Лучевые и молекулярно-биологические критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (IIb - IIIb стадий) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Алешикова, Ольга Ивановна

• Алешикова, Ольга Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алешикова, Ольга Ивановна

Введение 5-

Глава I.

Обзор литературы 10-

Глава II.

Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика клинического материала 40

2.2. Схема комплексного лечения 43

2.3. Методы исследования 46-

Глава III

Результаты собственных исследований

3.1. Критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии ■ 52

3.2. Клиническая оценка 53

3.3. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии с помощью комплекса ультразвуковых технологий

3.3.1.Ультразвуковое исследование в В-режиме 63-71 3.3.2 Ультразвуковое исследование в режиме цветового и энергетического доплеровского картирования 71-73 3.3.3.Ультразвуковое исследование с помощью спектральной допплерографии 73

3.4. Оценка эффективности НХТ с помощью м агнитн о -резон ансной-томогр афии 78

3.5. Оценка состояния метастатически измененных лимфатических узлов 80

3.6. Молекулярно биологические критерии эффективности НХТ местнораспространенного рака шейки матки

3.6.1. Оценка эффективности НХТ с помощью онкомаркера 8СС 81

3.6.2.Изучение онкобелка Е7 84

3.7. Оценка лекарственного патоморфоза 86

3.8. Комплексная оценка эффективности НХТ. 90

3.9. Молекулярно-биологические факторы прогноза эффективности лекарственной терапии рака шейки матки 97

3.10. Токсические реакции и осложнения в процессе неоадъювантной химиотерапии и их коррекция 102

3.11. Оценка степени анемии у больных с местнораспространенным раком шейки матки на фоне проведения комплексного лечения 105 -106 3.12.Оценка хирургического этапа лечения больных с местнораспространенным раком шейки матки 107

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевые и молекулярно-биологические критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (IIb - IIIb стадий)»

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) в большинстве стран мира продолжает оставаться наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов. Ежегодно в мире впервые выявляются около 400 ООО больных, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания в Ш-1У стадиях [134].

В структуре общей распространенности злокачественными новообразованиями в 2006 году, рак шейки матки составил 6,4%. Распространенность на 100 000 населения в 2006 году составила 109,5 (Чиссов В.И. 2007).

В 2006 году в России диагноз рак шейки матки установлен у 12814 пациенток, при профилактических осмотрах диагностирован только в 28,3% наблюдений. Рак шейки матки в 1-П стадиях диагностируется в 59,2%, в III-IV - в 38,9% (III стадии- 28,8%, IV- 10,1%), что является недопустимо высоким в диагностике новообразований визуальных локализаций. Летальность в течение года с момента установления диагноза в 2006 году составила 19,3% (Чиссов В.И. 2007).

Средний возраст больных раком шейки матки составляет 57,4 года. Но на фоне общего снижения заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки у женщин старше 40 лет, прослеживается тенденция к увеличению количества больных в репродуктивном возрасте [50, 21].

Крайне неблагоприятная тенденция прослеживается в возрастной группе 25-49 лет, где РШМ занимает 2-е место (после рака молочной железы) и составляет 11,8% (Петрова Г.В. 2003).

Показатели заболеваемости женщин возрастной группы до 29 лет возросли за период 1973-1995гг на 66,7%, при этом среднегодовой темп б прироста показателя составил 9,2% [50]. При этом отмечается рост количества больных в данной возрастной группе, имеющих «запущенные формы» на момент установления диагноза [35], когда эффективность всех современных методов лечения резко снижается.

Многие авторы отмечают неблагоприятное клиническое течение рака шейки матки у пациенток в возрасте до 30 лет. (Тобилевич В.П. 1953; Чиссов В.И., 1999; Воронцова А.Э., 2000; Rutledge F. N. 1992).

В возрасте 30-35 лет рак шейки матки протекает более агрессивно, плохо поддается лучевой терапии, характеризуется более ранним прогрессированием и метастазированием, по сравнению с больными более старшего возраста. В возрасте до 20 лет отмечено «стремительное» течение и распространение рака [54].

Показатели 5-летней выживаемости при I стадии рака шейки матки оставили - 78,1%, П-57,0%, III- 31,0%, IV-7,8% (по данным FIGO).

Лучевая терапия является основным методом в самостоятельных радикальных программах (Костромина К.Н. 2002; Кравец O.A. 2002; Крикунова Л.И. 2002; Винокуров В.Л. 2003; Чиссов В.И. 2006) и-важным звеном в комбинированном и комплексном лечении более 80% больных раком шейки матки (Костромина К.Н. 2002). При проведении лучевой терапии 5 летняя выживаемость составляет при II стадии 48-75%), III от 1727% до 42-62% (Вишневская Е.Е. 1987; Жаринов Г.М. 1993). В зависимости от объема первичной опухоли по данным Бохмана Я.В. (1989) при IIb -63,1%, при Illa - 44,5%, при Illb -31,5%. Не смотря на совершенствование лучевой техники, дозиметрического обеспечения, внедрения различных вариантов фракционирования доз, применения радиомодификаторов результаты не могут быть удовлетворительными на современном этапе.

С 80-х годов прошлого столетия началось использование лекарственной терапии в лечении рака шейки матки. Мнение о низкой чувствительности

РШМ к химиотерапии постепенно сменялось более оптимистичными представлениями [28].

