Маркеры хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией. Фармакодинамические эффекты хлорталидона и индапамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кулаков Вячеслав Владимирович

• Кулаков Вячеслав Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кулаков Вячеслав Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................................12

1.1. Концепция хронической болезни почек...............................................12

1.2. Распространенность маркеров хронической болезни почек.......................18

1.3. Комбинированная антигипертензивная терапия в лечении артериальной гипертонии...................................................................................25

1.4. Эффекты и безопасность комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон.................................................................29

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................36

2.1. Критерии формирования групп исследования.......................................36

2.2. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование.................36

2.3. Методы исследования пациентов.......................................................38

2.3.1 Измерение АД и частоты сердечных сокращений...........................38

2.3.2 Лабораторные методы исследования............................................38

2.3.3 Оценка функционального состояния почек....................................39

2.3.4 Оценка комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития сердечно - сосудистых осложнений.....................................................40

2.4. Клинико - фармакологическое исследование........................................41

2.5. Статистический анализ результатов исследования.................................47

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................48

3.1. Изучение частоты сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией...............................48

3.2. Изучение ассоциаций сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии с демографическими и клинико - лабораторными параметрами у пациентов с артериальной гипертонией.....................................................56

3.3. Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД..........................................62

3.4. Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией в отношении центрального АД....................................................................................................................................73

3.5. Изучение переносимости и безопасности, эффектов на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскреции электролитов с мочой, маркеры ренин-ангиотензин-альдостероновой системы комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой

артериальной гипертонией.....................................................................75

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................88

ВЫВОДЫ........................................................................................100

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................102

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ............................................................103

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................113

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................115

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией. Фармакодинамические эффекты хлорталидона и индапамида»

Актуальность проблемы

В настоящее время хроническая болезнь почек (ХБП) является важной медико-социальной проблемой как в Российской Федерации, так и во всем мире, учитывая ее высокую распространенность, частоту осложнений, связанные с ними затраты здравоохранения [Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., 2014; Ефремовцева М.А., 2016; Go A.S. et al., 2004; Matsushita K. et al., 2012; Webster A.C. et al., 2017].

Сегодня одними из ведущих причин терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ТХПН) являются артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД), которые и определяют потребность в заместительной почечной терапии [Bansal N. et al., 2014; O'Lone E., 2016]. Даже незначительное снижение СКФ, появление АУ, независимо друг от друга и других факторов сердечно-сосудистого риска, ассоциируется с увеличением риска сердечнососудистой и общей смертности, прогрессирования ХБП, в связи с чем особое значение приобретает своевременная диагностика ранних стадий почечной патологии [Go A.S. et al., 2004; Van Biesen W., 2007].

Согласно современным рекомендациям [KDOGO, 2012] маркерами ХБП являются СКФ, определенная по формуле CKD-EPI, и альбуминурия (отношение альбумин/креатинин [А/Кр] в разовой утренней порции мочи). Социальная значимость раннего выявления маркеров ХБП (снижение СКФскми <60

Л

мл/мин/1,73 м и/или АУ>30 мг/г) [Кобалава Ж.Д., Мухин Н.А., 2014], а значит и ее ранняя диагностика, позволят уменьшить распространенность ТХПН, раннюю инвалидизацию и неблагоприятный сердечно - сосудистый прогноз.

АГ является второй наиболее частой причиной развития ТХПН. У пациентов с АГ контроль целевого уровня артериального давления (АД) является ключевой стратегией замедления прогрессирования ХБП и развития ССО [Mancia G. et al., 2013; Rachman M. et al., 2015].

Согласно европейским и российским рекомендациям по ведению пациентов с АГ для достижения целевого уровня АД наиболее часто используется стратегия комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) [ESH, 2013; РКО, 2015].

В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована антигипертензивная эффективность различных фиксированных комбинаций. Одной из наиболее рациональных является комбинация БРА и тиазидоподобного диуретика длительного действия хлорталидона [Sica D. et al., 2013; Карпов Ю.А., 2016].

В большинстве сравнительных исследований показана эффективность и безопасность хлорталидона по сравнению с другими тиазидоподобными диуретиками в комбинации с азилсартаном медоксомил [Bakris G. et al., 2012].

Степень разработанности темы

В российской популяции и в мире данные о распространенности маркеров ХБП в целом и у пациентов с АГ и СД ограничены. В отечественных эпидемиологических исследованиях отсутствует четкая формула расчета СКФ [Муромцева Г.А., 2014; Ощепкова Е.В., 2015], а оценка АУ проводится с использованием в основном качественных методов, что подчеркивает актуальность работы.

Вызывает большой интерес недостаточная освещенность сравнительных исследований по антигипертензивной эффективности и безопасности тиазидоподобных диуретиков в комбинации БРА - азилсартаном медоксомил [Bakris G. et al., 2012 Cushman W., 2012; Карпов Ю.А., 2016]. Прямых сравнительных исследований комбинаций азилсартана медоксомил/хлорталидон и азилсартана медоксомил + индапамид в российской популяции не проводилось, что подчеркивает актуальность и новизну работы.

Таким образом, работа по изучению распространенности маркеров ХБП у пациентов с АГ и сравнительных фармакодинамических эффектов хлорталидона и индапамида в комбинации с БРА азилсартаном медоксомил является актуальной с научной и практической точки зрения.

Цель исследования: изучить распространенность и клинические ассоциации маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией и сравнительные эффекты тиазидоподобных диуретиков в комбинации с блокатором РААС.

Задачи исследования:

В неинтервенционном регистровом исследовании у пациентов с артериальной гипертонией:

1. Изучить частоту сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии

2. Изучить ассоциации сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии с демографическими и клинико-лабораторными параметрами

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании терапии комбинацией азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией:

3. Изучить антигипертензивную эффективность на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД

4. Изучить антигипертензивную эффективность в отношении центрального АД

5. Изучить переносимость и безопасность, эффекты на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскрецию электролитов с мочой, маркеры ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Научная новизна

В реальной практике в регистровом исследовании у 584 пациентов с АГ оценена распространенность маркеров хронической болезни почек. Установлена

Л

высокая распространенность снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м и высокой/очень высокой альбуминурии (31 и 30,5%). Наличие хотя бы одного маркера ХБП выявлено у 45% пациентов.

