Линейные и сверхразветвленные амфифильные блок-сополимеры на основе лактида - синтез, свойства, применение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Гомзяк, Виталий Иванович

• Гомзяк, Виталий Иванович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гомзяк, Виталий Иванович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Биосовместимые амфифильные блок-сополимеры

1.1.1 Агрегация амфифильных блок-сополимеров

1.1.2 Плюроники

1.1.3 Мономолекулярные мицеллы

1.2 Дендримеры и сверхразветвленные полимеры

1.2.1 Сверхразветвленные блок-сополимеры на основе полиэфиров Бвквт

1.3 Наносомальные формы доставки лекарственных препаратов

1.4 Биоразлагаемые полимерные поверхностно-активные вещества

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Исходные вещества и их очистка

2.2 Методы исследования

2.2.1 Гель-проникающая хроматография

2.2.2 ЯМР-спектроскопия

2.2.3 Термогравиметрический анализ

2.2.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.2.5 Динамическое рассеяние света

2.2.6 Флуоресцентная спектроскопия

2.2.7 Дилатометрический метод исследования кинетики полимеризации

2.2.8 ИК-спектроскопия

2.2.9 Атомно-силовая микроскопия

2.2.10 Рентгеноструктурный анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Линейные блок-сополимеры лактида и этиленоксида

3.1.1 Синтез блок-сополимеров (Ь/0,Ь)~лактида и этиленоксида

3.1.2 Получение полимерных комплексов для молекулярно-прицельной терапии

3.1.3 Коллоидно-химические свойства диблок-сополимеров

3.1.4 Гетерофазная полимеризация стирола в присутствии диблок-сополимеров

3.1.5 Гетерофазная полимеризация винилацетата в присутствии диблок-сополимеров

3.2 Сверхразветвленные блок-сополимеры

3.2.1 Характеризация полиэфирполиола БоЫотп

3.2.2 Синтез многолучевых блок-сополимеров БоЫотп-[(РЬЬЛ)х]у

3.2.3 Модификация многолучевых блок-сополимеров БоЫогп-[(РЬЬЛ)х]у полиэтиленоксидом

3.2.4 Теплофизические характеристики сополимеров на основе БоЫотп

3.2.5 Коллоидно-химические свойства полиэфирполиола БоЫотп и его производных

3.2.6 Исследование гетерофазной полимеризации стирола в присутствии полиэфирполиола БоЫотп и его производных

3.2.7 Полимеризация винилацетата в присутствии производных полиэфира БоЫотп

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

143

144

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ПАВ - поверхностно-активное вещество;

ККМ - критическая концентрация мицеллообразования;

ККА - критическая концентрация агрегации;

БАВ - биологически-активное вещество;

ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс;

ГПХ - гель-проникающая хроматография;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ПЭГ (PEG) - полиэтиленгликоль;

ПЭО (PEO) - полиэтиленоксид;

ЭО (EO) - этиленоксид;

АСМ (AFM) - атомно-силовая микроскопия;

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия;

ТГА - термогравиметрический анализ;

ДРС (ДСР) - динамическое рассеяние света;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ММР - молекулярно-массовое распределение;

ПКЛ (PCL) - поли-е-капролактон;

КЛ (CL) - е-капролактон;

PLLA - поли-£-молочная кислота (поли-£-лактид); PDLA - поли-Д£-молочная кислота (поли-Д£-лактид); ПМЧ - полимерно-мономерная частица;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Линейные и сверхразветвленные амфифильные блок-сополимеры на основе лактида - синтез, свойства, применение»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной их актуальных задач в области химии высокомолекулярных соединений является направленный синтез амфифильных полимеров различной топологии: линейных ди- и триблок-сополимеров, звездообразных, полимерных щеток, дендримеров, гиперразветвленных и др. Особый интерес представляют гибридные линейно-дендритные блок-сополимеры, макромолекулы которых состоят из линейного и сверхразветвленного фрагментов различной химической природы. Сочетание различных структурных элементов в одной макромолекуле обуславливает появление новых свойств, отсутствующих у индивидуальных блоков или их смеси. В частности, селективность блоков по отношению к растворителю может приводить к процессам самоорганизации и образованию надмолекулярных структур в растворах. Изменяя топологию компонентов, их размеры и последовательность чередования, можно направленно варьировать характеристики макромолекул блок-сополимеров и, в конечном счете, свойства полимерного материала.

Будучи амфифильными по строению, такие гибридные линейно-дендритные макромолекулы должны обладать поверхностно-активными свойствами и выступать в качестве новых объектов, представляющих научный интерес, а также экологически безопасных поверхностно-активных веществ (ПАВ) для решения ряда фундаментальных и практических задач.

Одним из перспективных направлений является использование указанных соединений при создании нанодисперсных систем для направленной доставки лекарственных препаратов с целью повышения эффективности терапии, использующей разнообразные химические препараты, в частности, для онкологии.

В настоящее время активно ведутся работы не только по созданию более совершенных форм физиологически активных веществ (ФАВ), но и по разработке систем доставки этих соединений непосредственно в орган-мишень при последующем регулировании скорости их действия и времени пребывания в организме.

Одним из способов достижения указанных целей является создание сложных полимерных систем, обладающих сбалансированным комплексом свойств, необходимых не только по всей цепочке получения новых, более эффективных лекарственных форм, но и последующего их действия в организме, инициируемого биоразложением.

Другой, не менее важной задачей данной работы является использование указанных соединений для синтеза полимерных суспензий с узким распределением частиц по размерам, которые широко применяют для создания диагностических тест-систем и матриц для выращивания тканей.

