Малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 как потенциальные психофармакологические средства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Базиленко, Иллона Борисовна

• Базиленко, Иллона Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Базиленко, Иллона Борисовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОЗДАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МАЛЫХ ДОЗ АНТИТЕЛ К ЭНДОГЕННЫМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ СУБСТАНЦИЯМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общая идеология исследований эффектов антител к эндогенным биологически активным субстанциям.

1.2. Нейроспецифический белок S-100.

1.3. Физиологические и фармакологические эффекты антител к белку S-100 (пропротена-100).

1.4. Клинические эффекты пропротена

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные исследования на животных.

2.1.1. Выбор животных.

2.1.2. Выращивание животных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции.

2.1.2. Вживление электродов в структуры мозга.

2.1.4. Методы самораздражения мозга у крыс.

2.1.5. Исследование поведения крыс в «открытом поле».

2.1.6. Исследование поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте.

2.2. Клинические исследования применения антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100).

2.2.1. Клиническое исследование пропротена-100 в постабстинентном периоде у больных со сформировавшейся алкогольной зависимостью.

2.2.2. Клиническое исследование пропротена-100 в качестве анксиолитического средства у больных с тревожными расстройствами.

2.3. Статистическая обработка полученных материалов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Экспериментальные исследования влияния антител к белку S-100 (пропротена-100) на проявления двигательного и эмоционального поведения крыс.

3.1.1. Влияние антител к белку S-100 (пропротена-100) на двигательную активность и эмоциональное поведение крыс в «открытом поле».

3.1.2. Влияние антител к белку S-100 (пропротена-100) на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте.

3.1.3. Влияние антител к белку S-100 (пропротена-100) на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс.

3.2. Данные клинического исследования эффективности пропротена-100 в постабстинентный период в процессе формирования терапевтической ремиссии у больных алкогольной зависимостью

3.3. Данные клинического исследования эффективности пропротенаи диазепама при тревожных расстройствах.

3.3.1. Объективная оценка эффективности терапии.

3.3.2. Субъективная оценка эффективности терапии пациентами и врачами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 как потенциальные психофармакологические средства»

Актуальность исследования И.П.Ашмарин (1997) одним из первых высказал идею о регуляторной роли аутоантител к структурным и функциональным белкам и пептидам организма. Позже было показано, что эффекты пептидов с малыми периодами полувыведения (до 10-20 мин) растягиваются до нескольких суток, а в форме аутоантител проявляют инверсные (противоположные ожидаемым) эффекты [Ашмарин И.П. и др., 2004]. Параллельно этому разрабатывалась концепция использования малых доз антител к ряду белков (S-100, ФНО-а, у-интерферону, эндотелиальной NO-синтазе), а также к гаптеновым субстанциям, таким как алкоголь и морфин, в качестве потенциальных лекарственных средств [Штарк М.Б. и др., 2002, 2005]. В частности, допускается, что малые и сверхмалые дозы афинно очищенных антител могут запускать и запускают в настоящее время еще недостаточно изученные механизмы неспецифической сопротивляемости организма, что проявляется повышением иммунитета, противотревожным, антидепрессивным, эмоционально регулирующим действием, способностью снижать тягу к спиртному и наркотическим средствам. То есть, с точки зрения фармакологии, такие вещества в соответствующих дозах действуют как адаптогены. Был создан, экспериментально изучен и рекомендован к практическому применению препарат пропротен-100, представляющий смесь аллопатических и гомеопатических концентраций афинно очищенных антител к белку S-100. Основной рабочей дозой препарата является доза порядка 0,3x10"12 моль. Актуальность настоящего исследования определяется необходимостью экспериментального и клинического изучения спектра психофармакологической активности пропротена-100, представляющего перспективную разработку для применения в психиатрической и наркологической практике. Пропротен-100 в настоящее время применяется как лекарственное средство для лечения проявлений острого алкогольного абстинентного синдрома. Однако спектр его активности предполагает безусловное расширение показаний к применению данного препарата.

Цель исследования Экспериментальное и клиническое изучение психофармакологической активности препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100).

Задачи исследования:

1. Исследовать анксиолитическое действие малых доз антител к нейроспецифическому белку S-100 в эксперименте на крысах.

2. Исследовать психоактивирующее действие малых доз антител к нейроспецифическому белку S-100 в эксперименте на крысах.

3. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100), в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью.

4. Исследовать клиническую эффективность препарата, содержащего малые дозы антител к нейроспецифическому белку S-100 (пропротена-100), для лечения тревожных расстройств.

Научная новизна

Показано, что препарат, содержащий антитела к белку S-100 (пропротен-100), в эксперименте выявляет оригинальный спектр фармакологической активности, включающий сочетание анксиолитического (противотревожного) действия, сопоставимого с диазепамом, и психоактивирующего действия, сопостави-морго с классическим психостимулятором фенамином. В наркологической клинике показано, что пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных. Аналогично этому в психиатрической клинике монотерапия пропротеном-100 тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) в течение месяца выраженно снижает ситуационную тревожность. Эффект препарата связан с его терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активностью. По эффективности пропротен-100 не уступает диазепаму, но благоприятно отличается от него отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Данные по клинической эффективности пропротена-100 при алкогольной зависимости и тревожных расстройствах доказывают перспективность использования таких препаратов, как пропротен-100 в наркологии психиатрии, особенно с позиций минимального фармакологического вмешательства в организм пациента.