У пациентов с АГ выявлена сопоставимая частота изолированного

Л

снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м и изолированной высокой/ очень высокой альбуминурии. Обнаружено нечастое сочетание сниженной СКФ <60 мл/мин/1,73

л

м и высокой/ очень высокой альбуминурии - у 16,5% пациентов. Выявлено, что у пациентов с АГ наиболее частыми являются варианты сочетания маркеров ХБП, соответствующие С2А2, С3аА1, С3аА2; 20% пациентов характеризуются высоким/ очень высоким комбинированным риском прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений.

Установлено, что у пациентов с АГ увеличение длительности АГ >10,5 лет, повышение уровня триглицеридов >1,98 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности <0,73 ммоль/л, курение ассоциируются с

л

наличием снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м или повышения альбумин/креатинин в моче >30 мг/г.

В открытом рандомизированном сравнительном исследовании комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард установлена более выраженная антигипертензивная эффективность увеличения дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС в отношении снижения клинического и амбулаторного периферического АД. Увеличение дозы хлорталидона ассоциировалось с достижением целевого клинического и амбулаторного периферического АД у большей пропорции пациентов (88 против 40%).

Установлено, что комбинированная терапия азилсартаном медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард сопровождалась снижением уровня центрального систолического, диастолического и пульсового АД, при этом различий между группами терапии в степени снижения центрального АД не выявлено.

Установлена хорошая переносимость и безопасность терапии комбинациями азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард. Установлено отсутствие влияния этих комбинаций на параметры липидного, углеводного обмена, электролиты сыворотки крови. Увеличение дозы

хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС ассоциировалось с более выраженным и стойким увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, концентрации мочевой кислоты и креатинина сыворотки. Показано, что увеличение дозы блокатора РААС сопровождается снижением уровня альбуминурии.

Практическая значимость

В реальной практике у пациентов с АГ на основании расчета СКФ и количественного определения альбуминурии оценена распространенность маркеров хронической болезни почек. Выявлено нечастое сочетание снижения

л

СКФ <60 мл/мин/1,73 м и увеличения отношения альбумин/креатинин в моче >30 мг/г у пациентов с АГ - 16,5%. Установлено, что наиболее частыми вариантами являются сочетания, соответствующие начальным стадиям ХБП С2А2, С3аА1, С3аА2. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости раннего скрининга пациентов с АГ на ХБП с количественным определением альбуминурии для своевременного проведения нефропротективных стратегий.

У пациентов с АГ установлены ассоциации длительности АГ, липидных параметров, курения с наличием снижения СКФ и/или высокой/ очень высокой альбуминурии, что позволяет стратифицировать пациентов по риску развития ХБП.

При изучении эффектов комбинированной терапии азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой АГ установлена более выраженная эффективность тактики увеличения дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС в снижении клинического и периферического АД при сопоставимом снижении центрального АД. Увеличение дозы хлорталидона ассоциировалось с достижением целевого АД у 80%. Увеличение дозы блокатора РААС сопровождалось нефропротективным эффектом - снижением экскреции альбумина с мочой.

В открытом сравнительном исследовании установлена хорошая переносимость и безопасность терапии комбинациями азилсартана медоксомил с

хлорталидоном или индапамидом-ретард при отсутствии влияния на параметры липидного и углеводного обмена, электролиты крови. Увеличение дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС сопровождалось более выраженным и стойким увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, увеличением содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке.

Положения, выносимые на защиту

1. В реальной амбулаторной практике распространенность маркеров ХБП у пациентов с АГ составляет 45%, изолированное снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и высокая/ очень высокая альбуминурия встречается в 14,5 и 14%, сочетание сниженной СКФ и А/Кр>30 мг/г - в 16,5%. Наиболее частыми вариантами является сочетание маркеров ХБП, соответствующее С2А2, С3аА1, С3аА2. Высоким/ очень высоким комбинированным риском прогрессирования ХБП и развития сердечнососудистых осложнений характеризуются 20% пациентов с АГ.

2. У пациентов с АГ длительность АГ >10,5 лет, уровень триглицеридов >1,98 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности <0,73

л

ммоль/л, курение ассоциированы со снижением СКФ <60 мл/мин/1,73 м и/или высокой/ очень высокой альбуминурией.

3. При лечении азилсартаном медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард пациентов с неконтролируемой АГ увеличение дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС эффективнее снижает клиническое и среднесуточное АД, что сопровождается достижением целевого уровня АД у большего количества пациентов (88 и 72%). Снижение центрального АД сопоставимо в обеих группах лечения.

4. Комбинированная антигипертензивная терапия азилсартаном медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард не оказывает влияния на электролиты сыворотки крови, параметры углеводного и

жирового обмена, ассоциируется с увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, повышением креатинина сыворотки и мочевой кислоты, более выраженным и стойким - при увеличении дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу терапевтического и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ имени В.В. Виноградова ДЗМ г. Москва.

Апробация работы проведена 31 августа 2017 г. (протокол № 1) на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ имени В.В. Виноградова ДЗМ.

Основные материалы диссертации доложены на XXVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2017); Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Париж, 2017); V и VI Всероссийских конференциях с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2016, 2017); IV и V Евразийских конгрессах кардиологов (Ереван, 2016, Бишкек, 2017); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт - Петербург, 2017); VIII Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2017).

Публикации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 16 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 152 литературных источника, в том числе 33 отечественных и 119 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 36 рисунками, 2 клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Концепция хронической болезни почек

В последнее десятилетие одной из самых обсуждаемых проблем внутренней медицины являются кардиоренальные взаимодействия. Увеличивается распространенность сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), ожирения, СД 2 типа, почечной дисфункции. При этом основными причинами нарушения функции почек являются не первично - почечные заболевания, а АГ и СД.