Особый интерес в этом плане проявляется к биосовместимым и биоразлагаемым полимерным системам на основе гиперразветвленных сложных полиэфиров, необходимый гидрофильно-липофильный баланс которых достигается при конденсации оксикислот, имеющих необходимое для этого соотношение гидроксильных и карбоксильных функциональных групп. В качестве исходной платформы для синтеза таких систем в работе использован промышленно выпускаемый полиэфирполиол Бвквт, который имеет для этого набор необходимых свойств, а именно: разветвленное строение, близкое к дендримерному, регулируемое число ветвящихся лучей, достаточно высокую молекулярную массу и большое содержание гидрофильных (гидроксильных) периферийных групп, которые можно модифицировать с целью получения полимеров с комплексом новых свойств.

В связи с вышеизложенным, создание новых типов биодеструктирумых амфифильных полимеров линейного и сверхразветвленного строения с регулируемым гидрофильно-липофильным балансом является актуальной задачей.

Цель настоящей работы заключалась в разработке методов синтеза биоразлагаемых амфифильных линейных ди- и триблок-сополимеров (Ь/0,Ь)-лактида и этиленоксида, а также сверхразветвленных многолучевых сополимеров на основе полиэфирполиола 2,2-бис(метилол)пропионовой кислоты, £-лактида и этиленоксида, изучении их физико-химических и коллоидно-химических свойств

для создания нанодисперсных форм доставки лекарственных средств, а также для выяснения перспективы их применения в качестве ПАВ при синтезе полимерных суспензий с узким распределением частиц по диаметрам.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• синтезировать линейные ди- и триблок-сополимеры на основе лактида и этиленоксида с контролируемым соотношением между блоками;

• синтезировать сверхразветвленные многолучевые сополимеры на основе полиэфирполиола 2,2-бис(метилол)пропионовой кислоты, лактида и этиленоксида;

• исследовать физико-химические свойства синтезированных сополимеров;

• исследовать влияние строения синтезированных блок-сополимеров на их коллоидно-химические свойства и солюбилизацию лекарственных препаратов;

• определить возможности использования синтезированных линейных и сверхразветвленных ПАВ для получения устойчивых полимерных суспензий с узким распределением частиц по диаметрам.

Научная новизна работы.

1) Синтезированы линейные ди- и триблок-сополимеры лактида и этиленоксида с регулируемыми соотношениями между блоками. Степень полимеризации лактидного блока изменялась от 10 до 418, а этиленоксидного - от 45 до 113.

2) Впервые синтезирован ряд многолучевых сополимеров на основе полиэфирполиола 2,2-бис(метилол)пропионовой кислоты, лактида и этиленоксида, со средней степенью полимеризации лактидного блока от 14 до 36 и степенью модификации полиэтиленоксидом от 30 до 50 мас. %.

3) Изучены физико-химические и коллоидно-химические свойства синтезированных соединений. Показано, что сополимеры в водных растворах при низких концентрациях 10-5 М) образуют устойчивые агрегаты субмикронного размера.

4) Разработана методика получения наносомальной лекарственной формы противоракового агента доцетаксела на основе амфифильных блок-сополимеров лактида и этиленоксида.

5) Впервые установлено, что все сополимеры являются поверхностно-активными веществами, образуют прямые эмульсии и снижают межфазное натяжение на границе «углеводород/вода» до низких значений (1-2 мДж/м2).

6) Впервые показано, что синтезированные биоразлагаемые блок-сополимеры могут быть использованы в качестве ПАВ при гетерофазной полимеризации стирола и винилацетата с получением полимерных микросфер с узким распределением по размерам с диаметрами от 0.3 до 1.0 мкм.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработана методика получения нанодисперсной лекарственной формы противоракового агента доцетаксела на основе амфифильных блок-сополимеров лактида и этиленоксида. Средний размер наночастиц составил 100 - 120 нм, а максимальная степень нагрузки 3.15 вес.%. Лекарственная форма проявила высокую токсичность по отношению к модельным раковым клеткам линии HeLa.

Предложены рецептуры синтеза полистирольных и поливинилацетатных микросфер с диаметром в интервале значений от 0.3 до 1.0 мкм, которые являются перспективными для биотехнологии. Показано, что полимерные микросферы, содержащие в поверхностном слое карбоксилированный полиэфир Бвквт, а также карбоксилированные многолучевые сополимеры Бвквт с лактидом, могут быть основой создания сорбентов для специфического извлечения нейтрофильных внеклеточных ловушек. Положения, выносимые на защиту:

1) Условия синтеза линейных диблок- и триблок-сополимеров лактида с этиленоксидом с узким молекулярно-массовым распределением.

2) Условия синтеза многолучевых блок-сополимеров на основе полиэфирполиола 2,2-бис(метилол)пропионовой кислоты, лактида и этиленоксида с разной длиной полилактидного блока и разной степенью модификации полиэтиленоксидом.

3) Установление структуры синтезированных соединений комплексом физико -химических методов.

4) Коллоидно-химические свойства сополимеров.

5) Использование блок-сополимеров в качестве ПАВ при гетерофазной полимеризации стирола и винилацетата.

6) Условия получения полимерных суспензий с узким распределением по размерам.

7) Формулировка перспектив использования линейных блок-сополимеров в качестве нанодисперсных форм доставки лекарственных препаратов, а также полиэфирполиола 2,2-бис(метилол)пропионовой кислоты для создания сорбентов для специфического извлечения нейтрофильных внеклеточных ловушек.

