Маркеры остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Крохина, Ксения Николаевна

• Крохина, Ксения Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крохина, Ксения Николаевна

Введение

Глава 1. Современные представления о патологии костномышечной системы у новорожденных и грудных детей (обзор литературы).

1.1 Особенности формирования костной ткани у 12 новорожденных детей.

1.2. Анализ изменений остеогенеза у новорожденных 20 детей в норме и при патологии.

Глава 2. Объем и методы исследований.

Глава 3. Клиническая характеристика анализируемых групп детей.

Глава 4. Особенности изменений уровней маркеров остеогенеза у 50 новорожденных детей с нарушениями формирования костно-суставной системы.

4.1. Особенности изменений остеогенеза у новорожденных 50 детей с переходными и патологическими изменениями костно-суставной системы в зависимости от массы тела при рождении и гестационного возраста.

4.2. Особенности изменений остеогенеза у доношенных 76 новорожденных детей с различными изменениями костно-суставной системы.

4.3. Особенности изменений остеогенеза у новорожденных 83 детей с нарушениями формирования костно-суставной системы в зависимости от возраста на момент обследования, вида вскармливания и сезонности.

4.4. Динамика содержания маркеров остеогенеза у глубоконедоношенных новорожденных детей на фоне терапии препаратами витамина О.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии»

Актуальность проблемы.

Патология костно-мышечной системы у детей остается одной из наиболее распространенных в детском возрасте, частота ее в последние годы имеет тенденцию к нарастанию (А. А. Баранов и соавт., 2002; M.S. Cheung et al., 2011). По данным различных регионов России, она колеблется от 70 до 90 случаев на тысячу детей, нередко заболевания опорно-двигательного аппарата сопряжены с высоким риском инвалидизации детей (JI. П. Суханова, 2007).

Костная система новорожденного характеризуется рядом особенностей: наличием большого количества хрящевой ткани, ретикулярным строением костей, богатой сосудистой сетью в областях шейки кости — областях с большим пролиферативным развитием — и значительной толщиной надкостницы. (Г. В. Яцык и соавт., 2008; N. Krattinger et al., 2011).

В первые месяцы и годы жизни наряду с интенсивным ростом костного скелета происходит и многократная перестройка структуры костной ткани, отражающая ее филогенез — от грубоволокнистого строения до пластинчатой кости с вторичными гаверсовыми структурами. Интенсивный рост с одновременным ремоделированием создает для костной ткани совершенно особое положение, при котором костная ткань является особо чувствительной к неблагоприятным воздействиям внешней среды, а именно к нарушениям питания, двигательного режима ребенка, состоянию мышечного тонуса и т.д. (Г. В. Яцык, и соавт., 2008; A. J. Rovner et al., 2008; A.Lapillonne, 2010).

У недоношенных новорожденных напряженные процессы регуляции фосфорно-кальциевого обмена отягощаются гестационной незрелостью органов и общими патологическими реакциями, развивающимися в постнатальном периоде (гипоксия, ацидоз) (X. Sun et al., 2009; P. Jayakumar et al., 2010; N. Krattinger et al., 2011).

Несмотря- на наличие методов раннего выявления врожденной патологии тазобедренных суставов, 12%-16% больных нуждаются в оперативном лечении из-за поздней диагностики или вследствие безуспешности консервативного лечения вывиха (H. Н. Володин - ред., 2007; E.F.McCarthy et al., 2011). Это также определяет необходимость разработки новых методов ранней диагностики патологии костной системы у новорожденных детей.