По данным регистра NHANES III сочетание любых двух факторов сердечно-сосудистого риска увеличивает риск снижения скорости клубочковой

л

фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м в 3,7 раза [117, 125]. Повышение систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска ХБП на 6%. У лиц с высоким нормальным АД - (130-139/8589 мм рт.ст.) по сравнению с оптимальным АД риск развития микроальбуминурии (МАУ) повышается в 2,13 раза [151].

В 2002 г. National Kidney Foundation (США) была предложена концепция и первая классификация ХБП, в основе которой лежит оценка функционального состояния почек и/или наличие признаков почечного повреждения, а также временной фактор (признаки повреждения почек и/или снижение СКФ должны сохраняться не менее 3 месяцев) [111, 112, 143].

В Национальных рекомендациях 2014 г. «Сердечно - сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции» дано следующее определение:

«ХБП - наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/или снижением их функции, сохраняющимися в течение 3 месяцев и более» [17].

Диагностические критерии ХБП представлены в таб. 1.

Таблица 1.

Диагностические критерии ХБП

Маркеры почечного повреждения (один или больше) АУ [скорость экскреции альбумина с мочой >30 мг/24 час, А/Кр мочи >30мг/г (>3 мг/ммоль)] Изменения мочевого осадка Электролитные и другие нарушения при канальцевой патологии Гистологические изменения Структурные изменения при визуализирующих методах исследования Трансплантация почки в анамнезе

Снижение СКФ СКФскб-ер1 <60 мл/мин/1,73 м (категории СКФ 3а - 5)

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; АУ - альбуминурия, А/Кр - отношение альбумин/креатинин

Маркерами ХБП являются СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) и АУ, определенная по отношению альбумин/креатинин (А/Кр) в разовой утренней порции мочи, которые используются также для разграничения стадий заболевания и в качестве прогностического фактора [17, 22, 67, 79, 95, 96, 121].

В 2008 г. учеными была разработана и принята концепция кардиоренальных взаимодействий, а также выделены различные типы кардиоренальных синдромов [12, 127].

В многочисленных крупных рандомизированных клинических исследованиях была оценена эффективность и безопасность антигипертензивных, диуретических и гиполипидемических препаратов у пациентов с ХБП и ССЗ, а также принята попытка разработать новую стратегию кардионефропротекции.

По результатам крупных исследований ADVANCE, ALTITUDE, ACCOMPLISH, ONTARGET, ROADMAP, SHARP, CARRESS-HF [38, 41, 44, 65, 73, 86, 92, 101, 102, 120] сформулированы современные национальные и международные рекомендации по ХБП [28, 90, 112], ОПП [81], нарушениям

липидного обмена [5, 35, 91], АГ [34, 100]. ХБП признана независимым фактором риска ССЗ и эквивалентом ИБС по риску развития ССО [35, 91, 137].

В 2008 г. были опубликованы первые совместные рекомендации Научного общества нефрологов России и Российского кардиологического общества «Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно - сосудистого риска» [18].

В 2014 г. под эгидой экспертов Российского кардиологического общества, Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, Научного общества нефрологов России, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российской ассоциации эндокринологов, Национального общества по изучению атеросклероза опубликована новая версия национальных рекомендаций «Сердечно - сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции» [17].

Незначительное снижение СКФ, появление АУ, независимо друг от друга и других факторов сердечно - сосудистого риска, ассоциируется с увеличением риска сердечно - сосудистой и общей смертности и прогрессирования ХБП, поэтому особое значение приобретает своевременная диагностика ранних стадий почечной патологии [70].

Наиболее убедительные данные были получены в самом крупном к настоящему времени исследовании - Консорциуме по прогнозу ХБП (The Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium). В исследование было включено более 1 миллиона участников из 40 стран Европы, Северной Америки, Азии и Океании. Анализ взаимосвязей между СКФ, АУ и исходами ХБП был проведен в когортах общей популяции, пациентов высокого риска и больных с ХБП и подтвердил обратную для СКФ и прямую для АУ ассоциацию с общей и сердечно -сосудистой смертностью, а также с риском развития почечных исходов [66, 104].

В многочисленных клинических исследованиях получены данные, которые позволяют усомниться в правильности выбора порогового значения расчетной

л

СКФ (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м как единственного критерия диагностики снижения функции почек. Так, в одном из исследований Go A. et al. [70] не было

выявлено повышения смертности у пациентов с ХБП и умеренной сниженной СКФ, а по результатам исследования PREVEND получены данные о том, что у 2/3 пациентов с ХБП 3 стадии отсутствует АУ, однако они, как и пациенты не страдающие ХБП, имеют такой же риск развития ССО. По данным различных авторов значительное возрастание риска ССО для всех возрастных групп

Л

отмечается при снижении СКФ <40 мл/мин/1,73м [8, 135].

В исследовании CARE анализ рисков, связанных с повышенной экскрецией альбумина и снижением СКФ показал, что как среди пациентов с ИБС, так и в общей популяции (Framingham Offspring Cohort), риск развития сердечно -сосудистых событий был выше у лиц с АУ при любых значениях СКФ [113, 115].

Исследование MRFIT продемонстрировало, что риск развития ТХПН был связан с АУ. У пациентов с ХБП 1 и 2 стадиями он был в 12 раз выше, чем у пациентов без ХБП; а у пациентов с ХБП 3 стадии без АУ риск был повышен в 2,4 раза, наличие АУ увеличивало его в 33 раза в сравнении с пациентами без ХБП [8, 85].

Таким образом, накопленные многочисленные данные о распространенности, факторах риска развития ССО и ТХПН [114, 152], маркерах почечного повреждения, привели к необходимости ревизии рекомендаций National Kidney Foundation 2002 г. [111] по определению, классификации и диагностике ХБП.