Научно-практическая значимость В результате проведенных исследований получены новые данные о спектре фармакологической активности препарата, содержащего антитела к белку S-100 (пропротена-100). В частности, показано, что пропротен-100 сочетает анксиоли-тическую активность с психоактивирующей, что является оригинальным и не имеет аналогов в современной фармакологии. Выраженность обоих эффектов сопоставима с классическими анксиолитиками (диазепам) и психостимуляторами (фенамин). Доказано, что пропротен-100 эффективен не только для купирования алкогольного абстинентного синдрома, но и в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Это открывает новые перспективы использования пропротена-100 для стабилизации ремиссий при алкоголизме. Кроме того, показано, что пропротен-100 эффективен для лечения тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения), причем его терапевтическая эффективность не уступает классическому анксиолитику диазепаму. При этом пропротен-100 не вызывает седации, миорелаксации, пристрастия и зависимости, что выгодно отличает его от классических транквилизаторов. Полученные данные позволяют рекомендовать пропротен-100 для лечения алкогольной зависимости и тревожных рас-ствойств как анксиолитическое и противоастеническое средство.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат на основе антител к белку S-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающим сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Степень выраженности анксиолитиеской активности пропротена-100 сопоставима с таковой диазепама, а психоактивирующей - психостимулятора фенамина.

2. Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

3. Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. По эффективности противотревожного действия пропротен-100 сопоставим с диазепамом. Пропротен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелакси-рующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗиСР РФ, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого Минобразования РФ. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на международном семинаре «The Progress at Biotechnology and Neurobiology - Integrative Medicine»

Хургада, Египет, 2004), 8-й международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004), 9-й научной конференции «Нейроиммунология-2004» (Санкт-Петербург, 2004), 2-й Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи «Врач-провизор-пациент» (Санкт-Петербург, 2004). По теме диссертации опубликованы 8 работ, включая 1 монографию, 3 журнальные статьи, и 4 тезисов.

Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова МО РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (включающей 3 раздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель содержит 170 наименований, в том числе 80 отечественных и 90 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Базиленко, Иллона Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Препарат на основе антител к белку S-100 (пропротен-100) обладает оригинальным спектром фармакологической активности, включающим сочетание анксиолитического и психоактивирующего действия. Анксиолитическое действие пропротена-100 проявляется в большей степени в форме стресс-протективного действия.

2. Психоактивирующее действие антител к белку S-100 (пропротена-100) выявляется как у интактных животных, так и в модельных экспериментах с социальной изоляцией и алкоголизацией. Степень психоактивирующего действия пропротена-100 сопоставима с таковой классического психостимулятора фенамина.

3. Пропротен-100 эффективен для становления ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Основной терапевтический эффект пропротена-100 связан преимущественно с устранением астенических и тревожно-депрессивных расстройств у таких больных.

4. Монотерапия тревожных расстройств (генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройство адаптации и неврастения) пропротеном-100 и диазепамом в течение месяца приводит к выраженному снижению ситуационной тревожности вследствие терапевтически достаточной анксиолитической и умеренной антиастенической активности препаратов. Существенных различий в эффективности пропротена-100 и диазепама в этом случае не наблюдается, хотя на первых этапах исследования диазепам выявляет более высокую анксиолитическую активность.

5. По спектру психотропной активности при тревожных состояниях пропротен-100 благоприятно отличается от диазепама отсутствием гипногенного и миорелаксирующего эффектов, не вызывает признаков развития привыкания или зависимости. Побочное действие в виде вялости и сонливости в наибольшей степени прослеживается при применении диазепама, что обусловило большое число исключения пациентов из исследования.

6. Терапевтическое действие пропротена-100 развивается более медленно, чем у диазепама, но со второй недели лечения различия между препаратами не были статистически значимы. Выраженный анксиолитический эффект пропротена-100 проявляется при приеме препарата в достаточно больших дозах (10-12 таблеток в сутки), тогда как при приеме диазепама - в умеренных дозах (2-3 таблетки в сутки).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оригинальный спектр фармакологической активности препарата антител к белку S-100 (пропротена-100), включающий сочетание противотревожного и психоактивирующего действия, позволяет рассматривать его в качестве перспективного фармакологического средства для лечения алкогольной зависимости и тревожных расстройств.

2. Пропротен-100 может быть рекомендован для стабилизации ремиссии в постабстинентном периоде у больных со сформированной алкогольной зависимостью (алкоголизмом II стадии). Курс лечения пропротеном-100 должен составлять не менее 1-1,5 месяцев.