Информацию о патогенезе заболеваний скелета и о скорости ремоделирования дают определение содержания в сыворотке крови уровней кальциотропных гормонов (паратиреоидный гормон, кальцитонин), метаболитов витамина D (кальцидиол, кальцитриол) наряду с определением содержания витамин-D переносящего белка, а также ряда других биохимических маркеров, таких как остеокальцин, остеопротегерин, sRANKL - растворимый лиганд RANK (receptor activator of nuclear factor-кВ), С-концевые телопептиды коллагена I типа (A.M. Cheung et al., 2008; A.J. Rovner et al., 2008; E.B. Dam et al., 2008; H. Uemura et al., 2008;

Следует отметить, что диагностическая и прогностическая значимость большинства маркеров остеогенеза определялась до настоящего времени только у взрослых пациентов и детей старшего возраста (A.J. Rovner et al., 2008; H. Uemura et al., 2008).

Таким образом, ранняя диагностика нарушений костного метаболизма у новорожденных и детей первого года жизни с врожденной и приобретенной патологией костно-суставной системы, включающая определение маркеров остеогенеза, а также внедрение эффективных мероприятий по их профилактике, является одной из важных проблем педиатрии.

Все вышеизложенное обусловило цель настоящей работы.

Цель работы: установить закономерности остеогенеза у новорожденных детей различного гестационного возраста для определения критериев ранней диагностики и комплексной коррекции различных форм патологии костной системы.

Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности заболеваний, обусловленных остеопенией у новорожденных детей.

2. Установить динамику содержания основных регуляторов остеогенеза в сыворотке крови новорожденных детей различного гестационного возраста.

3. Определить диагностическую и прогностическую значимость исследования уровней маркеров остеогенеза при различных нарушениях формирования костно-суставной системы у новорожденных детей.

4. Оценить динамику маркеров остеогенеза в сыворотке крови при различных видах вскармливания и профилактике остеопении у новорожденных детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у новорожденных доношенных и недоношенных детей установлены закономерности остеогенеза в зависимости от сроков гестации, степени зрелости, характера изменений костно-суставной системы, видов вскармливания, и возраста после рождения.

Впервые установлено, что концентрации маркеров остеогенеза в сыворотке крови доношенных новорожденных объективно отражают нарушения формирования костно-суставной системы, что проявляется активацией процессов репарации при травматических или диспластических изменениях скелета и повышенной активностью костного ремоделирования при незрелости тазобедренных суставов.

Впервые как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей выявлено усиление скорости роста костной ткани к концу неонатального периода, сопровождающееся повышением сывороточных концентраций маркеров остеосинтеза и костной резорбции.

Установлены повышение интенсивности костного ремоделирования у недоношенных детей по сравнению с доношенными, а также высокий риск нарушений пластичности остеогенеза у новорожденных со сроками гестации 31 неделя и менее. При этом показана эффективность назначения глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Б в позднем постнатальном периоде для профилактики развития синдрома остеопении.

Определено влияние алиментарного фактора на возникновение ранних проявлений рахита у новорожденных детей и доказана протективная роль дотации грудного молока новорожденным из группы высокого риска развития остеопенических состояний.

Впервые установлены значения референтных интервалов сывороточных концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, эКАЫКЬ и витамин-О переносящего белка у условно здоровых доношенных новорожденных детей.

Доказано, что информативными биомаркерами интенсивности и направленности процессов костного ремоделирования являются концентрации в крови паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и бКАКЕСЬ. При этом определение сывороточных концентраций кальцидиола и кальцитриола при подборе терапевтической дозы препаратов витамина Б у недоношенных новорожденных детей позволяет обеспечить безопасность и эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Установленные интервалы концентраций остеокальцина, остеопротегерина, С-концевых телопептидов коллагена I типа, зЯАЫКЬ и витамин-0 связывающего белка в сыворотке крови условно здоровых доношенных новорожденных детей могут использоваться в качестве референтных показателей.

Изменения содержания кальцитонина, остеокальцина, паратиреоидного-гормона в сыворотке крови новорожденных детей являются дополнительными критериями диагностики выраженности задержки развития и наличия диспластических изменений тазобедренных суставов.

Определение уровней паратиреоидного гормона, остеокальцина, щелочной фосфатазы и бКАМКЬ в сыворотке крови недоношенных новорожденных детей следует использовать для оценки степени риска развития остеопенических состояний. При этом динамика изменений указанных биомаркеров может служить критерием эффективности лечения, стимулирующего остеогенез.

