Липополисахарид-зависимое репрограммирование воспалительного ответа макрофагов: роль сурфактантного белка D тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Назаров, Владимир Андреевич

• Назаров, Владимир Андреевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Назаров, Владимир Андреевич

Содержание

Список сокращений

Введение

1 Обзор литературы

Секреторная активность макрофагов и ее роль в воспалительной реакции и механизмах врожденного иммунитета

1.1.1. Общий патогенез воспалительной реакции

1.1.2. Регуляторная роль макрофагов в реализации 15 воспалительного ответа.

1.1.3. Характеристика цитокинов, выделяемых макрофагами для участия в воспалительном ответе k »

1.1.4. Существующая концепция о роли цитокиновой сети в 25 инициации и регулировании воспалительного процесса, а также врожденного и адаптивного иммунитета.

1.1.5. Феномен «репрограммирования» макрофагов. 29 1.2. Роль SP-D в регуляции воспалительного процесса.

1.2.1. Природа SP-D.

1.2.2. Участие SP-Dj в„ регуляции воспалительной активности макрофагов.

1.3. Роль монооксида азота (N0) в регуляции воспалительной 35 реакции

2. Материалы и цетоды

3. Результаты исследования

3.1 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию ФНО-а 49 перитонеальными макрофагами.

3.2 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию

ИНФ-у перитонеальными макрофагами.

3.3 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию ИЛ

3.4 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию ИЛ-6 59 перитонеальными макрофагами.

3.5 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию ИЛ-13 62 перитонеальными макрофагами.

3.6 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию ИЛ-10 65 перитонеальными макрофагами.

3.7 Изучение влияния утраты гена sp-d на продукцию iNOS перитонеальными макрофагами.

3.8 Сравнение мор(фодогии альвеолярных и перитонеальных 71 макрофагов мышей дикого типа и SP-D (-/-).

4 Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липополисахарид-зависимое репрограммирование воспалительного ответа макрофагов: роль сурфактантного белка D»

Актуальность исследования

При анализе литературы посвященной воспалительным процессам, часто упоминается сурфактантный белок D (SP-D), в качестве фактора влияющего на активность макрофагов (JF Van Iwaarden, Н Shimizu, 1992;

Miyamura К, Leigh LE, 1994; van Golde LM, 1995; O'Riordan DM, Standing JE, j .

1995; Giannoni E, Sawa T, Allen L, Wiener-Kronish J, Hawgood S., 2006; Wang JY, Reid KB, 2007). Основная функция легочных SP-D состоит в модулировании воспаления и иммунной защиты в легких (Crouch Е and Wright JR., 2001). Дефицит SP-D наблюдается при различных легочных заболеваниях. Роль SP-D активно исследовалась на альвеолярных макрофагах, однако, в 1998 году Hogenkamp М. Et al, обнаружили SP-D в других органах: сердце, желудке, кишечнике. Данные относительно возможного участия SP-D в регуляции активности других тканевых макрофагов в литературе отсутствуют. Остается неясным, является ли SP-D локальным фактором легочного иммунитета, или же он может быть вовлечен в генерализованное развитие иммунного ответа всего организма.

Альвеолярные макрофаги непрерывно сталкиваются с антигенами, поступающими в организм из окружающей среды, т.е. играют роль защитного барьера. Другим местом непрерывного поступления антигенов в организм является кишечник, поэтому перитонеальпые макрофаги также играют барьерную роль, участвуя в обезвреживании этих антигенов. Поэтому мы решили исследовать возможность влияния SP-D на развитие воспалительного ответа с участием макрофагов.

Поскольку воспалительный ответ макрофагов реализуется путем продукции различного спектра про- и антивоспалительных цитокинов (Ройт

А., Бростофф Дж., Иммунология), было предложено оценить как меняется их продукция в отсутствии гена sp-d. Также, если предположить, что SP-D участвует в регуляции ^воспалительного ответа перитонеальных макрофагов было бы интересно изучить его возможное участие в реализации феномена репрограммирования. В соответствии с вышеизложенным, целью данной работы являлось изучение возможности участия SP-D в регуляции воспалительной активности перитонеальных макрофагов.

В рамках поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Оценить влияние гена sp-d и его продукта не базальную продукцию цитокинов перитонеальными макрофагами.

