Малонирование диариламидинов – путь к созданию новых биологически активных производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Колесник Денис Андреевич

• Колесник Денис Андреевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Колесник Денис Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Методы синтеза пиримидин-4,6-диола и его производных

1.2 Строение и физико-химические свойства пиримидин-4,6-диола и его ^ ^ производных

1.3 Биологическая активность пиримидин-4,6-диола и его производных 22 Глава 2 СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГИДРОКСИ-2,3-ДИАРИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА И ИХ СОЛ

2.1 Синтез и строение новых производных ^ 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она

2.2 Синтез и строение натриевых солей новых производных ^ 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она

Глава 3 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-ГИДРОКСИ-2,3-ДИАРИЛПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА И ИХ НАТРИЕВЫХ 59 СОЛЕЙ

3.1 Прогнозирование острой токсичности ^

6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их натриевых солей

3.2 Острая токсичность 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их ^ натриевых солей

3.3 Прогнозирование биологической активности 6-гидрокси-2,3- ^ диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их натриевых солей

3.4 Изучение противовоспалительной активности 5-бутил-6-гидрокси-2,3- ^ дифенилпиримидин-4(3Н)-она и его водорастворимой формы

3.5 Изучение анальгезирующей активности 5-бутил-6-гидрокси-2,3- ^ дифенилпиримидин-4(3Н)-она и его водорастворимой формы

3.6 Изучение антигипоксической активности 5-бутил-6-гидрокси-2,3- ^ дифенилпиримидин-4(3Н)-она и его водорастворимой формы

3.7 Изучение биоэлектрической активности головного мозга на фоне 79 применения натриевой соли 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она

3.8 Изучение диуретической активности 5-бутил-6-гидрокси-2,3- 80 дифенилпиримидин-4(3Н)-она и его водорастворимой формы

Глава 4 РАЗРАБОТКА СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА 5-БУТИЛ-1,2-

ДИФЕНИЛ-6-ОКСО-1,6-ДИГИДРОПИРИМИДИН-4-ОЛЯТА НАТРИЯ

Глава 5 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Малонирование диариламидинов – путь к созданию новых биологически активных производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она»

Актуальность работы

Полигидроксипроизводные пиримидина (пиримидин-2,4,6-триолы) обладают высокой биологической активностью. Среди них есть средства, проявляющие снотворное действие (барбитал), седативное и противосудорожное (гексобарбитал).

Не меньшую ценность представляют и пиримидин-2,4-диолы, например, метилурацил, который широко используется в качестве репаративного и противовоспалительного средства, тубосан хорошо зарекомендовал себя при лечении заболеваний, возникающих на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, оротовая кислота - обладает анаболическим действием, реализующимся в синтезе пиримидиновых нуклеотидов.

Производные пиримидин-4,6-диола остаются наименее изученной группой веществ. Способы их получения, известные из литературных данных, не носят систематического характера, зачастую сопровождаются низкими выходами, либо требуют специфических условий проведения синтеза. Большим пробелом в изучении этой перспективной группы веществ, на наш взгляд, является оценка их биологической активности.

Поэтому разработка технологичных и простых в исполнении методов получения новых производных пиримидин-4,6-диола, изучение их строения, свойств и биологической активности, являются актуальным.

Степень разработанности темы исследования

Ранее в работах [16] Куваевой Е.В., Яковлева И.П. и др. было показано, что производные пиримидин-4,6-диола можно получить конденсацией амидинов с диэтилмалонатами или малонилдихлоридами. Малонирование же представителей С,К-диариламидинов в литературе не описано.

Цель и задачи исследования

Целью работы является изучение методов получения, строения, свойств и биологической активности ранее не описанных

6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов.

Для этого предстояло решить следующие основные задачи:

1. Разработать технологичные способы получения новых производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она на основе реакции диариламидинов с диэтилмалонатами и малонилдихлоридами.

2. Доказать строение и индивидуальность синтезированных соединений с помощью современных физико-химических методов анализа: ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа.

3. Установить потенциал биологической активности полученных соединений путем компьютерного анализа с помощью программ GUSAR и PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

4. Определить острую токсичность и провести изучение некоторых видов биологической активности синтезированных веществ in vivo.

5. Для соединения с наиболее оптимальным соотношением активности и безопасности - разработать стандартный образец.

Научная новизна

Разработаны технологичные методы синтеза новых производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она и их натриевых солей. Доказано их строение, исследована биологическая активность, изучена взаимосвязь «строение - биологическая активность». Впервые показано, что:

> Конденсация диариламидинов с диэтилмалонатами в присутствии гидрокарбоната калия в кипящем диметилформамиде (ДМФА) позволяет получить новые 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-оны с выходами 55-68%.

> Малонирование диариламидинов малонилдихлоридами проходит в более мягких условиях (бензол, толуол, о-ксилол), сокращает время синтеза и приводит к целевым продуктам с более высоким выходом (70-78%).

> Прогноз острой токсичности 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их натриевых солей in silico коррелирует с данными эксперимента in vivo. Данные соединения являются мало или практически нетоксичными.

> 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он и его натриевая соль проявляют анальгезирующее, противовоспалительное, антигипоксическое и диуретическое действие, которое сравнимо с современными эталонными лекарственными препаратами.

