amount of bcl-2 // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 229, № 2. - P. 653-657.

106. Katoh-Semba R., Wakako R., Komori T. et al: Age-related-changes in BDNF protein levels in human serum: differences between autism cases and normal controls // Int J Dev Neurosci. 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 367-372.

107. Kaukola T., Satyaraj E. et al. Cerebral palsy is characterized by proteun mediators in cord serum // Ann Neurol. 2004. - Vol. 55, № 2. - P. 158-161.

108. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br J Cancer. 1972. -Vol. 26, №4.-P. 239-257.

109. Kleindienst A., Hesse F., Bullock M.R. et al. The neurotrophic protein S100B: value as a marker of brain damage and possible therapeutic implications // Prog Brain Res. 2007. - Vol'. 161. - P. 317-325.

110. Kobayashi Y. The regulatory role of nitric oxide in proinflammatory cytokine expression during the induction and resolution of inflammation // J. Leukoc. Biol.-2010.-Vol. 88, №6.-P. 1157-1162.

111. Kokaia Z., Andsberg G., Yan Q. Et al. Rapid alterations of BDNF protein levels in the rat brain after focal ishemia: Evidence for increased synthesis and anterograde axonal transport // Exper Neurol. — 1998. — Vol. 154, № 2. — P. 289-301.

112. Korhonen L., Riikonen R., Nawa H. et al. Brain derived neurotrophic factor is increased in cerebrospinal fluid of children suffering from asphyxia // Neurosci1.tt. 1998. - Vol. 240, № 3. - P. 151-154.i ~

113. Krady J.K., Lin H.W., Liberto C.M. et al. Ciliary neurotrophic factor and interleukin-6 differentially activate microglia // J Neurosci Res. 2008. - Vol. 86, №7.-P. 1538-1547.

114. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis // Nature Medicine. 1997. - Vol. 3, № 6. - P. 614-620.

115. Kurozumi K., Nakamura K., Tamiya T. et al. Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model // Mol Ther. — 2005. Vol. 11, № 1. -P. 96-104.

116. Lai A.Y., Todd K.G. Hypoxia-activated microglial mediators of neuronal survival are differentially regulated by tetracyclines // Glia. 2006. - Vol. 53, №8.-P. 809-816.

117. Lee H.S., Han J., Bai H.J. et al. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: regulation, molecular and cellular communication at the neurovascular interface // FEBS J. 2009. - Vol. 276, № 17. -P. 4622-4635.

118. Lin C.H., Cheng F.C., Lu Y.Z. et al. Protection of ischemic brain cells is dependent on astrocyte-derived growth factors and their receptors // Exp Neurol. 2006. - Vol. 201, № 1. - P. 225-233.

119. Lindsay R.M. Neurotrophic growth factors and neurodegenerative diseases: therapeutic potential of the neurotrophins and ciliary neurotrophic factor // Neurobiol Aging. 1994. - Vol. 15, № 2. - P. 249-251.

120. Loukovaara M., Teramo K., Alfthan H. et al. Amniotic fluid S100B protein and erythropoietin in pregnancies at risk for fetal hypoxia // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009. - Vol. 142, № 4. - P. 115-118.

121. Lovenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - P. 227—237.

122. Mannick J.B., Hausladen A., Liu L. et al. Fas-induced caspase denitrosylation // Science. 1999. - Vol. 284, № 5414. - P. 651-654.t

123. Marques M.J., Neto H.S. Ciliary neurotrophic factor stimulates in vivo myotube formation in mice // Neurosci Lett. 1997. - Vol. 234, № 1. -P. 43-46.

124. Marro PJ. The etiology and pharmacologic approach hypoxic-ischemic encephalopathy in the newborn // Neo Reviews. 2002. - Vol. 3, № 6. -P. 99-107.

125. Martins R.O., Rotta N.T. et al. S100B protein related neonatal hypoxia // Arq Neuropsiquiatr. 2006. - Vol. 64, № 1. - P. 24-29.

126. Maschmann J., Erb, Heinemann M.K. et al. Evaluation of protein S-100 serum concentrations in healthy newborns and seven newborns with perinatal acidosis // Acta paediatr. 2000. - Vol. 89, № 5. - P. 553-555.

127. Mattson M.P., Wan R. Neurotrophic factors in autonomic nervous system plasticity and dysfunction // Neuromolecular Med. 2008. - Vol. 10, № 3. -P. 157-168.

128. McArthur S., Cristante E., Paterno M. et al. Annexin AI: a central player in the anti-inflammatory and neuroprotective role of microglia // J. Immunol. -2010. -Vol. 185, №10.-P. 6317-6328.

129. McDonald J. W., Goldberg M. P., Gwag B. J. et al. Cyclosporine induces neuronal apoptosis and selective oligodendrocyte death in cortical cultures // Ann. Neurol. 1996. - Vol. 40, № 5. - P. 750-758.