По мнению ряда исследователей, использование неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном раке шейки матки, открывает перспективу использования хирургического метода, как одного из ведущих компонентов комплексной терапии (Ашрафян Л.А.2007; БагсИ 1 1998; 2апейа в. 1998; ВепеёеШ-Рашш Р. 2002,2003; Оиепаэ-ОопгаЬг А. 2003), что дает шанс в этой группе пациентов повысить средние показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Под местнораспространенным раком шейки матки понимается ПЬ-ШЬ стадии. В рамках III стадии это понятие не конкретизировано. Оно включает новообразования, различные по объему и степени вовлечения соседних анатомических структур, с наличием или отсутствием регионарных метастазов (Демидова Л.В., 2006г).

Несмотря на то, что целесообразность проведения лекарственной терапии в лечении местнораспространенного рака шейки матки интенсивно изучается, ее роль до сих пор окончательно не определена, не отработаны четкие критерии эффективности противоопухолевой терапии, не определено место и хирургического этапа лечения в комплексной терапии местнораспространенного рака шейки матки и показания к нему.

С учетом вышесказанного, целью нашего исследования стала выработка оптимальных и эффективных диагностических критериев в оценке непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки (ИЬ-ШЬ стадий).

Реализация этой цели была сопряжена с решением следующих задач: 1. Сформировать клинические и ультразвуковые критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

2. Определить роль магнитно-резонансной томографии в оценке эффекта лекарственной терапии.

3. Сформировать морфологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

4. Сформировать молекулярно-биологические критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

5. Провести оценку токсических реакций и осложнений при неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки.

6. Оценить возможность хирургического этапа лечения больных с местнорапространенным раком шейки матки.

Научная новизна: впервые обозначены критерии эффективности неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки по данным современных ультразвуковых технологий, магнитно-резонансной томографии, онкомаркера БСС и молекулярно - биологическими маркерами. Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки.

Практическая значимость: значение работы для практического здравоохранения определяется наличием большого количества больных, страдающих раком шейки матки ПЬ-ШЬ стадий. В работе оценена эффективность неоадъювантной химиотерапии с помощью комплекса современных методов диагностики и определены критерии эффективности лекарственной терапии, полученные данные позволяют своевременно вносить коррекцию в комплексный план лечения. Показана целесообразность включения неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение местнораспространенного рака шейки. Определены показания и особенности хирургических вмешательств у данной категории пациентов.

Область применения: результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела лучевой терапии ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Рекомендуется для практического использования в специализированных лечебных учреждениях — научно-исследовательские институты, онкологические диспансеры и профильные стационары (отделения онкогинекологии).

Положения выносимые на защиту:

1. Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака шейки матки является эффективным методом противоопухолевой терапии с эффективностью 48,3% (регресс первичного опухолевого очага).

2. Наиболее информативными методами оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии являются: современная сонография, магнитно-резонансная томография, маркер плоскоклеточного рака — SCC.

3. Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки позволяет достичь резектабельности в 89,7% и радикальности в 73,1% наблюдений при последующем хирургическом лечении.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «РНЦРР Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» 6 апреля 2007 года.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 172 источников, из них 62 отечественных, 110 иностранных. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ. Материалы научной работы доложены на 2-х научно-практических конференциях.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Алешикова, Ольга Ивановна

128 Выводы

1. Неоадъювантная химиотерапия рака шейки матки у больных с НЬ-ШЬ стадиями заболевания позволила после 1 курса достичь регрессии опухоли в 34,5% наблюдений, стабилизации процесса в 65,5%, после 2-х курсов соответственно в 48,3%) и 51,7%.

2. Снижение объема шейки матки после 1 курса НХТ не менее чем на 46% и после двух курсов более чем на 50%) говорит о чувствительности опухоли к химиотерапии. Снижение объема шейки матки < 30% свидетельствует о малой эффективности НХТ. (р<0,05)

3. После 2-х курсов НХТ при спектральной допплерометрии отмечается снижение максимальной систолической скорости в маточных артериях и повышение индекса резистентности в восходящей маточной артерии и в сосудах шейки матки. (р<0,05)

4. Магнитно-резонансная томография позволяет с высокой точностью диагностировать распространенность опухолевого процесса при местнораспространенном раке шейки матки (поражение параметральной клетчатки, маточный вариант, поражение регионарных лимфоузлов), а так же оценить динамику и эффективность неоадъювантной химиотерапии.

5. При эффективной неоадъювантной химиотерапии отмечено снижение онкомаркера 8СС. В группе больных, не чувствительных к химиотерапии, отсутствует зависимость между изменениями онкомаркера 8СС и объемом шейки матки. Использование онкомаркера 8СС в процессе неоадъювантной химиотерапии позволяет прогнозировать эффективность лекарственной терапии.

6. Изменение значений уровня онкобелка Е7 не позволяет в настоящее время прогнозировать эффективность неоадъювантной химиотерапии.

7. Лекарственный патоморфоз Ш-1У степени после неоадъювантной химиотерапии у больных с местнораспространенным раком шейки матки отмечен в 30,8% наблюдений в первичной опухоли и в 46,2% в метастатически пораженных лимфоузлах.

8. Токсические реакции при проведении неоадъювантной химиотерапии не превысили 1-2 степени и не влияли на сроки проведения второго этапа лечения.

9. Включение неоадъювантной химиотерапии в комплексное лечение больных с местнораспространенным раком шейки матки (НЬ-ШЬ стадий) позволяет добиться резектабельности в 89,7% наблюдений при радикальности хирургического вмешательства 73,1%. При этом хирургическое лечение не приводит к клинически значимому увеличению частоты послеоперационных осложнений и длительности послеоперационного периода.