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны технологичные методы синтеза новых производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она и их натриевых солей. По результатам скрининга, были отобраны соединения с оптимальным соотношением активности и безопасности - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он и его натриевая соль, которые в условиях эксперимента in vivo проявили выраженную анальгезирующую, противовоспалительную, умеренную антигипоксическую и диуретическую активность. Для 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия разработан стандартный образец.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт внедрения от 11.06.2021)

Получено два патента: патент 2738605 С1 Российская Федерация, МПК C07D 239/54 (2006.01). 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения / Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Т.Л. Семакова, О.Ю. Стрелова, И.П. Яковлев; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020109959; заявл. 06.03.2020; опубл. 14.12.2020;

патент 2738107 С1 Российская Федерация, МПК С07D 239/54 (2006.01). Способ получения 5-замещённых-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов / Е.В. Куваева, Д.А. Колесник, К.Е. Кирпикова, Г.В. Ксенофонтова, Е.Н. Кириллова; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020109958; заявл. 06.03.2020; опубл. 08.12.2020.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось в период с 2018 по 2021 гг. Базовыми объектами являлись диариламидины, замещенные малонилдихлориды и диэтилмалонаты. Теоретическую основу исследования составляли труды зарубежных и отечественных ученых по синтезу и свойствам пиримидин-4,6-диола и его производных. Методология исследования заключалась в получении ранее неописанных производных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-она, изучении их строения и биологической активности.

При проведении исследования был задействован комплекс химических, биологических методов. Все полученные результаты были статистически обработаны.

Для доказательства строения полученных в ходе исследования соединений, использованы современные физико-химические методы анализа: ИК, ЯМР-

1 13

спектроскопия на ядрах ^ С, а также масс-спектрометрия.

Положения, выносимые на защиту:

> Разработка методов синтеза 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их солей.

> Доказательство строения и индивидуальности синтезированных соединений с помощью современных методов анализа: ИК, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа.

> Изучение острой токсичности, противовоспалительной, анальгезирующей, антигипоксической и диуретической активностей полученных 6-гидрокси-2,3-диарилпиримидин-4(3Н)-онов и их солей.

> Разработка стандартного образца и методов стандартизации для 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия.

Личный вклад автор

Основная часть работы выполнена лично автором (не менее 95% общего объема), а именно: сбор, анализ систематизация литературных данных; постановка цели и задач исследования; химический синтез целевых соединений; обработка и интерпретация спектральных (ИК, ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии) данных; изучение острой токсичности, биологической активности; статистическая обработка полученных результатов, их обобщение и формулирование выводов; оформление патентов, написание статей, и представление докладов по теме диссертации. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.4.2 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования совпадают с областью исследования, пунктам 1 и 2 паспорта «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», а именно: пункту 1 исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ и пункту 2 формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств.

Степень достоверности и апробация работы

Результаты работы представлены на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2019); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2020); X Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020). XI Всероссийской научной конференции

студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация -потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2021).

Публикации

Основное содержание диссертации представлено в 11 публикациях, в том числе 2 патента, 4 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованный ВАК РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в рамках тематики государственного задания «Синтез, изучение строения, фармакологического действия новых биологических веществ или модифицированных субстанций, препаратов и разработка валидированных методик их стандартизации» (номер государственной регистрации 01201252028).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, включает 32 таблицы, иллюстрирована 58 рисунками и состоит из введения, обзора литературы по теме исследования и 3 глав собственных исследований, экспериментальной части, заключения, списка литературы и приложения. Список литературы включает 44 источников, в том числе 21 на иностранных языках.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В данном обзоре систематизированы литературные данные по методам синтеза, физико-химическим свойствам и биологической активности пиримидин-4,6-диола и его производных. Способы получения основываются на реакциях конденсации между двуцентровыми 1,3-бинуклеофилами и 1,3-бисэлектрофильными компонентами.

1.1 Методы синтеза пиримидин-4,6-диола и его производных Пиримидин-4,6-диол1 был получен из диамида малоновой кислоты и этилформиата (рис. 1.1.1). Пропандиамид смешивают с этилатом натрия и добавляют этилформиат, смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Спустя сутки твёрдый осадок собирают, промывают этанолом и растворяют в воде. Раствор подкисляют 5 н. соляной кислотой, полученный осадок отфильтровывают. Продукт представляет собой

о

микропризмы с температурой плавления более 300 С [41].

мн2 ОН

О=( О

// ею№ / еюн, г N

+ Н \ -^

ОС2Н5 ^М^ОН

МН2

Рисунок 1.1.1. Схема синтеза пиримидин-4,6-диола

Помимо этилформиата в подобную конденсацию может вступать и формамид. Например, 5-бензилпиримидин-4,6-диол получают из диамида бензилмалоновой кислоты, формамида и этилата натрия (рис. 1.1.2). В

результате образуются белые призмы целевого продукта с температурой

1 ° плавления 325-326 С [41].

1 Пиримидины, которые содержат потенциально-таутомерные группы (например: -NN-0=0 и др.) принято называть и изображать при описании химических взаимодействий, как гидроксипроизводные (пиримидин-олы), независимо от того, доказана ли структура преобладающего таутомера. В данной диссертационной работе используется такой же принцип, за исключением случаев, когда название конкретного таутомера необходимо по ходу изложения материала.

h2n

O

O

O

+ h4

NH

EtONa / EtOH, t°

N

N OH

Рисунок 1.1.2. Схема синтеза 5-бензилпиримидин-4,6-диола

Burrows и Keane получали 6-гидрокси-5,5-диэтил-2-фенилпиримидин-4-он путём конденсации бензальдегида с амидом дэтилмалоновой кислоты в присутствии этилата натрия (рис. 1.1.3) [27].

H2N OH

\_^ H. /-O CtHC;

H3C—CH2/—O ^C^ EtONa X / 2 5

+ I -N^ ^

H3C CH2 /=O

H2N

C9H

2H5

Рисунок 1.1.3. Схема получения 5,5-диэтил-2-фенил-6-гидроксипиримидин-4-она

Другим способом получения пиримидин-4,6-диолов является конденсация алифатических амидинов с замещёнными диэтилмалонатами. Данный метод был предложен Kenner G.W. и применялся в основном для синтеза 5-замещенных-2-метилпиримидин-4,6-диолов [29] (рис. 1.1.4). Процесс ведут в закрытом сосуде 24-48 часов без перемешивания и нагревания.