Оптимизация режимов вскармливания в виде дотации грудного молока наряду с докормом специализированными смесями, а также раннее назначение (с 35-41 недель постконцептуального возраста) препаратов витамина D под контролем сывороточных концентраций метаболитов витамина Б — кальцидиола и кальцитриола у новорожденных детей со сроками гестации 31 неделя и менее является эффективным средством терапевтической коррекции остеопенических состояний и их профилактики у этой группы детей.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Крохина, Ксения Николаевна

выводы

1. Нарушения формирования костно-суставной системы у новорожденных детей проявляются преимущественно опережением или задержкой созревания тазобедренных суставов у 51,6% доношенных нормотрофичных детей и у 61,1% доношенных новорожденных с гипотрофией. При этом предвывихи и вывихи тазобедренных суставов диагностируются соответственно у 10% доношенных детей и 11% новорожденных с внутриутробной гипотрофией. Переломы ключиц и отслойка надкостницы костей черепа с развитием кефалогематом обнаруживаются у 12% доношенных новорожденных.

2. Для новорожденных детей с травматическими повреждениями или диспластическими изменениями скелета характерно повышение в крови содержания маркера остеосинтеза - щелочной фосфатазы (151,6* [80,3226,0] нг/мл), а также кальцитонина (12,9 [5,4-17,9] пг/мл.), обеспечивающего адекватный, уровень поступления в костную ткань кальция, необходимого для репарации.

3. У детей с незрелостью тазобедренных суставов отмечается значительное повышение содержания паратиреоидного гормона (76,9 [67,3-82,7] пг/мл) и умеренное повышение уровней маркеров остеосинтеза (остеокальцина, щелочной фосфатазы) и остеорезорбции (бКАИКЬ), свидетельствующее о повышенной активности костного ремоделирования, приводящего к качественной перестройке костной ткани и дозреванию элементов костно-суставной системы.

4. У недоношенных и глубоконедоношенных новорожденных детей костное ремоделирование протекает с большей интенсивностью по сравнению с доношенными детьми, при этом у новорожденных со сроками гестации 32-36 недель преобладают процессы остеосинтеза, а у детей со сроками гестации 31 неделя и менее - процессы костной резорбции, что обусловливает высокий риск развития остеопении у глубоконедоношенных детей.

5. Скорость роста костной ткани, как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных детей повышается к концу неонатального периода на фоне завершения процессов ранней адаптации, разрешения явлений основной и сопутствующей патологии, а также увеличения объемов энтерального питания.

6. У новорожденных детей, получающих исключительно грудное или смешанное вскармливание, процессы синтеза костной ткани протекают более активно, а процессы костной резорбции — менее активно по сравнению с детьми, находящимися на искусственном вскармливании.

7. Назначение глубоконедоношенным новорожденным препаратов витамина Б в позднем неонатальном периоде является эффективным средством профилактики развития синдрома остеопении, характерного для данной группы детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем новорожденным детям с клиническими проявлениями незрелости костной системы показано определение сывороточных концентраций паратиреоидного гормона, кальцитонина, остеокальцина, щелочной фосфатазы, 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина ИЗ, а также бКАЫКЬ и С-концевых телопептидов для выяснения характера изменений остеогенеза, а также оценки эффективности проводимой коррекции указанных состояний.

2. Глубоконедоношенным новорожденным, составляющим группу риска развития остеопении, показано вскармливание обогащенным с помощью «фортификаторов» грудным молоком или докорм специализированными смесями с повышенным содержанием кальция, фосфора, витамина БЗ и раннее (начиная с 35-41 недель постконцептуального возраста) назначение препаратов витамина БЗ в начальной дозе 500-1000 МЕ в сутки с последующей ее коррекцией на фоне контроля сывороточных концентраций 250Н-витамина БЗ и 1,25(ОН)2-витамина БЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крохина, Ксения Николаевна, 2011 год

1. Баранов А. А., Щеплягина Л. А., Баканов М. И. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров костного рамоделирования у детей // Рос. педиатр, журн. — 2002. № 3. - С. 7-12.

