Маркеры активации системы гемостаза у больных артериальной гипертонией в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Бугаев Тимофей Дмитриевич

• Бугаев Тимофей Дмитриевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Бугаев Тимофей Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.2. Введение обзора литературы

1.2. Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит

1.3. Факторы свертывания крови и Д-димер

1.4. Активность тромбоцитов

1.5. Факторы фибринолитической системы

1.6. Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материал исследования

2.2. Методы обследования

2.2.1. Общеклинические методы

2.2.2. Диагностика дыхательных расстройств

2.2.3. Лабораторные исследования

2.2.4. Характеристика методов лечения

2.2.5. Статистический анализ данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Исходная характеристика участников исследования

3.2. Результаты стандартных лабораторных анализов крови

3.3. Исходные уровни показателей системы гемостаза и вязкости цельной крови

3.4. Приверженность и эффективность СИПАП-терапии

3.5. Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне краткосрочной СИПАП-терапии

3.6. Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне долгосрочной СИПАП-терапии

3.7. Клинический пример

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АК - антагонисты кальциевых каналов АТ - активность тромбоцитов

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАБ - бета-адреноблокаторы

БРА - блокаторы рецептов ангиотензина II

Гтк - гематокрит

ДАД - диастолическое артериальное давление Д-д - Д-димер

ДИ - доверительный интервал

ИАГ - индекс апноэ-гипопноэ

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

И-АПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИД - индекс десатурации

ИДН - индекс дыхательных нарушений

КРМ - кардио-респираторный мониторинг

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МНО - международное нормализованное отношение

МС - метаболический синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

ОХС - общий холестерин

ПАП - комплекс плазмин-а2-антиплазмин

ПСГ - полисомнография

РМ - респираторный мониторинг

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

СРБ - с-реактивный белок

СИПАП - терапия постоянным положительным давлением ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТАП-ИАП-1 - комплекс тканевой активатор плазминогена/ингибитор активатора плазминогена-1

ТАТ- комплекс тромбин-антитромбин

ТГ - триглицериды

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Фг - фибриноген

фВ - фактор фон Виллебранда

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

Бр02 - насыщение крови кислородом

- вязкость крови при высоких скоростях сдвига ц2 - вязкость крови при низких скоростях сдвига ц2/ц1 - показатель агрегации эритроцитов цр! - вязкость плазмы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркеры активации системы гемостаза у больных артериальной гипертонией в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Во второй половине XX века исследователи начали обращать внимание на нарушения дыхания во время сна. В 1965г. Gastaut H. и соавт. впервые описали остановку дыхания во время сна у больных синдромом Пиквика [1]. Первые случаи внезапной смерти во сне у таких больных были зарегистрированы в 1970г [2]. И только в 1973г. Guilleminault C. и соавт. сформулировали определение синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), которое практически в неизменном виде применяется до сих пор: «Синдром обструктивного апноэ во сне - состояние, характеризующееся наличием храпа, периодически повторяющимся частичным или полным прекращением дыхания во время сна, достаточно продолжительным, чтобы привести к снижению уровня кислорода в крови, грубой фрагментацией сна и избыточной дневной сонливости». Для установки диагноза СОАС эпизоды апноэ должны длиться не менее 10 секунд и возникать не реже 5 раз в час [3].

В 1981г. Sullivan C.E. впервые применил и внедрил в клиническую практику терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях (СИПАП-терапия), которая по настоящее время остается основным методом лечения СОАС [4-5].

С 1994г. по 2011г. в Национальном Институте сердца, легких и крови (США) было проведено перекрестное, многоцентровое исследование Sleep Heart Health Study [6]. Целью данного исследования являлась оценка возможной взаимосвязи между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом и общей смертностью. В первую фазу исследования, проводившуюся с ноября 1995 г. по январь 1998 г., был включен 6441 пациент старше 40 лет, которым была проведена полисомнография (ПСГ). С января 2001 г. по июнь 2003 г. была проведена 2 фаза исследования, дополнительно включившая 3925 исследуемых. Анализ полученных данных выявил, что СОАС является независимым фактором риска развития

5

артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний, увеличивающий риск смерти от всех причин более чем в 1,5 раза. Аналогичные результаты были получены в Висконсинском когортном исследовании (n=1552, срок наблюдения - 18 лет) и Южно-Корейском исследовании (n=2240, срок наблюдения - 8 лет) [7-8]. Была выявлена прямая корреляция между степенью тяжести СОАС и смертностью от всех причин.

Тяжесть СОАС положительно коррелирует с степенью АГ, ухудшает её медикаментозный контроль, часто приводя к развитию рефрактерной АГ [913]. СОАС является фактором риска развития таких патологических состояний, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и мерцательная аритмия [14-18].

Хотя тесная связь между СОАС и сердечно - сосудистыми заболеваниями доказана, патофизиологические механизмы, обуславливающие увеличение риска смертности при СОАС до сих пор являются предметом дискуссий.

В НИИ физиологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения

РАН были проведены эксперименты на животных моделях [19]. В

условия гиперкапнической гипоксии c газовой средой, содержащей 9-11 % О2

и 7-8 % СО2 помещались крысы линии Wistar в течение 20 минут, 3 и 24 часов.

Крысы другой группы подвергались однократной гипоксической гипоксии

(10,0% О2 и 0,01% СО2) посредством моделирования в барокамере «подъема»

на высоту 5500 м в течение 1, 3, 8 и 24 часов. Оценка коагулограммы

проводилась сразу после окончания эксперимента. Выявлено, что

как гиперкапническая, так и гипоксическая гипоксия обладают активирующим

влиянием на свертывающую систему крови. Установлено, что с увеличением

продолжительности воздействия усиливается степень гиперкоагуляционных

сдвигов. При этом гиперкапническая гипоксия не сопровождается признаками

угрожающего тромбогенеза, а также характеризуется компенсаторным

увеличением фибринолитической активности при сохранившихся

антикоагулянтных резервах, что уменьшает риск развития внутрисосудистого

свертывания. При гипоксической гипоксии нарастающая гиперкоагуляция

6

сопровождалась признаками внутрисосудистого тромбогенеза, снижением антикоагулянтной активности и выраженным угнетением фибринолитических свойств плазмы крови, что характерно для развития протромботического состояния. Полученные результаты указывают на возможную роль углекислого газа в повышении антикоагулянтных резервов организма при гипоксии.

Подобные прокоагулянтные эффекты экспериментальной гипоксии подтверждают, что активация свертывающей системы крови вследствие хронической гипоксии, одна из наиболее вероятных причин сосудистых катастроф у больных с СОАС. Данные факты определили актуальность настоящей работы.

Цель работы:

Определить показатели активации системы гемостаза и параметры вязкости цельной крови у больных артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ сна различной степени тяжести, оценить возможное влияние краткосрочной (3-4 ночи) и долгосрочной (3 месяца) СИПАП-терапии на данные показатели.

Задачи исследования:

1) Определить исходный уровень показателей системы гемостаза: фибриногена, ингибитора активатора плазминогена типа-1 (ИАП-1), комплексов плазмин-а2-антиплазмин (ПАП), тканевой активатор плазминогена/ингибитора активатора плазминогена-1 (ТАП-ИАП), Д-димера, ф. Виллебранда, параметров вязкости цельной крови у больных артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ сна различной степени тяжести.