OEt OH

NH O= '

HC

У * HCl +

NH,

O:

OEt

-R

EtOH/EtONa, stir, 48 h

N'

R

R

n' oh

Рисунок 1.1.4. Схема конденсации ацетамидина с замещённым малоновым

эфиром

2-арилпиримидин-4,6-диолы получают по схожей схеме. Так, Pinner получил 2-фенилпиримидин-4,6-диол конденсацией бензамидина с малоновым эфиром [37] (рис. 1.1.5). Первые попытки конденсации привели только к образованию малоната бензамидина. В более поздних работах Pinner показал, что конденсация происходит в присутствии водной щелочи, но выход целевого продукта был слишком низок (всего около 10%) из-за омыления эфира. Однако, при использовании этилата натрия, конденсация была осуществлена при комнатной температуре и через 48 ч был выделен 2-фенилпиримидин-4,6-диол с 50 % выходом. Pinner считал, что увеличение времени конденсации (до нескольких недель) и нагревание реакционной массы не влияет на выход продукта.

OEt OH

NH о=1 EtOH/EtONa,

// V/ + \ stir, 48 h, N

NH2

OEt

N OH

Рисунок 1.1.5. Схема конденсации бензамидина с малоновым эфиром

Действительно, в работах Colin M. Tice, Vincent A. Musco etc. показано, что повышение температуры не приводит к увеличению выхода 2-арилпиримидин-4,6-диолов [38]. Так, авторы предлагают получать 2-фенил-5-этилпиримидин-4,6-диол (рис. 1.1.6), смешивая бензамидина гидрохлорид с метилатом натрия в метаноле с последующим прибавлением смеси «малоновый эфир-метанол» и нагреванием реакционной массы с обратным холодильником в течение 25 часов. По окончании синтеза, метанол отгоняют. Твёрдый остаток растворяют в воде и выделяют готовый продукт бледно-жёлтого цвета путём подкисления реакционной массы хлористоводородной кислотой до pH = 7.

OEt

NH O=

+ )-Et

OH

MetOH/MetONa, t°, 25 h

Et

N

NH2 O:

OEt

W OH

Рисунок 1.1.6. Схема конденсации бензамидина с малоновым эфиром

Ряд 5-замещенных-2-аминопиримидин-4,6-диолов получен конденсацией соответствующих монозамещенных малоновых эфиров с гуанидином в избытке этилата натрия (рис. 1.1.7) [6].

Рисунок 1.1.7. Схемa конденсaции гyaнидинa с мaлоновым эфиром

Colin M. Tice, Vincent A. Musco etc. предложили для получения пиримидинового ядрa использовaть вместо диэтилмaлонaтов этил-3,3-диэтоксиaкрилaт [38]. Нaпример, синтез 2-фенил-6-этоксипиримидин-4-олa осуществляют взaимодействием бензaмидинa гидрохлоридa, который предвaрительно переводят в основaние обрaботкой безводным aцетaтом нaтрия, с этиловым эфиром 3,3-диэтоксшкриловой кислоты в диметилсульфоксиде (ДМСО). Полученную смесь нaгревaют при темперaтyре 120 °с в течение 8 чaсов (рис. 1.1.8).

/ \-J

NH

* HCl +

NH

Et \

O

Et \

O

Et O

OC2H5

CH3COONa, DMSO 120 °C, 8 h

N

n' OH

Рисунок 1.1.8. Синтез 2-фенил-6-этоксипиримидин-4-ола

Куваева Е.В., Яковлев И.П. и др. [16] предложили новый способ получения 2,5-дизамещенных пиримидин-4,6-диолов. Эти соединения были ими получены взаимодействием замещенных малонилдихлоридов с соответствующими амидинами, предварительно выделенными в виде оснований из их солей. Реакцию проводят, прикапывая малонилдихлорид к суспензии основания амидина в бензоле при перемешивании с последующим нагреванием, при температуре 50 °С в течение 1 часа (рис. 1.1.10). Целевые продукты выделяют путём переосаждения.

а

OH

NH O: +

NH2 O:

Benzene 50 oC, 1 h

R

R

N

Cl

R1 ^IT^O H

Рисунок 1.1.10. Схема синтеза пиримидин-4,6-диолов из амидинов и

малонилдихлоридов

Antony N. Shaw, Kevin J. Duffy etc описали синтез 6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она [39]. Данное соединение было получено конденсацией N-фенилбензолкарбоксимидамида с малоновым эфиром в среде метанола в присутствии метилата натрия и 2-метоксиэтанола. Процесс ведется в атмосфере азота при нагревании в течение 18 часов (рис. 1.1.11). Целевой

продукт выделяют, выливая реакционную массу в воду, с последующим подкислением, экстракцией этилацетатом и дальнейшей его отгонкой.

N +

OEt

O

O

МеЮН/МеЮ№, 2 - methoxyaethanol, under 18 h

- 2С2Н5ОН

OEt

OH

N^0

Рисунок 1.1.11. Схема получения 2,3-дифенил-6-гидроксипиримидин-

4(3Н)-она

6-Гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3H)-он был получен реакцией 1,3-дифенилгуанидина с малоновым эфиром в присутствии этилата калия или натрия в качестве катализатора (рис. 1.1.12) [42].

OH

ИЫ OEt

// \

\

+

О:

бЮК

(EtONa) '

ЫИ

// \\

N

О:

0Et

Рисунок 1.1.12. Схема получения 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(ЗЯ)-она

Юсковец В. Н. и др. [17] видоизменили методику. Исходные реагенты 1,3-дифенилгуанидин и малоновый эфир смешивают, нагревают реакционную массу на масляной бане без использования растворителя и катализатора при температуре от 145 до 155°С (рис. 1.1.13).