2. Барсукова М. В. Современные подходы к коррекции рахита и дисбиоза кишечника у детей раннего возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2004.-25 с.

3. Беневоленская Л.И. Остеопороз. Проблема остеопороза в современной медицине // Consil. Med. 2004. - Том 6, № 2.- С. 96-99.

4. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней. -СПб.:Фолиант, 2009.- 1008 с.

5. Картамышева Н. Н. Костное ремоделирование при хроническом гломерулонефрите у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2007. -43 с.

6. Крутикова Н.Ю. Особенности костного метаболизма новорожденных детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 2005. - 24 с.

7. Лебедева Е. А. Состояние костного метаболизма и минерального обмена в зависимости от факторов риска: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. - 26 с.

8. Мальцев С. В. К дискуссии о рахите // Педиатрия. 2008. - Т. 87, №2. -С. 120-123.

9. Одинаева Н. Д., Яцык Г. В., Скальный А. В. Нарушения минерального обмена у детей // Рос. педиатр, журн. — 2001. № 3. - С. 6-9.

10. Рожинская Л.Я. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 5. - С. 290293.

11. Романюк Ф. П., Алферов В. П., Колмова Е. А. Рахит: Методические рекомендации для врачей. СПб.: 2002. - 58 с.

12. Спиричев В. Б. Роль витаминов и минеральных веществ в профилактике остеопатии: у детей // Вопр. дет. диетологии — 2003. — Т. 1, №1. С.40-43.

13. Суханова Л.П. Здоровье новорожденных детей России./ М.: «Канон»+РООИ «Реабилитация». 2007. - 320 с.

14. Студеникин В. М. Рахит недоношенных детей // Вопр. совр. педиатрии 2002. - № 1. - С. 46-49.

15. Шварц Г. Я. Молекулярно-биологические основы создания новых лекарственных средств для лечения остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2003. - № 2. - С. 21-24.

16. Щеплягина Л.А. Моисеева Т.Ю. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани // СопбП. тес!. — Прилож. № 1 (Педиатрия).- 2003. С. 29-32.

17. Щербавская Л. А. Комбинация карбоната кальция и холекальциферола в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфоорного метаболизма у беременных женщин и новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2001. - 24 с.

18. Царегородцева Л. В. Современные взгляды на проблему рахита у детей // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 6. - С. 102-106.

19. Цветная И.Н., Ершова Н.П. Возрастные особенности концентрации С-концевых телопептидов в плазме крови у детей 1-6 лет // Поликлиника. 2006. - № 1. - С. 52-54.

20. Яцык Г. В., ред. Практическое руководство по неонатологии. — М.:МИА.-2008.-344 с.

21. Anandarajah АР. Role of RANKL in bone diseases.// Trends Endocrinol Metab. 2009 Mar;20(2):88-94.

22. Anderson D. M., Maraskovsky E., Billingsley W.L., et al. A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function // Nature. 1997. - V. 390 (6656). - P. 175-179.

23. Arko B. Prezelj J. Komel R. et al. Sequence variations in the osteoprotegerin gene promoter in patients with postmenopausal osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - V. 87. - P. 4080-4084.

24. Asagiri M, Takayanagi H. The molecular understanding of osteoclast differentiation. //Bone. 2007 Feb;40(2):251-64.

25. Atkins G.J., Kostakis P., Pan B. et al. RANKL expression is related to the differentiation state of human osteoblasts // J. Bone Miner. Res. 2003. -V.18.-P. 1088-1098.

26. Born AK, Lischer S, Maniura-Weber K. Watching osteogenesis: life monitoring of osteogenic differentiation using an osteocalcin reporter.//J Cell Biochem. 2011 Sep 12. doi: 10.1002/jcb.23357.