2) Оценить возможную взаимосвязь между степенью тяжести синдрома обструктивного апноэ сна и показателями системы гемостаза и вязкости цельной крови.

3) Оценить влияние краткосрочной (в течение 3-4 ночей) СИПАП-терапии на показатели системы гемостаза и вязкость цельной крови у пациентов с АГ и тяжелой степенью СОАС.

4) Оценить влияние долгосрочной (в течение 3 месяцев) СИПАП-терапии на показатели системы гемостаза и вязкость цельной крови у пациентов с АГ и тяжелой степенью СОАС.

Научная новизна и практическая значимость:

Впервые у больных с СОАС будут определены комплекс показателей, характеризующих различные этапы активации системы гемостаза, и параметры вязкости цельной крови. Включение в исследование больных АГ с СОАС от легкой до тяжелой степени позволит детально оценить возможную взаимосвязь тяжести СОАС с изменениями системы гемостаза. У больных с тяжелой степенью СОАС будет исследовано влияние краткосрочной и долгосрочной СИПАП-терапии на динамику показателей системы гемостаза и вязкости цельной крови. Результаты работы могут явиться основой для определения дополнительных факторов в стратификации сердечнососудистого риска у больных с тяжелым СОАС.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение обзора литературы

СОАС может встречаться в любом возрасте и относится к наиболее распространенным патологическим состояниям. В конце ХХ века был проведен ряд эпидемиологических исследований, суммарно охвативших более 16 тысяч мужчин и женщин [20-23]. Исследуемым проводилось анкетирование, ночная пульсоксиметрия и ПСГ. Полученные данные свидетельствуют, что частота СОАС в популяции работоспособного возраста (старше 30 лет) составляет 3-7% у мужчин и 2-5% у женщин [24]. Это сопоставимо с популяционной распространенностью сахарного диабета 2 типа и бронхиальной астмы [25, 26]. У 1-2% больных выявляется СОАС тяжелой степени тяжести [27, 28]. Вероятность возникновения СОАС возрастает пропорционально возрасту, массе тела и окружности шеи. Однако стоит учесть, что результаты данных исследований варьировались в широких диапазонах в зависимости от выбранных групп исследуемых и использованных диагностических критериев.

Учитывая клинические проявления, распространенность и возрастную группу больных СОАС условно можно разделить на два типа [29].

Первый тип - это больные в возрасте от 40 до 60 лет. Выраженное ожирение и значительные нарушения дыхания во время сна сопровождаются яркой клинической картиной, чрезмерной дневной сонливостью. Это наиболее часто попадающая в поле зрения врачей группа больных, как правило, имеющая заболевания сердечно-сосудистой системы. В дальнейшем численность данной группы прогрессивно снижается, что может являться следствием высокой смертности от сердечно-сосудистой и сопутствующей патологии.

Второй тип - это пациенты с развитием СОАС в более позднем возрасте. Ряд исследований показал, что обструктивные нарушения дыхания во время сна встречаются у пожилых в среднем в 3 раза чаще по сравнению с более молодыми [30-32]. В этой группе наличие СОАС значительно в меньшей

9

степени зависит от пола, возраста и массы тела, сопровождается минимальной симптоматикой и не приводит к резкому увеличению частоты сердечнососудистых осложнений и общей смертности [33-36]. Такие данные вероятно связаны с исходно высокой распространенностью сопутствующих заболеваний и общим высоким сердечно-сосудистым риском у данной группы пациентов. Число больных с нарушениями дыхания во время сна у пожилых постепенно увеличивается с возрастом.

По данным ряда исследований около 15% больных стационара терапевтического профиля имеют клинически значимые нарушения дыхания во сне. Среди больных АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда и острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, т. е. у значительной части контингента обычного для кардиологического стационара доля таких больных возрастает до 20-40% [37].

В 2015 году были опубликованы результаты обширного национального ретроспективного исследования с использованием данных Тайваньской Национальной исследовательской базы медицинского страхования (Taiwan National Health Insurance Research Database) за период с января 2000 по декабрь 2011 года [38]. Были проанализированы 3511 пациентов с СОАС и 35110 исследуемых без СОАС. После поправок на возраст, пол и сопутствующие заболевания было выявлено, что в группе с СОАС риск возникновения тромбозов глубоких вен нижних конечностей был выше в 3,5 раза, а ТЭЛА в 3,97 раза (95% доверительный интервал (ДИ)=1,83-6,69 и 1,85-8,51) чем в группе без СОАС. Эти данные согласуются с результатами другого ретроспективного исследования, в котором Bosanquet J.P. и соавт. проанализировали медицинские карты 840 больных с венозными тромбоэмболиями в период с 1999 по 2009г. Диагноз СОАС был выявлен у 130 пациентов, что составляет 15,5% (13%-17,9%) и значительно выше, чем средняя распространенность в популяции. При этом, больные СОАС имели более высокую распространенность сахарного диабета, ИБС и ХСН при сравнении с контрольной группой без СОАС [39].

Увеличение риска тромботических состояний и сосудистых катастроф у больных с СОАС подтолкнуло исследователей к изучению показателей системы гемостаза у данных пациентов, а также возможных эффектов основного метода лечения СОАС - СИПАП-терапии.

1.2. Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит

Кровь представляет собой неоднородную суспензию из плазмы и форменных элементов крови со сложными реологическими свойствами, таким образом, она имеет свойства типичной неньютоновской жидкости. Это значит, что вследствие различных градиентов скорости, её вязкость в различных участках сосудистой системы может меняться.

Основными параметрами, влияющими на вязкость крови являются: макрореологические факторы (гематокрит, вязкость плазмы, фибриноген), микрореологические факторы (агрегация и деформируемость эритроцитов, активность тромбоцитов), а также температура, площадь поперечного сечения сосуда и скорость сдвига (рисунок 1).

Рисунок 1. Факторы, определяющие вязкость цельной крови при стабильной температуре.

В таблице 1 приведены исследования, изучавшие вязкость цельной крови, плазмы и уровни фибриногена и гематокрита у больных с СОАС.

Таблица 1. Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит при

СОАС

Исследов атели Число исследуемых СИПАП Результаты

Phillips СХ. и соавт. [40] 28 больных с СОАС тяжелой степени. Да Достоверной разницы в уровнях ФГ после 2 месяцев эффективной СИПАП-терапией и плацебо-СИПАП не выявлено.

шын к и соавт. (2000) [42] 12 с СОАС, 8 без СОАС. Нет Выявлены повышенные уровни вязкости цельной крови, Гтк, ФГ у пациентов с СОАС (р<0,001)

Reinhart W.H. и соавт. (2002) [43] 13 больных с СОАС, 8 без СОАС. Да У больных СОАС выше вязкость крови (1,37±0,11 против 1,19±0,11 мП. р<0,05) и ФГ (2,61±0,49 против 2,11±0.29 г/л, р<0,05) не зависимо от использования СИПАП-терапии. Достоверной разницы в вязкости цельной крови не выявлено.

Dikmeno glu N. и соавт. (2006) [44] 11 с СОАС тяжелой степени (ИАГ>30), 11 без СОАС. Нет Больные СОАС показали более высокие уровни вязкости плазмы

Tazbirek М. и соавт. (2009) [45] 31 мужчина с СОАС, 19 без СОАС. Да Уровни Гтк, вязкости цельной крови и плазмы выше в группе с СОАС. После 5 дней СИПАП-терапии выявлено достоверное снижение агрегации эритроцитов, вязкости плазмы и цельной крови, уровни Гтк остались без изменений.