OEt

+

O:

145 - 155 oC

OH

'NH ^N^^O

O

OEt

Г1

Рисунок 1.1.13. Схема синтеза 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-

4(3Н)-она

Michael R. Lawrence, и Michael C. Myers запатентовали способ получения 2,3,5-тризамещенных-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов путём взаимодействия малонового эфира с монозамещёнными имидамидами в среде н-бутанола в присутствии гидрида натрия при нагревании. Заместитель в положение 5, полученного пиримидина, вводят алкилированием, используя катализаторы -карбоната лития и TBAT (тетрабутиламмоний трифенилдифторсиликата). Реакцию проводят при 50 °C в течение 20 часов (рис. 1.1.14) [40].

O Cl

H3C

OEt

-O NH

w

O

+

NaH, nBuOH, 110 oC

H3C—O

NH

O

OEt

\ /

O

CH

H3C O

H3C

O

CH

O

Li2CO3, TBAT

O

H3C

H3C. ^O

H3C

+

Рисунок 1.1.14. Схема синтеза 2,3,5-тризамещенного-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-она

Куклин В.Н., Ивин Б.А. и др. [7], обрабатывая 4-гидрокси-2-фенил-6Н-1,3-тиазин-6-он аммиаком и первичными аминами в кипящем толуоле или диоксане, получали соответственно 6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3Н)-он и 3-алкил-6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3Н)-оны (рис. 1.1.15).

он

^N14

он

1о1иепе (1,4^юхапе), t°

Ч^

N^0

I

Р

N43 1о1иепе (1,4^юхапе), t°

з^о

ч^

ч^

Рисунок 1.1.15. Схема аминолиза 4-гидрокси-2-фенил-6Н-1,3-тиазин-6-она аммиаком и первичными аминами

Авторы работы [39] предложили вводить в положение 5 пиримидинового ядра остаток карбонилглицина. Так, например, [N-(4-гидрокси-6-оксо-1,2-дифенил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбонил]глицин был получен взаимодействием 6-гидрокси-2,3-дифенил-пиримидин-4(3Н)-она с этилизоцианатоацетатом в присутствии диизопропилэтиламина в среде дихлорметана при перемешивании в микроволновом реакторе при температуре 140 °С в течение 1 часа (рис. 1.1.15)

О:

+

ткгошауе, 1°

>=о

он О

N^4-'''''^ N4 N ^о

н,е

о

го

он,

ая. №ОН, ЕЮН гоот 1етр.

Рисунок 1.1.15. Синтез [Ы-(4-гидрокси-6-оксо-1,2-дифенил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбонил]глицина

N

о

о

о

1.2 Строение и физико-химические свойства пиримидин-4,6-диола и его производных

Строение гидроксипиримидинов представляет большой интерес, поскольку за долгие годы изучения их структуры, ученые так и не пришли к единому мнению. При рассмотрении строения пиримидин-4,6-диолов следует учитывать склонность этих соединений к таутомерным превращениям.

Установить строение таких соединений бывает очень важно, так как их таутомерные формы имеют различные физико-химические и биологические свойства.

L.N. Short, H.W. Thompson, изучая строение пиримидин-4,6-диола, приписывали ему кетоформу, так как нашли интенсивное поглощение в карбонильной области [35].

J. Davoll, D.H. Laney приводили интерпретацию УФ-спектров ряда производных пиримидин-4,6-диола, в пользу оксо-гидрокси формы [33]. E.M Tanner, проводя изучение ИК-спектров замещённых пиримидн-4,6-диолов в твёрдом состоянии, сделал предположение, что данные соединения имеют одну гидрокси- и одну оксо-группы. Такой вывод он объяснил наличием полос в области 2800-2600 см-1, которые произвольно отнёс к колебаниям гидроксильной группы [31].

По мнению австралийских исследователей - D.J. Brown, T. Teitei -пиримидин-4,6-диол в водных растворах существует в виде смеси таутомерных форм с преобладанием таутомера «А» (рис.1.2.1) [30]. Для исследования таутомерии они сравнивали УФ-спектр пиримидин-4,6-диола со спектрами соединений, моделирующих таутомерные формы. Как оказалось УФ-спектр ни одного из модельных соединений не соответствовал спектру пиримидин-4,6-диола.

O

H

H ^

OH

HN * к

«А» «B»

Рисунок 1.2.1. Таутомерные формы пиримидин-4,6-диола

Y.Inoue, N.Furutachi etc. при изучении таутомерных превращений рассматривали те же формы, что и D.J. Brown, T. Teitei. На основании спектральных данных ЯМР 1Н, снятых для пиримидин-4,6-диола в сухом ДМСО^6 и 50% водном (D2O) ДМСО-d6, авторы сделали вывод, что данное соединение в этих условиях существует в виде смеси гидрокси-оксо-формы (С) и диоксо-формы (А) (рис.1.2.2) [44].

O OH

.И

ЧИ „ >

N^

N^ ^O

N^O

H

«А» «С»

Рисунок 1.2.2. Таутомерные формы пиримидин-4,6-диола.

Изыскания английских учёных A.R. Katritzky, F.D. Popp, A.J. Waring в вопросе прототропии также основывались на данных УФ и ЯМР 1Н-спектроскопии. По их мнению в водных растворах пиримидин-4,6-диол существует в форме внутренней соли (рис.1.2.3) с существенным вкладом гидрокси-оксо-формы (С) [24].