Современные рекомендации предлагают классифицировать ХБП не только с учетом категорий СКФ, но и с учетом АУ, что позволяет стратифицировать пациентов по комбинированному риску прогрессирования ХБП и развития ССО [17, 25, 66, 68, 82-84, 90, 97, 104] (таб. 2 - 4).

Определение и диагностические критерии ХБП в рекомендациях National Kidney Foundation 2002 г. [111] не изменились.

Таблица 2.

Классификация ХБП по уровню СКФ

Стадия Уровень СКФ (мл/мин/1,73 м2) Описание

С1 >90 Высокая или оптимальная*

С2 60-89 Незначительно сниженная*

С3а 45-59 Умеренно сниженная

С3б 30-44 Существенно сниженная

С4 15-29 Резко сниженная

С5 <15 Терминальная почечная недостаточность

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; С - стадия

* В отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям

ХБП

Таблица 3.

Классификация ХБП по уровню АУ

Индексация по степени Показатель, метод оценки Оптимальная или незначительно повышенная (А1) Высокая (А2) Очень высокая (А3)

Альбумин в моче

СЭА (мг/сут) <30 30-300 >300

А/Кр мочи (мг/г) <30 30-300 >300

А/Кр мочи (мг/ммоль) <3 3-30 >30

Общий белок в моче

СЭБ (мг/сут) <150 150-500 >500

Об/Кр мочи (мг/г) <150 150-500 >500

Об/Кр мочи (мг/ммоль) <15 15-50 >50

Примечание: АУ - альбуминурия; СЭА - суточная экскреция альбумина; А/Кр - отношение альбумин/креатинин; СЭБ - суточная экскреция белка; Об/Кр - отношение общий белок/креатинин

Таблица 4.

Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития сердечно - сосудистых осложнений в зависимости от категории скорости клубочковой фильтрации и выраженности

альбуминурии

Альбуминурия* *

А1 А2 А3

Оптимальная или незначительно повышенная Высокая Очень высокая

<30 мг/г <3 мг/ммоль 30-300 мг/г 3-30 мг/ммоль >300 мг/г >30 мг/ммоль

С1 Высокая или <90 Низкий* Умеренный Высокий

Категории СКФ (мл/мин/1,73 м2) оптимальная

С2 Незначительно 60-89 Низкий* Умеренный Высокий

снижена

С3а Умеренно снижена 45-59 Умеренный Высокий Очень

высокий

С3б Существенно снижена 30-44 Высокий Очень высокий Очень высокий

С4 Резко снижена 15-29 Очень высокий Очень высокий Очень высокий

С5 Терминальная почечная недостаточность <15 Очень высокий Очень высокий Очень высокий

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; С - стадия, А - альбуминурия *низкий риск - как в общей популяции, в отсутствие признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП

** Альбуминурия определяется отношением альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи, СКФ рассчитывается по формуле СКБ-ЕРТ.

В настоящее время ведущими причинами ТХПН [43, 114] являются АГ и СД, определяя потребность в заместительной почечной терапии. Основной причиной смерти пациентов с ХБП являются ССО [94, 103, 139]. Однако своевременное применение кардионефропротективных стратегий способно улучшить прогноз пациентов [13, 51, 146, 150], поэтому особое значение приобретает ранняя диагностика ХБП.

1.2 Распространенность маркеров хронической болезни почек

Распространенность ХБП в мире [69, 80, 107, 138] варьируется от 6,5 до 18,7%.

Распространенность почечной патологии в Европе, США и Японии составляет 10-15%, увеличивается до 20-35% у людей старше 60 лет и достигает более высоких значений в группах высокого и очень высокого риска развития ССО [48, 51, 52, 87, 106, 108, 122, 125, 147].

В Нидерландах (исследование PREVEND, 2005) распространенность ХБП 15 стадий составила 17,6%; в Норвегии (исследование HUNT, 1995-1997 гг.) частота ХБП 1-4 стадий составила 10,2%; в Японии (Imai et al., 2007) ХБП 3-5 стадий встречалась у 18,7% [78, 149].

В США по данным регистра NHANES (1999-2006 гг.) 3-5 стадии ХБП встречались у 8,1%, в Китае (Beijing study, 2008) у 6,5%, в Конго (Kinshasa study, 2009) у 8%; в Австралии (AusDiab, 2008) у 7,7 % соответственно. По данным исследования EPIRCE (2005), проведенного в Испании, частота ХБП 1-5 стадии составила 12,7% [55, 149].

По данным популяционных регистров распространенность почечной дисфункции в отсутствие сердечно - сосудистой патологии и СД составляет 6,8%, при наличии АГ - 15,2%, а при сочетании АГ и СД возрастает до 43% [32, 33, 36, 140, 143].

По результатам ретроспективного вторичного анализа базы данных Центра медицинской помощи Перу [45, 63, 64, 75, 77] (обследовано 1211 человек, 41%

мужчин, средний возраст 65,8±12,7 лет, частота АГ 54,5%, СД 2 типа 8,7%), распространенность ХБП, диагностированная по снижению СКФСко-еР1 <60

Л

мл/мин/1,73 м и АУ >30 мг/г, составила 18%, при этом у пациентов с АГ - 20,2% (95% ДИ 17,6-22,8), у пациентов с СД - 23,9% (95% ДИ 19,4-28,4), без анамнеза АГ и СД - 9,3% (95% ДИ 5,3-13,3).

Наиболее часто встречались 1 и 2 стадии ХБП - 41,5 % и 48% соответственно.

Корреляционно - регрессионный анализ выявил ассоциации маркеров ХБП с возрастом (ОШ=1,03, 95% ДИ 1,01-1,04), наличием в анамнезе СД 2 типа (ОШ=3,37, 95% ДИ 1,09-10,39), длительностью АГ и СД 2 типа (ОШ=3,9 95% ДИ 1,54-9,88) и уровнем мочевой кислоты более 5 мг/дл (ОШ=5,19, 95% ДИ 3,3328,11) [75].