Guardiola и. и соавт. (2001) [46] 33 больных: 11 на длительной СИПАП, 22 без СИПАП. Да Пациенты на длительной СИПАП-терапии имели более низкие уровни вязкости цельной крови в утреннее и вечернее время. Одна ночь СИПАП-терапии не повлияла на вязкость цельной крови.

Тои№ М. и соавт. (2012) [47] 12 пациентов с СОАС тяжелой степени Да На фоне 2-недель СИПАП-терапии снизились прочность сгустка крови (р=0,019) и индекс свертываемости (р=0,014).

Wessendo й Т.Е. и соавт. (2000) [51] Пациенты после ишемического инсульта: 42 легкая ст. СОАС, Нет Уровни ФГ прямо коррелировали с ИАГ.

средне-тяжелые 27, без СОАС 44.

Robinson G.V. и соавт. (2004) [52] 220 пациентов с СОАС: 108 на эффективной СИПАП, 112 на плацебо СИПАП. Да Уровни ФГ в пределах нормы и достоверного эффекта от СИПАП-терапии не выявлено.

Saletu M. и соавт. (2006) [53] Гр. СОАС: 27-легкая, 25 -средняя, 51 -тяжелая ст. 44 - без СОАС. Нет Достоверной связи между уровнями ФГ и тяжестью СОАС не выявлено.

Zhang X. и соавт. (2003) [54] 41 пациент с СОАС, 32 без СОАС. Да После 30 дней СИПАП-терапии пациенты с СОАС показали снижение уровня гематокрита и ФГ до уровней контрольной группы.

Comondo re V.R. и соавт. (2009) [55] 13 пациентов с СОАС (ИАГ>15). Да Достоверных изменений в уровнях ФГ после 4 недель СИПАП-терапии не выявлено.

Choi J.B. и соавт. (2006) [58] 202 пациента с СОАС, 62 без СОАС. Нет Тяжесть СОАС коррелирует с уровнем Гтк (контрольная группа: 39,8±4%; легкая степень: 41,2±4%; тяжелая степень: 43,5±3,6%) (р<0,05))

Hoffstein V. и соавторы (1994) [59] 352 пациента с СОАС, 272 без СОАС. Нет Повышение Гтк выявлено у мужчин при снижении Бр02 ниже 85% дольше 13 мин. и у женщин при таком же снижении Бр02 дольше 8 мин.

Krieger J. и соавт. (1990) [60] 8 пациентов с СОАС. Да Одна ночь СИПАП-терапии снизила уровень Гтк с 45,6±1,2% до 43,0±1,4% (¿<0,01).

Krieger J. и соавт. (1992) [61] 80 пациентов с СОАС тяжелой степени (ИАГ>30). Да Одна ночь СИПАП-терапии снизила уровень Гтк с 44,0±0,5% до 42,4±0,4% (¿<0,01).

Chin K. и соавт. (1996) [62] 11 пациентов с СОАС (ИАГ>20). Да Одна ночь СИПАП-терапии снизила уровень Гтк с 48,5±1,5% до 46,9±1,4% (¿<0,01) и ФГ с 8,76±0,47 до 8,11±0,32% ммоль/л.

Saarelain en S. и соавт. (1996) [63] 11 мужчин с СОАС (ИАГ>20). Да 3 месяца СИПАП-терапии снизила Гтк с 46±2% до 43±3% (¿<0,01).

Peled N. и соавт. (2008) [67] 79 пациентов с СОАС, 1079 без СОАС. Нет У пациентов с СОАС отмечены более высокие уровни ФГ, агрегации эритроцитов и СРБ.

Sinnapah S. и соавт. (2016) [68] 97 пациентов, прошедших ПСГ. Нет ИМТ и ИАГ позитивно коррелировали с показателем агрегации эритроцитов. Многофакторный анализ показал, что ИМТ был более значимым предиктором агрегации эритроцитов чем ИАГ.

Примечание к таблице: Гематокрит - Гтк; ИАГ - индекс апноэ/гипопноэ;

ИМТ - индекс массы тела; мП - миллипуаз; ПСГ - полисомнография; СРБ - с-реактивный белок; ФГ - фибриноген; SpO2 - насыщение крови кислородом.

-Вязкость цельной крови

Повышение вязкости цельной крови и плазмы, способствуя снижению скорости кровотока, является одним из ведущих звеньев тромбогенеза как в артериальном, так и в венозном русле.

Steiner S. и соавт. выявили у больных СОАС более высокую вязкость плазмы по сравнению с исследуемыми без СОАС [41]. При этом наиболее вязкую плазму крови демонстрировали больные с СОАС и сопутствующими АГ и/или ИБС. Наличие СОАС было ассоциировано с более высокими уровнями фибриногена плазмы (353±83 мг/дл против 317±62 мг/дл, р=0,015). Также была выявлена достоверная корреляционная связь фибриногена с индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) (r=0,297, р=0,001) и минимумом насыщения крови кислородом (SpO2) в течение ночи (г=-0275,р=0,0036). В дальнейшем 3 независимых исследования (Nobili L., Reinhart W.H., Digmenoglu N. и соавт.) получили схожие результаты - у больных c СОАС выявлялось повышение вязкости цельной крови и фибриногена с прямой корреляцией с тяжестью СОАС и минимальным уровнем SpO2 [42-44].

Возможной причиной повышенной вязкости цельной крови и плазмы у больных СОАС являются повышение гематокрита и фибриногена, которые могут влиять на вязкость крови независимо от сердечно-сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия.

Полученные результаты о влиянии СИПАП-терапии на вязкость крови не однозначны. По данным наблюдений уровни вязкости цельной крови и фибриногена оставались выше нормальных значений даже после шести

месяцев СИПАП-терапии [43]. После одной ночи без СИПАП-терапии достоверных изменений в реологии цельной крови также не было выявлено. Необходимо отметить, что в данной работе не была оценена приверженность к СИПАП-терапии. Противоположные результаты получили Tazbirek M. и Guardiola JJ.и соавт. [45-46]. Больные СОАС на длительной СИПАП-терапии показывали более низкие уровни вязкости цельной крови в утреннее и вечернее время чем не леченные больные. У пациентов с СОАС вязкость крови была исходно на 18,6% выше чем в контрольной группе без СОАС. Тем не менее одна ночь СИПАП-терапии не повлияла на вязкость цельной крови, тогда как после пяти ночей СИПАП-терапии вязкость крови снизилась в среднем на 10,5%. Аналогичные результаты получены в отношении вязкости плазмы, пациенты с СОАС продемонстрировали повышенную в среднем на 7,2% вязкость плазмы по сравнению с контрольной группой, которая снизилась на 4,1% после пяти ночей СИПАП-терапии. Схожие данные были получены в исследовании с проведением тромбоэластографии больным тяжелой степенью СОАС. На фоне 2-недельной СИПАП-терапии достоверно снизились показатели прочности сгустка крови (¿=0,019) и индекс свертываемости (¿=0,014) [47].

Несомненно, вязкость цельной крови и плазмы повышается при СОАС. Большинство исследований показывает положительное влияние СИПАП-терапии на данные параметры реологии крови, однако продолжительность СИПАП-терапии должна быть не менее 5 ночей.

-Фибриноген

Фибриноген является белком острой фазы воспаления и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [48, 49]. Фибриноген, преобразовываясь в нерастворимый фибрин, участвует в III этапе образования тромба, а также влияет на агрегацию эритроцитов и реологию крови [50].