Личное участие автора. На всех этапах подготовки представленной работы автору принадлежит значимая роль — от постановки задач, планирования и выполнения экспериментов, до обработки, обсуждения и оформления полученных результатов.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на всероссийских и международных научных конференциях: «Полимеры в науке и технике» (Казань, 2014 г.), «Химия Элементоорганических Соединений и Полимеров» (Москва, 2014 г.), «Ломоносов» (Москва, 2015, 2016, 2017 гг.), «Макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты» (Московская область, 2015 и 2016 гг.), «Современная химическая физика» (Туапсе, 2015 г.), «Биохимическая физика» ИБХФ РАН - ВУЗы (Москва, 2015, 2016, 2017 гг.), VII Всероссийская Каргинская конференция (Москва, 2017 г.), «Modern trends in dendrimer chemistry and applications» (Moscow, 2017), «XV Курчатовская междисциплинарная молодежная научная школа» (Москва, 2017 г.), «60-я научная конференция МФТИ» (Москва, Долгопрудный, Жуковский, 2017 г.).

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием комплекса современных физических и физико-химических методов исследования полимеров и их растворов, а также применением современных методик анализа и обработки результатов измерений.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Биосовместимые амфифильные блок-сополимеры

1.1.1 Агрегация амфифильных блок-сополимеров

Биоразлагаемые полимеры широко используются в различных областях человеческой деятельности, особенно для создания полимерных материалов и устройств, используемых в биотехнологии и медицине. Широко представленные и получившие промышленное воплощение полимеры, как правило, представляют собой линейные поли(сложные)эфиры (полимеры на основе полигидроксикарбоновых кислот), получаемые методом полимеризации моно-или дилактонов или поликонденсацией простейших оксикислот, например, молочной, гликолевой и гидроксимасляной. Наибольшее внимание среди биосовместимых биоразлагаемых алифатических полиэфиров привлекают полимеры на основе а-гидроксикислот: полилактид, полигликолид, полидиоксанон, поли-е-капролактон, а также полигидроксиалканоаты, прежде всего полигидроксибутират. Наиболее важными областями применения таких полимеров являются: биодеградируемые хирургические шовные нити, системы направленной доставки лекарственных веществ, сердечно-сосудистые, стоматологические и ортопедические временные крепежные элементы, матриксы для тканевой инженерии и биоискусственных органов [1, 2, 3, 4, 5].

Особый интерес представляют амфифильные полимеры, полностью состоящие из биосовместимых биоразлагаемых блоков, макромолекулы которых содержат полярную (гидрофильную) и неполярную (гидрофобную, или липофильную) части [6]. Их синтезируют, преимущественно, методом ионной сополимеризации путем последовательного введения водорастворимых и водонерастворимых мономеров, варьируемого в широком диапазоне составов, способов и числа введения. К настоящему времени получено большое разнообразие блочных структур линейного, звездообразного, радиально разветвленного, щеточного и др. строения. Менее представлены конденсационные

методы синтеза с помощью блоков, имеющих концевые функциональные группы, способные к соконденсации.

Амфифильные полимеры часто используются в качестве стабилизаторов суспензий, микро- и наноэмульсий, содержащих лекарственные препараты, выступая в качестве ПАВ, снижающих межфазную энергию. Кроме того, амфифильные полимеры могут применяться в качестве основных, либо вспомогательных систем доставки лекарственных веществ, причем сравнительно небольшая их концентрация может существенно улучшать терапевтический эффект препарата [7].

В очень разбавленных системах амфифильные блок-сополимеры образуют истинные растворы, а с ростом концентрации, при достижении критической концентрации агрегации (ККА), агрегируют, образуя мультимолекулярные ассоциаты [8, 9, 11, 12]. Амфифильные сополимеры, имеющие очень низкую растворимость в воде, могут быть получены в самоорганизованном состоянии путем растворения в неселективном органическом растворителе с последующим диализом полученного раствора против воды (диализный метод формирования структуры амфифильных блок-сополимеров) [10].

Важную роль в образовании самоорганизованных структур, так же как и в мицеллообразовании неионных оксиэтилированных ПАВ, играет общий гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) макромолекул, определяемый многими факторами: составом, симметричным или асимметричным расположением блоков в сополимерах, их числом и молекулярной массой каждого, взаимным расположением блоков и т. д. Универсальной характеристикой складывающегося ГЛБ является критическая концентрация мицеллообразования (ККМ). Если в блок-сополимере масса гидрофильного блока превалирует, в водном растворе будут находиться индивидуальные макромолекулы, если будет преобладать гидрофобный блок - в растворе будут образовываться немицеллярные структуры несферической формы, при соблюдении же баланса между полярным и неполярным блоком возможно образование сферических мицелл [13].

Движущей силой агрегации макромолекул являются гидрофобные взаимодействия, возникающие в водных растворах между полярными молекулами воды и неполярными блоками амфифильных молекул. Однако энергия водородной связи между молекулами воды больше энергии взаимодействия молекул воды с неполярными гидрофобными блоками амфифильных соединений. Это приводит к увеличению числа водородных связей и усилению структурирования воды в непосредственной близости к гидрофобным группам, вследствие чего энтропия системы понижается (ДS<0). Реакцией системы на снижение энтропии будет такая перестройка структуры, которая приведет к максимально возможному повышению энтропии. Повышение энтропии обуславливает уменьшение числа контактов между неполярными блоками амфифильных молекул и молекул воды, что достигается путем гидрофобного взаимодействия неполярных блоков, образующих внутреннее углеводородное ядро агрегатов молекул, отделенное от водной среды оболочкой гидрофильных (полярных или ионогенных) групп [11, 14].

Тип структуры, образуемый молекулой амфифильного соединения, определяется геометрической характеристикой молекулы - критическим параметром упаковки (КПУ) или форм-фактором (рисунок 1.1) [15]. Данный параметр можно рассматривать как отношение некоторых эффективных площадей полярной и неполярной групп.