По данным поперечного исследования пятого национального регистра здоровья Кореи (2011 - 2012 гг.) было обследовано 10 636 человек, из них 52,6% мужчин, медиана среднего возраста 45,8 (45,2;46,3) лет, САД 118 (117;119) / ДАД 76 (76;77) мм рт.ст., креатинина сыворотки 0,86 (0,85;0,86) мг/дл, ОХС 190 (188;191) мг/дл, ХС-ЛВП 49 (49;50) мг/дл, ХС-ЛНП 114 (113-115) мг/дл, ТГ 136 (133;139) мг/дл; АГ 27,8%, СД 9,3% частота ХБП, диагностированная по

л

снижению СКФСко-еР1 <60 мл/мин/1,73 м и АУ >30 мг/г в утренней порции мочи, выявлена у 7,9% (7,8 % в 2011 г. и 8,0% в 2012 г., р=0,77) [62, 118]. Снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 2,2%, АУ >30 мг/г - у 6,5% (причем А2 -5,6%, А3 - 0,9%).

л

Распространенность АУ >30 мг/г у лиц с СКФ > 60 мл/мин/1,73 м достигла 5,7%, причем А2 - 5,1%, А3 - 0,6%. Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития ССО составил 92% (низкий), 6,3% (умеренный), 1,1% (высокий) и 0,6% (очень высокий).

Корреляционно - регрессионный анализ выявил следующие ассоциации

л

маркеров ХБП: возраст >19 лет, ИМТ >25 кг/м , длительность АГ и СД, наличие дислипидемии в анамнезе (р<0,001 для всех показателей) [62].

В другом поперечном исследовании, выполненном в Китае [109, 146] (всего 47 204 человек, 42,7% мужчин, средний возраст 49,6±15,2 лет, 23,5% курильщиков, 7,4% имели в анамнезе СД, 23,1% - АГ), распространенность

Л

маркеров ХБП (СКФмоко <60 мл/мин/1,73 м и/или АУ >30 мг/г в утренней порции мочи) составила 10,8% (95% ДИ 10,2-11,3). Снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 1,7% (95% ДИ 1,5-1,9), АУ >30 мг/г - 9,4% (95% ДИ 8,9-10,0).

Наиболее часто ХБП встречалась у жителей северного (16,9%) и юго-западного (18,3%) Китая по сравнению с другими регионами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кулаков Вячеслав Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агранович Н.В., Анопченко А.С., Пустовей Д.В. и др. Ранняя диагностика поражения почек при артериальной гипертензии у пожилых пациентов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014;11(5):817-819

2. Антонова Т.Н., Бикбов Б.Т., Галь И.Г. и др. К вопросу о распространенности хронической болезни почек среди пожилых лиц в г. Москве и ее связи с сердечно - сосудистой патологией. Нефрология и диализ. 2011;13(3):353-354

3. Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова А.В. и др. Распространенность поражения почек у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности. Клиническая нефрология. 2014;6:23-27

4. Горбунов В.М. Суточное мониторирование артериального давления: современные аспекты. - М.: Логосфера, 2015-240с.

5. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Москва, 2012 г. http://cardioline.ru/uploads/Full%20Guidelines.pdf/

6. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации IV пересмотр. Москва, 2013

7. Диагностика и лечение артериальной гипертонии: Клинические рекомендации. Кардиологический вестник. 2015;1:3-30.

8. Ефремовцева М.А. Кардиоренальные отношения в современной терапевтической госпитальной практике: предикторы, прогноз, лечебно-профилактические стратегии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2016

9. Жернакова Ю.В, Чазова И.Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной

гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями. Системные гипертензии. 2014; 11(4):58—61

10.Карпов Ю.А. Фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона - новые возможности контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией. Атмосфера. Новости кардиологии. 2016;1:39-44.

11.Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В. Азилсартана медоксомил: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Фармакологические свойства. Кардиология. 2014;12:57-62

12.Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А. Основы кардиоренальной медицины / Издательство ГЭОТАР-Медиа. - 2014.

13.Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Моисеев В.С. Сердечно - сосудистые заболевания и функциональное состояние почек. Российский кардиологический журнал. 2013;4:33-37

14.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в XXI веке: достижения, проблемы, перспективы: монография / М.: Бионика Медия, 2015 - 363 с.

15.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению: Руководство для врачей - М: ГЭОТАР Медиа, 2009. - 864 с.

16.Леонова М.В., Штейнберг Л.Л., Белоусов Ю.Д. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV: приверженность врачей. Российский кардиологический журнал. 2015;1 (117): 59-66.

17.Моисеев В.С., Мухин Н.А., Кобалава Ж.Д. и др. Национальные рекомендации: Сердечно - сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия. 2014;23(3):4-27.

18. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Кобалава Ж.Д. и др. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно - сосудистого риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;7 (6), Приложение 3.

19.Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. От имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014;13(6):4-11

20.Нагайцева С.С., Шалягин Ю.Д., Пягай Н.Л. и др. Оценка альбуминурии методом тест-полосок с целью раннего выявления хронической болезни почек у лиц с разной степенью риска (опыт центров здоровья Московской области). Терапевтический архив. 2013;(6):38-43

21.Нагайцева С.С., Швецов М.Ю., Герасимов А.Н. и др. Исследование альбуминурии как маркера хронической болезни почек у взрослого трудоспособного населения. Альманах клинической медицины. 2014;(30): 37-45

22.Нагайцева С.С., Швецов М.Ю., Шалягин Ю.Д. Факторы риска повышения альбуминурии как раннего маркера хронической болезни почек в разных возрастных группах. Нефрология. 2013;(4):58-62.