О

иы

к

N ^О

и

Рисунок 1.2.3. Структура внутренней соли

Г.М. Хейфец в своей работе по изучению таутомерных сдвигов под руководством Н.В. Хромов-Борисова сделал ряд важных предположений [2]. Они считают, что пиримидин-4,6-диол в неионизированном виде в водных растворах существует преимущественно в форме биполярно-ионной (рис. 1.2.4) в равновесии с незначительным количеством диоксо-формы (А).

Рисунок 1.2.4. Структура биполярно-ионной формы Авторы утверждают, что данное состояние является основным для пиримидин-4,6-диола, а также для его 2-,5-замещённых и моно-Ы-метилированного производного. В ДМСО преобладает квази-о-хиноидная гидрокси-оксо-форма (рис.1.2.5) пиримидин-4,6-диола. Природа заместителя во 2- и 5-положениях кольца не оказывает влияние на данный факт. В этаноле преобладает та же форма [2].

ОИ

N

О

Рисунок 1.2.5. Квази-о-хиноидная гидрокси-оксо-форма

Г.М. Хейфец предполагает , что в твёрдом состоянии пиримидин-4,6-диол и его 2-фенил-, 2-метил-, и 5-метил-замещённые производные существуют в биполярно-ионной форме (рис. 1.2.4), а 5-бром-, 5-нитро-, 5-фенилпиримидин-4,6-диолы - в гидрокси-оксо-форме (С) (рис. 1.2.2).

5-замещённые 6-метоксипиримидин-4-оны в водных растворах и ДМСО существуют преимущественно в оксо-форме (рис. 1.2.6) [2].

0/СНз

Р

N'

Ч^с

H

Рисунок 1.2.6. Оксо-форма 5-замещённых 6-метоксипиримидин-4-онов

Известно, что пиримидн-4,6-диолы обладают высокой кислотностью. Так, A.Albert, измерив константу диссоциации пиримидн-4,6-диола, установил, что она в 10000 раз больше, чем для изомера - пиримидин-2,4-диола. Данный факт учёный объяснил строением аниона, который стабилизируется резонансом [25]. Г.М. Хейфец, изучая вопрос повышенной кислотности, определил, что при электролитической диссоциации пиримидн-4,6-диол отщепляет протон от ЫЫН5+-группы биполярно-ионной формы. Атом водорода в потенциально-таутомерном моноанионе связан с азотом, а заряд делокализован между двумя атомами кислорода. Дианион образуется в результате отщепления протона от ЫЫН5+-группы [2].

Пиримидин-4,6-диолы менее основны, чем урацил и его производные. В результате присоединения протона как к атому кислорода, так и к атому углерода в положении - «5» образуются протонированные формы пиримидин-4,6-диола и его моно и ди-Ы-метилированных производных. Стоит отметить, что равновесие сильно смещено в сторону катиона, образующегося в результате протонирования по атому кислорода. Катионы О-метилированных

производных получаются вследствие присоединения протона к атому азота (рис. 1.2.7) [2].

Рисунок 1.2.7. Протонированная форма 6-метокси-3-алкилпиримидин-

4(3Н)-она

Доказано, что моно- и ди-Ы-метилированные производные пиримидин-4,6-диола могу образовывать димеры с лабильной ковалентной связью между атомами углерода С5 одной молекулы и С2 второй молекулы (рис. 1.2.8). Данное свойство связано и подтверждает биполярно-ионную структуру исходных мономеров [2].

Рисунок 1.2.8. Димер с лабильной ковалентной связью

Последними на сегодняшний день исследованиями в области таутомерии пиримидин-4,6-диола и его производных являются работы польских авторов H. Rostkowska, A. Luchowska etc. [32]. Ими были изучены фотохимические превращения пиримидин-4,6-диола и 2-метилпиримидин-4,6-диола, изолированных в низкотемпературные аргоновые, неоновые и водородные

матрицы. Были идентифицированы дигидрокси- и оксо-гидрокси-таутомеры. Изолированные мономеры подвергались воздействию УФ-излучения (285 > X > 270 нм). Для молекул, изолированных в матрицах аргона и неона, такое воздействие ультрафиолетом приводило к превращению оксо-гидрокси-таутомера в три продукта: дигидроксипиримидин, изомер Дьюара и производное кетена. В матрицах с твердым водородом УФ-индуцированное превращение оксо-гидрокси-формы в дигидрокси-форму не происходило. УФ-возбужденная оксо-гидроксиформа исследуемых соединений трансформировалась только в изомер Дьюара и производное кетена. (рис. 1.2.9).

Рисунок 1.2.9. УФ-индуцированные процессы изомеризации, наблюдаемые для пиримидин-4,6-диола и 2-метилпиримидн-4,6-диола

1.3. Биологическая активность пиримидин-4,6-диола и его производных

A.C. Hollinshead в своей работе [26] установил, что 5-бутил-2-метилпиримидин-4,6-диол (рис. 1.3.1) обладает определенным уровнем противовирусной активности, а именно, ингибирует энтеровирус в культурах клеток обезьян.

OH

N'

HC

N^ OH

Рисунок 1.3.1. 5-бутил-2-метилпиримидин-4,6-диол

Исследования Jansa, P., Holy, A. etc. показали, что 5-замещенные-2-аминопиримидин-4,6-диолы (рис. 1.3.2) ингибировали биосинтез оксида азота (II) перитонеальными клетками мышей in vitro [34]. Также было доказано, что соединения с атомом фтора в положении 5 пиримидинового кольца почти полностью подавили продукцию оксида азота (II).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колесник Денис Андреевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. В.Н. Минеев, Т.М. Лалаева, А.А. Кузьмина. Возможная роль апелинергической сигнализации в развитии патологии бронхолегочной системы. //Пульмонология. - 2013. - №2. - С.101-104.