2. Оценить участие гена sp-d и его продукта в формировании провоспалительного (Ml) и; антивоспалительного (М2) фенотипов.

3. Оцепить участие гена sp-d и его продукта в регуляции секреции перитонеальными макрофагами при действии высоких доз липополисахарида (ЛПС).

4. Оценить участие гена sp-d и его продукта в регуляции секреции цитокинов перитонеальными макрофагами разных воспалительных фенотипов, стимулированных высокими дозами ЛПС .

5. Оценить участие гена sp-d и его продукта в регуляции базальной продукции N0 перитонеальными макрофагами.

6. Оценить участие feiia sp-d и его продукта в регулящга продукции N0 перитонеальными макрофагами при действии низких (0,5 нг/мл и 5нг/мл) доз ЛПС.

7. Оценить участие гена sp-d и его продукта в регуляции продукции N0 перитонеальными макрофагами при действии высоких доз ЛПС.

8. Оценить участие гена sp-d и его продукта в регуляции продукции N0 перитонеальными макрофагами разных воспалительных фенотипов при действии высоких доз ЛПС.

Научная новизна исследования определяется следующими основными результатами.

Впервые было показано, что SP-D влияет на базальную продукцию про-и антивоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами. Было показано что в отсутствии SP-D исследованные про- и антивоспалительные цитокины не экспрессировались.

Впервые было показано что SP-D влияет на продукцию про- и антивоспалительных цитокинов при формировании Ml и М2 фенотипов репрограммированных перитонеальных макрофагов. Продукция большинства про- и антивоспалительных цитокинов уменьшается в отсутствии SP-D.

Впервые было показано что SP-D повышает продукцию провоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами при действии высоких доз ЛПС (500 нг/мл).

Впервые было показано что SP-D снижает продукцию „ антивоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами при действии высоких доз ЛПС (500 нг/мл).

Впервые была показана SP-D-зависимая инверсия феномена репрограммирования в отношении продукции ТНФ-а перитонеальными макрофагами при действии высоких доз ЛПС.

Впервые было показано что в отсутствии SP-D, снижается продукция iNOS перитонеальными макрофагами при действии высоких доз ЛПС.

Впервые было показано что в отсутствии SP-D наблюдается сходная с диким типом динамика индукции iNOS у репрограммированных

J . перитонеальных макрофагов, при этом интенсивность индукции достоверно ниже чем у мышей дикого типа.

Теоретическое значение работы состоит в том, что в ней продемонстрирована возможность влияния SP-D на функцию перитонеальных макрофагов, что доказывает более универсальную природу регуляторного действия SP-D, который не является узкоспецифическим фактором легочной защиты. Продемонстрировано влияние SP-D на продукцию про- и антивоспалительных цитокинов, репрограммированными перитонеальными макрофагами. Показана возможность инверсии феномена репрограммирования в отношении отдельных цитокинов в отсутствии SP-D.

Практическое значение работы состоит в том, что данные о влиянии SP-D на воспалительную активность перитонеальных макрофагов могут быть использованы для разработки новых методов лечения и профилактики воспалительных заболеваний брюшной полости.

Положения, выносимые на защиту:

1. Удаление гена sp-d приводит к полному прекращению базальной продукции цитокинов макрофагами. Это означает, что SP-D обеспечивает базальную продукцию некоторых провоспалительных (INF-y) и антивоспалительных (ИЛ-13) цитокинов перитонеальными макрофагами.

2. Отсутствие гена sp-d оказывает влияние формирование Ml и М2 фенотипов перито!неальных макрофагов, что позволяет говорить от том, что SP-D участвует в регуляции ЛПС-зависимого репрограммирования нативных перитонеальных макрофагов в Ml или М2 фенотип. Благодаря этому, обеспечивается дополнительная пластичность макрофагов в модуляции своих секреторных ответов.

3. Отсутствие гена sp-d оказывает влияние на ЛПС-индуцированную продукцию ПВ и АВ цитокинов и экспрессию iNOS. Это означает, что SP-D специфически контролирует ЛПС-индуцировапиую продукцию про- и антивоспалительных цитокинов и экспрессию iNOS в перитонеальных Макрофагах.

4. Секреция цитокинов макрофагами разных воспалительных фенотипов зависит от наличия гена sp-d.