130. Mehta V.B., Zhou Y., Radulescu A. et al. HB-EGF stimulates eNOS expression and nitric oxide production and promotes eNOS dependent angiogenesis // Growth Factors. 2008. - Vol. 26, № 6. - P. 301-315.

131. Mevorach D. Apoptosis: death is part of life // Harefuah. 2003. - Vol. 142, №12.-P. 832-833,878.

132. Meyer S., Gottschling S. et al. Neuromonitoring mittels S100B-Protein: Stellenwert für die Neanatologie, pädiatrische Intensivmedizin und Pädiatrie // Klin Pädiatr. 2006. - № 218. - P. 49-56.

133. Michetti F., Gazzolo D. S100B protein in biological fluids: a tool for perinatal medicine // Clin Chem. 2002. - Vol. 48, № 12. - P. 2097-2104.

134. Michetti F., Gazzolo D. S100B testing in pregnancy // Clin Chim Acta. 2003. - Vol. 335,№ 1-2.-P. 1-7.

135. Moser K.V., Reindl M., Blasig I. et al. Brain capillary endothelial cells proliferate in response to NGF, express NGF receptors and secrete NGF after inflammation // Brain Res. 2004. - Vol. 1017, № 1-2. - P. 53-60.

136. Muller A., Hauk T.G., Fisher D. Astrocyte-derived CNTF swithes mature RGCs to a regenerative state following inflammatory stimulation // Brain. -2007. Vol. 130. - P. 3308-3320.

137. Muller A., Hauk T.G., Leibinger M. et al. Exogenous CNTF stimulates axon regeneration of retinal ganglion cells partially via endogenous CNTF // Mol Cell Neurosci. 2009. - Vol. 41, № 2. - P. 233-246.

138. Mun C.H., Lee W.T., Park K.A. et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by agmatine after transient global cerebral ischemia in rat brain // Anat Cell Biol. 2010. - Vol. 43, № 3. - P. 230-240.

139. Murabayashi M., Minato M. et al. Kinetics of serum S100B in newborns with intracranial lesions // Pediatrics International; 2008. - Vol. 50,: №1.■. P-17-22. : ' • ' "

140. Nagdyman N., Komen W., Ko H.K. et al. Early biochemical indicators of . hypoxic-ishemic encephalopathy after birth asphyxia // Pediatr Res. 2001.

141. Vol. 49, N» 4. P. 502-506.

142. Nakaliashi T., Fujimura II., Altar C.A. et al. Vascular endothelial cells synthesize and! secrete brain-derived neurotrophic factor // FEB S Lett. 2000. -Vol. 470, №2.-P. 113-117.

143. Ogata N., Ogata K., Imhof H.G. et al. Effect of CNTF on ischaemic cell damage in rat hippocampus // Acta Neurochir (Wien). 1996. - Vol. 138, № 5. -P. 580-583.

144. Pera J., Zawadzka M., Kaminska B: etal. Neurotrophic factor expression after focal brain ischemia preceded* by different preconditioning strategies // Cerebrovasc Dis. 2005. - Vol. 19, № 4. - P. 247-252.

145. Pereira L.O., Nabinger P.M., Strapasson A.C. ret al. Long-term effects of environmental stimulation following hypoxia-ischemia on the osidative stateand BDNF levels in rat hippocampus and frontal cortex // Brain Res. 2009. -№ 1247.-P. 188-195.

146. Pieper A.A., Xie S., Capota E. et al. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical // Cell. 2010. - Vol. 142, № 1. - P.39-51.

147. RamsbottomR., Currie J. et al. Relationships between components of physical activity, cardiorespiratory fitness, cardiac autonomic health, and brain-derived neurotrophic factor // J Sports Sci. 2010. - Vol. 28, № 8. - P. 843-849.

148. Rand M.J., Li C.G. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission // Annu Rev Physiol; -1995.-Vol. 57.-P. 659:682.

149. Reich A., Spering C., Gertz K. et al. Fas/CD95 regulatory protein faim2 is neuroprotective after transient brain ischemia // J. Neurosci.- 2011. Vol. 31, № 1.-P. 225-233.

150. Ribases M., Hervas A. et al. Association study of 10 genes encoding neurotrophic factors and their receptors in adult and child attention-deficit/hyperactivity disorder // Biol Psychiatry. — 2008. Vol. 15, № 63. -P. 935-945.

151. Rothermundt M., Peters M., Prehn J.H. et al. S100B in brain damage and neurodegeneration // Microscopy Research Technique. — 2003. Vol. 60, № 6. -P. 614-632.

