Лучевая терапия регионарных метастазов рака гортани и ротоглотки как альтернатива хирургическому вмешательству тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Гуревич, Юлия Борисовна

• Гуревич, Юлия Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гуревич, Юлия Борисовна

1. Введение стр.

2. Глава 1. Обзор литературы стр.

3. Глава 2. Материалы и методы стр.

4. Глава 3. Результаты и обсуждения стр.

4.1. Клинические результаты стр.

4.2. Эхография в диагностике и динамике наблюдения за метастазами рака гортани и ротоглотки стр.

4.3. Прогноз эффективности лучевой терапии метастазов рака гортани и ротоглотки в зависимости от объема очага поражения и суммарной очаговой дозы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая терапия регионарных метастазов рака гортани и ротоглотки как альтернатива хирургическому вмешательству»

Лучевое лечение рака гортани и ротоглотки имеет многолетнюю историю. Возможность сохранения функционально важного органа у больных раком гортани при соблюдении радикализма лечения делает дальнейшее совершенствование лучевого метода весьма перспективным.

Реальное излечение при пятилетнем сроке наблюдения составляет для больных с I и II стадиями заболевания 83-89 %. Эффективность радикальной лучевой терапии при III стадии достигает 65 %, при соблюдении принципов отбора больных для лучевого лечения. Вместе с тем, даже у категории пациентов с начальными стадиями заболевания сохраняется довольно высокий уровень неудач (9-14%), что побуждает радиологов к поискам средств и методов повышения индивидуальной эффективности лечения (Андреев В.Г., Мардынский Ю.С., 1998, Бойков В.П., 1989, Жумашов Н.О., 1995, Павлов А.С., Стиоп Л.Д., 1995).

Неудача лечения обусловлены не столько пределами метода, сколько диагностическими и тактическими ошибками, приводящими как к завышению показаний к проведению радикальной лучевой терапии, так и необоснованному отказу от лучевого лечения и назначению хирургических вмешательств.

Принцип радикальности лучевого лечения, базирующийся на признании локорегионарного распространения опухолевого процесса, предполагает дифференцированные по дозам облучение как первичного очага, так и зон клинического и субклинического метастазирования. Именно при опухолях головы и шеи с их высоко тенденцией к их регионарному метастазированию (70-80% при раках глотки, 50% при раках гортани) эффективность лечебного воздействия должна в равной мере оцениваться как в отношении первичного очага, так изон регионарного метастазирования, то есть должны быть решены две равноценные задачи. Большинство опубликованных работ посвящено лечению именно первичного очага, при этом остается как бы в стороне воздействие на зоны регионарного лимфооттока, и значение этого воздействия для окончательного прогноза, В отечественной и зарубежной литературе мы нашли лишь небольшое число работ, специально посвященных этой проблеме (Матякин Е.Г., 1998).

Сегодня существует несколько подходов к воздействию на зоны лим-фоттока, основанных на учете локализации первичной опухоли, степени морфологической дифференцировки и наличия клинически сформированных метастазов.

Исторически этот вопрос на различных этапах решался по-разному. Бытовало суждение о якобы низкой радиочувствительности метастазов и невозможности их подавления лучевым методом. В го время, как первичный очаг мог быть вылечен лучевым методом, метастазы подвергались хирургическому воздействию, В известной мере это обстоятельство было обусловлено ограниченными возможностями лучевой терапии по энергетическим показателям, набору аппаратуры.

Не отрицая значимости и возможностей хирургического метода, необходимо, тем не менее, отметить некоторые его недостатки: в первую очередь недостаточный радикализм, применительно к некоторым группам лимфоузлов (заглоточные); функциональные нарушения, в определенной мере косметические дефекты. Вместе с тем, опыт использования лучевой терапии для лечения метастазов лимфатические узлы шеи таких опухолей как злокачественные опухоли носоглотки достоверно свидетельствуют о его высокой эффективности при воздействии на субклинические (так называемое профилактическое облучение), так и клинически сформированные метастазы. При этом речь идет не только о низкодифференцированных вариантах опухоли. Высокая эффективность достигнута и при умеренно- и высокодифференци-рованных плоскоклеточных раках (Павлов А.С., Стиоп Л.Д., 1999).

Применительно к низкодифференцированным опухолям, главным образом глоточного кольца сформулированная радикальная программа лучевого воздействия на клинически сформированные и субклинические метастазы, позволила снизить число регионарных рецидивов до 3-4% по сравнению с 25-34% при прежних методиках (Павлов А.С., Стиоп Л.Д., 1995).

Достижение высокой эффективности лучевого лечения метастазов опухолей, обладающих высокой радикальностью, делает закономерной постановку вопроса об исследовании лучевой терапии при метастатических опухолей, традиционно считающихся радиорезистентными, как альтернативы хирургическому вмешательству.

Исследование подобного рода немногочисленны и противоречивы, ряд вопросов требует дополнительного изучения и поисков принципиально новых тактических подходов к данной проблеме с применением современных технологий обследования и лечения больных.

В диагностическом плане новым этапом может служить ультразвуковой контроль, позволяющий не только визуализировать наличие увеличенных лимфоузлов даже минимальных размеров (0,5 см в диаметре), но и изучить их эхоструктуру для определения их генетической принадлежности. Использование метода для оценки особенностей динамики метастазов в процессе проведения лечения может служить одним из критериев его стратегии: выбора объема облучения, уровней суммарных очаговых доз, дополнительного использования других вариантов лечения.

Цель исследования

Оценить возможности лучевой терапии в качестве самостоятельного метода при метастазах рака гортани и ротоглотки, и разработать критерии индивидуального планирования лечения.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели были решены следующие конкретные задачи:

1. Выявить частоту и особенности распространения регионарных метастазов в зависимости от локализации первичной опухоли и ее гистологической структуры;

2. Разработать технологию лучевого воздействия на клинически сформированные и субклинические регионарные метастазы у первичных больных;

3. Изучить особенности регионарного метастазирования у больных раком гортани после хирургического лечения только первичного очага. Оценить в этой больных эффективность послеоперационного облучения зон лимфооттока с лечебной и профилактической целью;

4. Оценить прогностическое значение особенностей резорбции метастазов у больных раком гортани и ротоглотки по данным ультразвукового исследования;

5. Изучить результаты лучевого и химиолучевого лечения с 5 -фторурацилом у 30 больных с метастазами рака гортани и ротоглотки;

6. Использовать математические модели для оценки вероятности резорбции опухоли как функции от объема поражения и используемых суммарных очаговых доз;

7. На основании анализа полученных результатов разработать технологию обследования и лечения больных с регионарными метастазами рака гортани и ротоглотки.

Научная новизна

1. Впервые подтверждена целесообразность использования лучевой терапии в качестве самостоятельного метода при радикальном лечении метастазов злокачественных опухолей гортани и ротоглотки;

2. Установлено, что так называемое профилактическое облучение зон регионарного лимфооттока является надежным методом профилактики развития регионарных рецидивов, в том числе и у больных ранее оперированных на первичном очаге;

3. Впервые использован современный, экологически чистый, легко воспроизводимый, высокоинформативный метод ультразвуковой диагностики не только для подтверждения факта наличия клинически сформированных метастазов (в том числе и не пальпируемых), но и для изучения их эхоструктуры, а также особенностей регрессии в процессе проведения лечения;

4. Впервые использован математический инструмент для оценки вероятности резорбции метастазов рака гортани и ротоглотки как функции от объема поражения и использованной суммарной очаговой дозы, и рассчитаны таблицы вероятности резорбции в зависимости от указанных параметров;

5. Создана система обследования и лечения метастазов рака гортани и ротоглотки.

Практическая значимость работы

Разработанный и апробированный комплекс диагностики и лечения регионарных метастазов рака гортани и ротоглотки может быть использован в любом практической онкологическом учреждении, оснащенном соответствующей аппаратурой.