3. Пропротен-100 эффективен и безопасен в качестве средства лечения тревожных расстройств. Препарат может быть рекомендован к использованию в психиатрической практике как в комплексной терапии тяжелых тревожных расстройств, так и виде монотерапии при легких формах тревожных расстройств. Это позволяет рассматривать препарат как перспективный ан-ксиолитик с минимальными побочными эффектами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Базиленко, Иллона Борисовна, 2005 год

1. Андрианов В.В., Гайнутдинов Х.Л., Гайнутдинова Т.Х., Мухамедшина Д.И., Штарк М.Б. Мембранотропные эффекты малых доз антител к белку S100 //Бюл. экспер. биол. мед. 2003. Прил. 1. С.24-27.

2. Андрианов В.В., Гайнутдинов Х.Л., Гайнутдинова Т.Х. и др. Мембранотропные эффекты малых доз антител к белку S-100 // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 59-66.

3. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Медицина, 1968.-548 с.

4. Ашмарин И.П. Аутоантитела регуляторы биохимических и физиологических процессов в здоровом организме. Место в филогенезе и среди других эндогенных регуляторов // Журн. эвол. биохим. и физиол. 1997. Т. 33. № 2. С. 228-233.

5. Ашмарин И.П., Данилова Р.А., Рудько О.И. и др. Долговременное действие пептиднгых регуляторов: отложенные и инверсные эффекты холецистоки-нина-4 и -3 // Мед. акад. журн. 2004. Т.4. №1. С.4-13.

6. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // Нейрохимия / Под ред. И.П.Ашмарина и П.В.Стукалова. М.: Ин-т биоорганич. химии РАМН, 1996. С.298-333.

7. Бохан Н.А., Аболонин А.Ф., Крылов Е.Н. и др. Сравнительная эффективность препарата «пропротен-100» при лечении больных алкоголизмом на этапе формирования терапевтической ремиссии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2003. Прил. 1. С. 91-96.

8. Бредбери М. (Bradbury М.) Концепция гематоэнцефалического барьера.: Пер. с англ. М.: Медицина, 1983.

9. Брехман И.И. Элеутерококк. Л.: Наука, 1968. 168 с.

10. Вальдман А. В., Бабаян Э. А., Звартау Э. Э. Психо-фармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988.

11. Вальдман А.В., Звартау Э.Э., Козловская М.М. Психофармакология эмоций. М.: Медицина, 1976. 328 с.

12. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: Наука. 1975. 332 с.

13. Володина О.П., Володина О.В., Эпштейн О.И. и др. Коррекция проявлений тревоги у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями препаратом Пропротен-100 // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУ Л, 2002. С. 136-139.

14. Воронина Т.А., Эпштейн О.И., Молодавкин Г.М. Сергеева С.А. Анксиоли-тическое действие пропротена при однократном и курсовом применении в сравнении с диазепамом // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 100-107.

15. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Анксиоли-тический эффект «Пропротена» в условиях наказуемого и ненаказуемого поведения //Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. Прил. 1. С. 31-33.

16. Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. ГАМК-ергическая система в реализации анксиолитического действия «Пропротена»: экспериментальное исследование // Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. Прил. 1. С.37-39.

17. Востриков В.В., Павленко В.П., Шабанов П.Д. Биохимические маркеры алкогольной и опиатной зависимости // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2004. Т.З. №3. С. 18-55.

18. Гофман А.Г., Граженский А.В., Крылов Е.Н. и др. Пропротен-100 при купировании алкогольного абстинентного синдрома // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 145-149.

19. Гофман А.Г., Пятницкая И.Н., Валентик Ю.В., Крылов Е.Н., Эпштейн О.И. Препарат «Пропротен-100» в купировании алкогольного абстинентного синдрома//Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. Прил. 1. С.86-90.

20. Григорьян Г.А. Исследование механизмов избегания при самостимуляции у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1976. Т. 26. Вып. 6. С. 1180-1187.

21. Давыдов А.Т., Базиленко И.Б., Шабанов П.Д. Пропротен-100 в лечении постабстинентных расстройств у больных с алкогольной зависимостью // Психофармакол. и биол. наркол. 2004. Т. 4. № 2. С. 656-662.

22. Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Семейство белков S100: краткая структурно-функциональная характеристика. Изоформы S100B в головном мозге // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 11-29.

23. Ерышев О. Ф., Рыбакова Т. Г. Динамика ремиссий при алкоголизме и про-тиворецидивное лечение. СПб: ПНИИ им. В. М. Бехтерева, 1996. 190 с.

24. Ерышев О. Ф., Рыбакова Т. Г., Шабанов П. Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия. СПб.: Элби, 2002. 192 с.

25. Иванец Н. Н. Лекции по наркологии. Изд. 3-е, перераб. и доп. М.: Мед-практика, 2001. 344 с.

26. Иванец Н. Н., Нойман И. Алкоголизм // Руководство по психиатрии / Под ред. Г. В. Морозова. В 2-х т. Т. 2. М.: Медицина, 1988. С. 113-143.

27. Крупицкий Е. М., Гриненко А. Я. Стабилизация ремиссий при алкоголизме. СПб.: Гиппократ, 1996. 96 с.

28. Крылов Е.Н. Психотропная активность препарата «пропротен-100» // Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. Прил. 1. С.97-101.