27. Bowden S. A., Robinson R. F., Carr R. et al. Prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in children with osteopenia or osteoporosis referred to a pediatric metabolic bone clinic // Pediatrics. 2008. - V. 121, N. 6.-P. 1585-1590.

28. Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin.// Arthritis Res Ther. 2007;9 Suppl 1:S1.

29. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. // Arch Biochem Biophys. 2008 May 15 ;473 (2): 139-46.

30. Braga V., Sangalli A., Malerba G. et al. Relationship Among VDR (BsmI and Fokl), COLIA1, and CTR Polymorphisms with Bone Mass, Bone Turnover Markers, and Sex Hormones in Men // Calcif. Tissue Int. 2002. -V. 70,N. 6.-P. 457-462.

31. Brown J. P., Josse R. G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // C. M. A. J. — 2002. -V. 167, N. 10. Suppl. - P. 1-34.

32. Caetano-Lopes J., Canhao H.,. Fonseca J. E. Osteoblasts and bone formation. // Orgao oficial da sociedade portuguesa de reumatologia Acta Reum Port. - 2007. - V. 32.-P. 103-110.

33. Chambers TJ. Regulation of the differentiation and function of osteoclasts. J Pathol2000; 192: 4-13.

34. Cheung M. S., Semler O., Glorieux F. H. Rauch F. Wormian bones in osteogenesis imperfecta: Correlation to clinical findings and genotype. // American Journal of Medical Genetics Part A. 2010. .- Vol 152A, Issue 7/ -P:1681-1687.

35. Cooper C, Harvey N, Cole Z, Hanson M, Dennison E. Developmental origins of osteoporosis: the role of maternal nutrition.// Adv Exp Med Biol. 2009;646:31-9.

36. Dam EB, Byrjalsen I, Karsdal MA, Qvist P, Christiansen C. Increased urinary excretion of C-telopeptides of type II collagen (CTX-II) predicts cartilage loss over 21 months by MRI. // Osteoarthritis Cartilage. 2009 Mar; 17(3):3 84-9.

37. Doumouchtsis K, Perrea D, Doumouchtsis S, Tziamalis M, Poulakou M, Vlachos I, Kostakis A. Regulatory effect of parathyroid hormone on sRANKL-osteoprotegerin in hemodialysis patients with renal bone disease.// Ther Apher Dial. 2009 Feb;13(l):49-55.

38. Dusso A. S., Thadhani R., Slatopolsky E. Vitamin D receptor and analogs // Semin. Nephrol. 2004. - V. 24, N. 1. - P. 10-6.

39. Edouard T, Glorieux FH, Rauch F. Relationship between vitamin D status and bone mineralization, mass, and metabolism in children with osteogenesis imperfecta: Histomorphometric study. //J Bone Miner Res. 2011 Sep;26(9):2245-51.

40. Gallagher JC. Advances in bone biology and new treatments for bone loss.//Maturitas. 2008 May 20;60(l):65-9.

41. Gori F., Hofbauer L. C., Dunstan C. R. et al. The expression of osteoprotegerin and RANK ligand and the support of osteoclast formation by stromal-osteoblast lineage cells is developmentally regulated // Endocrinology. 2000. -V. 141. - P. 4768-4776.

42. Greer FR. 25-Hydroxyvitamin D: functional outcomes in infants and young children // Am. J. Clin. Nutr. 2008. - V. 88, N. 2. - P.529S-533S.

43. Grundt A, Grafe IA, Liegibel U, Sommer U, Nawroth P, Kasperk C. Direct effects of osteoprotegerin on human bone cell metabolism.// Biochem Biophys Res Commun. 2009 Nov 20;389(3):550-5.

44. Harrison CM, Johnson K, McKechnie E. Osteopenia of prematurity: a national survey and review of practice. //Acta Paediatr. 2008 Apr;97(4):407-13.