Рассчитанные таблицы вероятности резорбции применительно к объемам поражения и суммарным очаговым дозам отражают реальную клиническую ситуацию и могут легко использоваться для планирования и реализации программ лечения соответствующей категории пациентов. Универсальность математического метода позволяет распространить его для применения и при лечении метастазов опухоли других локализаций.

Экономическая эффективность предлагаемых методов заключается в использовании имеющеийся в абсолютном большинстве практических лечебных учреждений аппаратуры и не требует дополнительных затрат.

Метод внедрен в педагогический процесс на кафедре клинической радиологии Российской Медицинской Академии последипломного образования

МЗ РФ; в работу Радиологической клиники РМАПО; Воронежского областного клинического онкологического диспансера; Московского областного онкологического диспансера (г. Балашиха).

Материалы исследования доложены на совместной конференции кафедры клинической радиологии, медицинской радиологии, радиационной гигиены РМАПО, а так же изложены в материалах III научной сессии РМАПО, Москва 1999 год, VIII съезда рентгенологов и радиологов «Рентгенорадиоло-гия XXI века, проблемы и надежды.», Москва, 2001 год. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 учебных пособия.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Гуревич, Юлия Борисовна

выводы

1. Лучевая терапия является одним из наиболее эффективных методов лечения метастазов рака гортани и ротоглотки. При раке гортани излечение больных с N1 составляет 95%, при N2 полная резорбция достигнута в 89%, при N3 -42%. При раке ротоглотки с распространенным процессом (3-4 стадия) излечение достигнуто в 80% и 66% соответственно.

2. Использование профилактического облучения у больных раком гортани с N0 при высоком риске метастазирования (надскладочные раки и распространенные формы опухоли) снижает частоту регионарных рецидивов до 5 - 7% .

3. Вероятность резорбции клинически сформированных метастазов определяется объемом метастатического поражения и величиной СОД, которая варьирует в пределах 70-75 Гр.

4. Разработанная нами технология лечения с поэтапным уменьшением объема облучения позволяет подводить локально к очагу поражения порядка 70-76 Гр без риска лучевых повреждений нормальных тканей в зоне лучевого воздействия, как при раке гортани, так при раке ротоглотки.

5. Реальное повышение эффективности лучевого лечения даже у больных со значительным распространением ме-i астатического процесса достигнуто при использовании лучевого лечения в сочетании с введением радиомодификатора 5-фторурацила и составляет при раке гортани 85%, при раке ротоглотки - 100%.

6. Применение современного метода эхографии позволило установить факт наличия метастазов, в том числе непальпируемых, их макроморфологическую характеристику и использовался нами при оценки скорости и степени резорбции метастазов, а также как способ объективной оценки эффективности лучевого лечения больных.

7. Разработанный нами метод математического моделирования PKLQ для расчета вероятности резорбции очага поражения как функции от его объема и суммарной очаговой дозы использован для прогнозирования результатов лучевого лечения метастазов плоскоклеточного рака гортани и ротоглотки и является надежным инструментом индивидуализации программ лучевой терапии.

8. Разработанные и апробированные в настоящем исследовании методы безопасны, легко воспроизводимы и могут быть рекомендованы к использованию в практических онкологических и радиологических учреждениях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лучевая терапия - один из основных методов лечения рака гортани и ротоглотки. Возможность сохранения функционально важного органа и соблюдение радикализма лечения делает дальнейшее совершенствование лучевого метода весьма перспективным. Прогноз лучевой терапии рака гортани и ротоглотки в значительной мере определяется адекватностью терапевтических схем, выбор которых основан на точной диагностической информации о локализации и распространенности процесса. Одним из безусловных критериев радиочувствительности опухоли и метастаза является гистологическая принадлежность и степень морфологической дифференцировки. Анализ нашего клинического материала проведен только с использованием второго критерия, так как у всех больных выявлен плоскоклеточный рак. Что касается степени морфологической дифференцировки, то по мере ее снижения нарастает тенденция к более быстрой резорбции метастазов ( первые признаки уменьшения при меньших значениях доз ), окончательный эффект в большей степени связан с объемом поражения, так как даже при недифференцированных вариантах опухоли полная резорбция обширных конгломератов метастатических узлов требовует для достижения полного излечения достаточно высоких суммарных очаговых доз, укладывающихся в пределы 70-76 Гр. По-видимому, это связано с неоднородностью опухолевой популяции и наличием полей менее чувствительных клеток, главным образом за счет нарушения оксигенации в центральных отделах опухолевого узла.

Резорбция - многофакторный процесс, связанный с кровоснабжением области поражения, репаративными и регенераторными способностями ткани, степенью морфологической дифференцировки опухоли. В процессе резорбции участвует и то, что называется в онкологии ложем опухоли, и, поэтому естественно описание процессов резорбции не может быть сведено только к математическим расчетам и формулам. Только параллельное изучение расчетных математических данных в сопоставлении с результатами клинических наблюдений является одним из важнейших путей достижения истины. Одним из важнейших факторов прогноза течения заболевания и окончательной эффективности лечения, является полнота и адекватность воздействия на зоны лимфооттока как при клинически сформированных регионарных метастазах, так и их отсутствии, что однако не исключает их существования в субклиническом варианте. Вопрос об адекватной тактике воздействия на метастазы остается не решенным. Более того, до настоящего времени, бытует мнение о том, что клинически сформированные метастазы рака гортани являются радиорезистентными и подавление их лучевым методом невозможно. В то время как первичный очаг может быть вылечен лучевой терапией, регионарные метастазы подвергаются хирургическому вмешательству. В меньшей степени это относится и к метастазам рака ротоглотки. Такое отсутствие единого мнения и согласия между исследователями и предопределило тему настоящего исследования.

Конкретной целью предпринятого исследования было определение и разработка критериев индивидуального планирования лечения метастазов больных раком гортани и ротоглотки, и оценка возможности лучевой терапии в качестве самостоятельного метода лечения.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить частоту и особенности распространения регионарных метастазов в зависимости от локализации первичной опухоли и ее гистологической структуры;

2. Разработать технологию лучевого воздействия на клинически сформированные и субклинические регионарные метастазы у первичных больных;

3. Изучить особенности регионарного метастазирования у больных раком гортани после хирургического лечения только первичного очага. Оценить у этих больных эффективность послеоперационного облучения зон лимфооттока с лечебной и профилактической целью;

4. Оценить прогностическое значение особенностей резорбции метастазов у больных раком гортани и ротоглотки по данным ультразвукового исследования;

5. Изучить результаты лучевого и химиолучевого лечения с ингибитором синтеза ДНК - 5-фторурацилом у больных с метастазами рака гортани и ротоглотки;

6. Использовать математические модели для оценки вероятности резорбции опухоли как функции от объема поражения и используемых суммарных очаговых доз;

7. На основании полученных результатов разработать технологию обследования и лечения больных с регионарными метастазами рака гортани и ротоглотки.

Результаты нашей работы основываются на анализе клинического материала включающего 251 наблюдение за больными раком гортани (210) и ротоглотки (41), получивших лучевую терапию в качестве самостоятельного метода, либо одного из этапов комбинированного лечения.

Обе группы идентичны по полу, возрасту, стадиям заболевания, что сделало корректным проведение сравнительной оценки полученных результатов.

Среди больных преобладают мужчины - 224 случая (196 рак гортани и 28 ротоглотки), женщин было 27 пациенток (14 и 13 в обеих локализациях соответственно). С I стадией заболевания, среди больных раком гортани было 20%, II -18,2%, III - 33,3% и 9,5% составили пациенты с IV стадией. В отдельную группу мы выделили 40 (19%) больных, получавших лучевую терапию после различных хирургических вмешательств.

В отличие от рака гортани больных с I стадией рака ротоглотки не наблюдалось. Наибольшее число 48,8% представлено III стадией заболевания, II и IV составили 21,9% и 29,3% соответственно.

У всех больных до начала лечения диагноз подтвержден морфологическими исследованием. В наших наблюдениях при раке гортани преобладал плоскоклеточный рак с высокой 47,6 % и умеренной 30,5% степенью дифференцировки.