2. Г.М. Хейфец. Структура и таутомерия 4,6-диоксипиримидина и его производных: Тема диссертации и автореферата: защищена в 1966 г. / кандидат химических наук Хейфец Г.М. - Ленинград, 1966 г. - 162 с.

3. GUSAR V. 2011.1 : система моделирования острой токсичности [для моделирования] / разработчики А. Захаров, В. Поройков. - Москва : 2011. - (Электронная дистрибьюция). - Загл. с титул. экрана. - Электронная программа : электронная.

4. ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/1200075972 (Дата обращения 10.10.2020)

5. Гармонизация исследований по проведению острой токсичности в соответствии с российскими и зарубежными требованиями. Авдеева О.И., Макаренко И.Е.[и др.]. Международный вестник ветеринарии, № 1. 2015 г.

6. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. -XIV изд. - Т.3. - Москва, 2018 - 1187 с.

7. Куклин В.Н., Сунцов А.Г., Сакаев М.Р., Ивин Б.А. Исследование азинов и азолов. 95. Взаимодействие 4,5-дизамещенных-6-оксо-2-фенил-6Н-1,3-тиазонов с первичными аминами с N-бифункциональными нуклеофилами// ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 6. С. 1022-1030.

8. Куклин В.Н. 1,3-Тиазин-6-оны: синтез, структурные особенности, химические свойства и биологическая активность: Тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02: защищена в 1996 г. / доктор фармацевтических наук Куклин Владимир Николаевич. - Санкт-Петербург, 1996 г. - 351с.

9. Куваева Е.В., Яковлев И.П., Потапова А.Э., Федорова Е.В., Щеголев А.Е. Синтез и биологическая активность 2,5-замещенных

6-гидрокси-пиримидин-4(3Н)-онов. Бутлеровские сообщения, 2015; 44 (11): 65-8.

10. Куваева Е. В., Колесник Д. А., Ксенофонтова Г. В., Семакова Т. Л., Яковлев И.П. Синтез и строение некоторых N-арилбензамидинов // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 4(21). С. 140-143.

11. Колесник Д. А. , Куваева Е. В. , Яковлев И. П. , Кириллова Е. Н. , Семакова Т. Л. Синтез гидрофильных форм 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов и оценка их острой токсичности «in silico» и «in vivo». Бутлеровские сообщения. 2021. Т.66. №4. С.41-45. ROI: jbc-01/21-66-4-41

12. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Шустов Е.Б., Капанадзе Г.Д. и др. Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксической активности лекарственных средств: Метод. реком. ФМБА России МР.21.44-2017. М., 2017. - 98с.

13. Колесник Д.А., Левшукова П.О., Куваева Е.В., Тернинко И.И., Яковлев И.П. Разработка первичного стандартного образца 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия.// Вестник фармации. № 1 (91), 2021. С. 53-58. DOI: https://doi.Org/10.52540.2074-9457.2021.1.53.

14. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

15. Патент РФ № 2675694, 24.12.2018.Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия Ю.И. Сысоев, С.В. Оковитый, Н.А. Анисимова, И.П. Яковлев, Н.М. Чернов; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2018102200; заявл. 19.01.2018; опубл. 24.12.2018.

16. Патент РФ № 2015142491/04, 06.10.2015. Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов // Патент России № 2604060. 2016. Бюл. № 34. / Потапова А.Э., Куваева Е.В., Яковлев И.П [и

др.].

17. Патент РФ № 2018102201, 19.01.2018. 6-Оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения // Патент России №2669555. 2018. Бюл. № 29 / Юсковец В.Н., Чернов Н.М., Яковлев И.П. [и др.].

18. Патент 2738107 C1 Российская Федерация, МПК C07D 239/54(2006.01). Способ получения 5-замещённых-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов/ Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Кирпикова К.Е., Ксенофонтова Г. В., Кириллова Е.Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020109958, заявл. 06.03.2020; опубл. 14.12.2020.

19. Патент 2738605 С1 Российская Федерация, МПК ^7D 239/54 (2006.01). 5-Замещённые-6-гидрокси-2,3 -дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения / Д.А. Колесник, Е.В. Куваева, Т.Л. Семакова, О.Ю. Стрелова, И.П. Яковлев; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. - № 2020109959; заявл. 06.03.2020; опубл. 14.12.2020.

20. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.alta.ru/tamdoc/16sr0081/ (Дата обращения 10.10.2020.

21. STATISTICA 7.0 : система статистического анализа [для статистического анализа] / разработчик «Statsoft» - Америка: 1984. -(Электронная дистрибьюция). - Загл. с титул. экрана. - Электронная программа: электронная.

22. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000. - 352с..

23. Шустов Е.Б. Повышение устойчивости к экстремальным воздействиям при астении: Автореф. дисс. ... доктора мед.наук. - СПб: ВМедА, 1996, 38 с.

24. A.R. Katritzky, F.D. Popp, A.J. Waring, J. Chem. Soc.,B, 565 - 1966.

25. A. Albert, J. Phillips, J. Chem. Soc. 1294 - 1956.

26. A.C. Hollinshead. Insignificant effects by pyrimidines on enterovirus propagation and their probable secondary role as ingibitors // Med. Exp. - 1962. -Vol. 7. - P. 110-118.

27. Burrows, Keane. Pyrimidines from alkilmalonic Esters //J. Chem. Soc. - 91,269-71, 1907.

28. Bordwell F.G., Equilibrium acidities in dimethyl sulfoxide solution. Acc. Chem. Res., 1988, p. 21.

29. Delia T.J. Fused Pyrimidines. Miscellaneous Fused Pyrimidines. J. Chem. Soc. - 1992. Vol.24. P.139- 163.

30. D. J. Brown, T. Teitei, Austr. J. Chem. Soc. 13, 210 - 1966.

31. E.M. Tanner, Spectrochim. Acta,8, 9 - 1956.

32. Hanna Rostkowska, Anna Luchowska, Leszek Lapinski, Maciej J. Nowak. Photochemical transformations of 4,6-dihydroxypyrimidine and 2-methyl-4,6-dihydroxypyrimidine isolated in low-temperature Ar, Ne and H2 matrices // Chemical Physics Letters Volume 745, 16 April 2020, 137263. https://doi.org/10.1016/j.cplett.2020.137263.