Апробация работы. Основные результаты проведенных исследований были доложены на конкурсе «Перспективные научные работы молодых ученых» на втором конгрессе Российского Медицинского Форума (Москва, 2007), на межлабораторном семинаре Университета Пенсильвании (Филадельфия, 2007), семинаре кафедры патофизиологии л/ф МГМСУ (Москва, 2008).

1. Обзор литературы

Секреторная активность макрофагов и ее роль в воспалительной реакции и механизмах врожденного иммунитета

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Назаров, Владимир Андреевич

Выводы

1. Отсутствие гена sp-d не приводит к изменению морфологии наивных перитонеальных макрофагов.

2. Макрофаги, выделенные от мышей нокаутных по гену sp-d, в отличие от макрофагов мышей дикого типа, не секретируют провоспалительный цитокин INF- у и антивоспалительный цитокин TL-13. Это дает основание считать, что SP-D участвует в поддержании базальной продукции провоспалительных и антивоспалительных цитокинов.

3. Показано, что перито*неальные макрофаги нокаутных по гену sp-d мышей, характеризуются снижением продукции как про-, так и антивоспалительных цитокинов (INF-y, TNF-a, IL-6, IL-10, IL-13) при действии репрограммирующих концентраций ЛПС. Это указывает на то, что SP-D вовлечен в механизмы ЛПС-зависимого репрограммирования фенотипа секреторной активности перитонеальных макрофагов.

4. У макрофагов нокаутных по гену sp-d мышей происходит специфическое фенотппзависимое изменение ЛПС-индуцированной продукции про- и антивоспалительных цитокинов перитонеальными макрофагами. Это может говорить о том, что SP-D является фактором регуляции иммунного ответа и, возможно, его нарушений.

5. Отсутствие гена sp-d у мышей не повлияло на базальную экспрессию iNOS и продукцию конечных метаболитов N0 перитонеальными макрофагами. Это свидетельствует о том, что SP-D не контролирует механизмы базальной продукции N0 у перитонеальных макрофагов.

6. В отсутствие у перитонеальных макрофагов гена sp-d происходит снижение ЛПС-индуцироваппой активации экспрессии гена inos во всех фенотипах перитонеальных макрофагов. При этом в М2 фенотипе снижение экспрессии было боЛее., значительным, по сравнению с наивным и Ml фенотипами, что указывает на фенотипспецифическую регуляторная роль SP-D по отношению к индукции iNOS. Таким образом, SP-D вовлечен в механизмы адекватной ЛПС-зависимой активации систем генерации NO.

7. Отсутствие у перитон£адьных макрофагов гена sp-d приводит к устранению М 1-репрограмирующего эффекта низких доз ЛПС и не влияет на М2-репрограмирующий эффект. Это дает основания полагать, что SP-D вовлечен в механизмы фенотипспецифического контроля концентрации конечных метаболитов NO перитонеальными макрофагами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Назаров, Владимир Андреевич, 2008 год

1. Албертс А., Брей Д., Льюис Р. и др. Молекулярная биология клетки: В 3 т.: Пер. с англ. 2-е изд. М.: Мир, 1994.

2. Зеленин К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы // Срррсовский Образовательный Журнал. 1997. № 10. С. 105-110.

3. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189-228.

4. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Весты. РАМН. 2000. №4. С. 3-5.

5. Дюйзен И.В. Значение оксида азота в механизмах развития боли: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Владивосток, 2004. 44 с.

6. Елисеева Е.В. Морфологические основы нитроксидергической регуляции органов дыхания: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Владивосток, 2001. 42 с.

7. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 7. С. 1007-1019.

8. Маянский Д.Н., Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989. 200 с.

9. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. Т. 65, вып. 4. С. 485-503.

10. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журн. 2000. Т. 6. С. 27-34.

11. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000. 232 с.

12. A1-Ramadi В.К., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein Т.К. Immunosupres^ion induced by nitric oxide and itsinhibihion by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1992. Vol. 22. P. 2249-2254.

13. Bamberger Т., Masson I., Mathieu J. et al. Nitric oxide mediates the depression of lymphoproliferative responsesfollowing burn injury in rats // Biomed. and Pharmacother. 1992. Vol. 46. P. 495-500.

14. Beckmann J.S., Ye Yz, Anderson P.G. et al. Extensive nitration of protein tyrosines in human atherosclerosisdetected by immunohistochemistry // Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1994. Vol. 375. P. 81-88.