Довольно значительное число больных было низкодифференцированным раком (21,9%).

При раке ротоглотки преобладающей формой опухоли был низкодиффе-ренцированный плоекоклеточный рак - 48,8%, высоко - 34,2% и умереннодиффе-рецированный рак -17%.

Частота поражения различных отделов гортани представляется следующим образом: надскладочный и складочный отделы -17% и 24,8% соответственно, поражение подскладочного отдела в наших наблюдениях отмечалось лишь в 2,3%, более чем у половины (55,6%) опухоль распространялась на несколько отделов, чаще всего имело место надскладочно-складочная локализация (24,1%), и в 20% отмечено поражение трех отделов гортани. Что касается рака ротоглотки, то в наших наблюдениях преобладало поражение небных миндалин - 58,5 %, остальные локализации рассматривались нами совокупно.

Одной из наших главных задач было изучение частоты и особенностей регионарного метастазирования. Регионарные метастазы выявлены при поступлении у 33% больных раком гортани, в том числе N1 - 12,5%, N2 -11,3%, N3 - 8,2%. У 67% регионарные метастазы не определялись. Частота регионарных метастазов у пациентов раком ротоглотки составила 68,3%, в том числе 29,3% - N1, 26,8% - N2 и 12,2% - N3. В 31,7% регионарные метастазы не определялись.

В группе пациентов (40), котором на I этапе лечения были проведены различные варианты хирургических вмешательств на первичном очаге без воздействия на зоны регионарного лимфооттока, у 14 метастазы не определялись ни клиническими, ни эхографическими методами. У 26 пациентов выявлены метастазы. Из этого числа 8 больным по поводу возникших метастазов были предприняты попытки хирургического удаления , не увенчавшиеся успехом.

Всем больным на первом этапе лечения проводилась дистанционная лучевая терапия на гамма-терапевической установке «РОКУС-АМ» с зарядом 60Со. Лучевая терапия по радикальной программе в качестве единственного метода лечения была проведена 160 пациентам раком гортани и всем больным раком ротоглотки. Методика лечения предполагала включение в облучаемый объем всех зон регионарного лимфооттока на шее, за исключением больных раком гортани с поражением только складочного отдела. 10 больным раком гортани лучевая терапия проводилась в качестве первого этапа комбинированного лечения. 40 пациентам было проведено послеоперационное облучение зон лимфооттока с различными целями.

До начала лечения всем больным проводилось достаточно полное обследование. В соответствии с задачами исследования, наряду с традиционными методами для диагностики метастазов в лимфатические узлы шеи, мы изучили возможности и разрешающую способность ультразвукового исследования, как современного, экологически чистого и высокоинформативного метода, относительно недорогого, не обладающего побочными явлениями, что делает возможным его многократное использование. Применение его для диагностических целей известно. Однако, перед радиологом всегда стоит вопрос о полноте эффекта и прогностической значимости изменений. При этом имеет значение не только сам факт выявляемых изменений узлов, но и сроки их начала, а так же темп резорбции метастаза. Изучение указанных параметров служило одним из критериев стратегии лечения: выбора объема облучения, уровней суммарных очаговых доз, дополнительного использования других вариантов лечения.

С целью определения критериев индивидуального планирования лучевого лечения в зависимости от объема метастаза и подведенной суммарной очаговой дозы, нами был разработан метод PK.LQ, основанный на трех математических моделях (ММ): ММ Пуассона, ММ Клеппера и LQ модели. Он включает в себя подготовительный и основной этапы. Подготовительный этап заключается в систематизации (приведении) клинической информации к эквивалентным значениям СОД для объема очага поражения в 1 см3 и определении параметров математической модели (ММ) Клеппера. Приведение клинической информации осуществлялось с помощью ММ Пуассона, что позволило расширить объем полезной клинической информации. Основной этап связан с расчетом BP для произвольных объемов очага поражения и СОД. Он включает в себя определение приведенного (эквивалентного по BP) значения СОД и расчет величины BP.

В результате систематизации нашего клинического материала о результатах лучевой терапии метастазов плоскоклеточного рака гортани и ротоглотки была осуществлена настройка MM PKLQ, и рассчитаны таблицы BP для различных объемов и доз.

Результаты лечения рассмотрены нами отдельно для больных раком гортани • (210) и раком ротоглотки (41). Объяснением этому служит известная разница в радиочувствительности этих опухолей, а также технические особенности облучения.

Из 170 первичных больных раком гортани, непосредственный благоприятный эффект в виде полного излечения первичной опухоли и метастазов достигнут у 144 (84,7%). Наблюдается без признаков заболевания один год 11 пациентов, три года - 41 и свыше трех лет - 75 больных.

Регионарные рецидивы выявлены у 6 (4,6% ) из 128, что значительно ниже подобного показателя, представленного в литературе. 3 рецидива выявлено в течение первого года наблюдения, столько же в срок до двух лет.

Разбирая отдельно группу послеоперационных больных (40) следует отметить, что полностью излечены все пациенты, облучение которым проводилось с профилактической целью (14 пациентов). В этой группе больных объем выполненного хирургического вмешательства был адекватен объему первичного поражения. Именно у этих пациентов имело место то, что мы называем разделением функций между хирургами и радиологами в лечении рака гортани. Радикальное хирургическое лечение на первичном очаге, дополненное, так называемым профилактическим облучением зон регионарного лимфооттока, привело к максимальному эффекту и больные живы свыше трех лет без признаков регионарного и локального рецидива.

У этой группы больных надо отметить особую роль лучевого воздействия на зоны лимфооттока, так как отсутствие при дальнейшем наблюдении регионарных рецидивов подтвердило нашу концепцию о высокой эффективности разработанной лечебной тактики при N0. По-видимому, следует считать достаточными и использованные уровни СОД (50-55 Гр). Это тем более важно, что у всех 14 пациентов этой группы было первичное поражение надскладочного отдела гортани, либо имелся распространенный опухолевый процесс, что сопряжено с высоким риском возникновения регионарных рецидивов.

Таким образом, совместная работа хирургов по лечению первичного очага и радиологов с целью воздействия на зоны лимфооттока оказалась высокоэффективной, и принцип работы такой единой команды полностью себя оправдал, и должен быть внедрен в повседневную клиническую практику.

Гораздо менее удовлетворительными следует считать результаты лечения тех 26 больных, у которых после выполненного хирургического вмешательства в различные сроки, как правило, также не превышающие полутора лет, при отсутствии локального рецидива в области гортани были выявлены регионарные метастазы на шее. Всем этим больным также проводилась лучевая терапия, результаты которой оказались значительно ниже. При непосредственном благоприятном эффекте, достигшем 77% (излечено 20 из 26), уже в течение первого года наблюдения у 8 из них отмечен продолженный рост метастазов. Повторные курсы химио- и лучевой терапии оказали лишь паллиативный эффект. Хотя 5 больных с рецидивами прожили после такого дополнительного химиолучевого воздействия от 1,5 до 2 лет.

У 6 пациентов не получено даже непосредственного благоприятного результата. Всем этим больным до лучевого лечения предпринимались попытки удаления клинически сформированных метастазов хирургическим методом, не увенчавшиеся успехом.

В процессе лучевой терапии у них отмечен опережающий рост новых метастатических узлов на фоне эхографически и клинически выявленной резорбции прежних, либо распад имеющихся конгломератов. Нередко, даже при непосредственном успехе такого лечения, процесс метастазирования продолжается, вовлекая «необычные» для рака гортани и трудно доступные для лучевого лечения зоны: область щитовидной железы, претрахеальные и надключичные лимфатические узлы. Процесс выходит за пределы капсулы лимфатического узла, прорастая в мягкие ткани, сосуды, инфильтрируя капсулу. В силу большого объема и быстрого роста узлов, имеющаяся исходно из-за Рубцовых изменений гипоксия нарастает, быстро возникает распад, и дальнейшее лечение становится практически бесперспективным. Однако даже в этой тяжелейшей и заведомо безнадежной прогностической группе пациентов один жив более двух лет, а второй умер спустя три года после лечения от второй первичной опухоли (рак легкого).