Практические рекомендации

1. При местнораспространенном раке шейки матки (Ilb-IIIb стадий) целесообразно использовать НХТ. Наиболее эффективными можно считать сочетания препаратов из группы таксанов и платины.

2. Критериями оценки эффективности НХТ при раке шейки матки должны быть: современная ультразвуковая сонография (В-режим, трехмерная эхография, ЦДК, ЭДК, спектральная допплерография, трехмерная ультразвуковая ангиография), МРТ, исследование уровня онкомаркера SCC и молекулярно-биологические критерии (СОХ-2, PTEN, р16, р 53).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алешикова, Ольга Ивановна, 2007 год

1. Ашрафян JI.A., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. Хирургический этап как один из основных компонентов в комплексном лечении рака шейки матки Ilb-IIIb стадии.// Российский онкологический журнал. 2007. - № 3 - С. 21-25.

2. Березовская O.J1. Анализ эффективности эндолимфатической антибиотико и химиотерапии. // Сб. докл. и тез. докл. II Российской конф. с международным участием «Клиническая лимфология и эндоэкология»,-Анапа.- 1999. С 130.

3. Березовская Т.П., Дьячков A.A., Валькова В.Н. Магнитро-резонансная томография при опухолях матки и придатков. Архангельск. - 2002. — С. 12стр.

4. Бохман Я.В., Вишневский A.C., Максимов С .Я. и соавт. Петербургская школа онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы. // Вопросы онкологии.- 1997. Т.43 N 1.- С. 39-46.

5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // JI. Медицина. - 1989. -С.463.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // С-Пб. 2002 - С. 544.

7. Буланов М.Н. Особенности эхоструктуры и гемодинамики шейки матки при инвазивной карциноме (стадия II). // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2004. № 2 - С. 47-51.

8. Важенин A.B., Кандакова Е.Ю., Титова В.А. Особенности многокомпонентного лечения запущенных форм рака шейки матки с применением индукционной полихимиотерапии. // Очерки лучевой терапии рака шейки матки. Челябинск. - 2002. - С. 144-2002.

9. Ю.Васильева Ю.А. Оптимизация методов лечения рака шейки матки у больных молодого возраста. // Автореф. дис.канд.мед.наук. Ростов н/Д. -1998.

10. Винокуров B.JI. Рак шейки матки, тела матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ МИНЗДРАВА РФ. // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. № 5. - С.656-662.

11. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. // Минск. 1987. - С. 236.

12. И.Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. // Минск. «Беларусь».- 1994.

13. Возный Э.К. Паклитаксел (таксол): новые возможности. Еженедельный режим введения. // Современная онкология. 2001. - N 4. Том.З. - С. 163166.

14. Воронцова А.Э. Оценка эффективности организации онкологической помощи больным раком шейки матки на основе современных информационных технологий. // Автореф. дисс. канд. Мед. наук.- СПб.-2000.-С.22.

15. Гарин A.M. Скромные успехи лекарственного лечения трех диссеменированных или местнораспространенных форм опухолей, считавшихся в начале 90-х годов химиорезистентными. // Современная онкология. 2000. - Т2. № 4.

16. Гершанович M.JL, Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии. // Материалы IV Всеросийского съезда-онкологов. «Проблемы современной онкологии». Ростов н/Д. - 1995. - Т2. - С. 306-308.

17. Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К. Онкогинекология. // Руководство для врачей. Москва. - «МЕДпресс». - 2000. - С.- 384.

18. Гусейнов К.Д. Оценка эффективности использования лекарственной терапии в комбинированном лечении больных раком шейки матки Ib2-III стадий. // Дисс. канд.мед.наук. С-Петербург. - 2003г. — С. 116.

19. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и стран СНГ в 2001г.// МИА. Москва. - 2003. - С. 296.

20. Девятченко Т.Ф., Филатова Н.С., Коротина J1.A. и соавт. Особенности локализации и динамики рецидивов рака шейки матки // Сборник докладов «Частные вопросы практической онкологии». Волгоград.1995.-Т.51. Вып.З. С. 50-53.

21. Демидова JI.B. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов // Автореф. докт. дисс.-Москва. 2006.- С.36.

22. Демидова Л.В., Бойко А.И., Борисов В.И., Телеус Т.А. Химиолучевое лечение местнораспространенного рака шейки матки. // Материалы межрегионарной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии». 1999.

23. Демидова Л.В., Бойко A.B., Борисов В.И., Якубовская Р.И. и соавт. Современные возможности лечения местнораспространенных форм рака шейки матки. // Матеиалы II съезда онкологов стран СНГ. Москва.1996.-Т2.-С. 454.

24. Дубовецкая О.Б. Диагностический алгоритм использования серологического опухолевого маркера SCC у больных раком шейки матки. // Дисс. канд.мед.наук. Москва. -2005.

25. Егорова Е.В. Рентгеновская компьютерная томография в планировании и контроле лучевой терапии рака матки и яичников. //. Автореф. дисс. кан.мед.наук. Москва. - 2004. - С.30.

26. Ермакова H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки.// Практическая онкология. ТЗ. - № 3. - 2002. - С. 211-219.

27. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки: // Автореф. дис.д-ра мед.наук.-JI. 1993.- С. 20.

28. Канаев C.B., Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. // Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии»,- С-Пб. 1998. - С. 271.

29. Киселева Е.С. Лучевая терапия злокачественных опухолей. // Руководство для врачей. Москва. - 1996.

30. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология. // Руководство для врачей. Москва. Медицина. - 2005. - С. 374.

31. Коротких H.B. Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации. // Автореф. дис.к.м.н. Москва. - 2005г.

32. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки. // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск. - 2002. -С. 107-110.

33. Кравец O.A., Марьина JI.A., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки. // Материалы научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск. - 2002. - С. 112-114.

34. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки. // Практическая онкология. Т 3. № 3. - 2002. - С. 194-199.

35. Кузнецов В.В., Козаченко В.В., Лебедев АИ., Морхов К.Ю, Грицай А.Н. Рак шейки матки. // Руководство для врачей «Клиническая онкология». -Москва. «Медицина». - 2005. - С. 101-154.

36. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака шейки матки. // Практическая онкология. Т 3 № 3. — 2002.-С. 178-182.

37. Львова Е.В. Подкапсульный тест в оценке реакции солидных опухолей человека на облучение. // Тез.докл. научн. конф. молодых ученых России, посвященный 50-летию АМН. 1994. - С. 326-327.

38. Минько Б.А., Михайлова Е.А., Ушакова Г.А., Прозоровский К.В. Возможности ультразвукового исследования в оценке эффективности химиолучевого лечения рака шейки матки. // Невский радиологический форум. 2005.-С. 11-12.

39. Михайлова Е.В., Березовская Т.П. Сравнительная характеристика результатов клинического и МРТ-стадирования распространенных форм рака шейки матки. // Невский радиологический форум. 2005. - С. 10-11.

40. Морхов К.Ю. Комплексное лечение рака шейки матки T2bNo-lMo. // Дисс. канд.мед.наук. Москва. - 2002. - С. 157.

41. Павлов A.C., Костромина К.Н. Рак шейки матки. // Москва.- «Медицина». 1983.-С. 160.

42. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. // Краткое руководство. Москва. - 2000. - С. 392.

43. Петрова Г.В. Показатели онкологической помощи больным раком шейки матки в России. // Российский онкологический журнал. 2003. - № 5. - С. 36-38.

44. Ременник Л.В., Новикова Е.Г., Мокина В.Д., Харченко Н.В., Грецова В.И., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования женских половых органов в России. // Российский онкологический журнал. 1997. - № 6. - С. 4-8.

45. Сидоренко Ю.С., Айропетов К.Г. Аутогемохимиотерапия альтернативный путь в биотерапии злокачественных опухолей. // Вопросы онкологии .- 2005.-Том 51. № 1. -С. 15-17.

46. Те С.А. Возможности современных ультразвуковых технологий в уточняющей диагностике злокачественных новообразований женской репродуктивной системы. // Дисс.к.м.н. Москва. - 2003.

47. Титова В.А., Н.В. Харченко, П.М.Котляров, Е.В. Егорова. Рентгеновская компьютерная томография в планировании и контроле лучевой терапии рака матки с яичников. // Москва. 2005. - С. 80.

48. Тобилевич В.П. Анализ условий успеха и неудач лучевой терапии рака шейки матки. // Автореф. докт. дисс. Л. - 1953. - С. 28.

49. Тюляндин С.А. Новые противоопухолевые препараты. // Матераилы IV Всероссийского Съезда-онкологов. «Проблемы современной онкологии». Ростов н/Д. - 1995. - Т2. - С. 404-407.

50. Умарова С.Г. Изучение процессов генерализации рака шейки матки после проведенного лечения с использованием математических методов исследования по ЭВМ. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ташкент. -1992.

51. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные образования в России в 1998г. (Заболеваемость и смертность) //Москва. 1999. - С. 282.

52. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году. // Москва. 2007. - С. 178.

53. Швец H.A., Зайратьянц О.В. Иммуноморфология лучевого патоморфоза и прогноз лучевой терапии рака шейки матки. // Итоги работы патологоанатомической службы взрослой сети лечебно-профилактических учреждений департамента 30. Москва. - Т2. - С.374-376.

54. Шелкопляс Э.Н., Тютин Л.А., Винокуров В.Л. Динамическое использование МРТ в случаях гинекологического рака. // Невский радиологический форум. 2005. - С. 9.

55. Шишова М.И. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки III стадии.// Автореф. дис канд.мед.наук. Ростов н/Д. - 2002.

56. Benedetti-Panici PL. Zullo MA. Muzii L.et.al. The role of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgeiy in the treatment of locally advanced cervical cancer. // Eur. J. Gynecol Oncol. 2003. - 24(6). - P. 467-70.

57. Borras G., Molina R., Xercavins J. et al. SCC antigen in cervical cancer. // Eur-J-Gynaccol-Oncol. 1999. - vol.13. - N5. - P. 414-418.

58. Boyce J., Fruchter R., Nicastri A. Prognostic factors in stage I carcinoma of the cervix. // Gynecol Oncol. 1991. - № 12. - P. 154-65.

59. Brioshi P., Bischof P., Delafosse C. et.al. SCC antigen values related to clinical outcome of pre-invasive and invasive cervical carcinoma. // Int. J. Cancer.-1999. Vol. 47. - N 3. - P. 376-379.

60. Brioschi P., Bischof P., Delafosse C., Krauer F. // Squamous-cell carcinoma antigen (SCC-A) values related to clinical outcome of pre-invasive and invasive cervical carcinoma. // Int. J Cancer. .1991. - Feb 1. - 47(3). - P. 376-9.