29. Лебедев А.А., Гурковская О.В., Ноздрачев А.Д., Шабанов П.Д. Участие дофаминергической системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т.87. №7. С. 911-917.

30. Лебедев А. А., Шабанов П. Д. Сопоставление реакции самостимуляции и условного предпочтения места при введении фенамина у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1992. Т.42. №4. С.692-698.

31. Лоскутова Л.В., Эпштейн О.И., Штарк М.Б. Эффективность сверхмалых доз антител к белку S-100 и пептиду дельта-сна при депрессивно-тревожном состоянии у крыс // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 72-77.

32. Мещеряков А.Ф. Антидепрессивные свойства антител к серотонину, к моз-госпецифическому белку S-100 и к пептиду дельта сна // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 78-89.

33. Мартюшев-Поклад А.В. Белок S-100 как мишень нейромодуляции // Вестн. биол. психиатр. 2004. №3. С. 3-9.

34. Мартюшев-Поклад А.В., Воронина Т.А. Стресс-лимитирующие системы и нейрональная пластичность в патогенезе психических и неврологических расстройств // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии // 2003. Т.2. №4. С.15-25.

35. МКБ-10 ВОЗ. Международная классификация болезней. 10-й пересмотр. Классификация психических и поведенческих расстройств. Клиническиеописания и указания по диагностике / Под ред. Ю. JI. Нуллера и С. Ю. Циркина. СПб: Адис, 1994. 292 с.

36. Мотин В.Г., Никитин В.П., Шерстнев В.В. Влияние антител против белка S100B на синаптическую передачу и долговременную потенциацию нейронов области СА1 гиппокампа крысы // Бюл. экспер. биол. мед. 2002. Т. 133. №2. С. 132-135.

37. Полетаев А.Б. Мозгоспецифические белки группы S-100, их эндогенные акцепторы и лиганды, и регуляция метаболических процессов в нервной ткани: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1988. 48 с.

38. Пошивалов В.П. Патологические последствия социальной изоляции у людей и животных: обзор литературы и собственные экспериментальные наблюдения. М., 1977. 34 с. Деп. в ВИНИТИ, № 2357-77.

39. Пошивалов В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах. М., 1978. 43 с. Деп. в ВИНИТИ, № 3164-78.

40. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. JL: Наука, 1986. 173 с.

41. Раевский К. С., Сотникова Т. Д., Гайнетдинов Р. Р. Дофаминергические системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Успехи физиол. наук. 1996. Т. 27. № 4. С. 3-29.

42. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский H.JI. Очерки биохимической фармакологии. М., 1996.

43. Силькис И.Г. Универсальный постсинаптический механизм пластичности в стриатуме, неокортексе, гиппокампе и мозжечке // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. Т.86. №5. С.519-531.

44. Старостина М.В., Береговой Н.А., Панкова Т.М. и др. Эффекты малых доз антител и синаптическая пластичность // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУ Л, 2002. С. 30-41.

45. Тихомиров С.М. Реализация реадаптационного подхода в терапии зависимости // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 140-144.

46. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб.: Лань, 1998. 352 с.

47. Шабанов П. Д. Основы наркологии. СПб.: Лань, 2002. 560 с.

48. Шабанов П.Д. Адаптогены и антигипоксанты // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2003. Т. 2. № 3. С. 50-80.

49. Шабанов П.Д. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма: методические рекомендации для врачей. СПб.: ВМедА, 2003. 24 с.

50. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Пропротен-100 в комплексном лечении алкоголизма // Психофармакол. и биол. наркол. 2004. - Т. 4, № 1. - С. 626635.

51. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Регулирующие дозы антител к белку S-100 как основа создания потенциальных психофармакологических средств антиалкогольной направленности //Нейроиммунология. 2004. Т.2. №2. С.115.

52. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б. Экспериментальное и клиническое применение антител к нейроспецифическому белку S-100 // Врач-провизор-пациент. 2-я СПб мед. ассамблея-2004 / Под ред. Е.И.Ткаченко и С.И.Ситкина. СПб.: Фарминдекс, 2004. С.90.

53. Шабанов П.Д., Базиленко И.Б., Павленко В.П. Новое в лечении алкоголизма: клиническая фармакология пропротена-100. СПб.: ВМедА, 2004. 88 с.

54. Шабанов П. Д., Бородкин Ю. С. Нарушения памяти и их коррекция. Л.: Наука, 1989. 127 с.

55. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма. СПб.: Лань, 1998. 272 с.

56. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. 208 с.

57. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Функциональное маркирование состояния социальной изолированности с помощью аналога мелано-статина алаптида у крыс // ДАН. 1999. Т.368. №2. С.283-285.

58. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д. Критические периоды формирования дофаминергической системы мозга у крыс // ДАН. 2002. Т.386. №4. С.565-569.

59. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Ноздрачев А. Д., Мещеров Ш.К. Серотони-нергичсеские механизмы формирования эмоционального поведения в онтогенезе у крыс // ДАН. 2003. Т.393. №4. С.562-566.

60. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. СПб.: Элби-СПб, 2004. 208 с.