23.Ощепкова Е.В., Долгушева Ю.А., Жернакова Ю.В. и др. Распространенность нарушения функции почек при артериальной гипертонии (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Системные гипертензии. 2015; 12(3): 19-24

24.Пигарева Ю.А, Авдошина С.В., Дмитрова Т.Б. и др. Распространенность хронической болезни почек среди пациентов терапевтического стационара. Клиническая нефрология. 2012;3:4-9

25. Рабочая группа членов правления Научного общества нефрологов России. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению. 2013. http://journal.nephrolog.ru/ckd/

26.Скибицкий В.В, Фендрикова А.В., Сиротенко Д.В. и др. Хронотерапевтические аспекты эффективности азилсартана медоксомила в составе комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Кардиология.2016;10:35-40

27.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. Рекомендации Научно-исследовательского института нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова: определение, классификация, диагностика и основные направления профилактики хронической болезни почек у взрослых. Нефрология. 2008; 2: 75-93

28.Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012; 16(1): 89-115.

29.Чазова И.Е., Карпов Ю.А., Остроумова О.Д. и др. от имени экспертов РМОАГ. Азилсартана медоксомил - расширение возможностей в улучшении контроля артериального давления. Системные гипертензии. 2014;3:95-98

30.Чазова И.Е., Карпов Ю.А., Чукаева И.И. и др. Мнение экспертов РМОАГ: фиксированная комбинация препаратов азилсартана медоксомил и хлорталидон - расширение возможностей комбинированной терапии артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2015;3:6-10

31.Шалягин Ю.Д., Нагайцева С.С., Швецов М.Ю. и др. Снижение скорости клубочковой фильтрации как маркер хронической болезни почек: частота встречаемости и клинические ассоциации (по данным обследования пациентов терапевтического профиля, госпитализированных в Коломенскую ЦРБ) // Сборник тезисов VII съезда научного общества нефрологов России. Москва, 2010, С. 140-141

32.Шеметова В.Г. Хроническая болезнь почек у больных артериальной гипертензией: частота, факторы риска развития, клинико-прогностическое

значение. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Иркутск, 2012

33.Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я. и др. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения. Сахарный диабет. 2011;1:81-88.

34.2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159-219.

35. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2016;37(39):2999-3058

36.Agarwal R., Pappas M.K., Sinha A.D. Masked Uncontrolled Hypertension in CKD. J Am Soc Nephrol. 2016;27:924-932.

37.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA.2002;288:2981-97

38.Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377 (9784):2181-92.

39.Baker W.L., Nigro S.C., White W.B. Efficacy of azilsartan medoxomil with chlorthalidone in hypertension // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014;12(7): 791798.

40.Bakris G., Sica D., White W. et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil // Am J Med. 2012;125:1229e1-1229.e10

41.Bakris G., Sera dis P., Weir M. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of randomized controlled trial. Lancet 2010;375: 1173-81.

42.Bakris G., Sica D., Weber M. et al. The comparative effects of azilsartan medoxomil and olmesartan on ambulatory and clinic blood pressure // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2011;13:81-8.

43.Bansal N., McCulloch C., Rahman M. et al. CRIC Study Investigators. Blood pressure and risk of all-cause mortality in advanced chronic kidney disease and hemodialysis: the chronic renal insufficiency cohort study. Hypertension. 2015;65:93-100.

44.Bart B.A., Goldsmith S.R., Lee K.L. et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012;367 (24):2296-304.

45.Bernabe-Ortiz A., Sanchez J.F., Carrillo-Larco R.M. et al. Rural-to-urban migration and risk of hypertension: longitudinal results of the PERU MIGRANT study. J Hum Hypertens. 2017;31(1):22-8.

46.Bohm M., Thoenes M., Danchin N., et al. Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hypertensive individuals: the i-SEARCH global study. J Hypertens. 2007;25(11):2317-24

47.Bonner G., Bakris G., Sica D. Et al. Antihypertensive efficacy of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil compared with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril. J Hum Hypertens 2013;27:479-486

48.Chadban S.J., Briganti E.M., Kerr P.G. et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: the AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (7 Suppl.2):131-138.

49.Cheng J.W. Azilsartan/chlorthalidone combination therapy for blood pressure control. Integr Blood Press Control 2013;6:39-48.

50.Cifkova R., Skodova Z., Bruthans J. et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control

of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008 // J. Hypertens. 2010;28:2196-203.

51.Coresh J., Selvin E., Stevens L. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2011;298:2038-2047.

52.Coresh J., Stevens L., Levey A. Chronic kidney disease is common: What do we do next? Nephrol Dial Transplant. 2008;23(8): 1122-1125.

53.Cushman W., Bakris G., White W. et al. Azilsartan medoxomil plus chlorthalidone reduces blood pressure more effectively than olmesartan plus hydrochlorthiazide in stage 2 systolic hypertension // Hypertension. 2012;60: 310-18

54.Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al.; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359(9311):995-1003.

55.De Nicola L., Zoccali C. Chronic kidney disease prevalence in the general population: heterogeneity and concerns. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31(3):331-5.

56.Dhalla I., Gomes T., Yao Z., et al. Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013;158:447-55

57.Dorsch M., Gillespie B., Erickson S. et al. Chlortalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis // Hypertension. 2011;57:689-94.

58.Edarbyclor (azilsartan medoxomil and chlorthalidone) tablets. U.S. prescribing information. Arbor Pharmaceuticals, LLC, Atlanta, GA, USA. Jul 2014. [last accessed 21 Nov 2014].

59.Ernst M., Carter B., Goerdt C. et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006;47:352-358.

60.Emst M., Neaton J., Grimm R. et al. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the multiple risk factor intervention trial. Hypertension. 2011;58:1001-1007.

61.Escobar C., Barrios V. An evaluation of the latest evidence relating to renin-angiotensin system inhibitors // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013; 9: 84758.

62.Eunhee Ji.,Yon Su Kim. Prevalence of chronic kidney disease defined by using CKD-EPI equation and albumin-to-creatinine ratio in the Korean adult population. Korean J Intern Med 2016;31(6): 1120-1130

63.Francis E.R., Kuo C.C., Bernabe-Ortiz A. et al. Burden of chronic kidney disease in resource-limited settings from Peru: a population-based study. BMC Nephrol. 2015;16:114.