61. Carvalho JP., Dias A., Pupo A., et al. Wertheim-Meigs radical hysterectomy -experience of 224 cases at hospital da clinicas da fmusp-sao paulo-brazil. // Int J Gynecol Cancer. 1999. -№ 9. - P. 153.

62. Cataltepe S., Luke C., Silverman G. et. al. TD-10 SCC antigen workshop. // Tumor Biol. -2002. vol.23. -P.17.

63. Cohen Steven C., Mollman Joane. Cisplatin-induced gastric paresis. // J. Neuro-Oncol. 1987. - V5. - № 3. - P.237-240.

64. Crombach G., Scharl A., Vierbuchen M. et al. Detection of SCC antigen in normal sguamous epithelia and in sguamous. // Cancer. 1989. - vol.63. - N 7. -P. 1337-1342.

65. Duk J., de-Bruijn H., Croinier K. et al. Cancer of the uterine cervix: sensitivity and specificity of serum sguamous cell carcinoma antigen determinations. // Gynecol-Oncol. 1996. - vol.39. - N 2. - P. 186-194.

66. Edwards C.M. Chemotherapy induced emesis-mechanisms and treatment; a review. // J.Rad.Soc.Med. 1988. - V81. - № 11. - P. 658-662.

67. Ferrandina G., Lauriola L., Zannoni M.G., et.al. Increased cyclooxygenase-2 expression is associated with chemotherapy resistance and poor survival in cervical cancer patients. // J. Clin.Oncol. 2002. -№ 4. -P. 973-981.

68. Fillastre J.P., Raguener-Viotte G. Cisplatin nephrotoxicity. // Taxicol. Lett. -1989. V46. - № 1-3. - P. 163-175.

69. Fink U. Chemotherapie bei der multidiziplinaren Behandlung local fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome im HNO-Bereich. // Preoper.antineoplast. Chemother. München. - 1988. - P. 13-25.

70. Fontana X., Lagrange JL. et.al. Evaluation of the "squamous cell carcinoma antigen" as marker of epidermoid cancer of the anal canal. // Ann Gastroenterol Hepatol. (Paris). - 1991. - № 27(6). - P. 293-6.

71. Fontana X., Lagrange J., Francois E. et al. Assesment of SCC antigen as a marker of epidermoid carcinoma of the anal canal. // Dis-Colon-Recrum. -1991.-vol.34.-N 2.-P. 126-131.

72. Fujii S., Tanakura K., Matsumura N., et.al. Precise anatomy of the vesicouterine ligament for radical hysterectomy. // Gynecol Oncol. 2007. - № 104. -P. 186-91.

73. Gaarenstroom K., Bonfrer J., Korse C., et al. Value of CYFRA 21-1, TRA and SCC antigen in predicting extracervical disease and prognosis in cervical cancer. // Anticancer Res. 1997. - vol.17. - N 4. - P. - 2955-2958.

74. Gaarenstroom K., Kenter G., Bonfrer J. et.al. Can initial serum CYFRA 21-1, SCC antigen and TRA levels in sguamous cell cervical cancer predict lymph node metastases or prognosis? // Gynecol-Oncol. 2000. - Vol.77. - N 1. - P. 164-170.

75. Garzetti GG., Ciavattini A., Provinciali M., et al. Expression of p53 and apoptosis of tumor cells in locally advanced cervical carcinoma after cisplatin based neoadjuvant chemotherapy. // Anticancer Res. 1996. -№ 16(5B). -P. 3229-34.

76. Gastaut J.L., Pellissier J.F. Neuropathie au cisplatin.:. Etude clinigue.,electrophysiologique et morphologique. // Reu.neurol. 1985. - V 141.-№ 10.-P. 614-626.

77. Goren Marshal P., Wright R.K., Horowitz M.E. Cumulative renal tubular damage associated with cisplatin nephrotoxicity. // Cancer Chemoter. and Pharmacol. 1986. - VI8. - № 1. - P. 69-73.

78. Gorze P., Vahrson H., Nishida T. Sugnificance of determination of SCC antigen in the follow-up of patient with cancer of the uterine cervix. // Orv-Hetil. 1992.-Vol. 133.-N 50. - P. 3191-3194.

79. Greenspan A., Treat J. Peripheral neuropathy and low dose cisplatin. // Amer.J.Clin. Oncol. 1988. -VI1. - №6. - P. 660-662.

80. Harima Y., Smada S., et.al. Mutation of the PTEN gene in advanced cervical cancer correlated with tumor progression and poor outcome after radiotherapy. // Int. J/ Oncol. 2001io - №18 (3). - P. 493-7.

81. Hatch KD., Parham G., Shingleton HM., et al. Ureteral strictures and fistulae following radical hysterectomy. // Gynecol Oncol/ 1994/ -№19. - P. 17-23.

82. Hefler L., Obermair A., Tempfler C. et al. Serum concentrations of SCC antigen in patients with vulvar intraepithelial neoplasia and vulvar cancer. // Int-J-Cancer. 1999. - Vol.84. - N 3. - P. 299-303.

83. Henry R., Dodd J., Tyler J. et al. SCC tumor marker and its relationship to clinical stage in sguamous cervical cancer. // Aust-N-Z-Obstet-Gynaecol.-1997. -vol.27.-N 4.-P. 338-340.

84. Hirata S., Yamazaki K., Yokoyama Y. et al. Studies on SCC antigen in patients with esophageal carcinoma. // Nippon-Geka-Gakkai-Zasshi. 1999. - Vol.90. -N 2. - P. 267-272.