61. Шабанов П.Д., Ноздрачев А.Д., Лебедев А.А., Лебедев В.В. Нейрохимическая организация подкрепляющих систем мозга // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. Т.86. №8. С.935-945.

62. Шабанов П. Д., Штакельберг О. Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. 2-е изд., испр. и доп. СПб.: Лань, 2001. 456 с.

63. Штарк М.Б., Эпштейн О.И., Воробьева Т.М. Опыт применения препарата пропротен-100 для лечения алкогольного абстинентного синдрома // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 128-135.

64. Штарк М.Б., Эпштейн О.И., Комаров Е.В. Сверхмалые дозы антител к ней-роспецифическим веществам новый класс психотропных препаратов // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУС, 2002. С. 124-127.

65. ШулейкинаК.В. Нейроонтогенез. М.: Наука, 1985. 270 с.

66. Эпштейн О. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2003. 50с.

67. Эпштейн О.И., Береговой Н.А., Панкова Т.М., и др. Сверхмалые дозы антител: закономерности действия in vitro при бипатическом введении на модели длительной посттетанической потенциации // Бюл. эксперим. биол. мед. 2003а. Прил. 1. С.20-23.

68. Эпштейн О.И., Береговой Н.А., Панкова Т.М. и др. Закономерности действия сверхмалых доз антител in vitro при бипатическом введении на модели длительной посттетанической потенциации // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 52-57.

69. Эпштейн О.И., Воробьева Т.М., Берченко О.Г. и др. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на интегративную деятельность мозга // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 67-71.

70. Эпштейн О.И., Воробьева Т.М., Берченко О.Г. и др. Влияние на условно-рефлекторную деятельность крыс сверхмалых доз нейротропных и нейрос-пецифических веществ и антител к ним // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 90-94.

71. Эпштейн О.И., Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Сергеева С.А. Анксиоли-тические эффекты пропротена и роль ГАМК-ергической системы в их реализации // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 113-123.

72. Эпштейн О. И., Гайнутдинов X. Л., Штарк М. Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональ-ных мембран // Бюл. экспер. биол. мед. 19996. Т. 127. № 4. С.466-467.

73. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональ-ных мембран // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 48-51.

74. Эпштейн О.И., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Сергеева С.А. Антидепрессивные свойства пропротена и амитриптилина: сравнительное экспериментальное исследование // Бюл. эксперим. биол. мед. 20036. Прил. 1. С.34-36.

75. Эпштейн О.И., Сергеева С.А., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика антидепрессивного действия пропротена и амитриптилина в эксперименте // Пропротен-100. Сб. статей. М.: МГУЛ, 2002. С. 108-112.

76. Эйнштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай A.M. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: РАМН, 2005. 226 с.

77. Adami С., Sorci G., Blasi E. et al. S100B expression in and effects on microglia // Glia. 2001. Vol.33. №2. P.l31-142.

78. Alcohol and health. 9th special report to the US Congress / Ed. by E. Gordis. Washington: US Dept. Health and Human Services, 1997. 400 p.

79. Alexanian A.R., Bamburg J.R. Neuronal survival activity of slOObetabeta is enhanced by calcineurin inhibitors and requires activation of NF-kappaB // FASEB J. 1999. Vol.13. № 12. P.1611-1620.

80. Barger S.W., Van Eldik L.J. S100 beta stimulates calcium fluxes in glial and neuronal cells // J. Biol. Chem. 1992. Vol.267. №14. P.9689-9694.

81. Barger S.W., Van Eldik L.J., Mattson M.P. SI00 beta protects hippocampal neurons from damage induced by glucose deprivation // Brain Res. 1995. Vol.677. №1. P. 167-170.

82. Bottiger B.W., Mobes S., Glatzer R. et al. Astroglial protein S-100 is an early and sensitive marker of hypoxic brain damage and outcome after cardiac arrest in humans // Circulation. 2001. Vol.103. №22. P.2694-2698.

83. Brandt R. Cytoskeletal mechanisms of neuronal degeneration // Cell Tissue Res.2001. Vol.305. №2. P.255-265.

84. Brewton L.S., Haddad L., Azmitia E.C. Colchicine-induced cytoskeletal collapse and apoptosis in N-18 neuroblastoma cultures is rapidly reversed by applied S-1 OObeta // Brain Res. 2001. Vol.912. № 1. P.9-16.

85. Cupello A., Rapallino M.V., Hyden H. Stimulation of 36C1- influx into rabbit cerebral cortex microsacs by the endogenous antigen S-100 // Int. J. Neurosci. 1990. Vol.54. №3-4. P.253-258.

86. Donato R. S100: a mucigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2001. Vol.33. P.637-668.

87. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Sorokina N.S. et al. Membrane and synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations // Front. Biosci. 2003. Vol. 8. P. A79-84.

88. Eriksen J.L., Druse M.J. Potential involvement of S100B in the protective effects of a serotonin-la agonist on ethanol-treated astrocytes // Brain Res. Dev. Brain Res. 2001. Vol.128. P.157-164.

89. Eriksen J.L., Gillespie R., Druse M.J. Effects of ethanol and 5-HT(lA) agonists on astroglial S100B // Brain Res. Dev. Brain Res. 2002. Vol.139. P.97-105.