11 послеоперационных больных с регионарными рецидивами, у которых не предпринимались попытки хирургического удаления узлов, живы после проведенного химиолучевого лечения с (5-фторурацилом) в сроки от трех и более лет.

Таким образом, лучевая терапия регионарных метастазов рака гортани у больных после радикальных операций на первичном очаге является необходимым и высокоэффективным компонентом лечения и должна осуществляться у всех больных с высоким риском метастазирования в плановом порядке, после заживления операционной раны до возникновения регионарных рецидивов. Появление регионарных рецидивов значительно ухудшает прогноз течения заболевания и снижает эффективность любых предпринимаемых вариантов лечения.

Одной из главных задач, проведенного исследования, планировалось определение возможности и эффективности лучевого лечения региснарных метастазов в клинической и субклинической фазах их развития у первичных больных.

У 114 из 170 первичных больных проведенное обследование не выявило клинически сформированных метастазов на шее. 96 из них излечены без признаков прогрессирования заболевания со сроком наблюдения от одного до трех лет. 18 неудач связаны с неполным эффектом в области первичного очага. Обращает на себя внимание тот факт, что в этой группе больных ни у одного пациента не выявлено регионарных рецидивов, хотя более чем у половины (63,2%) имелся распространенный процесс, сопряженный с высокой вероятностью возникновения регионарных рецидивов. Мы считаем, что своевременное, достаточное по объему и дозам лучевое воздействие на зоны регионарного лимфооттока, предопределило подобный эффект и послужило гарантией профилактики возможных регионарных рецидивов.

В группе больных с солитарным, подвижным метастазом не более Зсм в наибольшем измерении (N1-23 больных) резорбция метастаза к концу лечения получена у 22 (95,6%). И лишь в одном случае, после 12 месяцев наблюдения, был выявлен регионарный рецидив.

Очень близкие результаты лечения достигнуты при большем распространении метастатического процесса (Ш).Полная резорбция метастазов достигнута в 17 из 19 случаев (89,4%), хотя регионарных рецидивов выявлено два на первом втором году наблюдения. Обоим пациентам с регионарным рецидивом было выполнено хирургическое вмешательство, и они живы со сроком наблюдения два и пять лет соответственно. Таким образом, неудачи лучевой терапии были компенсированы выполнением хирургического вмешательства в объеме футлярно-фасциального иссечения лимфатических узлов и клетчатки шеи.

Общеизвестны трудности лечения больных с распространенным метастатическим процессом (N3). Общепринятой является точка зрения, что для излечения этих больных необходимо хирургическое вмешательство большого объема, и, что лучевая терапия в подобных ситуациях бесперспективна.

Однако сравнительно небольшой (14 наблюдений) опыт лучевого лечения больных со столь распространенными метастазами, послужившими причиной отказа от операций, является достаточно оптимистичным и вселяет надежду на реальную возможность помощи этим пациентам. В 9 из 14 наблюдений к концу лечения наступила полная резорбция метастазов. Во всех случаях был использован вариант химиолучевого лечения с внутривенным введением 125 мг 5-фторурацила за час до облучения. Полученный лечебный эффект был достаточно стойким, хотя у трех из девяти больных возникли рецидивы в зоне бывшего поражения. Вместе с тем, длительное и стойкое излечение получено у 6 из 14 пациентов (42,9%).

Проведенное исследование подтверждает принципиальную возможность излечения метастазов плоскоклеточного рака гортани лучевым методом, оставляя в качестве резерва при неудачах хирургическое вмешательство в случаях наличия технических возможностей его выполнения.

Отмечена четкая тенденция повышения терапевтической эффективности при использовании, разработанного под руководством академика Павлова А. С., варианта химиолучевого лечения - сочетание лучевой терапии с ингибитором синтеза ДНК 5-фторурацилом.

Подтверждение этому получено и при использовании специально разработанной математической модели, речь, о чем пойдет ниже.

Аналогичный анализ проведен и относительно больных с эпителиальными злокачественными опухолями ротоглотки. При высоком исходном распространении процесса у этих больных - 1 стадия не наблюдалась, 2 составила всего 21,9%. Непосредственный благоприятный результат удалось получить в 80,5% наблюдений.

Представляется, что столь высоким результатам мы обязаны, наряду с совершенствованием технологий лучевого лечения, также использованию химиолу-чевой терапии с 5-фторурацилом. В этом нас убеждает анализ результатов у пациентов с наиболее распространенным процессом - 3 и, особенно, 4 стадиями, при которых излечение достигнуто в 80% и 66,7% соответственно.

Живы без признаков заболевания в срок до трех и более лет все излеченные больные с 3 стадией. При этом один рецидив выявлен на втором году наблюдения. Для 4 стадии показатели несколько ниже: живы 6 из 8 непосредственно излеченных больных и у двух имело место рецидивирование процесса на 1 и 3 году наблюдения.

Результаты лечения в зависимости от наличия и распространенности метастатического процесса на шее отличаются от полученных при раке гортани более высокой радиочувствительностью метастазов рака ротоглотки. Резорбция метастазов достигнута у 80-90% больных. Отсутствие эффекта в области регионарного рецидива имело место в двух наблюдениях, причем размеры конгломератов метастатических узлов у этих пациентов достигали по данным клинических и ультразвуковых исследований 4x5x4см. Еще у двух больных на 1 и 3 году наблюдения выявлены регионарные рецидивы.

Обращает на себя внимание, что в группе больных с N0 не было ни одного регионарного рецидива, то есть профилактическое облучение зон регионарного лимфооттока у этих пациентов доказало свою высокую эффективность.

Повторное лечение регионарных рецидивов представляет очень трудную задачу, так как их чувствительность к лучевой и химиотерапии значительно ниже и полученный эффект от повторного лечения носит лишь паллиативный характер. Дополнительное хирургическое вмешательство при регионарных рецидивах трудно выполнимо в связи с быстрым ростом и распространением метастазов, в том числе внутрикожных.

В целом при раке ротоглотки имеется реальная возможность использования лучевого и, особенно, химиолучевого лечения для излечения метастазов в качестве самостоятельного метода, не прибегая к хирургическому вмешательству.

Отдельно проведенный анализ группы больных, получавших лучевую терапию в сочетании с ингибитором синтеза ДНК 5-фторурацилом (125мг внутривенно за час до облучения) показал, что у больных с начальными стадиями заболевания эффективность лечения соответствовала таковой при обычных методиках. Можно было лишь отметить более ранние признаки начала резорбции опухоли и некоторое усиление ранних лучевых реакций со стороны слизистых оболочек.

Совершенно иная картина наблюдалась у больных с распространенным опухолевым процессом (III и IV стадии). Это в равной мере относится к больным раком гортани и раком ротоглотки. Окончательные результаты лечения поначалу представлялись неправдоподобными, так как даже в случаях, по всем клиническим канонам заведомо обреченным на неудачу (обширное поражение всех трех отделов гортани с множественными метастазами, местное распространение опухоли ротоглотки на соседние органы, с разрушением мягкого неба, дужек и инфильтрацией дна полости рта и боковых поверхностей языка, а также у больных с множественными метастазами после нерадикальных операций на лимфатической системе шеи), излечение не достигнуто только у четверых. В одном наблюдении у больного имелась обширная двусторонняя диссеминация процесса по подкожной клетчатке не только шеи, надключичных и подключичных областей, но и передней грудной стенке. Во втором наблюдении у больного с распространенным высокодиффе-ренцированным раком гортани также имелись двусторонние обширные конгломераты метастатических узлов. Еще у двух пациентов имелось аналогичное распространение процесса.

В тоже время наблюдение за остальными больными выявило более ранние сроки начала резорбции опухоли, на 1-1,5 недели опережающие этот показатель для самостоятельной лучевой терапии. Значительно более интенсивными были темпы дальнейшей резорбции опухоли и метастазов.