Исследования, изучавшие возможную связь между СОАС и повышением фибриногена получили довольно противоречивые результаты. №ЫН

15

L. и Steiner S. в двух проспективных работах, охвативших 160 пациентов, обнаружили повышенные уровни фибриногена у пациентов с СОАС [41, 42]. В другом исследовании Wessendorf T.E. и соавт. провели ПСГ 113 пациентам (82 мужчины, 31 женщина в возрасте 58±11,1 лет), перенесшим острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу [51]. СОАС отсутствовал у 44 больных, 42 имели СОАС легкой степени тяжести (5<ИАГ<15) и 27 имели среднюю и тяжелую степень СОАС (ИАГ>15). Уровни фибриногена положительно коррелировали с индексом десатурации (ИД) (r=0,24, р= 0,007), максимальной длительностью апноэ (г=0,18, р=0,049) и отрицательно коррелировали со средней минимальной SpO2 (r= -0,41, р<0,001). Коэффициенты корреляции были несколько выше при исключении пациентов с инсультом кардио-эмболического происхождения. По данным множественной линейной регрессии минимальная средняя SpO2 и пол являлись независимыми предикторами уровня фибриногена. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни фибриногена могут быть патофизиологическим звеном между СОАС и развитием инсульта. Однако в двух других рандомизированных исследованиях Robinson G.V. и Saletu M. и соавт. выявили, что уровни фибриногена у пациентов с СОАС были в пределах нормальных значений и СИПАП-терапия не оказала на них значимого влияния [52, 53].

Только два исследования выявили снижение уровня фибриногена на фоне СИПАП-терапии, другие работы не обнаружили никаких изменений после четырех недель, двух месяцев и шести месяцев лечения [40, 52, 54-56].

Данные неоднозначные результаты могут быть связаны с малыми размерами и неоднородностью выборок исследуемых, различием в тяжести СОАС и степенях гипоксемии, сопутствующими заболеваниями у обследуемых, а также с недостаточным контролем приверженности больных к СИПАП-терапии. В целом, большинство исследований продемонстрировало увеличение уровня фибриногена у пациентов с СОАС, однако по эффектам СИПАП-терапии результаты противоречивы.

-Гематокрит

Гематокрит играет важную роль в системе гемостаза, влияя на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Повышенный уровень гематокрита часто выявляется у людей, живущих в условиях высокогорья [57]. Связано это с адаптационным механизмом, компенсирующим снижение парциального давления кислорода повышенным уровнем гематокрита.

Choi J.B. и соавт. отобрали 263 пациента (189 мужчин и 74 женщины) с подозрением на СОАС и провели полисомнографическое исследование [58]. Было выявлено, что больные с СОАС тяжёлой степени имели значительно более высокие значения гематокрита, чем пациенты со средней, легкой степенью СОАС и отсутствием СОАС. Тем не менее только один пациент с тяжелым СОАС имел уровень гематокрита, соответствующий диагнозу полицитемии. Уровни гематокрита достоверно коррелировали с индексом массы тела (ИМТ), АД, ИАГ, процентом времени при SpO2 ниже 90% и со средним значением SpO2. Множественный линейный регрессионный анализ показал, что уровень SpO2, ИАГ и процент времени при SpO2 ниже 90% были значимыми предикторами уровня гематокрита. В другой работе Hoffstein V. и соавт. выявили прямую корреляцию между степенью тяжести СОАС и уровнем гематокрита [59]. Подобные результаты были получены и в ряде менее масштабных исследований, однако, развития клинической полицитемии при СОАС не было выявлено ни в одной из этих работ [42, 60, 62].

В трех исследованиях, изучавших на 99 пациентах с СОАС динамику

гематокрита на фоне СИПАП-терапии одна ночь эффективной СИПАП-

терапии достоверно снизила уровень гематокрита в среднем на 1,9% [60-62].

Более выраженное снижение гематокрита продемонстрировали исследования

с увеличением продолжительности СИПАП-терапии на один месяц (с

59,1±4,2% до 44,0±4,8%) и три месяца (с 46,2±2% до 43±3%) [54, 63]. Однако

Tazbirek M. и Reinhart W.H. и соавт. в двух исследованиях достоверной

динамики гематокрита на фоне СИПАП-терапии не выявили [43, 45]. Стоит

отметить, что в вышеописанных работах было включено ограниченное число

17

неоднородных по возрасту, массе тела и наличию сопутствующих заболеваний пациентов.

- Агрегация эритроцитов

При постоянном уровне гематокрита и низких скоростях сдвига агрегация эритроцитов становится основным фактором, влияющим на вязкость крови [64]. По данным нескольких исследований этот параметр может быть использован как маркер активности хронического воспаления у больных с высоким риском тромботических осложнений [65, 66].

В настоящее время проведены единичные работы, изучавшие агрегацию эритроцитов у больных с СОАС. Ре^ N. и соавт. (2008г.) сравнили показатели крови у 79 больных с СОАС и 1079 исследуемых без клинических признаков СОАС. В группе с СОАС отмечено достоверное повышение агрегации эритроцитов, а также выявлена прямая корреляция между уровнями высокочувствительного с-реактивного белка с параметром агрегации эритроцитов [67]. В 2009г. ТагЫгек М. и соавт. получили данные о снижении уровня агрегации эритроцитов на фоне СИПАП-терапии [45]. В недавнем исследовании Sinnapah S. и соавт. (2015г.) также выявили увеличение показателей агрегации эритроцитов у больных с СОАС с положительной корреляцией между ИАГ и ИМТ. Однако многофакторный анализ показал, что более значимым предиктором агрегации эритроцитов был ИМТ, нежели ИАГ [68].

1.3.Факторы свертывания крови и Д-димер

Факторы свертывания крови: XII (проконвертин), УПа (фактор Хагемана), УШ (антигемофильный фактор), II (тромбин), фактор фон Виллебранда и Д-димер - компоненты каскада коагуляции.

В конце XX века было проведено проспективное исследование, охватившее 5888 мужчин и женщин в возрасте старше 65 лет [69]. Изучался риск сосудистых катастроф у пожилых людей в зависимости от уровня факторов свертывания крови. Фактор УШ был достоверно связан с ИБС

(относительный риск (ОР)=1,5) и общей смертностью у мужчин (ОР=1,8), и с инсультом/транзиторной ишемической атакой у женщин (ОР=1,4). Фактор УПа ассоциировался с возникновением стенокардии у мужчин (ОР=1,44) и с общей смертностью у женщин (ОР=0,66). Данные результаты подтверждают, что факторы свертывания крови У11а и VIII неотъемлемо связаны с риском сосудистых осложнений.

В таблице 2 приведены работы, изучавшие связь между факторами свертывания крови, Д-димером и СОАС.

Таблица 2. Факторы свертывания крови, Д-димер и СОАС

Исследова тели Число исследуемых СИПАП Результаты

Phillips СХ. и соавт. (2012)[40] 28 больных с СОАС тяжелой степени. Да После 2 месяцев СИПАП-терапии отмечено снижение утреннего уровня фВ и ночных уровней ф.УШ, ф.У.

Robinson &У. и соавт. (2004)[52] 220 больных с СОАС: 108 на эффективной СИПАП, 112 на плацебо СИПАП. Да У больных с СОАС выявлены повышенные уровни ф.Х11, FVIIа. При этом фВ в пределах нормальных значений. Нет достоверного эффекта от 1 месяца эффективной СИПАП терапии.