90. Fano G., Biocca S., Fulle S. et al. The S-100: a protein family in search of a function //Progr. Neurobiol. 1995. Vol.46. №1. P.71-82.

91. Fermin C.D., Martin D.S. Expression of S100 beta in sensory and secretory cells of the vertebrate inner ear // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 1995. Vol.41. №2. P.213-225.

92. Heizmann C.W., Cox J.A. New perspectives on SI00 proteins: a multifunctional Ca(2+)-, Zn(2+)- and Cu(2+)-binding protein family // Biometals. 1998. Vol.11. №4. P.383-397.

93. Heizmann C.W., Fritz G., Schafer B.W. S100 proteins: structure, functions and pathology // Front Biosci. 2002. Vol.7. P.dl356-368.

94. Hsu K.S., Huang C.C. Characterization of the anoxia-induced long-term synaptic potentiation in area CA1 of the rat hippocampus // Brit. J. Pharmacol. 1997. Vol.122. №4. P.671-681.

95. Hyden H., Cupello A., Palm A. Effect of anti-S-100 serum on 36C1- ion permeability across the Deiters1 neuron plasma membrane // Cell Mol. Neurobiol. 1987. Vol.7. №4. P.439-445.

96. Kubista H., Donato R., Hermann A. SI00 calcium binding protein affects neuronal electrical discharge activity by modulation of potassium currents // Neuro-sci. 1999. Vol.90. №2. P.493-508.

97. Lewis D., Teyler T.J. Anti-S-100 serum blocks long-term potentiation in the hip-pocampal slice // Brain Res. 1986. Vol.383 №1-2. P.159-164.

98. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol. Rev. 1999. Vol.79. №4. P.1431-1568.

99. Manji H.K., Duman R.S. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorders: implications for the development of novel therapeutics // Psychopharmacol. Bull. 2001. Vol.35. №2. P.5-49.

100. Melani R., Rebaudo R., Balestrino M. et al. Involvement of S-100 protein in anoxic long-term potentiation // Brain Res. 1999. Vol.840 №1-2. P. 171-174.

101. Missler U., Wiesmann M., Friedrich C., Kaps M. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke // Stroke. 1997. Vol.28. №10. P. 1956-1960.

102. Nicoll R.A, Malenka R.C. Expression mechanisms underlying NMDA receptor-dependent long-term potentiation // Ann. NY Acad. Sci. 1999. Vol.868. P.515-525.

103. Rebaudo R., Melani R., Balestrino M. et al. Antiserum against S-100 protein prevents long term potentiation through a cAMP-related mechanism // Neuro-chem. Res. 2000. Vol.25. №4. p.541-545.

104. Rizzuto R. Intracellular Ca(2+) pools in neuronal signalling // Curr. Opin. Neurobiol. 2001. Vol.11. №3. P.306-311.

105. Roder J.K., Roder J.C., Gerlai R. Conspecific exploration in the T-maze: abnormalities in S100 beta transgenic mice // Physiol. Behav. 1996. Vol.60. №1. P.31-36.

106. Rothermundt M., Peters M., Prehn J.H., Arolt V. S100B in brain damage and neurodegeneration // Microsc. Res. Tech. 2003. Vol.60. №6. P.614-632.

107. Schuckit M. A. Drug and alcohol abuse: A clinical guide to diagnosis and treatment. 3rd ed. New York-London: Plenum, 1989. 307 p.

108. Shabanov P.D., Bazilenko I.B. Small and infinitesimal doses of antibodies as potential psychopharmacological drugs // Progress in Biotechnology and Neurobiology Integrative Medicine. Int. Multidiscipl. Workshop. Hurghada, Egypt, 2004. P. 157.

109. Shabanov P.D., Bazilenko I.B. Small doses of antibodies to S-100 protein as potential psychopharmacological drugs for narcology practice // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2004. T. 4. № 2-3. C. 710-711.

110. Sherif F., Hllman Y., Oreland L. Low platelat gamma-aminobutyrate aminotransferase and amine oxidase activities in chronic alcoholic patients // Alcoholism: Clin. And Exper. Res. 1992. Vol. 16. P. 1014-1020.

111. Sherif F.M., Tawati A.M., Ahmed S.S., Sharif S.I. Basic aspects of GABA-transmission in alcoholism, with particular reference to GABA-transaminase. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1997. Vol. 7. № 1. P. 1-7.

112. Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E. et al. Differential presynaptic localization of metabolotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus // J. Neu-roscience. 1997. Vol. 17. № 19. P. 7503-7522.

113. Shigetada N., Yoshiaki N., Masayuki M. et al. Glutamate receptors: brain function and signal transduction // Brain Res. Rev. 1998. Vol. 26. P. 230-235.

114. Shih J.C., Chen K., Ridd M.J. Monoamine oxidase: from genes to behavior // Annu. Rev. Neurosci. 1999. Vol. 22. P. 197-217.

115. Shippenberg T.S., Elmer G.I. The neurobiology of opiate reinforcement // Crit. Rev. Neurobiol. 1998. Vol. 12. P. 267-303.