15. Beck.mann J.S.^ Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide andf 0peroxynitrite: the good, the bad and ugly // Am. J.Physiol. 1996. Vol. 271. P. 1424-1437.

16. Burgner D., Rockett K., Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases//Arch. Dis. ChHJId. 1999. Vol. 8,N 2. P. 185-189.

17. Fang F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, N 12.P. 2818-2825.

18. WHJlko-Sarsat V., Rieu Ph., Descamps-Latscha B. et al. NeutrophMJTs: moleculars, functions and pathophysiologicalaspects//Lab. Invest. 2000. Vol. 80. P. 617Ц53.

19. Zamora R., Vodovotz V., ВИЛПаг T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases // Molec. Med.2000. Vol. 6, N 5. P. 347-373.

20. Munder M, Mallo M, Eichmann K, Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (ИЛ)-12 and ИЛ-18: A novel pathway of autocrine macrophage activation. J Exp Med. 1998 Jun 15; 187( 12):2103-8.

21. Hayes MP, WaVig J, Norcross MA. Regulation of interleukin-12 expression in human monocytes: selective priming by interferon-gamma of lipopolysaccharide-inducible p35 and p40 genes. Blood. 1995 Jul 15;86(2):646-50.

22. McDonald V, Bancroft GJ. Mechanisms of innate and acquired resistance to Cryptosporidium parvum infection in SCID mice. Parasite Immunol. 1994 Jun; 16(6):315-20.

23. Bogdan C, Vocjovotz Y, Nathan C. Macrophage deactivation byvinterleukin 10. J Exp Med. 1991 Dec l;174(6):1549-55.

24. Hirohashi N, Morrison DC. Low-dose lipopolysaccharide (LPS) pretreatment of mouse macrophages modulates LPS-dependent interleukin-6 production in vitro. Infect Immun. 1996 Mai-;64(3): 1011-5.

25. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profTUles of lympholcine activities and secreted proteins. 1986. J Immunol. 2005 Jul 1;175(1):5-14.

26. Paul WE, Sede^ RA. Lymphocyte responses and cytokines. Cell. 1994 Jan 28;76(2):24I-51.

27. Bradley LM, Yoshimoto K, Swain SL. The cytokines ИЛ-4, ИНФ-gamma, and ИЛ-12 regulate the development of subsets of memory effector helper T cells in vitro. J Immunol. 1995 Aug 15; 155(4): 1713-24.

28. Germann T, Rude E. Interleulcin-12. Int Arch Allergy Immunol. 1995 Oct; 108(2): 103-12.л f

29. Barnes PF, Abrams JS, Lu S, Sieling PA, Rea TH, Modlin RL. Patterns of cytokine production by mycobacterium-reactive human T-cell clones. Infect Immun. 1993 Jan;61(l): 197-203.

30. Crouch, E. C. 1998. Structure, biologic properties, and expression of surfactant protein D (SP-D). Biochimica et Biophysica Acta 1408:278289

31. Crouch E and Wright JR. Surfactant proteins and d and pulmonary host defense. AnnuRevPhysiol 63: 521-554, 2001)

32. Crouch EC, Perssdn A, Griffin GL, Chang D, and Senior RM. Interactions of pulmonary surfactant protein D (SP-D) with human blood leukocytes. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 12: 410-415, 1995

33. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436, 1994

34. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of Surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436,1994

35. Wert, S. E., M. Yoshida, A. M. LeVine, M. Ikegami, T. Jones, G. F. Ross, J. H. Fisher, T. R. ICorfhagen, and J. A. Whitsett. 2000 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97:5972-5977.

36. Botas, C., F. Poulain, J. Akiyama, C. Brown, L. Allen, J. Goerke, J.

37. Clements, E. Carlson, A. M. GHJIlespie, C. Epstein, and S. Hawgood.i 11998. Altered surfactant homeostasis and alveolar type II cell morphology in mice lacking surfactant protein D. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:11869-11874.

38. LeVine, A. M., J. A. Whitsett, J. A. Gwozdz, T. R. Richardson, J. H. Fisher, M. S. Burhans, and T. R. Korfhagen. 2000. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. Journal of Immunology 165:3934-3940.