64.Francis E.R., Allen A.K., Herrera-Anazco P. et al. Establishing a higher priority for chronic kidney disease in Peru.Lancet.2016:4(1):e17-8

65.Galan B., Perkovic V., Ninomiya T.et al. ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-92.

66. Gansevoort R., Matsushita K., van der Velde M. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes: a collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011;80(1):93-104.

67.Garasto S., Fusco S., Corica F. et al. Estimating glomerular filtration rate in older people. Biomed Res Int 2014;2014:916542.

68.Garg A.X., Kiberd B.A., Clark W.F. et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III // Kidney Int. - 2002;61(6):2165-75.

69.Glassock R., Warnock D., Delanaye P. The global burden of chronic kidney disease: estimates, variability and pitfalls. Nat Rev Nephrol. 2017;13(2): 104-14.

70.Go A., Chertow G., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization . N Engl J Med 2004; 351:1296-1305.

71.Gu Q., Burt V., Dillon C. et al. Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the national health and nutrition examination survey, 2001 to 2010 // Circulation. 2012;126: 2105-14

72.Gupta A., Arshad S., Poulter N. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010;55:399-407

73.Haller H., Ito S., Izzo J. et al. ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.

74.Hansson L., Zanchetti J.A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. 1998;351(9118):1755-1762

75.Herrera-Anazco P.et al. Prevalence of chronic kidney disease in Peruvian primary care setting. BMC Nephrology 2017;18:246-52

76.Herrera-Anazco P., Benites-Zapata V., Leon-Yurivilca I. et al. Chronic kidney disease in Peru: a challenge for a country with an emerging economy. J Bras Nefrol. 2015;37(4):507-8.

77.Herrera-Anazco P.et al. Diabetes mellitus and diabetic nephropathy in Peru. Nefrologia, Dialisis Trasplante. 2015;35(4):229-37.

78.Hill N., Fatoba S., Oke J. et al. Global prevalence of chronic kidney disease - a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765.

79.Hirsch S., Hirsch J., Bhatt U. et al. Tolerating increases in the serum creatinine following aggressive treatment of chronic kidney disease, hypertension and proteinuria: pre-renal success. Am J Nephrol 2012;36:430-7.

80. http: //www.kidney-international. org/

81.Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int, (Suppl) 2012;2:1-138.

82.Inker L.A., Astor B.C., Fox C.H. et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis. 2014;63(5):713-35

83.Inker L.A., Levey A.S., Pandya K. et al. Early change in proteinuria as a surrogate end point for kidney disease progression: an individual patient meta-analysis. Am J Kidney Dis 2014;64:74-85.

84. Interdisciplinary Chronic Disease Collaboration A Decade After the KDOQI CKD Guidelines: A Perspective From Canada // Am J Kidney Dis.2012;60 (5):723-4.

85.Ishani A., Grandits G.A., Grimm R.H. et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17(5): 1444-52.

86.Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

87.James M.T., Hemmelgarn B.R., Tonelli M. Early recognition and prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010;375:1296-309.

88.James P.A., Oparil S., Carter B.L. et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311:507-20

89.Kastarinen M., Antikainen R., Peltonen M. et al. Prevalence, awareness and treatment of hypertension in Finland during 1982- 2007 // J. Hypertens. 2009; 2788:1552-9.

90.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int (Suppl.) 2013;3:1-150.

91.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. (Suppl.) 2013;3:259-305.

92.Kjeldsen S.E., Jamerson K.A., Bakris G.L. et al. Predictors of systolic blood pressure <140 mmHg and systolic blood pressure level by randomly assigned treatment group (benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide) in the ACCOMPLISH Study. Blood Press. 2012;21:82-87.

93.Kostis J.B., Cabrera J., Cheng J.Q. et al. Association between chlorthalidone treatment of systolic hypertension and long-term survival. JAMA 2011;306:2588-93.

94.Ku E., Glidden D.V., Johansen K.L. et al. Association between strict blood pressure control during chronic kidney disease and lower mortality after onset of end-stage renal disease. Kidney Int. 2015;87:1055-1060.

95.Lamb E.J., Stevens P.E. Estimating and measuring glomerular filtration rate: methods of measurement and markers for estimation. Curr Opin Nephrol Hypertens 2014;23:258-66.

96.Levey A.S., Becker C., Inker L.A. Glomerular fi ltration rate and albuminuria for detection and staging of acute and chronic kidney disease in adults: a systematic review. JAMA 2015;313:837-46.

97.Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12.

98.Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.

99.Llisterri J.L., Rodriguez-Roca G.C., Escobar C. et al. on behalf of the Working Group of Arterial Hypertension of the Spanish Society of Primary Care Physicians (Group HTASEMERGEN); and the PRESCAP 2010 investigators. Treatment and blood pressure control in Spain during 2002-2010 // J. Hypertens. 2012; 30:2425-31.

100. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-357

101. Mangrum A.J., Bakris G.L. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in chronic renal disease: safety issues. Semin Nephrol 2004;24:168-75

102. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind controlled trial. Lancet 2008;372:547-53.

103. Masson P., Webster A.C., Hong M. et al. Chronic kidney disease and the risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:1162-69.

104. Matsushita K., van der Velde M., Astor B.C. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375(9731):2073-2081.

105. McAlister F.A., Wilkins K., Joffres M. et al. Changes in the rates of awareness, treatment and control of hypertension in Canada over the past two decades // CMAJ. 2011;183:1007-13.

106. McClellan W. The epidemic of renal disease - what drives it and what can be done? // Nephrol Dial Transplant. 2006;21(6): 1461-1464.

107. Mills K.T., Xu Y., Zhang W. et al. A systematic analysis of worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. Kidney Int. 2015;88:950-7.

108. Morony S., Flynn M., McCaff ery K.J. et al. Readability of written materials for CKD patients: a systematic review. Am J Kidney Dis 2015;65:842-50.