Проводимое всем больным этой группы контрольное обследование на дозах 40-45 Гр. (фиброскопия первичного очага и ультразвуковое исследование лимфатической системы шеи) у.из.констатировало полную или почти полную резорбцию первичного очага и значительное уменьшение конгломератов лимфатических узлов. Скорость регрессии последних была несколько медленнее по сравнению с первичной опухолью.

Более того, полученный непосредственный эффект лечения оказался достаточно стабильным, и дальнейшее прогрессирование процесса имело место только у двух пациентов, причем в сроки, превышающие 24 месяца после окончания лечения.

Описанная выше и имевшее место у всех леченных усиление лучевых реакций со стороны слизистых оболочек, потребовало индивидуального подхода к оп-pt целению времени перерывов в лечении и их числа. В некоторых случаях интенсивность реакции вынуждала делать 2-3 перерыва, во время которых проводилась соответствующая противовоспалительная, дегидратационная и десенсибилизирующая терапия. Подобное усиление реакций привело нас к практическому выводу о целесообразности уменьшения суммарной очаговой дозы 5-фторурацила до 3,5 г. Вопрос об уменьшении суммарной очаговой дозы лучевого лечения требует дополнительного изучения.

Представленные результаты отражают эффективность лечения, оцениваемую по данным клинического обследования. Вместе с тем, планирование лечения, оценка его эффективности на различных этапах, выбор целесообразного объема облучения для каждого этапа лечения, и, наконец, уровни суммарных очаговых доз более широкого и локального воздействия, потребовали разработанности объективных количественных оценочных критериев. Использованный нами с этой целью метод эхографии дал следующие результаты.

У 49 больных метастазы в лимфатические узлы шеи определялись клиническими методами, у 9 (15,5%) наличие метастазов установлено только на основании данных УЗИ, из них в 5 наблюдениях метастазы были множественными. Всего эхо-графически выявлено 12 непальпируемых опухолево измененных лимфатических узлов. У всех больных с непальпируемыми метастазами было получено подтверждение метастатического характера поражения на основании цитологического исследования пунктата, полученного под УЗ наведением.

УЗИ проводилось до начала, в процессе и после окончания лучевой терапии. Изучение проведено в двух группах пациентов в зависимости от исходной локализации опухоли.

Первую группу составили 26 больных с локализацией первичной опухоли в области ротоглотки, вторую - 32 раком гортани.

У пациентов 1 группы клинически было выявлено 35 метастатических узлов на шее. Проведенное ультразвуковое исследование увеличило этот показатель до 42. Размеры метастазов составляли 0,9-5,5 см в максимальном измерении. В 16 (61,6%) наблюдениях были выявлены солитарные метастазы, в 10 (38,4%) случаях отмечено множественное поражение лимфатических узлов. Размеры непальпируемых метастазов составляли от 0,5см до 3,3см в максимальном измерении. Нами отмечено достаточно близкое совпадение размеров метастазов по клиническим и эхографическим данным. Различия составляли 0,5-1,5 см, как в одну, так и в другую сторону.

Во 2-ой группе общее число клинически выявленных метастазов в лимфатические узлы составило 30, по данным УЗИ - 35. Размеры опухолево пораженных лимфатических узлов 1,0 - 1,5 см в максимальном измерении. У 27(84,4%) пациентов определялись солитарные и только у 5(15,6%) множественные метастазы в лимфатические узлы шеи. Непальпируемые метастазы в этой группе больных достигали размеров от 1 до 2 см в максимальном измерении. Полученные результаты солидаризируются с известным клиническим фактом об относительной редкости множественного поражения лимфатических узлов при раке гортани (15,6%) по сравнению с опухолями ротоглотки (38,4%), то есть вдвое чаще. Вместе с тем, выявленный факт множественного поражения лимфатических узлов при раке гортани у каждого пятого больного подтверждает нашу первоначальную концепцию о целесообразности двустороннего облучения зон регионарного лимфооттока у этих пациентов.

Ультразвуковая картина метастазов (изучено 77 узлов) плоскоклеточного рака гортани и ротоглотки (исследование проводилось УЗ датчиками 5-7 МГц) была однотипной. В момент первичного осмотра до начала лечения все метастазы характеризовались низкой эхогенностью, составные части лимфатического узла не дифференцировались, форма приближалась к шарообразной.

В процессе проводимой лучевой терапии эхографические признаки изменения структуры и размеров метастаза опережали клинические.

На завершающем этапе резорбции лимфатические узлы либо переставали совсем дифференцироваться на фоне окружающих тканей, либо УЗ изображение лимфатического узла приобретало черты изменений доброкачественного характера. При этом начинали дифференцироваться составные части лимфатического узла в виде эхобогатой центральной зоны и узкого периферического гипоэхогенного ободка корковой части, что соответствует УЗ картине доброкачественной аденопа-тии. В случае некроза метастаза эхографически выявлялось жидкость-содержащее образование.

В процессе работы особый интерес представляли больные с клинической картиной неполной резорбции метастазов. В этой группе пациентов в отличие от случаев с полной резорбцией метастазов эхографически не было отмечено перестройки эхоструктуры лимфатических узлов как на начальном, так и на завершающем этапе лучевой терапии. Описанная эхографическая картина свидетельствовала о минимальном, либо полном отсутствии эффекта от проводимой терапии, что впоследствии было подтверждено клинически.

У больных раком ротоглотки при размерах метастатического узла до 5 см полная резорбция отмечена в 92,4% наблюдений. Лечебный эффект был неполным при размерах метастатического узла превышающих 5 см в диаметре. При этом суммарные очаговые дозы варьировали в достаточно узких пределах (70-76Гр). Мы отметили высокую эффективность лучевой терапии в группе пациентов с заболеванием ротоглотки не только при солитарных метастазах, но и при множественности опухолевого поражения лимфатических узлов.

У 10 пациентов с множественными и двусторонними метастазами отмечена полная их резорбция в диапазоне доз 70-78 Гр. В 8 наблюдениях она наступила к концу лечения и в двух в постлучевом периоде в течение одного месяца наблюдения.

Эффективность лучевой терапии при метастазах рака гортани (вторая группа) также определяется их размерами. Полная резорбция достигнута в 94,7% наблюдений при размерах узла до 2,5 см в диаметре. Увеличение размеров метастатического узла от 3 см до 5 см приводит к ухудшению результатов. Процент полной резорбции при размерах метастаза более 3 см составляет 70%. Мы отметили также снижение эффективности лучевой терапии у больных с множественным поражением лимфатических узлов. При этом эффективность терапии была также различной в зависимости от размеров метастатических узлов: два метастаза с максимальным размером до 2 см после первого этапа лечения (СОД 41Гр.) уменьшились почти наполовину (44%). Продолжение лечения привело к их полной резорбции. У двух больных с метастазами более 5см в диаметре эффекта не получено, при этом лечение было прекращено в связи с распадом метастатического узла: у одного больного на дозе 10 Гр, а второму после 43 Гр выполнена операция.

Анализ результатов, проведенный по УЗ критериям, как и при раке ротоглотки подтверждает целесообразность использования достаточно высоких доз локального облучения, составляющих в группе излеченных больных 68-78Гр.

Понятие излечение пациента включает в себя две важных категории: первая из них и важнейшая - это излечение как биологическое понятие, т.е. уничтожение всей массы опухолей, и вторая - отсутствие или минимизация осложнений после проведенного лечения. Точный расчет совпадения этих двух параметров является одной из важнейших задач клинической радиологии вообще и лечения регионарных метастазов на шее особенно - из-за опасности фиброза в зоне сосудисто-нервных пучков шеи, что может привести к тяжелым последствиям, связанных с нарушением питания головного мозга. Исходя из сказанного, мы провели исследование, которое включало в себя определение вероятности резорбции (BP) очага поражения в зависимости от его объема и суммарной очаговой дозы с тем, чтобы определить ту дозу, которая была бы одновременно достаточной для разрушения метастазов и не приводила при этом к развитию лучевых повреждений нормальных тканей. Именно поиску этой тонкой грани в уровнях суммарных очаговых доз и был посвящен еще один раздел нашей работы.