КПУ = у/нх1тах (11)

V

1

Рисунок 1.1 - Геометрические характеристики амфифильной молекулы (V - объем гидрофобного блока молекулы, а - площадь, приходящаяся на одну полярную группу, 1тах -максимальная длина гидрофобной цепи)

Являясь геометрической характеристикой макромолекул, КПУ дает возможность предсказать тип структуры, образуемой в растворе данным соединением, которое, по-существу, можно рассматривать как поверхностно-активное вещество. Первоначально возникающие сферические мицеллы могут переходить в анизометрические структуры различных конфигураций: эллипсоидальные, стержнеобразные, пластинчатые и др. (таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Основные типы структур, образуемых амфифильными молекулами [16, 17]

Параметр молекулярной упаковки (ПМУ)

Тип мицеллярной структуры

Схематическое изображение

Молекула

ПМУ < 1/3

Сферическая

1/3 < ПМУ < 1/2

Цилиндрическая (стержнеобразная)

1/2 < ПМУ < 1

Везикулы

ПМУ ~ 1

Ламеллярная (бислойная)

ПМУ > 1

Обращенная

Из приведенной таблицы видно, что в случае самоорганизации блок-сополимеров амфифильного типа возможно образование достаточно большого

разнообразия различных полимерных структур и, следовательно, оптимизации их дальнейшего использования, особенно для одновременного введения лекарственных препаратов как растворимых, так и нерастворимых в воде.

Термодинамически, образование мицелл ПАВ в водном растворе можно рассматривать как явление разделения фаз, причем ККМ - концентрация насыщения раствора молекулярно-дисперсным ПАВ. Считают [18], что образующиеся в системе мицеллы не сливаются в сплошную фазу, а равномерно распределяются в водной среде, образуя зародыши новой фазы - «псевдофазу». Подтверждением тому служит наличие резких изломов на кривых зависимости физико-химических свойств от концентрации ПАВ в области ККМ, таких как светорассеяние, вязкость, электропроводность, поверхностное натяжение, растворяющая способность в отношении некоторых веществ и др. Наряду с этим, образование мицелл не может считаться истинным фазовым разделением, поскольку размер мицелл слишком мал по сравнению с обычными макрофазами. Образование зародышей фазы (мицелл) энергетически более выгодно, чем выделение объемной фазы, ввиду того, что не требует работы на дегидратацию полярных групп при переносе их из воды в объем неполярной фазы [19, 147].

Таким образом, при мицеллообразовании амфифильных соединений в водных растворах реализуется скачкообразный качественный переход гомогенного раствора в ультрамикрогетерогенную равновесную коллоидную дисперсию [11].

Законы возникновения, существования и преобразования полимерных наноструктур тесно связаны с отношениями, взаимодействиями образующих их макромолекул друг с другом и с окружающей водной дисперсионной средой. Впервые основа понимания самопроизвольного возникновения порядка из хаоса была заложена выдающимся английским математиком Аланом Тьюрингом в его работе «Химические основы морфогенеза» («The Chemical Basis of Morphogenesis»), где впервые математически описывается процесс самоорганизации материи [20]. Несколько позже процессы самоорганизации в так называемых диссипативных открытых системах развивали И. Пригожин [21] и Ю.

Л. Климонтович [22]. Несомненно, что изучение и раскрытие движущих сил данных процессов представляет значительный интерес для разработки методов прогнозируемого воздействия на систему с целью получения наноструктур, характеризуемых определенной морфологией ансамбля частиц.

Все вышесказанное относится, в основном, к ПАВ, растворимым в воде. Для амфифильных блок-сополимеров, растворимых в мономерной среде, подобные сведения практически отсутствуют.

1.1.2 Плюроники

Одними из первых типов промышленных синтетических амфифильных биосовместимых полимеров стали триблок-сополимеры этиленоксида с пропиленоксидом (плюроники), известные с середины 1950-х годов. В конце 1980-х годов было обнаружено, что плюроники обладают относительно низкой токсичностью, что открыло широкие перспективы для их использования в качестве биосовместимых ПАВ [34].

Плюроники (Pluronic) - это неионные тройные блок-сополимеры, преимущественно состоящие из центрального гидрофобного полипропиленоксидного (B) и гидрофильных полиэтиленоксидных блоков (A), организованных в структуру A-B-A (рисунок 1.2), известные также под названиями полоксамеры и проксанолы [36]. В промышленности их получают последовательным присоединением к пропиленгликолю сначала окиси пропилена, а затем окиси этилена [37]. Эти соединения впервые были произведены в 1950-х годах (BASF) и к настоящему времени составляют обширное семейство неионных ПАВ, широко применяющихся во многих отраслях народного хозяйства.

HO-(-CH2-CH2—O

к

x

CH

-I

CH3

—CH2-O—^CH2-CH2-OA-H y x

Рисунок 1.2 - Общая формула тройных блок-сополимеров PEO-PPO-PEO

Гидрофобный полипропиленоксидный блок плюроников может содержать от 20 до 70 звеньев, а гидрофильный полиэтиленоксидный - от 2 до 150. Их растворимость и поверхностная активность определяются соотношением длин полиоксипропиленового и полиоксиэтиленового блоков. В зависимости от молекулярной массы и соотношения блоков плюроники имеют разную консистенцию - от подвижной жидкости до твердых хлопьев. Растворимость в воде данных продуктов так же меняется в широких пределах: от истинных растворов до практически полной нерастворимости.

Блок-сополимеры с различным числом этиленоксидных и пропиленоксидных звеньев характеризуются различным гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ). Поверхностно-активные свойства плюроников обусловливают возможность их взаимодействия с липидными мембранами, образованными двумя слоями липидов, ориентированными остатками жирных кислот навстречу друг другу [41].

Многие плюроники (при определенном ГЛБ и Mn) удовлетворяют ряду медико-биологических требований: обладают хорошей растворимостью в воде, малотоксичны, препятствуют агрегации тромбоцитов, а также могут улучшать реологические характеристики крови и ее микроциркуляцию [38].