45. Henwood MJ, Binkovitz L. Update on pediatric bone health. // J Am Osteopath Assoc. 2009 Jan;109(l):5-12.

46. Hofbauer L. C., Heufelder A. E. Role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology // J. Mol. Med. 2001.-V 79.-P. 243-253.

47. Hung YL, Chen PC, Jeng SF, Hsieh CJ. Serial measurements of serum alkaline phosphatase for early prediction of osteopaenia in preterm infants.// J Paediatr Child Health. 2011 Mar;47(3): 134-9.

48. Jacome-Galarza CE, Lee SK, Lorenzo JA, Aguila HL. Parathyroid hormone regulates the distribution and osteoclastogenic potential of hematopoietic progenitors in the bone marrow. //J Bone Miner Res. 2011 Jun;26(6):1207-16.

49. Javaid MK, Cooper C. Prenatal and childhood influences on osteoporosis.// Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Jun; 16(2):349-67.

50. Jayakumar P, Barry M, Ramachandran M. Orthopaedic aspects of paediatric non-accidental injury. // J Bone Joint Surg Br. 2010 Feb;92(2): 189-95.

51. Katagiri T, Takahashi N. Regulatory mechanisms of osteoblast and osteoclast differentiation.// Oral Dis. 2002 May;8(3): 147-59.

52. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. // Endocr Rev. 2008 Apr;29(2): 155-92.

53. Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system // Endocrinology. 2001. - V. 142. - P. 5050-5055.

54. Kim H. H., Shin H. S., Kwak H. J. et al. RANKL regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt signal transduction pathway // Faseb. J. 2003. - V. 17. - P. 2163-2165.

55. Knothe Tate M. L., Adamson J. R., Tami A. E. et al. The osteocyte // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. - V. 36. - P. 1-8.

56. Kodaira K., Kodaira K., Mizuno A. et al. Cloning and characterization of the gene encoding mouse osteoclast differentiation factor // Gene. — 1999. -V.230.-P. 121-127.

57. Kocsis I, Kis E, Szabo A, Vasarhelyi B, Machay T, Szabo M. Osteopenia of prematurity. // Orv Hetil. 2005 Dec 4;146(49):2491-7.

58. Kostenuik PJ. Osteoprotegerin and RANKL regulate bone resorption, density, geometry and strength. // Curr Opin Pharmacol. 2005 Dec;5(6):618-25.

59. Kovacs CS, Chafe LL, Fudge NJ, Friel JK, Manley NR. PTH regulates fetal blood calcium and skeletal mineralization independently of PTHrP.//Endocrinology. 2001 Nov; 142(11):4983-93.

60. Krane S. M. Identifying genes that regulate bone remodeling as potential therapeutic targets // J. Exp. Med. 2005. - V. 201. - P. 841- -843.

61. Krattinger N, Applegate LA, Biver E, Pioletti DP, Caverzasio J. Regulation of proliferation and differentiation of human fetal bone cells. // Eur Cell Mater. 2011 Jan 12;21:46-58.

62. Lam J., Nelson C. A., Ross F. P. et al. Crystal structure of the TRANCE/RANKL cytokine reveals determinants of receptor-ligand specificity //J. Clin. Invest. 2001 - V. 108. - P. 971-979.

63. Lamghari M., Tavares L., Camboa N. et al. Leptin effect on RANKL and OPG expression in MC3T3-E1 osteoblasts //J. Cell. Biochem. 2006. -V. 98.-P. 1123-1129.

64. Land C, Schoenau E. Fetal and postnatal bone development: reviewing the role of mechanical stimuli and nutrition.// Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb;22(l): 107-18.

65. Lapillonne A. Vitamin D deficiency during pregnancy may impair maternal and fetal outcomes. // Med Hypotheses. 2010 Jan;74(l):71-5.

66. Leibbrandt A, Penninger JM. RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology. // Ann N Y Acad Sci. 2008 Nov;l 143:12350.