85. Huang H., Huang S.Y.,et.al. Cisplatin respores p53 function and enhances the radiosensitivity in HPV 16 E6 containing SiHa cells. // J. Cell. Biochem. -2004. -№1; 91(4). -P. 756-65.

86. Ikeda K. Clinical and fundamental study of a SCC antigen for esophageal sguamous cell carcinoma. // Nippon-Geka-Gakkai-Zasshi. 1991. - Vol.92. - N 4. - P. 387-396.

87. Iwasaka T., Fukuda K., Hara K. Neoadjuvant chemotherapy with mitomycin C, etoposide, and cisplatin for adenocarcinoma of the cervix. // Gynecol Oncol. 1998. - № 70(2). - P. 236-40

88. Kaizer H.E. Speading on the coelomic (peritoneal, pleural and pericardial) surface. // Local Invas. And Spread Cancer. Dordrecht ets - 1989. - P. 30-37.

89. Kato H. Expression and function of SCC antigen. // Anticancer Res. 1996. - Vol.16. - N 48. - P. 2149-2153.

90. Kerber R.S., Kobayashi Hiroak, Graham Ch.M. Intrince or agguired drug resistance and metastasis: are they linked phenotypes // J. Cell. Biochem. -1994.-Vol. 56.-N l.-P. 37-47.

91. Kikkawa F., Nawa A., Tamakoshi K. et al. Diagnosis of sguamous cell carcinoma arising from mature cystic teratoma of the ovary. // Cancer. 1998. -Vol.82.-N 11.-P. 2249-2255.

92. Kim S.I., Namkoong S.E., Kim J.H., et.al. Clinical response to «quick cisplatin and etoposide» as neoadjuvant chemotherapy and its outcome in the uterine cervical cancer patients of stage Ib2-IIIb. // Int. J. Gynecol Cancer. — 1997.-7:39.

93. Kletter G., Parks B.R., Bhatnagar A., Iyer K.V. Elevated serum iron levels following administration of cisplatinum. // Oncology. 1988. - V.45. - № 6. - P. 421-423.

94. Kobayashi K., Furukawa A., Takahashi M., Murata K. Neoadjuvant intraarterial chemotherapy for locally advanced uterine cervical cancer: clinical efficacy and factors influencing response. // Cardiovase Intervent Radiol. // 2003. -№26(3).-P. 234-41.

95. Koch T., Eiffert H., Spindler M. Relevance of the new tumor marker SCC for the diagnosis and follow-up control of sguamous epithelial carcinoma of the head and neck. // HNO. 1999. - Vol.37. - N 11. - P. 454-459.

96. Kodama J. Ikuhashi H. Hongo A. Neoadjuvant chemotherapy for advanced cervical cancer. // Gan. To Kagaku Ryoho. 1999. - № 26 (1). - P.89-92

97. Landoni F., Bocciolone L., Perego P., Maneo A., Bratina G., Mangioni C. Cancer of the cervix, FIGO stages IB and Ila: patterns of local growth and paracervical extension. // Int. J. Gynecol Cancer. 1995. - № 5. - P. 329-34.

98. Leibel S.A., Ling C.C., Kutcher G.J., et. al. The biological basic for conformal three-dimensional radiation therapy. // Int.J.Radiat.Oncol. Biol. Phys. 1991. - Vol. 21. - N 3. - P. 805-811.

99. Lopez-Graniel C., Reyes M., Chanona G., et.al. Type III radical hysterectomy after induction chemotherapy for patients with locally advanced cervical carcinoma. // Int J Cynecol Cancer. 2001. - № 11(3). - P. 210-7.

100. Lowe Jmauger G, Carmichael J. The effect of Wertheim hysterectomy upon bladder and urethral function. // Am J Obstet Gynecol. 1991. - № 139. - P. 826-34.

101. Maiman M., Feuer G., Fruchter R., et. al. Value of sguamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical carcinoma. // Gynecol-Oncol. 1989. - Vol. 34.-N3.-P. 312-316.

102. Makrantonakis P., Pectasides D., Aggrouridakis C., et al. SCC in sguamous cell cancer of head and neck. // Am-J-Clin-Oncol. 1999. - Vol.22. - N 6. - P. 542-549.

103. Mann JW Jr., Orr JW Jr, Shingleton HM, Austin JM Jr, et al. Perioperative influences on infections morbidity in radical hysterectomy. // Gynecol Oncol. -1991. -№ 1. P. 207-12.

104. Martinez-Monde R., Aristu J.J., Viera J.C. et. al. Radiotherapie per-operatoire (RPO) dans les cancer gynécologues évolués et recudivants // Lyon. Chir. 1994. - Vol. 90. - N 4. - P. 252.

105. Mashoka T., Matueda Y., Ookawa H. Et al. The measurement of SCC antigen in sguamous cell carcinoma of the lung. // Gan-No-Rinsho. 1995. -Vol.31. -N 8.-P. 914-918.

106. Meden H., Fattahi-Meibodi A., Osmers R., et. al. Wertheim's hysterectomy after neoadjuvant carboplatin-based chemotherapy in patients with cervical cancer stage Ilb-IIIb. // Anticancer Res. 1998. - № 18 (6B). - P. 4575-9.

107. Meigs J.V. Carcinoma of the cervix the Wertheim operation. // Surg. Gynecol Obsted. - 1944. - № 78. - P. 195-8.

108. Micke O., Prott F., Schafer U. et al. The impact of SCC antigen in the follow-up after radiotherapy in patients with cervical cancer. // Anticancer-Res. 2000. - Vol.20. - N 6. - P. 5113-5115.