39. Tino, M. J. and J. R. Wright. 1999. Surfactant proteins A and D specifically stimulate directed actin-based responses in alveolar macrophages. Am.J.Physiol 276:L164-L174.

40. Bridges, J. P., H. W. Davis, M. Daniodarasamy, Y. Kuroki, G. Howies,f 4'

41. D. Y. Hui, and F. X. McCormack. 2000. Pulmonary surfactant proteins

42. A and D are potent endogenous inhibitors of lipid peroxidation and oxidative cellular injury. J.Biol.Chem. 275:38848-38855.

43. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436, 1994.

44. Hogenkamp A, Herlas MV, Tooten PC, Veldhuizen EJ, Haagsman HP. Effects of surfactant protein D on growth, adhesion and epithelial invasion of intestinal Gram-negative bacteria. Mol Immunol. 2007 Jul;44( 14):3517-27. Epub 2007 May 2.

45. Atochina, E. N., M. F. Beers, S. Hawgood, F. Poulain, C. Davis, T. Fusaro, and A. J. Gow. 2004. Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity, alters the products of nitric oxide metabolism. Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 30:271-279.

46. Atochina-Vasserman et al, In Press, Journal of Immunology, 2007.

47. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:11869-11874.1. J „

48. Wert, S. E., M. Yoshida, A. M. LeVine, M. Ikegami, T. Jones, G. F. Ross, J. H. Fisher, T. R. Korfhagen, and J. A. Whitsett. 2000 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97:5972-5977.

49. Албертс А., Брей Д., Льюис P. и др. Молекулярная биология клетки:

50. В 3 т.: Пер. с ^нгл. 2-е изд. М.: Мир, 1994.f 11

51. Зеленин К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. № 10. С. 105-110.

52. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189-228.

53. Garthwaite J. Neural Nitric Oxide Signalling // Trends Neurosci. 1995. Vol. 18. P. 51-56.

54. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric Oxide: Physiology,

55. Pathophysiology, and Pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43.i 111. P. 109-141.

56. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. РАМН. 2000. №4. С. 3-5.

57. Дюйзен И.В. Значение оксида азота в механизмах развития боли: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Владивосток,70.2004. 44 с.

58. Елисеева Е.В. Морфологические основы нитроксидергической регуляции органов дыхания: автореф.72.дис. . д-ра мед. наук. Владивосток, 2001. 42 с.f 11

59. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия.74.1998. Т. 63, вып. 7. С. 1007-1019.

60. Маянский Д.Н., Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989. 200 с.„

61. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и N0-синтазы в организме млекопитающих при77.различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. Т. 65, вып. 4. С. 485-503.

62. Проскуряков СЛ., Бикетов С.И., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза79.внутриклеточных инфекций // Иммунология. 2000. № 4. С. 9-20.

63. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические Превращения оксида азота в организме81 .млекопитающих. М.: Наука, 1997. 165 с.

64. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журн. 2000.83.Т. 6. С. 27-34.8410. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.:

65. Наука, 2000. 232 с. 85.A1-Ramadi В.К., Meissler J.J., Huang D., Eisenstein Т.К.1.munosupression induced by nitric oxide and its 86.inhibihion by ikerleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1992. Vol. 22. P. 22492254.

66. Bamberger Т., Masson I., Mathieu J. et al. Nitric oxide mediates the depression of lymphoproliferative responses88.following burn injury in rats // Biomed. and Pharmacother. 1992. Vol. 46. P. 495-500.

67. Physiol. 1996. Vol. 271. P. 1424-1437.

68. Burgner D., Rqckett K., Kwiatkowski D. Nitric oxide and infectious diseases // Arch. Dis. ChRJId. 1999. Vol. 8,94.N 2. P. 185-189.

69. Fang F.C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99, N 12.96.P. 2818-2825.9717. Klebanoff S.J. Myeloperoxidase: friend and foe // J. Leukocyte Biol. 2005. Vol. 77, N 1. P. 529-557.

70. Nathan C., ShHJIoh M. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts99.and microbial pathogens // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97, N 16. P. 8841-8848.

71. WHJIko-Sarsat V., Rieu Ph., Descamps-Latscha B. et al. Neutrophils: moleculars, functions and pathophysiological101. aspects//Lab. Invest. 2000. Vol. 80. P. 617-653.