109. Morton R.L., Schlackow I., Mihaylova B. et al.The impact of social disadvantage in moderate-to-severe chronic kidney disease: an equity-focused systematic review. Nephrol Dial Transplant 2016;31:46-56.

110. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation 1990;82: 1616-28

111. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(1):1-266.

112. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850-886.

113. Ninomiya T., Perkovic V., de Galan B.E. Albuminuria and Kidney Function Independently Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009;20(8):1813-1821.

114. O'Lone E., Connors M., Masson P. et al. Cognition in people with end-stage kidney disease treated with hemodialysis: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2016;67:925-35.

115. O'Seaghdha C.M., Hwang S.J., Upadhyay A. et al. Predictors of Incident Albuminuria in the Framingham Offspring Cohort. Am J Kidney Dis. 2010 Nov; 56(5): 852-860.

116. Ojima M., Igata H., Tanaka M. et al. In vitro antagonistic properties of a new angiotensin type 1 receptor blocker, azilsartan, in receptor binding and function studies. J Pharmacol Exp Ther 2011;336:801-8.

117. Palaniappan L., Carnethon M., Formann S. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens. 2003;16(11):952-8.

118. Park J., Baek H., Jung H. CKD and health-related quality of life: the Korea national health and nutrition examination survey. Am J Kidney Dis 2016;67: 851-60.

119. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J. et al. Cardiorena! endpoints in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-13.

120. Patel A., MacMahon S., Chalmers J.et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.

121. Perazella M. The urine sediment as a biomarker of kidney disease. Am J Kidney Dis 2015;66:748-55.

122. Perkovic V., Cass A., Patel A. et al. High prevalence of chronic kidney disease in Thailand. Kidney Int 2008;73:473-479.

123. Peterzan M.A., Hardy R., Chaturvedi N. et al. Meta-analysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension 2012;59:1104-9

124. Prescribing information. Edarbyclor (azilsartan medoxomil/chlorthalidone). Deerfield, IL: Takeda Pharmaceuticals America, Inc., October 2012. www.edarbihcp.com/ (accessed 2012 Oct 30).

125. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J Am Soc Nephrol. - 2002;13(5): 1338-1349.

126. Rakugi H., Enya K., Sugiura K. et al. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study // Hypertens. Res. 2012; 35:552-8.

127. Ronco C., McCullough P., Anker S. et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. Eur Heart J 2010;31:703-11.

128. Roush G.C., Halford T.R., Guddati A.K. Chlortalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses // Hypertension. 2012;59:1110-17

129. Ruggenenti P., Remuzzi G. Dealing with renin-angiotensin inhibitors, don't mind serum creatinine. Am J Nephrol 2012;36:427-29

130. Sever P.S., Messerli F.H. Hypertension management 2011: optimal combination therapy // Eur. Heart J. 2011;32(20):2499-2506.

131. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA.1991;265: 3255-64

132. Shuster J.E., Bleske B.E., Dorsch M.P. Clinical utility of azilsartan chlorthalidone fixed combination in the management of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2012;8:381-7

133. Sica D., Bakris G.L., White W.B. et al. Blood pressure lowering efficacy of the fixed dose combination of azilsartan and chlorthalidone: a factorial study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2012;14:284-92

134. Sica D., White W.B., Weber M.A. et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2011; 13: 467-72.

135. Smink P.A., Lambers Heerspink H.J., Gansevoort R.T. et al. Albuminuria, estimated GFR, traditional risk factors, and incident cardiovascular disease: the PREVEND (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease) study. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):804-11

136. SPRINT Research Group; Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whelton P.K. et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control // N. Engl. J. Med. 2015;373(22):2103-2116

137. Stacy S.R., Suarez-Cuervo C., Berger Z. et al. Role of troponin in patients with chronic kidney disease and suspected acute coronary syndrome: a systematic review. Ann Intern Med 2014;161:502-12.

138. Stanifern J., Muiru A., Tazeen H. et al. Pate chronic kidney disease in low- and middle-income countries. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:868-74.

139. Thompson S., James M., Wiebe N. et al. Cause of death in patients with reduced kidney function. J Am Soc Nephrol 2015;26:2504-11.

140. Vejakama .P, Ingsathit A., Attia J. et al. Epidemiological study of chronic kidney disease progression: a large-scale population-based cohort study. Medicine. 2015;94(4):e475

141. Verdecchia P., Reboldi G.P. Hypertension and microalbuminuria: the new detrimental duo. Blood Press. 2004;13(4):198-211

142. Weber M.A., Schiffrin E.L., White W.B. et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community: a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Clin Hypertens 2014;16:14-26

143. Webster A.C., Nagler E.V., Morton R.L. Chronic Kidney Disease. Lancet. 2017; 389:1238-1252.

144. White W.B., Weber M.A., Sica D. et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension // Hypertension. 2011; 57: 413-20.

145. Zaiken K, Cheng JW. Azilsartan medoxomil: a new angiotensin receptor blocker. Clin Ther 2011;33:1577-89.

146. Zhang L., Fang W. et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet 2012; 379: 815-822

147. Zhang L., Zhang P., Wang .F et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study from Beijing. Am J Kidney Dis 2008; 51: 373-384.

148. Zhang Q.L., Rothenbacher D. Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: systematic review. BMC Public Health 2008; 8: 117124.

149. Zhu P., Liu Y., Han L. et al. Serum uric acid is associated with incident chronic kidney disease in middle-aged populations: a meta-analysis of 15 cohort studies. PLoS One. 2014;9(6):e100801

150. Zoccali C., Kramer A., Jager K.J. Epidemiology of CKD in Europe: an uncertain scenario. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1731-1733.

151. Zoccali C., Tripepi R., Torino C. et al. Ambulatory blood pressure monitoring and home blood pressure for the prognosis, diagnosis and treatment of hypertension in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1443-1448.

152. Zyga S., Kolovos P. Cardiovascular Disease and Chronic Inflammation in End Stage Kidney Disease. International Journal of Caring Sciences. 2013;6:29-36