33. J. Davoll, D.H. Laney, J. Chem. Soc., 2124 - 1956.

34. Jansa, P., Holy, A., Dracinsky, M., Kolman, V., Janeba, Z., Kostecka, P., ... Zidek, Z. (2014). 5-Substituted 2-amino-4,6-dihydroxypyrimidines and 2-amino-4,6-dichloropyrimidines: synthesis and inhibitory effects on immune-activated nitric oxide production. Medicinal Chemistry Research, 23(10), 44824490. doi:10.1007/s00044-014-1018-9.

35. L.N. Short, H.W. Thompson, J. Chem. Soc., 168 - 1952.

36. Lu He, Jin Xu, Linxi Chen, Lanfang Li. Apelin/APJ signaling in hypoxia-related diseases// Clinica Chimica Acta - 2015. - Vol. 451. - P. 191-198.

37. Pinner, A. Ueber die Einwirkung von Acetessigather auf die Amidine. Pyrimidine / A. Pinner // Chem. Ber. - 1885. - Vol. 18. - P. 759..

38. Patent 5453414 US, AOlN 43/54, 504/133.2-arylpyrimidines and herbicidal use thereof: № 185579 : priority data. 18.01.1994 : filing date.

26.09.1995 / Colin M. Tice, Vincent A. Musco, Renee C. Roemmele, Harlow L.; applicant Rohm and Haas Company - 35 P.

39. Patent WO 089051 US, AOlN 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: № 050831: priority data. 12.01.2007: filing date. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.).

40. Patent WO 2017/096130 Al, C07D 239/54 (2006.01) A61K 31/513 (2006.01). Apelin receptor agonists and methods of use: № 064562: priority data. 04.12.2015: filing date. 02.12.2016). Lawrence, R., Michael, Myers, Michael C.; applicant Bristol-Myers squib company. - 154 P.

41. R. Hull. A new synthesis of 4,6-dihydroxypyrimidines // J. Chem. Soc. - 1996. - Vol. 34. - P. 445-451.

42. Skinner, G.S. Condensation of monophenyl- and diphenylguanidine with malonates and a-alkyl-a-carbethoxy-y-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209.

43. United States Pharmacopeia (USP 38) and the 33th edition of the National Formulary (NF 33). 2015.

44. Y. Inoue, N. Furutachi, K. Nakanishi, J. Org. Chem. 31, 175 - 1966.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

РОССИЙСКАЯ ФЕДь РАЦИЯ

1Г5 О Ш 00 П t-. СМ

Üt

RU

tu)

2 738 605 С1

{51i VI LI К

C07D23W54 £№01)

ФЕДЕРАЛЬНА Л СЛУЖЬА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕН КОСТИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

C07D 239Л4 (202< 08)

(215С22Э Заявки: M2010W59, Ой.ОЗ.ЗЮО

(Л I .Дам начала отчета сроке кйстеии патента: 06.03.2030

Дата ретЕлрацнн: 14.] ЗЛОМ

Приоритет мI:

(22) Да! а подачи :зая is.ni-:: Об U3.2020

Опубликована: 14.12.2020 Ыихч. J-u 35

А ip^ иеренмски:

1Ф7376,Свкет Петербург, ул. 11р<х|яся)ра J lüEEDBa.. 14, лнтгра А, Патентно лицензионный отдел ФГЕОУ ВО СПХФУ

(72) Автор* Ы)

Колесник Денис Андреевич IRU), Куваева Елена ЕЗлалнмнровна iRUj. Сешяаова Тамара Леонидовна (KU). Стрелова Ольги Юрьевна i.RU ЯкОВЛСВ Игорь Iljb-1ÜBLL4 I.RU)

: 7.11 Пяте irr о г>бл адатслМ и i

Федерильнсе государственное бюджетное образовательное учреждение велстгсео oifpa новакия ЧГанжт Петербургский государственный мшнко фармацентнчвсЕКЙ университет' Министерства Здравоохранения Рчксеейской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава Pocl.mii)

iru)

(56) Спнсон ДЕ jЕ<ГуМСEETQБ, СДН1Н[МТВВННМЛ Ii С'ТЧГГС

ощжске fiU:6U-kJ6UCI. 10.123016. WO 2ШУ 0S9U51 AI, 24.072ШВ. Habit N. S„ Kappe Т. : 'Ylideiof lieUracycLcs. VII. . P and S ylidcd of pyrimidoiiei". Jnumal ot' HeEeracyclic Ctiemirtry. I'JS4, 21(2), Mi 3ü>tRU Iü69i55 Ol, 12.10L301&.

;54i 5 Замешенные б-гн.!фокс.н 2,3 дноеннлпнрнмн;:нн 4-131 i'i-оны нспособ hi получения (571 Ре<|>ерат:

Изобретение относится к .'¡-наие! ценны м-6-1 |Цр4К{ В-3,3-.'Енс|»ен IU] 11 нр и м нднн-4(ЗН)-онам ofiiEteil формулы I, где-: К=£!Нц R=CjHq: R=C^Hj.