Использование ММ показало, что излечение достигается в достаточно узких дозовых пределах, составляющих 70 - 76 Гр. Подведение таких доз может быть достигнуто за счет поэтапного изменения объема облучения. Проведенные расчеты привели к созданию системы таблиц, которая может быть использована в повседневной клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гуревич, Юлия Борисовна, 2002 год

1. Акопян Р.Г. Диагностика и лечение регионарных метастазов рака гортани. Дисс доктора мед наук.- Киев 1985.

2. Алиев Б.М., Гарин A.M., Бабаев К.А. Инфузионная химиотерапия (5-ФУ + плати-диам) в сочетании с суперфракционированым облучением в лечении рака ротоглотки.// Вестник ОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН. 1994. - с, 36-39.

3. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани. М. 1998.

4. Андреев В.Т., Романко Ю.С. Лечение распространенного рака гортаноглотки с использованием предоперационного курса лучевой терапии в сочетании с радио-модифицирующими средствами.// Вестник оториноларингологии. 1995. - №4. -с,13-16. +

5. Барадулина М.Г. Клиника и лечение регионарных метастазов $ака гортани.// Авто-реф. дис. д-ра мед. наук. М., 1958.

6. Барадулина М.Г. Клиника и лечение регионарных метастазов рака гортани.- М., 1963.

7. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Врачебные ошибки в диагностике и лечении рака гортани и гортаноглотки.// Медицинская консультация. 1999. - №2. С. 40-47.

8. Ю.Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Профилактическая операция на лимфапути шеи противоположной стороны при раке гортани II IVB стадии при одностороннем регионарном метастазировании.// Медицинская консультация. - 1997. - №2. с. 17-18.

9. И.Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Функционально-щадящие операции на первичном очаге и регионарных метастазах у больных раком гортани.// Медицинская консультация. 1995. - №3. - с.48-49.

10. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., Лыхмус С.В. Эффективность функционально-щадящих операций рака гортани III-IV стадии при комбинированном лечении с предоперационной лучевой терапией.// Медицинская консультация. 1999. - №2. -с. 55-59.

11. Ваккер А.В. Лечение распространенных форм рака гортани с применением модифицирующих факторов.// Автореф. дис. д-ра мед. наук. Минск, 1994.

12. М.Воробьев Ю.И. некоторые перспективные направления в лучевой терапии злокачественных опухолей головы и шеи.// Вестник рентгенологии и радиологии. 1996. -№4.-с. 147-148.

13. Воробьев Ю.И., Бяхов М.Ю., Гарбузов М.И., Аниськин B.C., Павлик Д.Ю. Методика химиолучевого местнораспространенного рака орофарингеальной зоны.// Российский онкологический журнал. 1999. - №2. - с. 39-42.

14. Воробьев Ю.И., Джарадат И. Радиомодификаторы при лучевой терапии рака органов полости рта и ротоглотки.// Медицинская радиология. 1992. - №11.-е. 4-5.

15. Гамбург Ю.Л., Габронидзе И.А., Джорджадзе Н.А. Профилактика регионарных метастазов рака гортани, гортаноглотки. В кн: Этиопато-генез, диагностика и лечение опухолей. Тбилиси 1980.- вып. 2.-с. 179-188

16. Гулидов И.А. Быстрые Нейтроны реактора в сочетании с лучевом и комбинированном лечении больных раком гортани.// Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Обнинск, 1990.

17. Заболотская Н.В. Применение Ультразвукового исследования для оценки состояния поверхностных групп лимфатических узлов. Sjnoace International.-Вып.5.-1999 Русская версия.- с. 46-50.

18. Заболотская Н.В Применение высокочастотной эхографии для выявления и оценки результатов противоопухолевой терапии опухолей языка и гортани. Ультразвуковая диагностика. - 1997.- 2.- с. 18

19. Карасева В.В. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998.

20. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения. М. Энергоатомиздат, 1986.

21. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М. Энергоатомиздат, 1993.

22. Клеппер Л.Я. Вероятность возникновения лучевого осложнения в органе или ткани как функция дозы, объема облучения и схемы фракционирования дозы во времени. Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1997.-N1.- с.47-50.

23. Клеппер Л.Я., Стиоп Л.Д., Кижаев Е.В. с соавт. Прогноз эффективности лучевой терапии плоскоклеточного рака гортани в зависимости от объема очага поражения и дозы облучения. Медицинская физика (в печати).

24. Лукманов В.И. Оптимизация диагностики метастазированного рака слизистой оболочки полости рта и гортани.// Автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа - 1999.

25. Любаев В. Л. Хирургический метод в лечении местно-распостраненного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. -Дисс. доктор мед. Наук.- 1985.

26. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Андреев В.Г., Сысоев А.С. Отдаленные результаты сочетанной гамма терапии больных раком гортани.// Актуальные вопросы медицинской радиологии. / Материалы межрегиональной конференции. Челябинск, 1997.

27. Маркова О.В. Клинико-гормональные аспекты при раке гортани.// Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1998.

28. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1988.

29. Матякин Е.Г. Огольцова Е.С. Диагностические и тактические ошибки при раке гортани. М.: Медицина, 1989.

30. Машкова Т. А. Уточняющая диагностика предопухолевых заболеваний и гортани с выраженным фоновым процессом. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998.

31. Матякин Е.Г. Особенности хирургического вмешательства при регионарных метастазах злокачественных опухолей некоторых органов головы и шеи .Дисс.канд мед наку Москва 1972.

32. Медведев B.C. Внутритканевая нейтронная терапия источником Калифорния -252 опухолей полости рта и ротоглотки.// Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Обнинск, 1997.

33. Меланьин В.Д., Рыбак Р.Ф., Сенкевич В.М., Равданович Ю.Л. Комплексное лечение рака гортани с применением предоперационной лучевой терапии в режиме среднего фракционирования дозы облучения. // Здравоохранение Минска. 1998. -№4.- с.10-11.

34. Мингалев Н.В. Диагностическая и прогностическая ценность (2 гликопротеина и (2 - микроглобулина при латентных регионарных метастазах рака гортани. //Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск., 1992.

35. Миронова М.А. Необычные осложнения лучевой терапии у больных раком гортани.// Вестник оториноларингологии. 1996. - №6. с. 46-47.

36. Муравская Т.В. Вопросы лучевого и химио-лучевого лечения злокачественных опухолей небных миндалин.// Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1969.

37. Нуммаев Г. Метастазирование при первичном и вторичном раке гортаноглотки. Вестн. Отолярингологии.-1985.- №6 .

38. Нуммаев Г. Рак гортаноглотки. Дисс. доктора мед. Наук. М.-1986.

39. Огольцова Е.С. Рак гортани -современные проблемы . В кн: Опухоли головы и шеи. (Сб.научн трудов ).- М.- 1987, 8, с.33-38.

40. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей. М. - Медицина.- 1984.

41. Павлов А.С., Стиоп Л.Д. Злокачественные носоглотки и их лучевое лечение. М.-Медицина.- 1986.

42. Павлов А.С., Клеппер Л.Д., Стиоп Л.Д., Кижаев Е.В. с соавт. Прогноз эффективности лучевой терапии метастазов плоскоклеточного рака гортани в зависимости от объема очага поражения и СОД. Медицинская радиология и радиационная безопасность. (в печати).

43. Павлов А.С., Стиоп Л.Д. Современные возможности лучевой терапии рака горта-нию.- Труды сессии РАМН,- 1995.- с. 15.

44. Павлов А.С., Стиоп Л.Д с соавт. Диагностический комплекс для планирования и проведения лучевой терапии рака гортани и последующего динамического наблюдения. Учебное пособие. - Воронеж- 1998.