В последние десятилетия полоксамеры стали широко использоваться в производстве косметических и лекарственных средств, причем как в качестве основных, так и вспомогательных компонентов. Системы доставки лекарственных средств включают в себя суспензии, эмульсии, липосомы, микро-и наночастицы. Плюроники прочно сорбируются на гидрофобной поверхности наночастиц гидрофобным полипропиленоксидным блоком, а сильно гидратированные подвижные полиэтиленоксидные цепи создают эффективное «облако», препятствуя адсорбции опсонинов и других белков плазмы и снижая фагоцитоз частиц [7].

Плюроники обладают малой истинной растворимостью в воде, в разбавленных растворах и/или при низкой температуре они находятся в виде неассоциированных макромолекул PEO-PPO-PEO, которые представляют собой

Гауссовы клубки, которые при концентрациях выше критической концентрации ассоциации самоорганизуются в агрегаты, что является следствием стремления системы принять состояние, отвечающее наименьшему значению свободной энергии [42, 8].

Наноагрегаты (мицеллы) на основе плюроников были одними из первых наноносителей лекарственных веществ (нейролептик галоперидол), испытанных на животных [39], и первые наноконтейнеры, испытанные на людях в клинических условиях [40].

В зависимости от строения, диаметр полимерных мицелл на основе плюроников варьируется от 10 нм до 100 нм [42]. Ядро мицелл состоит из гидрофобных полипропиленоксидных блоков, которые изолированы от окружающей водной среды оболочкой («короной») из гидратированных полиэтиленоксидных блоков. Такие структуры нетоксичны, устойчивы в физиологических средах, а само по себе ядро мицеллы может служить наноконтейнером для доставки различных терапевтических или диагностических веществ [43]. Придание мицеллам функциональности (таргетности) возможно, например, путем иммобилизации на их поверхности рекомбинантного векторного белка - фрагмента а-фетопротеина человека, обладающего сродством к опухолям многих типов [44]. Причем, используя макромолекулы с различным ГЛБ, можно добиться преимущественного накопления биологически активных веществ в определенных тканях организма.

Одним из путей повышения эффективности химиотерапии является оптимизация распределения лекарственных препаратов в организме пациента. В ряде случаев эта задача может быть решена использованием полимерных наночастиц для направленной доставки лекарственного препарата к очагу патологии [45]. Включение низкомолекулярных лекарств в мицеллы плюроника может улучшать их растворимость и стабильность, а также биораспределение и фармакокинетику. Исследования плюроников in vivo показали, что данные сополимеры биосовместимы, неиммуногенны и менее токсичны, чем ионогенные поверхностно-активные вещества [46].

Большое количество научных работ направлено на повышение противоопухолевой активности и снижение токсичности цитостатиков, например, в случае доксорубицина, в которых используются различные носители лекарственных веществ, например, липосомы [47], полимерные наночастицы [48].

В ряде работ на различных линиях клеток установлено [49, 50, 51], что токсичность противоопухолевых препаратов (для клеток со множественной лекарственной устойчивостью) значительно возрастает в присутствии плюроников, что позволяет использовать концентрации доксорубицина на два-три порядка ниже, чем в отсутствие плюроников.

1.1.3 Мономолекулярные мицеллы

Несмотря на огромное количество работ, посвященных исследованию самых разнообразных наносистем для лечения и диагностики заболеваний, перспективной и актуальной задачей остается поиск новых нанообъектов, которые способны преодолеть ограничения, имеющиеся для традиционных диагностических и терапевтических агентов. В связи с этим, полимерным агрегатам структуры «ядро-оболочка», получаемым самоорганизацией амфифильных блок-сополимеров, уделяется серьезное внимание в области биомедицинских исследований [23, 24, 25]. Гидрофобное ядро может служить «контейнером» для переноски водонерастворимых лекарственных веществ, а гидрофильная оболочка (корона) придает наноструктурам подвижность и устойчивость в водной среде [23, 26].

Обычные мультимолекулярные наночастицы, полученные самоорганизацией амфифильных блок-сополимеров, могут проявлять недостаточную устойчивость в условиях in vivo, поскольку их стабильность зависит от многих факторов, таких как концентрация частиц, взаимодействия различного рода между наноагрегатами и сывороточными белками, гидродинамического режима и т. д.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гомзяк, Виталий Иванович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Yuval Ramot et al. Biocompatibility and safety of PLA and its copolymers. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - V. 107. - P. 153-162.

2. Marius Murariu et al. PLA composites: From production to properties. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - V. 107. - P. 17-46.

3. Roshan James et al. Poly(lactic acid) for delivery of bioactive macromolecules. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - V. 107. - P. 277-288.

4. Ivanov A. E., Zubov V. P. Smart polymers as surface modifiers for bioanalytical devices and biomaterials: theory and practice. // RUSS CHEM REV. - 2016. - V. 85 (6). - P. 565-584.

5. Гомзяк В. И., Демина В. А., Разуваева Е. В., Седуш Н. Г., Чвалун С. Н. Биоразлагаемые полимерные материалы для медицины: от импланта к органу. // Тонкие химические технологии. - 2017. - Т. 12 (5). - С. 5-20.

6. Русанов А. И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ. / Санкт-Петербург: Химия, 1992. - 280 с.

7. Алексеев К. В., Блынская Е. В., Кедик С. А. Фармацевтическая нанотехнология. / Москва: ЗАО «Институт фармацевтических технологий», 2012. - 542 с.

8. Липатов Ю. С. Коллоидная химия полимеров. / Киев: Наукова думка, 1984. - 344 с.

9. Tuzar Z., Kratochvil P. Block and graft copolymer micelles in solution. // Advances in Colloid and Interface Science. - 1976. - V. 6. - P. 201-232.

10. Christine Allen et al. Nano-engineering block copolymer aggregates for drug delivery. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 1999. - V. 16 (1-4). - P. 3-27.