116. Siegel G.J., Agranoff B.W., Albers R.W., Molinoff P.B. Basic Neurochemistry. New York, 1993.622 p.

117. Silkis I. The cortico-basal ganglia-thalamocortical circuit with synaptic plasticity. I. Modification rules for excitatory and inhibitory synapses in the striatum // Biosystems. 2000. Vol.57. №3. P. 187-196.

118. Sim L.J., Selley D.E., Dworkin S., Childers S.R. Effects of chronic morphine treatment on Mu opioid-stimulated {35}S.GTP-gS autoradiography // Pap. 58th Annu. Sci. Meet. Coll. Probl. Drug Depend. NIDA Res. Monogr. 1996. Vol. 174. P. 154.

119. Singer T.P. et al. Monoamine oxidase: Structure, function and altertd functions. New York, 1979.369 p.

120. Smith S.E., Meldrum B.S. The glycine-site NMDA receptor antagonist, R- (+)-cis-3-melhy 1-3-amino-1 -hydroxypyirrolid-2-one, L-687, 414 is anticonvulsant in baboons // Eur. J. Pharmacol. 1992. Vol. 211. P. 109-111.

121. Smith T.A. Type A gamma-aminobutyric acid (GABA A.) receptor subunits and benzodiazepine binding: significance to clinical syndromes and their treatment//Brit. J. Biomed. Sci. 2001. Vol. 58. № 2. P. 111-121.

122. Soyka M., Schutz Ch.G. Neurobiology of alcoholism. Recent findings and possible implications for treatment // Alcohol in Health and Disease. New York; Basel, 2001. P. 207-224.

123. Steinhauser Ch., Gallo V. News on glutamate receptors in glial cells // TINS. 1996. Vol. 19. № 8. P. 339-345.

124. Stewart S., Jones D., Day S.P. Alcoholic liver disease: new insight into mechanisms and preventative strategies // Trends Mol. Med. 2001. Vol. 9. P. 408-413.

125. Stiles J. Neural plasticity and cognitive development // Dev. Neuropsychol. 2000. Vol.18. №2. P.237-272.

126. Sutton J., Simmonds H. Effects of acute and chronic pentobarbitone on the gamma-aminobutiric acid system in rat brain // Biochem. Pharmacol. 1974. Vol. 23. P. 1801-1808.

127. Szukalski B. Receptory opioidowe i ich endogenne ligandy // Alk. i narkomania. 1998. № l.C. 9-18.

128. Tabakoff В., Hoffman P.L., Lee J. M. et al. Differences in platelet enzym activity between alcoholics and nonalcoholics // N. Engl. J. Med. 1988. Vol. 318. № 3. P. 134-139.

129. Tabakoff В., Hoffman P.L., Liljeguist S. Effects of ethanol on the activity of brain enzymes // Enzyme. 1987. Vol. 37. № 1-2. P. 70-86.

130. Tabakoff В., Lee J.M., De Leon-Jones F. et al. Ethanol inhibits the activity of the В form of monoamine oxidase in human platelet and brain tissue // Psycho-pharm. 1985. Vol. 87. № 2. P. 152-156.

131. Tanda G., Pontieri F.E., Di Ch.G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic domapine transmission by a common ml. opioid receptor mechanism // Science. 1997. Vol. 276. № 5321. P. 2048-2050.

132. Terwilliger R.Z., Beitner-Jonson D., Sevarino K.A. et al. A general role for adaptation in G-proteins and the cyclic AMP system in mediating the chronic actions of morphine and cocaine on neuronal function // Brain Res. 1991. Vol. 548. P. 100-110.

133. Thanoa P.K., Jhamandas Kh., Beninger R.J. NMDA unilaterally into the dorsal striatum of rats produces contralateral circling: antagonism by 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid and cis-flupenthixol // Brain Res. 1992. Vol. 589. № 1. P. 55-61.

134. Tinsley J.A., Barth E.M., Black J.L., Williams D.E. Psychiatric consultations in stiff-man syndrome // J. Clin. Psychiatry. 1997. Vol. 58. № 10. C. 444-449.

135. Tremblay E., Roisin M.P., Represa A. et al. Transient increased density of NMDA binding sites in the developing rat hippocampus // Brain Res. 1988. Vol. 461. P. 393-396.

136. Tsai G., Gastfriend D.R., Coyle J. T. The glutamatergic basis of human alcoholism // Amer. J. Psychiatry. 1995. Vol. 152. № 3. P. 332-340.

137. Tsai G.E., Coyle J.T. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. // Annu. Rev. Med. Selec. Top. Clin. Sci. 1998. Vol. 49. P. 173-184.

138. Tsai G.E., Ragan P., Chang R. et al. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol withdrawal // Amer. J. Psychiat. 1998. Vol. 155. №6. P. 726-732.

139. Tsai G., Coyle J.T. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism // Annu. Rev. Med.: Selec. Top. Clin. Sci. 1998. Vol. 49. P. 173-184.