СЫп К. и соавт. (1998) [56] 15 больных с СОАС тяжелой степени. Да После 6 месяцев СИПАП-терапии уровень ф. УПа снизился. (с 141,1±11,7 до 110,7±6,2%, р <0,01)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бугаев Тимофей Дмитриевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Gastaut H., Tassinari C.A., Duron B. Etudes polygraphiques des manifestations episodique (hypnique et respiratoire) du syndrome de Pickwick. Rev Neurol 1965; 112: 56-79.

2. McGregor M.I., Block A.J., Ball W.C. Serious complications and sudden death in the Pickwickian syndrome. Johns Hopkins Med J 1970; 126-127: 279-295.

3. Guilleminault C., Eldridge F.L., Dement W.C. Insomnia with sleep apnea: a new syndrome. Science 197 Aug 31; 181(4102): 856-858.

4. Sullivan C.E., Issa F.G., Berthon-Jones M., et al., Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet. 1981 Apr 18;1(8225):862-5.

5. Parati G., Lombardi C., Hedner J., et al., Recommendations for the management of patients with obstructive sleep apnoea and hypertension. Eur Respir J. 2013 Mar;41(3):523-38. doi: 10.1183/09031936.00226711. Epub 2013 Feb 8.

6. Shahar E., Whitney. C.W., Redline S., et al., Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jan;163(1):19-25.

7. Young T., Finn L., Peppard P.E., Szklo-Coxe M., et al., Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. 2008 Aug;31(8):1071-8.

8. Lee J.E., Lee C.H., Lee S.J., et al., Mortality of Patients with Obstructive Sleep Apnea in Korea. J Clin Sleep Med. 2013 Oct 15;9(10):997-1002. doi: 10.5664/jcsm.3068.

9. Lavie P., Hoffstein V. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant hypertension. Sleep. 2001 Sep 15; 24 (6): 721-5.

10.Grote L., Hedner J., Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2000 Jun;18(6):679-85.

11.Khan А., Nimesh K.P., Daniel J., et al., Resistant Hypertension and Obstructive Sleep Apnea, International Journal of Hypertension, vol. 2013, Article ID 193010.

12.Fren| S., Tudorache V., Ardelean C., et al., Sleep apnea syndrome - cause of resistance to treatment of arterial hypertension. Pneumologia. 2011 Oct-Dec;60(4):202-7.

13.Logan A.G., Perlikowski S.M., Mente A., et al., High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens. 2001 Dec;19(12):2271-7.

14.Szygula-Jurkiewicz B., Hudzik B., Nowak J., et al., Sleep apnea syndrome in patients with chronic heart failure. Wiad Lek. 2004;57(3-4): 161-5.

15.Naughton M.T., Bradley T.D. Sleep apnea in congestive heart failure. Clin Chest Med. 1998 Mar;19(1):99-113.

16.Mehra R., Benjamin E.J., Shahar E., et al., Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 15;173(8):910-6.

17.Gami A.S., Pressman G., Caples S.M., et al., Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004 Jul 27;110(4):364-7.

18.Monahan K., Brewster J., Wang L., et al., Relation of the severity of obstructive sleep apnea in response to anti-arrhythmic drugs in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol. 2012 Aug 1;110(3):369-72.

19.Шахматов И.И. и др. «Состояние системы гемостаза при различных видах гипоксического воздействия». БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 30, № 2, 2010г. с. 131-138.

20.Jennum P., Sjol A. Epidemiology of snoring and obstructive sleep apnoea in the Dannish population age 30-60. J Sleep Res 1992; 1 : 240-244.

21.Young T., Zaccaro D., Leder R. et al. Prevalence and correlates of sleep disordered breathing in the Wisconsin sleep cohort study. Am Rev Respir Dis 1991 ; 143 : A380.

22.Stradling J.R., Crosby J.H. Predictors and prevalence of obstructive sleep apnoea and snoring in 1001 middle aged men. Thorax. 1991 Feb;46(2):85-90.

23.Marin J.M., Gascon J.M., Carrizo S., et.al., Prevalence of sleep apnoea syndrome in the Spanish adult population. Int J Epidemiol. 1997 Apr;26(2):381-6.

24.Quintana-Gallego E., Carmona-Bernal C., Capote F., et al., Gender differences in obstructive sleep apnea syndrome: a clinical study of 1166 patients. Respir Med 2004;98:984-9.

25.Wild S., Roglic G., Green A., et al., Global prevalence of diabetes estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes care. May 2004. Volume 27, number 5. 1053.

26.Zhang W., Chen X., Ma L., et. al., Epidemiology of bronchial asthma and asthma control assessment in Henan Province, China. Transl Respir Med. 2014 Mar 5;2:5. doi: 10.1186/2213-0802-2-5. eCollection 2014.

27.Lindberg E., Elmasry A., Gislason T. Evolution of sleep apnea syndrome in sleepy snorers: a population-based prospective study. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jun;159(6):2024-7.

28.Davies R.J., Stradling J.R. The epidemiology of sleep apnoea. Thorax 1996; 51: S65-S70. doi: 10.1136/thx.51.Suppl_2.S65.

29.Bliwise D.L., Bliwise N.G., Partinen M., et al., Sleep apnea and mortality in an aged cohort. Am J Public Health. 1988 May;78(5): 544-7

30.Shochat T., Pillar G. Sleep apnoea in the older adult: pathophysiology, epidemiology, consequences and management. Drugs Aging. 2003;20(8):551-60.

31.Quinnell T.G., Smith I.E. Obstructive sleep apnoea in the elderly: recognition and management considerations. Drugs Aging. 2004;21(5):307-22.

32.Lindberg E. Epidemiology of OSA. EurRespir Mon, 2010, 50 - pp.51-68.

33.Ancoli-Israel S. Sleep apnea in older adults. Journal of American Geriatric Society 1991; 39 : 258-63.

34.Lavie P., Herer P., Peled R., et al., Mortality in sleep apnea patients: a multivariate analysis of risk factors. Sleep 1995;18:149-57.

35.Mant A., King M., Saunders N.A., et al., Four-year follow-up of mortality and sleep-related respiratory disturbance in non-demented seniors. Sleep 1995;18:433-8.

36.Lindberg E., Janson C., Svardsudd K., et al., Increased mortality among sleepy snorers: a prospective population based study. Thorax 1998;53:631-7.

37.Пальман А.Д. Синдром обструктивного апноэ во сне в клинике внутренних болезней/ Под ред. Синопальникова А. И. - М., 2007. - 13-15 с.

38.Peng Y., Liao W., Chung W., et al., Association between obstructive sleep apnea and deep vein thrombosis / pulmonary embolism: a population-based retrospective cohort study. Thromb Res 2014;34:340-5.

39.Bosanquet J., Bade B., Zia M., et al., Patients with venous thromboembolism appear to have higher prevalence of obstructive sleep apnea than the general population. Clin Appl Thromb Hemost. 2011 Nov-Dec;17(6):E119-24.

40.Phillips C.L., McEwen B.J., Morel-Kopp M.C., et al., Effects of continuous positive airway pressure on coagulability in obstructive sleep apnoea: a randomised, placebo-controlled crossover study. Thorax. 2012 Jul;67(7):639-44.