11. Нейман Р. Э. Диалектика науки о коллоидах. / Воронеж: Издательство ВГУ, 1989. - 152 с.

12. Kataoka K., Harada A., Nagasaki Y. Block copolymer micelles for drug delivery: Design, characterization and biological significance. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. - V. 64. - P. 37-48.

13. Zhang L., Kui Yu, Adi Eisenberg. Ion-Induced Morphological Changes in "Crew-Cut" Aggregates of Amphiphilic Block Copolymers. // Science. - 1996. - V. 272 (5269). - P. 1777-1779.

14. Зимон А. Д. Коллоидная химия (в том числе и наночастиц). Издание 5. / Москва: АГАР, 2007. - 343 с.

15. Холмберг К., Йёнссон Б., Кронберг Б., Линдман Б. Поверхностно-активные вещества и полимеры в водных растворах. / Москва: Бином. Лаб. знаний, 2007. - 528 с.

16. Шибаев А. В. Влияние низкомолекулярных и полимерных добавок на свойства практически значимых мицеллярных систем: дис. ... канд. физ.-мат. наук: 02.00.06 / МГУ им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2016. - 147 с.

17. Song S., Song A., Hao J. Self-assembled structures of amphiphiles regulated via implanting external stimuli. // RSC Advances. - 2014. - V. 4. - P. 41864-41875.

18. Domenico Lombardo et al. Amphiphiles Self-Assembly: Basic Concepts and Future Perspectives of Supramolecular Approaches. // Advances in Condensed Matter Physics. - 2015. - V. 2015. - 22 p.

19. Березин И. В., Мартинек К., Яцимирский А. К. Физико-химические основы мицеллярного катализа. // Успехи химии. - 1973. - Т. 10. - С. 1729-1756.

20. Turing A. M. The Chemical Basis of Morphogenesis. // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. - 1952. - V. 237 (641). - P. 37-72.

21. Пригожин И. От существующего к возникающему: Время и сложность в физических науках. / Москва: Наука, 1985. - 327 с.

22. Климонтович Ю. Л. Введение в физику открытых систем. / Москва: Янус-К, 2002. - 284 с.

23. Norased Nasongkla et al. Multifunctional Polymeric Micelles as Cancer-Targeted, MRI-Ultrasensitive Drug Delivery Systems. // Nano Letters. - 2006. - V. 6 (11). - P. 2427-2430.

24. Nobuhiro Nishiyama et al. Development of polymeric micelles for targeting intractable cancers. // Cancer Science. - 2006. - V. 107 (7). - P. 867-874.

25. Yu Zhang et al. Strategies for improving the payload of small molecular drugs in polymeric micelles. // Journal of Controlled Release. - 2017. - V. 261. - P. 352-366.

26. Masayuki Yokoyama. Polymeric micelles as a new drug carrier system and their required considerations for clinical trials. // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2010. - V. 7 (2). - P. 145-158.

27. Keon Hyeong Kim, Guo Hua Cui, Hyung Jun Lim et al. Synthesis and Micellization of Star-Shaped Poly(ethylene glycol)-block-Poly(e-caprolactone). // Macromolecular Chemistry and Physics.

- 2004. - V. 205. - P. 1684-1692.

28. Ivan Gitsov and Jean M. J. Frechet. Solution and solid-state properties of hybrid linear-dendritic block copolymers. // Macromolecules. - 1993. - V. 26. - P. 6536-6546.

29. Hawker C. J., Wooley K. L. and Frechet J. M. J. Unimolecular micelles and globular amphiphiles: dendritic macromolecules as novel recyclable solubilization agents. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. - 1993. - V. 12. - P. 1287-1297.

30. Яббаров Н. Г., Посыпанова Г. А., Воронцов Е. А. Мультифункциональные дендритные молекулы: перспективы применения в медицине и биологии. // Молекулярная медицина. - 2012.

- Т. 6. - 9 с.

31. Liu M., Kono K. and Frechet J. M. Water-soluble dendritic unimolecular micelles: their potential as drug delivery agents. // Journal of Controlled Release. - 2000. - V. 65. - P. 121-131.

32. Mashhadi Malekzadeh A. et al. Design and construction of multifunctional hyperbranched polymers coated magnetite nanoparticles for both targeting magnetic resonance imaging and cancer therapy. // Journal of Colloid and Interface Science. - 2017. - V. 490. - P. 64-73.

33. Liping Zhang et al. Preparations of hyperbranched polymer nanomicelles and the pH/redox controlled drug release behaviors. // Materials Science and Engineering: C. - 2017. - V. 79 (1). - P. 116-122.

34. Бугрин В. С., Мелик-Нубаров Н. С. Связь между структурой соединений и влиянием плюроника L61 на их транспорт через липидные мембраны. // Высокомолек. соед. А. - 2007. -Т. 49 (9). - C. 1689-1702.

35. Polotsky A., Birshtein T., Daoud M., Borisov O. Conformations of Amphiphilic Polyelectrolyte Stars with Diblock Copolymer Arms. // Macromolecules. - 2011. - V. 44. - P. 8999-9012.

36. Batrakova E. V., Kabanov A. V. Pluronic block copolymers: evolution of drug delivery concept from inert nanocarriers to biological response modifiers. // Journal of Controlled Release. - 2008. - V. 130. - P. 98-106.

37. Энциклопедия полимеров. Том 2. Л-П. / Под ред. В. А. Кабанова - М.: Советская энциклопедия, 1974. - 1032 с.

38. Воробьев С. И. Биологические и физико-химические свойства неионогенных поверхностно-активных веществ. // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8 (3). -С. 3-8.