109. Nagai N., Tian X., Mukai K., et. al. Overexpression of cyclooxygenase-2 protein and its relationship to apoptosis in cervical carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. // Int. J. Mol. Med. 2003. - № 12(5). - P. 709-14.

110. Nagata Y., Okajima K., Kokubo M., et.al. Clinical results of transcatheter arterial infusion for uterine cervical cancer. // Am. J Clin.Oncol. 1999. - № 22(1).-P. 97-102.

111. Namkoong S.E., Pare J.S., Kim J.W., et. al. Comparative study of the patient with locally advanced stage I and II cervical cancer treated by radical surgery with and withour preoperative adjuvant chemotherapy. // Gynecol Oncol. -1995.-59:136.

112. Ngan H., Cheung A., Lauder J., et al. Prognostic significance of serum tumor markers in carcinoma of the cervix. // Tumor Biol. 1998. - Vol.19. - P. 439-444.

113. Niklinski J., Furman M., Landanski J., et. al. Prognostic value of pretreatment CEA, SCC antigen and CA 19-9 levels in sera of patients with nonsmall cell lung cancer. // Eur-J-Cancer-Prev. 1992. - Vol.1. - N 6. - P. 401406.

114. Nobeyama H., Sumi T., Misugi F., et. al. Association of HPV infection with prognosis after neoadjuvant chemotherapy in advanced uterine cervical cancer. // Int.J.Mol Med. 2004. - № 14(1). - P. 101-5.

115. Numahara T., Nakashima K., Yamamoto S., et al. Significance of SCC antigen in psoriasis and generalized eczema. // Dermalogica. 1989. - Vol.178. - N 2. - P. 73-74.

116. Okabayashi H. Radical abdominal hysterectomy for cancer of the cervix uteri. // Surg. Gynecol Obstet. 1921. - № 33. - P. 335-41.

117. Ongerbor B.W., Tiessens Vsisser G. Polyneuropathy induced by cisplatin. // Neuro-Oncol.Proc.Mansell Beguest Symp.Adv.Neuro-Oncol. London. - 2223. - 1984.:Basel e.a.-1985. - P. 190-196.

118. Pannetta A., Angelelli B., Martoni A. Pilot study on induction chemotherapy with cisplatin, epirubicin, etoposide and bleomycin in cervical cancer stage lb, Ha and lib. //Anticancer Research. 1999. - № 19. - P. 765-68.

119. Parkin D.M. Death from cervical cancer // Lancet. 1999. - № 8484. - P. 797.

120. Piver M.S., Rutledge F., Smith J.P. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer. // Obstet Gynecol. 1974. - № 44. - P. 265272.

121. Pollera C.F., Ameglio F., Nardi M., et.al. Cisplatin-induced hepatic toxicity. // J.Clin.Oncol. 1987. - V5. - № 2. - P. 318-319.

122. Pollera C.F., Ameglio F., Reina S., et.al. Changes in serum iron levels following very high-dose cisplatin. // Cancer chemother. Pharmacol. 1987. -Vol 19.-№3.-P. 257-260.

123. Potter ME., Alvarez RD., Shingleton HM., et al. Early invasive cervical cancer with pelvis lymph node involvement: to complete or not to complete radical hysterectomy. // Gynecol Oncol. 1990. - № 37. - P. 78-81.

124. Querleu D. Hysterectomies elargies: Quel elargissement pour guel cancer. // Cynecol Obstet. 1996. -335:19-21.

125. Roijer E., Kosinska U., Andersson J., et al. Rearrangement of SCC antigen genes. // Tumor Biol. 1998. - Vol. 1. - P. 84.

126. Rosati G., Riccardi F., Tucci A. Use of tumor markers in the management of head and neck cancer. // Int-J-Biol-markers. 2000. - Vol.15. - N 2. - P. 179183.

127. Rose P., Baker S., Fournier L., et al. Serum SCC antigen levels in invasive cervical cancer: prediction of response and recurrence. // Am-J-Obstet-Gynecol.- 2001. Vol.168. - N 3. - P. 942-946.

128. Rose P. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. // Semin. Oncol. 1994. - Vol.21(l). - P. 47-53.

129. Rutledge F.N., Mitchell M.F., Munsell M., et al. Youth as a prognostic factor in carcinoma of the cervix: a matched analysis. // Gynecol.Oncol. 1992.- Vol. 44(2). P. 123-130.

130. Saito T., Takehara M., et.al. Correlation between responsiveness of neoadjuvant chemotherapy and apoptosis associated proteins for cervical adenocarcinoma. // Gynecol Oncol. - 2004. - № 92(1). - P. 284-92.

131. Sakuragi N., Todo Y., Kudo M., Yamamoto R., Sado T. A systematic nervesparing radical hysterectomy technigue in invasive cervical cancer for preserv ing postsurgical blandder function. // Inet. J. Gynecol Cancer. 200/ - №15. - P. 389-97.

132. Sananes C., Giaroli A., Guardado N., et. al. Neoadjuvant chemotherapy follow by radical hysterectomy and postoperative adjuvant chemotherapy in the treatment of carcinoma of the cervix uteri. // Europ. J. Gynecol. Oncol. 1998. -№.4.-P. 368-73.

133. Sanchez-de-Cos-Escuin J., Lopez-Parra S., Desdier-Vicente C., et al. Diagnostic utility of CEA, NSE and SCC antigen in malignant pleural effusion. // An-Med-Interna. 1996. - Vol.13. - N 8. - P. 369-373.