45. Пачес А.И. Пути изучения злокачественных опухолей головы и шеи В кн: Опухоли головы и шеи. М. Медицина.-1983.

46. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.- Медицина. 1971.

47. Певцов Д.И., Ладанова Т.А., Васильев А.А. Крупно-фракционное облучение, как первый этап комбинированного лечения распространенных опухолей гортани. // Юбилейный сборник онкодиспансера Санкт-Петербурга. С-Пб., 1996, с. 254-256.

48. Погосов B.C., Сметанин И.Г. Первый опыт сосудистой пластики, проводимой при хирургическом лечении метатстазов рака гортаноглотки.// Вестник оториноларингологии. 1995.- №6. - с. 25-26.

49. Пустовая И.В. Комплексное лечение местно-распространенного рака органов полости рта и ротоглотки с использованием локальной СВЧ-гипертермии в уеловиях ингибированного кровотока.// Автореф. дис. канд. мед. наук. Ростов на Дону, - 1999.

50. Савин А.А., Крадинов А.И., Прокопенко О.П., Бакиров Ш.А., Джемелев С.С., Васильев А.Ю. Значение компьютерной томограммы в диагностике опухолей верхних дыхательны^ путей// Казанский медицинский журнал. 1999. - №2 - с. 4047.

51. Ткачев С.Н., Алиева С.Б., Алферов B.C. Стандартное и гиперфракционированное облучение при местнораспространенном раке гортани (T3N0M0). // Вопросы онкологии. 1999. - №3. с. 305-308.

52. Тугутова В.И., Павлов А.А., Перилов А.П. Лучевая терапия рака гортани за 19951997 годы.// Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы международной конфереции к 50-летию онкологической службы Республики Бурятия. -Улан-Удэ 1999 - с. 54-57.

53. Харченко В.П., Возный Э.Х., Воробьев Ю.И., Бяхов М.Ю., Добровольская Н.Ю. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки.// Вопросы онкологии. 1999. №2. - с. 172-175.

54. Феллер В. Введение в теорию вероятности и ее приложения. М.- Мир.

55. Чижевская С.Ю. Эффективность нейтронной и нейтронно-фотоной терапии местнораспространенных злокачественных новобразований головы и шеи.// Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск. - 2000.

56. Чиссов В.И., Старинский В.Г., Ковалев Б.Н., Ременник Л.В. Состояние онкологической помощи населения Российской Федерации. // Российский онкологичесикй журнал. 1996. -№1. - с. 5-12.

57. Чубарова Н.В. Возможности УЗД меастазов в лимфатические узлы шеи и внеорганных опухолей шеи.- Автореф. дисс. канд. мед наук. М.-1988.

58. Шаимбетов Б.О. Использование физичесикх средств радиомодификации при самостоятельной и предоперационной лучевой терапии больных раком гортани.// Автореф. дис. д-ра. мед. наук. Обнинск, 1994.

59. Шарипова М.А. Морфологические критерии лучевой и химиотерапии патомор-фоза плоскоклеточного рака гортани и пищевода. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. Алма-Ата., 1990.

60. Шентель В.В., Шувалов С.М. Современные возможности лечения больных раком ротоглотки.// Вестник ОНЦ имени Блохина Н.Н. РАМН. -1997. №3. - с.68-70.

61. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.- 1984.

62. American Joint Committee on Cancer AJCC Cancer Staging Manual, 5th end. New York.- Lippincotp Raven.- 1997.

63. Aref F., Gross M., Fontanesi J. et al. Adequate irradiation of the internal jugular lymph node chain: technical considerations. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1997.-V.37.-p.269-273.

64. Baatenburg de Jong R.I., Rongen R.I., Lameris J.N., et al. Metastatic neck disease: palpation vs ultrasound examination. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 115.-p.689-690.-1989.

65. Baumann M., Bentzen S.M., Ang K.K. Hyperfractionated radiotherapy in head and neck cancer: a second look at the clinical data. Radiother. Oncol. 1998.-V.46.-p.l27-130.

66. Bentzen S.M. Towards evedence based radiation oncology: improving the design, analysis and reporting of clinical and reporting of clinical outcome studies in radiotherapy. Radiotherapy Oncol. 1998.-V.46.-p.5-18.

67. Bentzen S.M., Dische S. Altered fractionation in radiotherapy for head and neck cancer: too early to close the race and announce the winner?// Radiotherapy and Oncology- 1999 -V.51.-N2.-p. 105-107.

68. Bentzen S.M., Saunders M.I., Dische S. Repair halftimes estimated from observations of treatment-related morbidity after CHART or conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiotherapy Oncol. 1999 (in press).

69. Beyer D.Peters, P.E.Friedman. Leistungbreite der Real-Time Sonigraphie bei Lymphknoten erkrankungen.- Rontgenopraxis .-1985:35.-p.393-402

70. Boyer A.L., Geiss P., Grant W. et al. Modulated beam conformal therapy for head and neck tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1997.-V.39.-p.227-236.

71. Bratengeier K., Pfeudner L., Flentje M. Radiatiation techniques for head and neck tumors.// Radiotherapy and Oncology-2000-V.56.-N2.-p.209-220.

72. Bratengeier K., Richter J., Flentie M. Bewegungsbestrahlungen fur HNO-Tumoren. Strahlenther. Oncol. 1997.- 173:604.

73. Brockman W.P., Hermans P. Ultranschalldiagnostik der Korperweichteile. Chir.Praxis. -Chir.Praxis.- 1984.- V.33.- N1.-p. 1-12.

74. Bruneton J.N., Poux P., Carmella E et al. Ear, nose and throat cancer: ultrasound diagnosis of metastases to cervical lymph nodes.- Radiology.-1984.-V.152.-N.3.-p.771-773.

75. Brunin F., Rodriguez J., Jaulerry C. et al. Induction chemotherapy in advanced head and neck cancer// Acta oncologica.-1989.-V.28.- p.61-65.

76. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. A molecular theory of cell survival.- Phis.Med.Biol.-1973.- V.18.-Nl.-p. 78-87.

77. Clarke M., Stewart L., Pignon J.P. et al. Individual patient data meta-analyses in cancer. Br.J. Cancer.-1998.-V.77.-p.2036-2044.

78. Cormack R.A. Beam profiles for X-rey rotation therapy. Med. Phys. 1998.-V.25.-h. 879884.

79. De Wagter C., Colle C.O., Fortan L.G. et al. 3D conformal intensity-modulated radiotherapy planning: interactive optimisation by constrained matrix inversion. Radiotherapy Oncol. 1998.-V.47.-p.69-76.

80. De Wagter C., DeGeest E., De Deene Y. et al. Dosimetry of small-field photon beams using polymer-gel, film, diamond detector, ionizatior chamber and TLD. Med. Biol.Eng. Computing.- 1997.- V.35.- p.896.

81. De Deene Y., Van de Walle., De Wagter C., Achten E et al. Mathematical analysis and experimental investigation of noise in quantitative magnetic resonance imaging applied in polymer gel dosimetry. Signal Processing.- 1998. V.70. - p. 85-101.

82. De Gersem W., Derycke S., Colle C. et al. Inhomogeneous target-dose distributions: a dimension more for optimisation?. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999 (in press).

83. Derycke S., Van Duyse В., De Wagter C. et al. Non' coplanar beam intensity modulation allows large dose-escalation in stage III lang cancer. Radiotherapy Oncol.-1997.-V.45.-p.253-261.

84. Dische S., Saunders M., Barrett A. et al. A randomised multicenter trial of CHART versus converional radiotherapy in head and neck cancer. Radiotherapy Oncol.-1997.-V.44.-p.l23-136.

85. Eisbruch A., Marsh L.N., Martel M.K. et al. Comprehensive irradiation of head and neck cancer using conformal multisegmental fields: assessment of target coverage and noninvolved tissue sparing. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.-V.41.-p.J59-568.

86. Eisbruch A., Ship J.A., Marsh L.N. et al. Parotid gland sparing in patients undergoing bilateral head and neck irradiation: techniques and early resalts. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1996.-V.36.-p.469-480.