39. Kabanov A. V., Chekhonin V. P., Alakhov V. Yu., Batrakova E. V., Lebedev A. S., Melik-Nubarov N. S., Arzhakov S. A., Levashov A. V., Morozov G. V., Severin E. S., Kabanov V. A. The neuroleptic activity of haloperidol increases after its solubilization in surfactant micelles: micelles as microcontainers for drug targeting. // FEBS letters. - 1989. - V. 258 (2). - P. 343-345.

40. Danson S., Ferry D., Alakhov V. et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of pluronic polymer-bound doxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer. // British Journal of Cancer. - 2004. - V. 90 (11). - P. 2085-2091.

41. Firestone M. A., Wolf A. C., Seifert S. Small-Angle X-ray Scattering Study of the Interaction of Poly(ethylene oxide)-b-Poly(propylene oxide)-b-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers with Lipid Bilayers. // Biomacromolecules. - 2003. - V. 4 (6). - P. 1539-1549.

42. Kabanov A. V., Nazarova I. R., Astafieva I. V., Batrakova E. V., Alakhov V. Yu., Yaroslavov A. A., Kabanov V. A. Micelle Formation and Solubilization of Fluorescent Probes in Poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) Solutions. // Macromolecules. - 1995. - V. 28. - P. 2303-2314.

43. Kozlov M. Yu., Melik-Nubarov N. S., Batrakova E. V., Kabanov A. V. Relationship between Pluronic Block Copolymer Structure, Critical Micellization Concentration and Partitioning Coefficients of Low Molecular Mass Solutes. // Macromolecules. - 2000. - V. 33. - P. 3305-3313.

44. Pozdniakova N. V., Gorokhovets N. V., Gukasova N. V., Bereznikova A. V., Severin E. S. New Protein Vector ApE1 for Targeted Delivery of Anticancer Drugs. // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2012. - V. 2012 (469756). - P. 1-5.

45. Гельперина С. Э., Смирнова З. С., Халанский А. С., Скидан И. Н, Северин С. Е., Кройтер Й. Исследование наносомальной лекарственной формы доксорубицина. // Рос. биотерапевт. ж. -2004. - Т. 3 - С. 56-64.

46. Moghimi S. M., Hunter A. C. Poloxamers and poloxamines in nanoparticle engineering and experimental medicine. // Trends Biotechnol. - 2000. - V. 18. - P. 412-420.

47. Gabizon A., Goren D., Cohen R., Barenholz Y. Development of liposomal anthracyclines: from basics to clinical applications. // Journal of Controlled Release. - 1998. - V. 53. - P. 275-279.

48. Yong Woo Jung et al. Pluronic-Based Core/Shell Nanoparticles for Drug Delivery and Diagnosis. // Current Medicinal Chemistry. - 2013. - V. 20. - P. 3488-3499.

49. Alakhov V. Y., Moskaleva E. Y., Batrakova E. V., Kabanov A. V. Hypersensitization of multidrug resistant human ovarian carcinoma cells by pluronic P85 block copolymer. // Bioconjugate Chemistry. - 1996. - V. 7 (2). - P. 209-216.

50. Annie Venne, Shengmin Li, Rosemonde Mandeville, Alexander Kabanov and Valery Alakhov. Hypersensitizing Effect of Pluronic L61 on Cytotoxic Activity, Transport, and Subcellular Distribution of Doxorubicin in Multiple Drug-resistant Cells. // Cancer Reseach. - 1996. - V. 56 (16). - P. 36263629.

51. Alakhov V. Y., Klinsky E. Y., Li S., Pietrzynski G., Venne A., Batrakova E. V., Bronich T., Kabanov A. V. Block copolymer-based formulation of doxorubicin. From cell screen to clinical trials. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 1999. - V. 16. - P. 113-134.

52. Музафаров А. М. Кремнийорганические дендримеры и сверхразветвленные полимеры: дис. ... д-ра. хим. наук в форме науч. докл.: 02.00.06 / ИСПМ РАН. - Москва, 1997. - 60 с.

53. Музафаров А. М., Василенко Н. Г. и др. Макромолекулярные нанообъекты -перспективное направление химии полимеров. // Высокомолек. соед. А. - 2011. - Т. 53 (7). - C. 1217-1230.

54. Захарова О. Г., Зайцев С. Д., Семчиков Ю. Д. Дендримеры: синтез, свойства, применение. / Нижний Новгород: ННГУ, 2006. - 86 с.

55. Tomalia D. A., Baker H., Dewald J. et al. A new class of polymers: starburst-dendritic macromolecules. // Polymer Journal. - 1985. - V. 17 (1). - P. 117-132.

56. Esfand R., Tomalia D. A. Poly(amidoamin) (PAMAM) dendrimers: from biomimicry to drug delivery and biomadicial applications. // Drug Discovery Today. - 2001. - V. 6 (8). - P. 427-436.

57. Grayson S. M., Frechet J. M. J. Convergent Dendrons and Dendrimers: from Synthesis to Applications. // Chemical Reviews. - 2001. - V.101. - P. 3819-3867.

58. Tomalia D. A., Durst H. D. Starburst/cascad dendrimers and hyperbranched structures. // Topics in Current Chemistry. - 1993. - V.165. - P. 193-313.

59. Vogtle F., Richardt G., Werner N. Dendrimer Chemistry: Concepts, Syntheses, Properties, Applications. / Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA., 2009. - 354 p.

60. Кирьянов К. В., Музафаров А. М. Энтальпия полимеризации метилдиаллилсилана. // Вестник Нижегородского университета им. Н. И. Лобачевского. - 2007. - Т. 6 (Химия). - C. 6571.

61. Craig J. Hawker, Jean M. J. Frechet. Unusual macromolecular architectures: the convergent growth approach to dendritic polyesters and novel block copolymers. // Journal of the American Chemical Society. - 1992. - V. 114 (22). - P. 8405-8413.