41.Steiner S., Jax T., Evers S., et al., Altered blood rheology in obstructive sleep apnea as a mediator of cardiovascular risk. Cardiology. 2005;104(2):92-6. Epub 2005 Jul 7.

42.Nobili L., Schiavi G., Bozano E., et al., Morning increase of whole blood viscosity in obstructive sleep apnea syndrome. Clin Hemorheol Microcirc. 2000;22(1):21-7.

43.Reinhart W.H., Oswald J., Walter R., et al., Blood viscosity and platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome treated with nasal continuous positive airway pressure. Clin Hemorheol Microcirc. 2002;27:201-7.

44.Dikmenoglu N., Cift?i B., Ileri E., et al., Erythrocyte deformability, plasma viscosity and oxidative status in patients with severe obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med. 2006 Apr;7(3):255-61.

45.Tazbirek M., Slowinska L., Skoczynski S., et al., Short-term continuous positive airway pressure therapy reverses the pathological influence of obstructive sleep apnea on blood rheology parameters. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 2009, 41(4):241-249.

46.Guardiola J.J., Matheson P.J., Clavijo L.C., et al., Hypercoagulability in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2001;2:517-23.

47.Toukh M., Pereira E.J., Falcon B.J., et al., CPAP reduces hypercoagulability, as assessed by thromboelastography, in severe obstructive sleep apnoea. 2012 Sep 30;183(3):218-23.

48.Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., et al., Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA. 1987;258:1183-6.

49.Fibrinogen Studies Collaboration, Danesh J., Lewington S., et al., Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: An individual participant meta-analysis. JAMA. 2005;294:1799-809.

50.Assayag E., Bornstein N., Shapira I., et al., Inflammation-sensitive proteins and erythrocyte aggregation in atherothrombosis. Int J Cardiol. 2005 Feb 15;98(2):271-6.

51.Wessendorf T.E., Thilmann A.F., Wang Y.M., et al., Fibrinogen levels and obstructive sleep apnea in ischemic stroke. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Dec;162(6):2039-42.

52.Robinson G.V., Pepperell J.C., Segal H.C., et al., Circulating cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnoea: Data from randomised controlled trials. Thorax. 2004;59:777-82

53.Saletu M., Nosiska D., Kapfhammer G., et al., Structural and serum surrogate markers of cerebrovascular disease in obstructive sleep apnea (OSA): Association of mild OSA with early atherosclerosis. J Neurol. 2006;253:746-52.

54.Zhang X., Yin K., Wang H., et al., Effect of continuous positive airway pressure treatment on elderly Chinese patients with obstructive sleep apnea in the prethrombotic state. Chin Med J (Engl). 2003 Sep;116(9):1426-8.

55.Comondore V.R., Cheema R., Fox J., et al., The impact of CPAP on cardiovascular biomarkers in minimally symptomatic patients with obstructive sleep apnea: A pilot feasibility randomized crossover trial. Lung. 2009;187:17-22.

56.Chin K., Kita H., Noguchi T., et al., Improvement of factor VII clotting activity following long-term NCPAP treatment in obstructive sleep apnoea syndrome. QJM. 1998;91:627-33.

57.Zubieta-Calleja G.R., Paulev P.E., Zubieta-Calleja L., et al., Altitude adaptation through hematocrit changes. J Physiol Pharmacol. 2007

58.Choi J.B., Loredo J.S., Norman D., et al., Does obstructive sleep apnea increase hematocrit? Sleep Breath.2006;10:155-60.

59.Hoffstein V., Herridge M., Mateika S., et al., Hematocrit levels in sleep apnea. Chest.1994;106:787-91.

60.Krieger J., Sforza E., Barthelmebs M., et al., Overnight decrease in hematocrit after nasal CPAP treatment in patients with OSA. Chest. 1990;97:729-30.

61.Krieger J., Sforza E., Delanoe C., et al., Decrease in haematocrit with continuous positive airway pressure treatment in obstructive sleep apnoea patients. Eur Respir J. 1992;5:228-33.

62.Chin K., Ohi M., Kita H., et al., Effects of NCPAP therapy on fibrinogen levels in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:1972-6.

63.Saarelainen S., Hasan J., Siitonen S., et al., Effect of nasal CPAP treatment on plasma volume, aldosterone and 24-h blood pressure in obstructive sleep apnoea. J Sleep Res. 1996;5:181-5.

64.Kitamura H., Sigel B., Machi J., et al., Roles of hematocrit and fibrinogen in red cell aggregation determined by ultrasonic scattering properties. Ultrasound Med Biol. 1995;21(6):827-32.

65.Turczynski B. Wlasciwosci reologiczne krwi i ich rola.W: Jaroszyk F. (red.). Biofizyka. Warszawa: PZWL, 2001;598-604.

66.Berliner S., Rogowski O., Aharonov S., et al., Erythrocyte adhesiveness/aggregation: a novel biomarker for the detection of low-grade internal inflammation in individuals with atherothrombotic risk factors and proven vascular disease. Am Heart J. 2005 Feb;149(2):260-7.

67.Peled N., Kassirer M., Kramer M.R., et al., Increased erythrocyte adhesiveness and aggregation in obstructive sleep apnea syndrome. Thromb Res. 2008;121(5):631-6.

68.Sinnapah S., Cadelis G., Waltz X., et al., Overweight explains the increased red blood cell aggregation in patients with obstructive sleep apnea. Clin Hemorheol Microcirc. 2015;59(1):17-26.

69.Tracy R.P., Arnold A.M., Ettinger W., et al., The relationship of fibrinogen and factors VII and VIII to incident cardiovascular disease and death in the elderly: results from the cardiovascular health study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Jul;19(7):1776-83.

70.De Meyer S.F., Deckmyn H., Vanhoorelbeke K., et al., von Willebrand factor to the rescue. Blood. 2009 May 21;113(21):5049-57. doi: 10.1182/blood-2008-10-165621. Epub 2009 Mar 24.

71.Grundt H., Nilsen D.W., Hetland 0. et al., Activated factor 12 (FXIIa) predicts recurrent coronary events after an acute myocardial infarction. Am Heart J. 2004 Feb;147(2):260-6.

72.Sonneveld M.A., Cheng J.M., Oemrawsingh R.M., et al., Von Willebrand factor in relation to coronary plaque characteristics and cardiovascular outcome. Results of the ATHEROREMO-IVUS study. Thromb Haemost. 2015 Mar;113(3):577-84.

73.Lind M., Johansson L., Nilsson T.K., et al., von Willebrand activation factor as a marker of mortality, cardiovascular events, and bleeding complications in patients treated with oral anticoagulants. Thromb Res. 2015 Nov;136(5):878-82.

74.Takano K., Yamaguchi T., Uchida K. Markers of a hypercoagulable state following acute ischemic stroke. Stroke. 1992;23:194-8.

75.Wannamethee S.G., Whincup P.H., Lennon L., et al., Associations between fibrin D-dimer, markers of inflammation, incident self-reported mobility limitation, and all-cause mortality in older men. J Am Geriatr Soc. 2014 Dec;62(12):2357-62. doi: 10.1111/jgs. 13133.

76.Folsom A.R., Gottesman R.F., Appiah D., et al., Plasma d-Dimer and Incident Ischemic Stroke and Coronary Heart Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke. 2016 Jan;47(1):18-23. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011035. Epub 2015 Nov 10.