1 акке изобретение ОТносЕпна) способу получения 5 - шеищ ил iijt-й-ги1 р ж-сн-Э^З-дафенп.ш шриця IH-4|ЗН)-шноа о6ецсй формулы I. пучем В 3 Д И К о Д С й с г в н и К -

£||еННлбеНЮЛКВ|ЗЁН1ЕСС4:И:|| ММ||:М С

оОотвеч: bi, ющнм Мметен н им

ПрОЕЕДНдаЮНЛДНиЮрЧДОЫ, ВЫПрВИНЫИ 111 ГруПГЫ I

2 - ме: и. 111 го I laH^'iHoiu],"! 1 ¡стрнда, 2-бупмпрйкандноил. iin::iopn i.l, 2-Е^жннлиролан/июиддцзцгорндд, в мольном оОРтЩшенни 1:1,3 в cpeiii вбооикмн^го » ксилол. запей реакЕцшннут массу наЕ-реаают и

■:-п. 1

выдерживаап лрн :еы i: ературл I44°£V до

прекращения НЫ. IC. lL'IIIN СОЛЯНОЙ КИСЛОТ Ed, п-

кеилОЯ itihjhikje, :l целевой Прщ|>'вгг вьЕделяют ни :-и:р. к)Г0 ОСтатаа мет(:jidm li ic ктгно-осi i :i:h iюе iiepeE>caTi-jieHnn. Лк^цинсння im виобреиеннт иГ'-Чм:Еш:Е-Еены прниснензш :н ищицинс в качестве aErrmlryHi iLiEbHi.Ei средств. 2 им. (|:-.1ЕЫ, 2 габл, 4 ЕЕр.

70 С.

N> Ч U СО

о

0

01

РОССИЙСКАЯ ФЕДЬРАЦИЯ

(19)

RU

inj

2 738 10713) С1

(SI) M ПК

C07D23W54 (2006-01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА L LÛ HНТНЛЛ ЬКТУ.А.Ч ЬНОЙ COECTBt H H ОСТИ

|12> ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПА ТЕНТУ

C07D239/54(Ш<Г ОН)

Г-.

0

т-

00

01 I--(М

D

1Z

(21)fî2) Заявка: MMlWMa, ШЙ.ЭДЙО

(^4)Ддча начМа отсчеч а срока icöiüjhhh пагенча: 06.Û3.2<Hfl

Дагга тч-'i исграцнн: 11р[шритгг( ы):

(22) Дат поддчн ЗДчвкн: 06 UJ.ÎGÎÛ

(45) Опубликовано: 0S.12.2Û2Û Ьклл. Jft 34

A i.ficc :l-ik перекиски:

197376, Cbheï Петербург, ул. Профессора Попова, 14, литера A, Питентнэ.тнценшэнный отдел ФГЕОУ UO СПХФУ

<72} Автор* Ы):

К: t.i;t.i Елена ВяйДшшронна !KUj, Колесник Денис Андреевич (KU), Кнрпккови Ксении Евгеньевна (EU), Ксенюфончюв! Галина Владимировна iKU'i, Кнрнллвва Евгения Ннхнгичнв i.KU:

.73 i Пдгснт()пблада'гелъ(и)

Федерачсьное государственное бюджетное с Spa эовательное учреждение высшего oOpsj dOïiiHin ЧГанмт I IcTï-pfjypii^Kti государственный ihuhko фаршцентнчесЕнй университет' Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГЕОУ ВО СПХФУ Минздрава России) IRU)

(jó) Спнсон ДОКУМЕНТОВ) ЦНТНрОВДННЫД В OT4CI1Ç нижи RU 2ЫИ0М Cl. 10. 1220 lé. WO ЗИЛУ OMOSl Al. 24.ÍÍ72ÜÜS. Habib KS., Kappt T.. 'Ylides of HecerocyilcL VH. 1-, N-, F aad S-ytidee of pyrirnidoiiei", Journal of Heterocyclic Cht nr.iitry.1984,21(2), p.? Ü5-?&ï.

Способ получения 5 замещённых б-гндрчжен 2.5 днфекнлпкрнынднн 4{ЗЕ11 онов

Рй|>ерат:

Икб(ПН№ ргносичси к облангш органической и медицинской тмин, а именно к способу получения соединений нз класса, гегсрицнкгшчеехмк снилем - ."¡-чаме! ценным-(у гндртюа1-1,3-;1ифе-нш[ нириык,|ин^1-(ЯН)-пнам общей форнучеы I. i ,Ч£ К прецставляеч CI I,. С-1 [.,

HjH CöHs- Способ осуществляют пучем взвнмодейсчвил N -

(|книч0ен кикарюксиып/има'^с^амечзкчшыыи дн /пдшроидндпоачдын н щиейн CWvihoi пеним 1:1,1 в. срече (иметняфориаык,|а при Иачагизе ] и. фокарбонатоы калия, для о ь: с ve ne юн H N-фемшбеншлкарпоксиыщаыщча и сидрокарбоната Калкя a im-j itijiформнынде при перемен шванин проявляют один из З-ЗаыещенЦЩ

дкупЛИропандиоато в, н1:0р:.нны\ на з-руппы: ;чк:*1чи[-2-мечняпропан,н1оата, ДНЯ1Ш-2-

йут 11 : : 11 pon a 11 дн о ач :i. ч кэтн .1-2-

феннлпропацдноача. Реакционную массу Hai ргаэщг к выдерживать при тапчературе П.ЧЧ" до прекращении ■-попки этанола, целеяпй прцдукгг вьеделяют нч реакционной массы методом ккслочночкновноч о переосажнении. Чехничцшй результат- щшНЦ^ШЛ ciciM^ifi i тлучени ï 5-чаме1 пенны х-2,1-дн|[чен пл -6-

гндроксплнримлднн-^ЗЕ-О-онов, хогорые moi v j úmti ЯСОООШзованы н м^лнцнне п качеечне пшенцнальных антнфуигдльны s. tpc lcjb. 2 1"абл., 4 пр.

ТУ с

ю ч

со со