72. Zamora R., Vodovotz V., BHJIliar T.R. Inducible nitric oxide synthase and inflammatory diseases // Molec. Med.103. 2000. Vol. 6, N 5. P. 347-373.1

73. Micallef MJ, Ohtsuki T, Kohno K, Tanabe F, Ushio S, Namba M,

74. Munder M, rvlallo M, Eichmann K, Modolell M. Murine macrophages secrete interferon gamma upon combined stimulation with interleukin (ИЛ)-12 and ИЛ-18: A novel pathway of autocrine macrophage activation. J Exp Med. 1998 Jun 15;187(12):2103-8.

75. Hayes MP, Wang J, Norcross MA. Regulation of interleukin-12 expression in human monocytes: selective priming by interferon-gamma of lipopolysaccharide-inducible p35 and p40 genes. Blood. 1995 Jul15;86(2):646-50.

76. McDonald V, Bancroft GJ. Mechanisms of innate and acquired resistance to Cryptosporidium parvum infection in SCID mice. Parasite Immunol. 1994 Jun; 16(6):315-20.

77. Bogdan C, Vodovotz Y, Nathan C. Macrophage deactivation by interleukin 10. J Exp Med. 1991 Dec 1; 174(6): 1549-55.

78. Fiorentino Dl7, Zlotnik A, Mosmann TR, Howard M, O'Garra А. ИЛ-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol. 1991 Dec 1;147(11):3815-22.

79. Bogdan C, Vodovotz Y, Nathan C. Macrophage deactivation by interleukin 10. J Exp Med. 1991 Dec 1; 174(6): 1549-55.

80. Barnes PF, Abrams JS, Lu S, Sieling PA, Rea TH, Modlin RL. Patterns of cytokine production by mycobacterium-reactive human T-cell clones. Infect Immun. 1993 Jan;61(l): 197-203.

81. ICatsikis PD, Cohen SB, Murison JG, Uren J, Hibbart LM, Callard RE, Di Padova F, Feldmann M, Londei M. Human alpha beta T-cell receptor CD4-CD8 T-cell clones are predominantly ThO-like. Immunology. 1995 Apr;84(4):501-4.

82. ICatsikis PD, Cohen SB, Londei M, Feldmann M. Are CD4+ Thl cells pro-inflammatory or anti-inflammatory? The ratio of ИЛ-10 to ИНФ-gamma or ИЛ-2 determines their function. Int Immunol. 1995 Aug;7(8): 1287-94.

83. Crouch, E. С: 1998. Structure, biologic properties, and expression of surfactant protein D (SP-D). Biochimica et Biophysica Acta 1408:278289

84. Crouch E and Wright JR. Surfactant proteins and d and pulmonary host defense. AnnuRevPhysiol 63: 521-554, 2001)

85. Crouch EC, Persson A, Griffin GL, Chang D, and Senior RM. Interactions of pulmonary surfactant protein D (SP-D) with human blood leukocytes. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 12: 410-415, 1995

86. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436,1994

87. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436, 1994

88. Wert, S. E., M. Yoshida, A. M. LeVine, M. Ikegami, T. Jones, G. F. Ross, J. H. Fisher, T. R. Korfhagen, and J. A. Whitsett. 2000 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97:5972-5977.

89. LeVine AM^Whitsett JA, Gwozdz JA, Richardson TR, Fisher JH,f и

90. Burhans MS, Korfhagen TR. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. J Immunol 165: 39343940, 2000.

91. LeVine AM, Whitsett JA, Hartshorn KL, Crouch EC, Korfhagen TR. Surfactant protein D enhances clearance of influenza A virus from the lung in vivo. J Immunol 167: 5868-5873, 2001.

92. LeVine, A. M„ J. A. Whitsett, J. A. Gwozdz, T. R. Richardson, J. H. Fisher, M. S. Burhans, and T. R. Korfhagen. 2000. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung. Journal of Immunology 165:3934-3940.

93. Tino, M. J. and J. R. Wright. 1999. Surfactant proteins A and D specifically stimulate directed actin-based responses in alveolar macrophages. Am.J.Physiol 276:L164-L174.

94. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436, 1994.