87. Ellis F. Doze, time and fractionation: a clinical hypothesis.- Clinical Radiology. 1969. -N1.- p. 1-7.

88. Folkman J. How is blood vessel grows regulated in normal and neoplastic tissue? G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture. Cancer Res.- V.46.-1986.- p.467-473.

89. Fowler J.F., Chappell R. Effect of overall time and dose on the response of glottic carcinoma of the larynx to radiotherapy (letter). Eur. J. Cancer 30A.- 1994.- p. 719-721.

90. Goitein M., Busse J. Immobilization error: some theoretical consideration.-Radiology. 1975. - N117.- p.407.

91. Greetzman W., Chermbirek H., Hajek P et al. Sonogrphische hals anatomie und betendung beim lymphkoten staging von Koph-Hals-Malignomen. Stuttgart; N.Y.; S.G. Thiem Verlag. 1987. P. 146.

92. Hansen O., Overgaard J., Hansen H.S. et al. Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma: dependency on tumor differentiation. Radiother. Oncol.-1997-V.43.- p.47-51.

93. Hajek P.S., Solomonowitz E., Turk R. Et al. Lymph nodes of the neck: evaluation with US. Radiology.- 1986.- V.158.- p.739-742.

94. Helax A.B. Manual: Helax TMS/dose formalism & models in Helax TMS. 1 st ed. Uppsala: Helax, 1998.

95. Hill B.T., Price L.A. The role of adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced head and neck cancer// Acta oncologica.-1990.-V.29.- p.695-703.

96. Jackson S.M., Hay J.H., Flores A.D. et al. Cancer of the tonsil: the results of ipsilateral radiation treatment.// Radiotherapy and Oncology-1999-V.51.-N2.-p. 123-128.

97. Jung S.H. Regression analysis for long-term survival rate.- Biometrika.-1996.-V.83.- p.227-232.

98. Kaneko M., Shirato H., Nishioka T. et al. Scintigraphic evaluation of long-term salivary function after bilateral whole parotid gland irradiation in radiotherapy for head and tumour. Oral Oncol. 1998.- V.34.- p. 140-146.

99. Kellerer A.M., Rossi H.H. RBE and the primary mechanism of radiation action.- Radiat. Res.-1971.-V.47.-N.l.- p.14-34.

100. Malaise E., Fetil В., Chavaudra N. Et al. Distribution of radiation sensitivities for human tumor cells of specific histological type: comparison of in vitro and in vivo data.-Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1986.-V.12.-N4.-p.617-624.

101. Maryanski M.J., Aubet C., Gore J.C. Effects of crossliinking and temperature on the dose response of a BANG polymer gel dosimeter. Phys. Med. Biol. 1997.-V.42.- p. 303-311.

102. Martinez-Monge R., Fernandes P.S., Gupta N. et al. Cross-sectional nodal atlas: a tool for the definition of clinical target volumes in tree-dimensional radiational radiation therapy planning. Radiology.- 1999.- V.211.- p.815-828.

103. Meeks S.L., Buatti J.M., BovaF.J., et al. Potential clinical efficacy of intensity-modulated conformal therapy.- Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.-V.40.-p.483-495.

104. Mingchen Z. Results of radiotherpy in nasopharyngeal cancer// Acta oncologica.-1989.-V.28.- p.77-80.

105. Nowak P.J., Wijers O.B., Lagerwaard F.J. et al. A tree-dimensional CT-based target for elective irradiation of the neck. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999.- V.45.-p. 33-39.

106. Peters B.D., Friedman P.E. Leistungbreite der Real-Time Sonigraphie bei Lymphnoten erkrankungen.Rontgenopraxis. Rontgenopraxis.- 1985. - V.35.- p. 393402.

107. Peters L., Withers H.K., Thames H. Et al. The problem: tumor radioresistance in clinical radioresistance.- Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1982.-V.8.-Nl.-p.l01-108.

108. Robbins K.T. Classification of neck dissection: current concepts at future considerations. Otolaryngol. Clin. North. Am. 1998.- V.31. p. 639-650.

109. Robbins К.Г. Integrating radiological criteria into the classification cervical lymph node disease. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1999.- V.l25.-p. 385-387.

110. Robertson A.G., Robertson C., Perone C. Et al. Effect of length and position on treatment of cancer of the larynx in Scotland by radiotherapy: a linear quadratic analysis// Radiotherapy and Oncology-1998-V.48.-N3.-p. 165-173.

111. Robertson C., Robertson A.G., Hendry J.H. et al. The effect of overall treatment time and unplanned gapps on local control of carcinoma of the larynx treaed by radiotherapy in four centres. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.-V.40.-p.319-329.

112. Sako K., Pradier R.N., Marchetta F.C. et al. Fallibility of palpation in the diagnosis of metastases of cervical nodes. Surg. Gyn Obstet.- 1964.- V.l 18.-p.989-990.

113. Shukovsky L.J. Dose, time, volume radiationships on squamous cell carcinoma of the supraglotic larynx.- Amer.J.Roentgenol.-1970.-V.108.-p.27-29.

114. Slevin N.J., Catharine M.L., Wilson G.D., et al. The potential benefit individualised radiotherapy Scheduling for head and neck tumours on the basis of both histological grade and kinetics.// Radiotherapy and Oncology- 1999 -V.51.-N2.-p.l09-111.

115. Som P.M., Curtin H.D., Mancuso A.A. An imaging-based classification for the cervical nodes designed as an adjunct to Technically based nodal classifications. Arch. Otolaryngol. Neck. Surtg. 1999.- V.125. - p. 388-396.

116. Statistical Analysis System version 6.11. SAS Institute, Cary, NC, 1996.

117. Stell P.M., Morton R.P., Singh S.D. Cervical lymph nodes metastases: the significance of the level of the lymph node. Clinical Oncology.-1983.- V.9.- p. 101-107.

118. Stern W.B.R., Silver C.E., Zeifen B.A. et al. Computed topography of the clinically negative neck. Head Necc 12:109-113, 1990.

119. Sterwart M.G., Hayman L.A., Taber K.H. et al. Laine Clinical pathology of the neck: spatial compartments. Int.J.Neadiol.-1998.- V.4.- p. 152-158.

120. Stuschke M., Thames H.D. Fractionation sensitivities and dose-control relations of head and neck carcinomas: analysis of the randomized hyperfractionation trials. Radiotherapy Oncol. 1999.-V.51 .-p. 13-21.

121. Takashima S., Sone S., Nomura W. et al. Nonpalpable lymphatic nodes of the neck: assessment with US and US-guided fine-needle aspiration biopsy. J. Of clinical ultrasound. N6.- V.25.-1997.

122. Thonosu N., Ishikawa Т., Isono K. Ultrasonographic evaluation radio chemotherapy in the recurrent or metastatic neck lymph nodes. In: Proceed of the 46 Meeting the Jap. Soc. of the ultrasound in Med. Tokyo. 1985.- p. 371-372.

123. Valley J.F., Bernier J., Tercier P.A., et al. Quality assurance of the EORTC radiotherapy trial 22931 for head and neck carcinomas: the dummy run. Radiotherapy Oncol. 1998.-V.47.-p.37-44.

124. Van den Breker M.W.M., Casteliging I.A., Croll G/A., et al. Magnetic resonance imaging US. Palpation of cervical lymph node metastasis. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- V.-l 17.- 1991.- p.666-673.

125. Verellen D., Linthout., Berge D. et al. Initial experience with intensity-modulated conformal radiation therapy for treatment of the head and neck region. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1997.-V.39.- p. 99-114.

126. Wijers O.B., Levendag P.C., Tan T. A et al. Simplified CT-based definition of the lymph node levels in the node negative neck.// Radiotherapy and Oncology-1999-V.52.-Nl.-p.35-42.

127. Yaes R.J. Some implications of the linear quadratic model for tumor control probability.- Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1988.-V.14.-Nl.