67. Liu C, Walter TS, Huang P, Zhang S, Zhu X. Structural and functional insights of RANKL-RANK interaction and signaling.// J Immunol. 2010 Jun 15;184(12):6910-9.

68. Marie PJ, Kassem M. Osteoblasts in osteoporosis: past, emerging, and future anabolic targets.//Eur J Endocrinol. 2011 Jul;165(l):l-10.

69. McCarthy EF. Genetic diseases of bones and joints. // Semin Diagn Pathol. 2011 Feb;28(l):26-36.

70. Miyakoshi N. Morphological analysis of bone dynamics and metabolic bone disease. Effects of parathyroid hormone on bone tissue. // Clin Calcium. 2011 Apr;21(4):575-81.

71. Nakamichi Y, Udagawa N, Kobayashi Y, Nakamura M. // Osteoprotegerin reduces the serum level of receptor activator of NF-kappaB ligand derived from osteoblasts. //J Immunol. 2007 Jan l;178(l):192-200.

72. Nakamura A, Dohi Y, Akahane M, Ohgushi H. Osteocalcin secretion as an early marker of in vitro osteogenic differentiation of rat mesenchymal stem cells. // Tissue Eng Part C Methods. 2009 Jun; 15(2): 169-80.

73. Nakane M., Ma J., Rose A. E. et al. Differential effects of Vitamin D analogs on calcium transport //J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007. - V. 103,N. l.-P. 84-89.

74. Nakashima T, Hayashi M, Fukunaga T, Kurata K. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression.// Nat Med. 2011 Sep 11. doi: 10.1038/nm.2452.

75. Peleg S., Posner G. H. Vitamin D analogs as modulators of vitamin D receptor action // Curr .Top. Med. Chem. 2003. - V. 3, N. 14. - P. 15551572.

76. Perren S. M., Perren T., Schneider E. Are the terms "biology" and "osteosynthesis" contradictory? // Ther .Umsch. 2003. - V. 60, N. 12. - P. 713-721.

77. Pivonka P, Zimak J, Smith DW, Gardiner BS. Theoretical investigation of the role of the RANK-RANKL-OPG system in bone remodeling. // J Theor Biol. 2010 Jan 21;262(2):306-16.

78. Rovner A. J., O'Brien K.O. Hypovitaminosis D among healthy children in the United States: a review of the current evidence // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2008. - V. 162, N. 6. - P. 513-519.

79. Salle B. L., Delvin E. E., Lapillonne A. et al. Perinatal metabolism of vitamin D //Am. J. Clin. Nutr. 2000. - V. 71. - P. 1317S-1324S.

80. Schedlich L. J., Muthukaruppan A., O'Han M. K. et al. Insulin-like growth factor binding protein-5 interacts with the vitamin D receptor and modulates the vitamin D response in osteoblasts //Mol. Endocrinol. 2007. - V. 21, N. 10.-P. 2378-2390.

81. Schneeweis LA, Willard D, Milla ME. Functional dissection of osteoprotegerin and its interaction with receptor activator of NF-kappaB ligand.//J Biol Chem. 2005 Dec 16;280(50):41155-64.

82. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function.//Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002 Apr l;22(4):549-53.

83. Simmonds CS, Kovacs CS. Role of parathyroid hormone (PTH) and PTH-related protein (PTHrP) in regulating mineral homeostasis during fetal development.// Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2010;20(3):235-73.

84. Simmonds CS, Karsenty G, Karaplis AC, Kovacs CS. Parathyroid hormone regulates fetal-placental mineral homeostasis.// J Bone Miner Res. 2010 Mar;25(3):594-605.

85. Simonet W. S, Lacey D. L., Dunstan C. R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density //Cell. 1997. V. 89, N. 2. - P. 309-319.

86. Suda T., Kobayashi K., Jimi E. et al. The molecular basis of osteoclast differentiation and activation //Novartis. Found. Symp. 2001. - Y. 232. -P. 235-247.