95. Hogenkamp A, Herias MV, Tooten PC, Veldhuizen EJ, Haagsman HP. Effects of surfactant protein D on growth, adhesion and epithelial invasion of intestinal Gram-negative bacteria. Mol Immunol. 2007 Jul;44(14):3517-27. Epub 2007 May 2.*

96. Atochina, E. Ы.,'М. F. Beers, S. Hawgood, F. Poulain, C. Davis, T. Fusaro, and A. J. Gow. 2004. Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity, alters the products of nitric oxide metabolism. Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 30:271-279.

97. Atochina-Vasserman et al, In Press, Journal of Immunology, 2007.

98. Kuan SF, Persson A, Parghi D, and Crouch E. Lectin-mediated interactions of surfactant protein D with alveolar macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 10: 430436, 1994.

99. Mahajan L, Madan T, Kamal N et al. Recombinant surfactant protein-D selectively increases apoptosis in eosinophHJTs of allergic asthmatics and enhances uptake of apoptotic eosinophHJTs by macrophages. Int Immunol. Aug 200820(8):993-1007, .

100. Hortobagyi L, Kierstein S, Krytska К et al. Surfactant protein D inhibits ФНО-alpha production by macrophages and dendritic cells in mice. Journal Allergy Clinikal Immunollogy., 11 Jun 2008.

101. Janssen WJ, McPhHJIlips KA, Dickinson MG. Surfactant proteins A and D suppress alveolar macrophage phagocytosis via interaction with SIHP alpha. J fcespir Crit Care Med. 2008 Jul 15; 178(2): 158-67.

102. Pritchard KA Jr. Surfactant protein D: not just for the lung anymore. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 May;294(5):H2053-9.

103. Brandt EB, Mingler MK, Stevenson MD et al. Surfactant protein D alters allergic lung responses in mice and human subjects. J Allergy Clin Immunol. 2008 May; 121 (5): 1140-1147.e2.

104. Torre lies JB, Azad AK, Henning LN et al. Role of C-type lectins in mycobacterial infections. Сurr Drug Targets. 2008 Feb;9(2):102-12.

105. Griese M, Steinecker M, Schumacher S, Braun A, Lohse P, Heinrich S. ChHJIdren with absent surfactant protein D in bronchoalveolar lavage have more frequently pneumonia. Pediatr Allergy Immunol. 2008 Feb 11.

106. Sims MW, Tal-Singer RM, Kierstein S et al. Chronic obstructive pulmonary disease and inhaled steroids alter surfactant protein D (SP-D) levels: across-sectional study. Respir Res. 2008 Jan 28;9:13.

107. Cooley J, McDonald B, Accurso FJ, Crouch EC, Remold-O'Donnell E. Patterns of neutrophHJI serine protease-dependent cleavage of surfactant protein D in inflammatory lung disease. J Leukoc Biol. 2008 Apr;83(4):946-55.

108. Kankavi O, Ata A, Celik-Ozenci C, Sati L et al. Presence and subcellular localizations of surfactant proteins A and D in human spermatozoa. FertPUI SterMJI. 2008 Jan 11.

109. Wang H, He^d J, Kosma P, Brade H et al. Recognition of heptoses and the inner core of bacterial lipopolysaccharides by surfactant protein D. Biochemistry. 2008 Jan 15;47(2):710-20.

110. Ikegami M, ScovHJlle EA, Grant S, Korfhagcn T et al. Surfactant protein-D and surfactant inhibit endotoxin-induced pulmonary inflammation. Chest. 2007 Nov; 132(5): 1447-54.

111. Knudsen L, Ochs M, Mackay R, Townsend P et al. Truncated recombinant human SP-D attenuates emphysema and type II cell changes in SP-D deficient mice. Respir Res. 2007 Oct 3;8:70.

112. Pastva AM, fright JR, WMJIliams KL. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease. Proc Am Thorac Soc. 2007 Jul;4(3):252-7.

113. Lin CF, Tsai CC, Huang WC, Wang CY et al. ИНФ-gamma synergizes witli LPS to induce nitric oxide biosynthesis through glycogen synthase kinase-3-inhibited ИЛ-10. J Cell Biochem. 2008 Jul 24.

114. Salminen A, Paananen R, Vuolteenaho R et al. Maternal endotoxin-induced preterm birth in mice: fetal responses in toll-like receptors, collectins, and cytokines. Pediatr Res. 2008 Mar;63(3):280-6.