77.Erkol A., Oduncu V., Turan B., et al., The value of plasma D-dimer level on admission in predicting no-reflow after primary percutaneous coronary intervention and long-term prognosis in patients with acute ST segment elevation myocardial

infarction. J Thromb Thrombolysis. 2014 Oct;38(3):339-47. doi: 10.1007/s11239-013-1044-3.

78.von Kanel R., Loredo J.S., Powell F.L., et al., Short-term isocapnic hypoxia and coagulation activation in patients with sleep apnea. Clin Hemorheol Microcirc. 2005;33:369-77.

79.von Kanel R., Le D.T., Nelesen R.A., et al., The hypercoagulable state in sleep apnea is related to comorbid hypertension. J Hypertens. 2001;19:1445-51.

80.von Kanel R., Loredo J.S., Ancoli-Israel S., et al., Association between sleep apnea severity and blood coagulability: Treatment effects of nasal continuous positive airway pressure. Sleep Breath.2006;10:139-46.

81. Shitrit D., Peled N., Shitrit A.B., et al., An association between oxygen desaturation and D-dimer in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Thromb Haemost. 2005;94:544-7.

82.Junker R., Heinrich J., Schulte H., et al., Coagulation factor VII and the risk of coronary heart disease in healthy men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:1539-44.

83.Bigalke B., Schuster A., Sopova K., et al., Platelets in atherothrombosis--diagnostic and prognostic value of platelet activation in patients with atherosclerotic diseases. Curr Vasc Pharmacol. 2012 Sep;10(5):589-96.

84.Shimizu M., Kamio K., Haida M., et al., Platelet activation in patients with obstructive sleep apnea syndrome and effects of nasal-continuous positive airway pressure. Tokai J Exp Clin Med. 2002 Dec;27(4): 107-12.

85.Sanner B.M., Konermann M., Tepel M., et al., Platelet function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 2000;16:648-52.

86.Eisensehr I., Ehrenberg B.L., Noachtar S., et al,. Platelet activation, epinephrine, and blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome. Neurology. 1998 Jul;51(1): 18895.

87.Hui D.S., Ko F.W., Fok J.P., et al., The effects of nasal continuous positive airway pressure on platelet activation in obstructive sleep apnea syndrome. Chest. 2004 May; 125(5): 1768-75.

88.Geiser T., Buck F., Meyer B.J., et al., In vivo platelet activation is increased during sleep in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Respiration. 2002;69(3):229-34.

89.Rangemark C., Hedner J.A., Carlson J.T., et al., Platelet function and fibrinolytic activity in hypertensive and normotensive sleep apnea patients. Sleep. 1995;18:188-94.

90.Saigo M., Hsue P.Y., Waters D.D. Role of thrombotic and fibrinolytic factors in acute coronary syndromes. Prog Cardiovasc Dis. 2004;46:524-38.

91.Thogersen A.M, Jansson J-H., Boman K., et al., High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: Evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. Circulation. 1998;98:2241-7.

92.Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med. 2000;342:1792-801.

93.Eren M., Painter C.A., Atkinson J.B, et al., Age-dependent spontaneous coronary arterial thrombosis in transgenic mice that express a stable form of human plasminogen activator inhibitor-1. Circulation. 2002;106:491-6.

94.Scheer F.A., Shea S.A. Human circadian system causes a morning peak in prothromboticplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) independent of the sleep/wake cycle. Blood. 2014 Jan 23;123(4):590-3. doi: 10.1182/blood-2013-07-517060. Epub 2013 Nov 7.

95.Cushman M., Lemaitre R.N., Kuller L.H., et al., Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly. The Cardiovascular Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 19 1999:493-498.

96.Redondo M, Carroll V.A., Mauron T., et al., Hemostatic and fibrinolytic parameters in survivors of myocardial infarction: a low plasma level of plasmin-alpha2-antiplasmin complex is an independent predictor of coronary re-events. Blood Coagul Fibrinolysis. 12 2001:17-24.

97.Feinberg W., Macy E., Cornell E., et al., Plasmin-alpha2-antiplasmin complex in patients with atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Thromb Haemost. 1999 Jul;82(1):100-3

98.Folsom A.R., Delaney J.A., Lutsey P.L., et al., Associations of factor VIIIc, D-dimer, and plasmin-antiplasmin with incident cardiovascular disease and all-cause mortality. Am J Hematol. 2009 Jun;84(6):349-53. doi: 10.1002/ajh.21429.

99.Morange P.E., Bickel C., Nicaud V., et al., Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26 2006:2793-2799. Epub 2006 Oct 5.

100. Schoebel F.C., Peters A.J., Kreis I., et al., Relevance of hemostasis on restenosis in clinically stable patients undergoing elective PTCA. Thromb Res. 122 2008:229-236.

101. Bergsdorf N., Nilsson T., Wallen P. An enzyme linked immunosorbent assay for determination of tissue plasminogen activator applied to patients with thromboembolic disease. Thromb Haemost.1983 Oct 31;50(3):740-744.

102.Nordenhem A., Wiman B. Tissue plasminogen activator (tPA) antigen in plasma: correlation with different tPA/inhibitor complexes. Scand J Clin Lab Invest. 58 1998:475-483.

103. Wiman B. Predictive value of fibrinolytic factors in coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 230 1999:23-31.

104. May M., Lawlor D.A., Patel R., et al., Associations of von Willebrand factor, fibrin D-dimer and tissue plasminogen activator with incident coronary heart disease: British Women's Heart and Health cohort study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 14 2007:638-645.

105. Gram J., Bladbjerg E.M., Moller L., et al., Tissue-type plasminogen activator and C-reactive protein in acute coronary heart disease. A nested case-control study. J Intern Med. 247 2000:205-212.

106.Pradhan A.D., LaCroix A.Z., Langer R.D., et al., Tissue plasminogen activator antigen and D-dimer as markers for atherothrombotic risk among healthy postmenopausal women. Circulation. 110 2004:292-300.

107.Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G., et al., Endogenous tissue plasminogen activator and risk of recurrent cardiac events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. Atherosclerosis. 206 2009:551-555.

108.Lee C.W., Ahn J.M., Park D.W., et al., Tissue plasminogen activator on admission is an important predictor of 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty. Atherosclerosis. 196 2008:327-332.

109. Soeki T., Tamura Y., Shinohara H., et al., Plasma concentrations of fibrinolytic factors in the subacute phase of myocardial infarction predict recurrent myocardial infarction or sudden cardiac death. Int J Cardiol. 85 2002:277-283.

110.Nordenhem A., Leander K., Hallqvist J., et al., The complex between tPA and PAI-1 : risk factor for myocardial infarction as studied in the SHEEP project. Thromb Res. 116 2005:223-232.

111.Johansson L., Jansson J., Boman K., et al., Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000 Jan;31(1):26-32.

112.Ifergane G., Ovanyan A., Toledano R., et al., Obstructive Sleep Apnea in Acute Stroke: A Role for Systemic Inflammation. Stroke. 2016 May;47(5):1207-12. doi: 10.1161 /STR0KEAHA.115.011749. Epub 2016 Apr 12.

113.Ishikawa J., Hoshide S., Eguchi K., et al., Increased low-grade inflammation and plasminogen-activator inhibitor-1 level in nondippers with sleep apnea syndrome. J Hypertens. 2008 Jun;26(6):1181-7.