87. Sun X, Wei Y. The role of hypoxia-inducible factor in osteogenesis and chondrogenesis. // Cytotherapy. 2009; 11(3):261-7

88. Tanaka S. Signaling axis in osteoclast biology and therapeutic targeting in the RANKL/RANK/OPG system. // Am J Nephrol. 2007;27(5):466-78.

89. Theoleyre S., Wittrant Y., Tat S. K. et al. The molecular triad OPG/RANK/RANKL: involvement in the orchestration of pathophysiological bone remodeling //Cytokine Growth Factor Rev. 2004. -V. 15. — P.457-475.

90. Thomas G. P., Baker S. U., Eisman J. A. et al. Changing RANKL/OPG mRNA expression in differentiating murine primary osteoblasts //J. Endocrinol. 2001. - V.170. - P. 451-460.

91. Tsuda E., Goto M., Mochizuki S. et al. Isolation of a novel cytokine from human fibroblasts that specifically inhibits osteoclastogenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. -V. 234, N. 1. - P. 137-142.

92. Uemura H, Yasui T, Miyatani Y, Yamada M. et al. Circulating profiles of osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor kappaB ligand in post-menopausal women. // J Endocrinol Invest. 2008 Feb;31(2):163-8.

93. Vega D, Maalouf NM, Sakhaee K. CLINICAL Review #: the role of receptor activator of nuclear factor-kappaB (RANK)/RANK ligand/osteoprotegerin: clinical implications. // J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4514-21.

94. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N. et al. RANKLRANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease // Trends. Mol. Med. 2006. - N 12. -P. 17-25.

95. Wagner D, Fahrleitner-Pammer A. Levels of osteoprotegerin (OPG) and receptor activator for nuclear factor kappa B ligand (RANKL) in serum: are they of any help? // Wien Med Wochenschr. 2010 Sep;160(17-18):452-7.

96. Walsh M. C., Choi Y. Biology of the TRANCE axis //Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - V. 14. - P. 251-263.

97. Weiler H. A , Fitzpatrick-Wong S. C., Schellenberg J. M. et al. Minimal enteral feeding within 3 d. of birth in prematurely born infants withbirth weight under 1200 g improves bone mass by term age //Am. J. Clin. Nutr.-2006.-Y.83. -P. 155-162.

98. Weiler H., Fitzpatrick-Wong S., Veitch R. et al. VitaminD deficiency and whole-body and femur bone mass relative to weight in healthy newborns // Can. Med. Assoc. J. 2005. - V. 172. - P. 757- 761.

99. Wu-Wong J. R., Tian J., Goltzman D. Vitamin D analogs as therapeutic agents: a clinical study update // Curr. Opin. Investig. Drugs. -2004. V. 5, N. 3. - P. 320-326.

100. Yamada Y., Ando F., Niino N. et al. Association of polymorphisms of the osteoprotegerin gene with bone mineral density in Japanese women but not men //Mol. Genet. Metab. 2003. - V. 80. - P. 344-349.

101. Yamaguchi K., Kinosaki M., Goto M. et al. Characterization of structural domains of human osteoclastogenesis inhibitory factor //J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 5117-5123.

102. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N. et al. Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro //Endocrinology. 1998.-V. 139.-P. 1329-1337.

103. Zanello LP, Norman AW. Rapid modulation of osteoblast ion channel responses by 1 alpha,25(OH)2-vitamin D3 requires the presence of a functional vitamin D nuclear receptor //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2004.-V. 101, N. 6.-P. 1589-1594.

104. Ziegler E. E., Hollis B. W., Nelson S. E. et al.Vitamin D deficiency in breastfed infants in Iowa //Pediatrics. 2006. - V. 118, N. 2. - P. 603-610.

105. Zou L, Lv N, Feng W. Characteristics of osteoblastic differentiation in mesenchymal stem cells from porcine bone marrow in vitro. // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2007 Nov;21(l l):1222-7.