140. Tsydik V.F., Lelevich V.V., Zimatkin S.M. State of monoamine oxidase: The izoenzyme compozition reflects the neurotransmitter catabolizm of rat brain // Alcohol and Alcohol. 1997. Vol. 32. № 3. P. 360.

141. Tucku M.K. Ethanol and the benzodiazepine-GABA receptor-ionophore complex // Experientia. 1989. Vol. 45. № 5. p. 413-418.

142. Turchan J., Lason W., Labuz D., Przewlocka B. Effect of ethanol on opioid systems and receptors in the rat mesolimbic system. 5th Days Neuropsychopharma-col. "Decade Brain", Ustron-Jaszowiec, 1996 // Pol. J. Pharmacol. 1996. Vol. 48. № 5. P. 542.

143. Twyman R.E., Gahring L.C., Spiess J., Rogers S.W. Glutamate receptor antibodies activate a subset of receptors and reveal an agonist binding site // Neuron. 1995. Vol. 14. P. 755-762.

144. Ulrichsen J., Clemmesen L., Barry D., Hemmingsen R. The GABA-benzodiazepine receptor chloide channel complex during repeated of physical ethanol dependence in the rat 11 Psychopharmacology. 1988. Vol. 96. № 2. P. 227-231.

145. Uzbecov M.G., Shikhov S.N. Chronic ethanol treatmen alters main catalytic properties of brain and liver monoamine oxidase in rat // Behav. Pharmacol. 1995. Vol. 6. Suppl. l.P. 10.

146. Van Zundert В., Albarran F.A., Aguaya L.G. Effects of chronic ethanol treatment on y-aminobutyric acid A. and glycine receptors in mouse glycinergic spinal neurons // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2000. Vol. 295. № 1. P. 423-429.

147. Vassarino A.L., Kastin A.J. Endogenous opiates: 1999 // Peptides. 2000. Vol. 2. P. 1975-2034.

148. Vetulani J. Biology of drug addiction // Pol. J. Pharmacol. 1999. Vol.51. № 3. P. 271-272.

149. Vilmann C., Strutz N., North Т., Hollmann M. Investigation by ion channel domain transplantation of rat glutamate receptor subunit, orphan receptops and subunit // Eur. J. Neurosci. 1999. Vol. 11. № 5. p. 1765-1778.

150. Virkkunen M., Linnoila M. Serotonin in early-onset alcoholism // Recent Dev. Alcohol. 1997. Vol. 13. P. 173-189.

151. Warr G. W. Purification of antibodies // Antibody as a tool / Ed. by J.J. Marcha-lonis and G.W. Warr. Great Britain, 1982. Chapter 3. P. 59-96.

152. Webster N.R. Opioids and the immune system // Brit. J. Anaesth. 1998. Vol. 81. № 6. P. 835-836.

153. Weiss F., Hurd Y.L., Ungerstedt U. et al. Neurochemical correlates of cocaine and ethanol self-administration // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1992. Vol. 254. P. 220241.

154. Wilce P.A. Molecular basis of ethanol dependence and related brain damage // Fukushima Med. J. 1996. Vol. 46. № 3. P. 265-266.

155. Winkler A., Spanagel R. Differences in the kappa opioid receptor mRNA content in distinct brain regions of two inbred mice strains // NeuroReport. 1998. Vol. 9. № 7. P. 1459-1464.

156. Wise R.A. Addiction becomes a brain disease // Neuron. 2000. Vol. 26. № 1. P. 27-33.

157. Yang L., Long C., Faingold C.L. Neurons in the deep layers of superior collicu-lus are a requisite component of the neuronal network for seizures during etha-nol withdrawal // Brain Res. 2001. Vol. 920. № 1-2. P. 134-141.

158. Yasunaga F., Ikawa K., Hayashi T. et al. Effect of low-dose acute ethanol ingestion on human plasma levels of b-endorphin and vasoactive intestinal peptide // Pharm. and Pharmacol. Commun. 1998. Vol. 4. № 11. P. 553-557.

159. You Zhi-Bing, Herrera-Marschitz M., Nylander I. et al. Effect of morphine on dynorphin В and GABA release in the basal ganglia of rats // Brain Res. 1996. Vol. 710. № 1-2. P. 241-248.

160. Youdim M. B.H., Riederrer P. Monoamine oxidase B: a misunderstood and misjudged enzyme // Pharmacol. Res. Commun. 1988. Vol. 20. № 4. Suppl. P. 9-14.

161. Zaki P.A., Keith D.E., Brine G.A., Carroll F.I., Evans Ch.J. Ligand-induced changes in surface m-opioid receptor number: Relationship to G protein activation? // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 2000. Vol. 292. № 3. P. 1127-1134.

162. Zimatkin S.M., Tsydik V.F., Lelevich V.V. Alcohol consumption alters monoamine oxidase activities in brain structures: relation to ethanol craving // Cas Lek Cesk. 1997. Vol. 136. № 21. P. 666-669.

163. Zhang J., Johnson G.V. Tau protein is hyperphosphorylated in a site-specific manner in apoptotic neuronal PC 12 cells // J. Neurochem. 2000. Vol.75. №6. P.2346-2357.