115. Iwamoto T, Okamoto H, Toyama Y, Momohara S. Molecular aspects of rheumatoid arthritis: chemokines in the joints of patients. FEBS J. 2008 Jul 24.

116. Lin CF, Tsai <CC„ Huang WC, Wang CY et al. ИНФ-gamma synergizes with LPS to induce nitric oxide biosynthesis through glycogen synthase kinase-3-inhibited ИЛ-10. J Cell Biochem. 2008 Jul 24.

117. Kirkeboen KA, Strand OA. The role of nitric oxide in sepsis—an overview. Acta Anaesthesiol Scand. 1999 Mar;43(3):275-88.

118. Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Grit Care Med 2001; 163:1723-9.

119. Lobel B, Rodriguez A. Chronic prostatitis: what we know, what we do not know, and what we should do! World journal of urology. 2003;21:57-63. doi: 10.1007/s00345-003-0336-l.

120. Ardlie KG, Kruglyak L, Seielstad M. Patterns of linkage disequHJIibrium in the human genome. Nat Rev Genet 2002;3:299-309.

121. МШПап-Rodriguez F, Palou J, Bujons-Tur A, Musquera-Felip M, SevRflla-Cecpyiia C, Serrallach-Orejas M, Baez-Angles C,

122. VHJIlavicencio-Mavrich H. Acute bacterial prostatitis: two different sub-categories according to a previous manipulation of the lower urinary tract. World journal of urology. 2006;24:45-50. doi: 10.1007/s00345-005-0040-4.

123. Lahti M, Lofgren J, MarttHJla R, Renko M, Klaavuniemi T, Haataja R et al. Surfactant protein D gene polymorphism associated with severe respiratory syncytial virus infection. Pediatr Res 2002:51:696-9.

124. Haataja R, MarttHJla R, Uimari P, Lofgren J, Ramet M. Respiratory distress syndrome: evaluation of genetic susceptibHJIity and protection by transmission dteequHJJibrium test. Hum Genet 2001:109:351-5.

125. MarttHJla R, Haataja R, Ramet M, Lofgren J, Hallman M. Surfactant protein В polymorphism and respiratory distress syndrome in premature twins. Hum Genet 2003:112:18-23.

126. Oberley RE, Ault KA, NeffTL, Khubchandani KR, Crouch EC, Snyder JM. Surfactant proteins A and D enhance the phagocytosis of Chlamydia into THP-1 cells. American journal of physiology. 2004;287:L296-306.

127. Vayrynen 0, Glumoff V, Hallman M. Regulation of surfactant proteins by LPS and proinflammatory cytokines in fetal and newborn lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;282:L803-10.

128. Hartshorn KL, White MR, Crouch EC. Contributions of the N- and C-terminal domains of surfactant protein d to the binding, aggregation, and phagocytic uptake of bacteria. Infection and immunity. 2002;70:6129-6139. doi: 10.1128/IAI.70.11.6129-6139.2002.

129. Wang G, Umstead TM, Phelps DS, Al-Mondhiry H, Floras J. The effect of ozone exposure on the abMJIity of human surfactant protein a variants to stimulate cytokine production. Environ Health Perspect 2002; 1 10:79-84.

130. Nogee LM, Dunbar AE III, Wert S, Askin F, Hamvas A, Whitsett JA. Mutations in the surfactant protein С gene associated with interstitial lung disease. Cjhest 2002; 121 (Suppl 3):20S-1.

131. Rebecca E Oberley, Kelli L Goss, et al. Regulation of surfactant protein D in the rodent prostate. Reprod Biol Endocrinol. 2007; 5: 42.

132. Ferguson JS, Voelker DR, Ufnar JA, Dawson AJ, Schlesinger LS. Surfactant protein D inhibition of human macrophage uptake of Mycobacterium tuberculosis is independent of bacterial agglutination. J Immunol. 2002; 168:1309-1314.

133. Brinker KG, Martin E, Borron P, Mostaghel E, Doyle C, Harding CV, Wright JR. Surfactant protein D enhances bacterial antigen presentation by bone marroyz-derived dendritic cells. American journal of physiology. 2001 ;281 1453—63.

134. Lin Z, Floras J. Heterogeneous allele expression of pulmonary SP-D gene in rat large intestine and other tissues. Physiological genomics.2002; 1 1:235-243.I