152. Santhanam A.V., Smith L.A., Katusic Z.S. Brain-derived neurotrophic factor stimulates production of prostacyclin in cerebral arteries // Stroke. 2010. -Vol. 41, №2.-P. 350-356.

153. Santos A.R., Comprido D., Duarte C.B. Regulation of local translation at the synapse by BDNF // Prog. Neurobiol. 2010. - Vol. 92, № 4. - P. 505-516.

154. Seals D.R., Jablonski K.L., Donato A.J. Aging and vascular endothelial function in humans // Clin. Sci. (Lond). 2011. - Vol. 120, № 9. - P. 357-375.

155. Shibuya M. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: therapeutic aspects of vascular endothelial growth factor // FEBS J. 2009. -Vol. 276, № 17. - P. 4636-4643.

156. Silva P.M. From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role, of the renin-angiotensin system // Rev. Port. Cardiol. 2010. - Vol. 29, № 5. -P.801-824.

157. Stamatovic S.M., Keep R.F., Andjelkovic A.V. Brain endothelial cell-cell junctions: how to "open" the blood brain barrier // Curr Neuropharmacol. -2008.-Vol. 6, № 3. — P. 179-192.

158. Steiner J., Bernstein H.G., Bogerts B. et al: S100B is expressed in, and released from, OLN-93 oligodendrocytes: Influence of serum and glucose deprivation // Neuroscience. 2008. - Vol. 154, № 2. - P. 496-503.

159. Tateishi N., Shimoda T., Yada N. et al. S100B: astrocyte specific protein // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2006. - Vol. 26, № 1. - P:11-16.

160. Thorngren-Jerneck K., Alling-C., Herbst A. et al. SI00 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in- term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Pediatr Res. 2004. - Vol. 55, № 3. - P. 406-412.

161. Toyomoto M., Inoue S., Ohta K. et al. Production of NGF, BDNF and« GDNF in mouse astrocyte cultures is strongly enhanced by a cerebral vasodilator, ifenprodil//Neurosci Lett.-2005.- Vol. 379, № 3.-P. 185-189.

162. Tripathi R.B., McTigue D.M. Chronically increased,ciliary neurotrophic factor and fibroblast growth factor-2 expression after spinal contusion in rats // J Comp Neurol. 2008. - Vol. 510, № 2. - P. 129-144.

163. Umans'J. G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure // Ann Rev Physiol. 1995. - Vol. 57. - P.771—790.

164. Virgintino D., Girolamo F., Errede M. et al. An intimate interplay between precocious, migrating pericytes and endothelial cells governs human? fetal brain angiogenesis // Angiogenesis. 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 35-45.

165. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. 4th ed. Philadelphia: Saunders, 2001.

166. Volpe J.J. Perinatal brain injury: from pathogenesis to neuroprotection // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001. - Vol. 7, № 1. - P. 56-64.

167. Wang Y., Chen C., Loake G.J. et al. Nitric oxide: promoter or suppressor of programmed cell death? // Protein Cell. 2010. - Vol. 78, № 2. - P.133-142.

168. Waters C. M. Mechanisms of neuronal cell death. An overview // Mol. Chem. Neuropathol. 1996. - Vol. 28, № 1-3. - P. 145-151.

169. Wirds J.W., Duyn A.E., Geraerts S.D. et al. S100 protein content of umbilical cord blood in healthy newborns in relation to mode of delivery // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003. - Vol. 88, № 1. - P. 67-69.

170. Wolburg H., Noell S., Mack A. et al. Brain endothelial cells and the glio-vascular complex // Cell Tissue Res. 2009. - Vol. 335, № 1. - P. 75-96.

171. Wu Y., Liu R.G., Zhou J.P. Effect of ciliaiy neurotrophic factor on activation of astrocytes in vitro // Neurosci Bull. 2006. - Vol. 22, № 6. - P. 315-322.

172. Yang J., Liu X., Bhalla K. Et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release of cytochrome C from mitochondria-bioblocked // Science. 1997. - Vol. 275, №5303. - P. 1129-1132.

173. Yoshimura S., Ochi H. et al. Altered production of brain-derived neurotrophic factor by peripheral blood immune cells in multiple sclerosis // Mult Scler. -2010.-Vol. 16, № 10.-P. 1178-1188.

174. Zamzami N., Susin S., Macchetti P. Mitochondrial control of nuclear apoptosis • //J. Exp. Med.- 1996.-Vol. 183, №4.-P. 1533-1544.

175. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system // Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1995.-Vol. 35.-P. 213-233.

176. Zhou Y., Zhai S., Yang W. The protective effects of ciliary neurotrophic factor on inner ear damage induced by intensive impulse noise // Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 150-153.

177. Ziv I., Melamed E. Editorial: apoptosis in the aging brain // Apoptosis. -2010. -Vol.15, № 11.-P. 1285-1291.