134. Saracchini S., Gatti C., Mione C.A., et.al. Treatment of Sguamous cell carcinoma of head and neck with carboplatin and 5-FU. // EJC. 1991. - V.27.-spl.2 - P. 149.

135. Sarandakou A., Kontoravdis A., Kontodeorgi Z. et al. Expression of CEA, CA 125 and SCC antigen by biological fluids associated with pregnancy. // Eur-J-Obstet-Gynecol-Reprod-biol. 1992. - Vol.44. - N 3. - P. 215-220.

136. Sardi J., Giaroni A., Sananas C., et. al. Long-term follow-up of the first randomization trial using neoadjuvant chemotherapy in stage lb sguamous carcinoma of the cervix. The final results // Gynecol Oncol. 1997. - 67:61.

137. Sardi J., Sananas C., Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage lib: A randomized controlled trial // Int.J.Gynecol. Cancer. -1998.-Vol.8.-P. 441-450.

138. Scambia G., Benedetti Panici P., Foti E. et.al // Squamous cell carcinoma antigen: prognostic significance and role in the monitoring of neoadjuvant chemotherapy response in cervical cancer. // J Clin. Oncol. 1994. - № 12(11). -P. 2309-16.

139. Scambia G. Panici P.B. Baiocchi G., et. al. The value of squamous cell carcinoma antigen in patients with locally advanced cervical cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy. // Am J Obstet Gynecol. 1991. - № 164(2). - P. 631-6.

140. Schmidt-Rhode P., Shulz K., Sturm G., et al. SCC antigen for monitoring cervical cancer. // Int-J-Biol-Markers. 2003. - Vol.3. - N 2. - P. 87-94.

141. Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji. Biochemical modulation of 5-FU as to its three modulators. // Nihion gan chiryo gakkaishi. J.Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol.30. - N2. - P. 372.

142. Suminami Y., Kishi F., Sekiguchi K., Kato H. // Squamous cell carcinoma antigen is a new member of the serine protease inhibitors. // Biochem Biophys Res Comraura.- 1991. -№27; 181(1).-P. 51-8.

143. Sugimura K., Carrington B.M., Quivey J.M., et. al. Postirradiation changes in the pelvis: assessment with MR imaging // Radiology. 1990. - Vol. 175. -P. 805-813.

144. Sugiyama T., Nishida T., Muraoka Y., et al. Radical surgery after neoadjuvant intra-arterial chemotherapy in stage Illb sguamous cell carcinoma of the cervix. // Int. Surg. 1999. - № 84 (1). - P. 67-73.

145. Svobodava M., Tauer Z., Petrova-Skalkova D. Serum beta 2-microglobulin afber five-day administration of cisplatin. // Neoplasma. 1988. - V 35. - № 5. -P. 511-514.

146. Thigpen T., Shingketon H., Homeskey H., et. al. Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent sguamons cell carcinoma of the cervix. A phase II study of the Gynecologie Oncologic Group // Cancer. 1981. - Vol.48. - P. 899-903.

147. Trimbos J.B., Maas C.P., Deruiter M.S., et. al. A nerve-sparing radical hysterectomy: guidelines and feasibility in Western patients. // Int. J. Gynecol Cancer. 2001. - №. 11. - P. 180-6.

148. Tseng C.J., Chou H.H., Huang K.G., et. al. Sguamous cell carcinoma arising in mature cystic teratoma of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 63. - N 3. - P. 364-370.

149. Vallejo CT., Machiavelli MR., Perez JE. et.al. Docetaxel as neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced cervical carcinoma. // Am.J.Clin.Oncol. 2003. - №. 26(5). - P. 477-82.

150. Van-der-Sijde R., de-Bruijn H., Kraws M. et al. Significance of serum SCC antigen as a umor marker in patients with sguamous cell carcinoma of the vulva. // Gynecol-Oncol. 1998. - Vol.35. - N 2. - P.227-232.

151. Verschraeegen C. Hematology. // Oncjligy clinics of North America. 1999. - Vol.13.-Nl.-P. 290-303.

152. Vokes E.E., Schilsky R.L., Weichselbaum P.R., et. al. Cisplatin, 5-Fluoracil and high -dose oral leucovorin for advanced head neck cancer. // Cancer. -1989. V.63. - N6. - P.1048-1049.

153. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant antitumor agents .VI. The isolation and structure of Taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from taxus brevifolia. // Am. Chem. Soc. 1971. - Vol.93. - P. 2325-2329.

154. Wertheim E. The extended abdominal operation for carcinoma uteri (based on 500 operative cases). // Am J. Obstet Dis Women Childhood. 1912. - № 66. - P. 169-232.

155. Wootipoom V., Lekhyananda N., et.al. Prognostic significance of Bax, Bcl-2, and p53 expression in cervical sguamous cell carcinoma treated by radiotherapy. // Gynocol Oncol. 2004. - № 94(3). - P. 636-42.

156. Yazigi R., Munoz AK., Richardson B., Risser R. Correlation of squamous cell carcinoma antigen levels and treatment response in cervical cancer. // Gynecol. Oncol. 1991. - №. 41(2).-P. 135-8.

157. Zanetta G., Lissoni A., Pellegrino A., et. al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, ifosfamide and paclitaxel for locally advanced sguamous-cell cervical cancer. // Ann. Oncol. 1998. - №. 9(9). - P. 977-80.