114. von Kanel R., Loredo J.S., Ancoli-Israel S., et al., Elevated plasminogen activator inhibitor 1 in sleep apnea and its relation to the metabolic syndrome: An investigation in 2 different study samples. Metabolism. 2007;56:969-76

115. von Kanel R., Natarajan L., Ancoli-Israel S., et al., Day/night rhythm of hemostatic factors in obstructive sleep apnea. Sleep. 2010;33:371-7.

116.Zamarron C., Ricoy J., Riveiro A., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 in obstructive sleep apnea patients with and without hypertension. 2008 May-Jun;186(3):151-6.

117.Borratynska A., Stopyra-Pach K., Fil K., et al., Impaired plasma clot lysis and its determinants in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016 May 10.

118.Bagai K., Muldowney J.A., Song Y., et al., Circadian Variability of Fibrinolytic Markers and Endothelial Function in Patients with Obstructive Sleep Apnea Sleep. Sleep. 2014 Feb 1;37(2):359-67. doi: 10.5665/sleep.3414.

119.Wang Y., Yang H., Dong M. Study on the levels of C-reactive protein and fibrinolytic activity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. 2004 Mar;18(3): 147-8.

120. Steffanina A., Proietti L., Antonaglia C., et al., The Plasminogen System and Transforming Growth Factor-ß in Subjects With Obstructive Sleep Apnea Syndrome: Effects of CPAP Treatment. Respir Care. 2015 Nov;60(11):1643-51. doi: 10.4187/respcare.03571. Epub 2015 Aug 18.

121.Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al., 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1281-357. doi: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc.

122.Ageeva N.V. The state of peripheral hemodynamics, microcirculation and rheological properties of blood in patients with familial hypercholesterolemia on medical and extracorporeal treatment. Author's abstract. Moscow, 1998. - p. 26

123. Stradling J.R. Handbook of sleep-related breathing disorders //Published Oxford. -New York: Oxford University Press. - 1993. - p. 296

124.RU 2412644 C1 MPK A61B 5/00 (2006.01). Method for determination of indications for polysomnography in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Litvin A.Y., Chazova I.E., Danilov N.M., Elfimova E.M./Proprietor: Federal'noe Gosudarstvennoe Uchrezhdenie "Rossijskij kardiologicheskij nauchnoproizvodstvennyj kompleks Federal'nogo agentstva po vysokotekhnologichnoj meditsinskoj pomoshchi"(RU) - № 2009136052/14; 29.09.2009; publ. 27.02.2011, Bull. № 6.

125.Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Archives of Internal Medicine. 1989;149(7): 1514-1520.

126. Wilcox I., McNamara S.G., Collins F.L., et al., "Syndrome Z": the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax. 1998 Oct; 53(Suppl 3): S25-S28.

127.Russo I. Review Article: The Prothrombotic Tendency in Metabolic Syndrome: Focus on the Potential Mechanisms Involved in Impaired Haemostasis and Fibrinolytic Balance. Scientifica (Cairo). 2012;2012:525374. doi: 10.6064/2012/525374. Epub 2012 Aug 30

128. Shamsuzzaman A., Amin R.S., Calvin A.D., et al., Severity of Obstructive Sleep Apnea is Associated with Elevated Plasma Fibrinogen in Otherwise Healthy Patients. Sleep Breath. 2014 Dec;18(4):761-6. doi: 10.1007/s11325-014-0938-4. Epub 2014 Feb 9.

129.Razavian S., Del Pino M., Simon A., et al., Increase in erythrocyte disaggregation shear stress in hypertension. Hypertension. 1992 Aug;20(2):247-52.

130.Letcher R., Chien S., Pickering T., et al., Direct relationship between blood pressure and blood viscosity in normal and hypertensive subjects. Role of fibrinogen and concentration. Am J Med. 1981 Jun;70(6):1195-1202.

131. Sharp J.T., Druz W.S., D'Souza V., et al., Effect of metabolic acidosis upon sleep apnea. Chest. 1985 May;87(5):619-24.

132.Prabhakar N.R. Sleep apneas. An oxidative stress? Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:859-860.

133. Suzuki Y.J., Jain V., Park A.M., et al., Oxidative stress and oxidant signaling in obstructive sleep apnea and associated cardiovascular diseases. Free Radical Biol Med. 2006;40:1683-1692. Epub 2006 Feb 2.

134. Schulz R., Mahmoudi S., Hattar K., et al., Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea. Impact of continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:566-570.

135.Narkiewicz K., Somers V.K. The sympathetic nervous system and obstructive sleep apnea: implications for hypertension. J Hypertens. 1997 Dec;15(12 Pt 2): 1613-9.

136. Solin P., Kaye D.M., Little P.J., et al., Impact of sleep apnea on sympathetic nervous system activity in heart failure. Chest. 2003 Apr;123(4): 1119-26.

137.Aleksander S. Paul C. Microcirculation and Hemorheology Annu Rev Fluid Mech. 2005 Jan 1; 37: 43-69.

138. Guiraudou M., Varlet-Marie E., Raynaud de Mauverger E., et al., Obesity-related increase in whole blood viscosity includes different profiles according to fat localization. Clin Hemorheol Microcirc. 2013;55(1):63-73. doi: 10.3233/CH-131690.

139. Vayá A., Hernández-Mijares A., Bonet E., et al., Association between hemorheological alterations and metabolic syndrome. Clin Hemorheol Microcirc. 2011;49(1-4):493-503. doi: 10.3233/CH-2011-1499.

140.Le Devehat C., Khodabandehlou T., Dougny M. Hemorheological parameters in isolated obesity Diabete Metab. 1992 Jan-Feb;18(1):43-7.

141.Wiewiora M., Piecuch J., Glück M., et al., The effects of weight loss surgery on blood rheology in severely obese patients. Surg Obes Relat Dis. 2015 Nov-Dec;11(6):1307-14. doi: 10.1016/j.soard.2015.01.025. Epub 2015 Feb 7.

142.Peromaa-Haavisto P., Tuomilehto H., Kössi J., et al., Prevalence of Obstructive Sleep Apnoea Among Patients Admitted for Bariatric Surgery. A Prospective Multicentre Trial. Obes Surg. 2016 Jul;26(7):1384-90. doi: 10.1007/s11695-015-1953-7.

143. Quintas-Neves M., Preto J., Drummond M. Assessment of bariatric surgery efficacy on Obstructive Sleep Apnea (OSA). Rev Port Pneumol (2006). 2016 Nov -Dec;22(6):331-336. doi: 10.1016/j.rppnen.2016.05.006. Epub 2016 Jun 20.

144.Xu X., Yu L., Chen Z. Effect of erythrocyte aggregation on hematocrit measurement using spectral-domain optical coherence tomography. IEEE Trans Biomed Eng. 2008 Dec;55(12):2753-8. doi: 10.1109/TBME.2008.2002134.

145. Deng L.H., Barbenel J.C., Lowe G.D. Influence of hematocrit on erythrocyte aggregation kinetics for suspensions of red blood cells in autologous plasma. Biorheology. 1994 Mar-Apr;31(2):193-205.

146. Narvaez P.A., Mohrenberger C.J., Baena E.M., et al., Erythrocytosis in patients with obstructive sleep apnea. European Respiratory Journal. 2014 44: P2210.

147.Nadeem R., Singh M., Nida M., et al., Effect of CPAP Treatment for Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome on Lipid Profile: A Meta-Regression Analysis. J Clin Sleep Med. 2014 Dec 15;10(12):1295-302. doi: 10.5664/jcsm.4282.