62. Gabriella Caminati, Nicholas J. Turro, Donald A. Tomalia. Photophysical investigation of starburst dendrimers and their interactions with anionic and cationic surfactants. // Journal of the American Chemical Society. - 1990. - V. 112 (23). - P. 8515-8522.

63. George R. Newkome et al. Alkane Cascade Polymers Possessing Micellar Topology: Micellanoic Acid Derivatives. // Angewandte Chemie International Edition. - 1991. - V. 30 (9). - P. 1176-1178.

64. Hiroaki Uchida et al. General strategy for the systematic synthesis of oligosiloxanes. Silicone dendrimers. // Journal of the American Chemical Society. - 1990. - V. 112 (19). - P. 7077-7079.

65. Быстрова А. В., Паршина Е. В., Татаринова Е. А., Бузин М. И., Озерина Л. А., Озерин А. Н., Музафаров А. М. Карбосилановые дендримеры с функциональным внешним слоем в качестве основы для получения нанопористых метилсилсесквиоксановых пленок. // Российские нанотехнологии. - 2007. - Т. 1 (1-2). - C. 83-89.

66. Moulines F. et al. Organometallic Molecular Trees as Multielectron and Multiproton Reservoirs: CpFe±-Induced Nonaallylation of Mesitylene and Phase-Transfer Catalyzed Synthesis of a Redox-Active Nonairon Complex. // Angewandte Chemie International Edition. - 1993. - V. 32 (7). -P. 1075-1077.

67. Kanika Madaan et al. Dendrimers in drug delivery and targeting: Drug-dendrimer interactions and toxicity issues. // Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. - 2014. - V. 6 (3). - P. 139-150.

68. Яббаров Н. Г. Разработка подхода к созданию универсальных систем направленной доставки в опухолевые клетки на основе денримеров: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.03 / МГУ им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2014. - 119 с.

69. Бочкарев М. Н., Силкин В. Б., Майорова Л. П., Разуваев Г. А. и др. Полифениленгерман - полимерный материал нового типа. // Металлоорганическая химия. - 1988. - Т. 1 (1). - C. 196200.

70. Ema Zagar, Majda Zigon. Aliphatic hyperbranched polyesters based on 2,2-bis(methylol)propionic acid — Determination of structure, solution and bulk properties. // Progress in Polymer Science. - 2011. - V. 36. - P. 53-88.

71. Ema Zagar, Miroslav Huskic, Majda Zigon. Structure-to-Properties Relationship of Aliphatic Hyperbranched Polyesters. // Macromolecular Chemistry and Physics. . - 2007. - V. 208. - P. 13791387.

72. Flory P. J. Molecular size distribution in three dimensional polymers. VI. Branched polymers containing A-R-Bf-1 type units. // Journal of the American Chemical Society. - 1952. - V. 74. - P. 2718-2723.

73. Flory P. J. Principles of polymer chemistry. / New York: Cornell University Press, 1953. - 688 p.

74. Ralf Hanselmann, Dirk Holter, and Holger Frey. Hyperbranched Polymers Prepared via the Core-Dilution/Slow Addition Technique: Computer Simulation of Molecular Weight Distribution and Degree of Branching. // Macromolecules. - 1998. - V. 31. - P. 3790-3801.

75. Nystrom A. and Hult A. Dendronized Polymers with Tailored Surface Groups. // Journal of Polymer Science (Part A). - 2005. - V. 43. - P. 3852-3867.

76. Malmstrom E., Johansson M. and Hult A. Hyperbranched Aliphatic Polyesters. // Macromolecules. - 1995. - V. 28 (5). - P. 1698-1703.

77. Pettersson B. Hyperbranched polymers: unique design tools for multi-property control in resins and coatings. // Pigment & Resin Technology. - 1996. - V. 25 (4). - P. 4-14.

78. Ханнанов А. А. Самоорганизующиеся системы на основе гиперразветвленных полиэфирополиолов, их производных и бинарных смесей с неионогенными ПАВ: дис. . канд. хим. наук: 02.00.04 / КНТУ. - Казань, 2016. - 176 с.

79. Arce E. et al. Glycodendritic structures based on Boltorn hyperbranched polymers and their interactions with Lens culinaris lectin. // Bioconjugate Chemistry. - 2003. - V. 14 (4). - P. 817-823.

80. Zou J. et al. Encapsulation and Controlled Release of a Hydrophobic Drug Using a Novel Nanoparticle-Forming Hyperbranched Polyester. // Macromolecular Bioscience. - 2005. - V. 5 (4). - P. 662-668.

81. Ханнанов А. А. и др. Инкапсулирование противоопухолевого препарата доксорубицина гиперразветвленными полиэфирополикарбоновыми кислотами. // Вестник Казанского Технологического Университета. - 2013. - Т. 16 (22). - C. 229-233.

82. Xianghui Zeng et al. Hyperbranched Copolymer Micelles as Delivery Vehicles of Doxorubicin in Breast Cancer Cells. // Journal of Polymer Science (Part A). - 2012. - V. 50. - P. 280-288.

83. Gao C., Yan D. Hyperbranched polymers: from synthesis to applications. // Progress in Polymer Science. - 2004. - V. 29. - P. 183-275.

84. Zengqian Shi et al. Facile Fabrication of pH-Responsive and Size-Controllable Polymer Vesicles From a Commercially Available Hyperbranched Polyester. // Macromolecular Rapid Communications. - 2008. - V. 29. - P. 412-418.

85. Ema Zagar, Joze Grdadolnik. An infrared spectroscopic study of H-bond network in hyperbranched polyester polyol. // Journal of Molecular Structure. - 2003. - V. 658 (3). - P. 143-152.

86. Чичибабин А. Е. Основные начала органической химии (том 1). / Москва: Госхимиздат, 1963. - 912 с.

87. Elizabeth R Gillies, Jean M J Fréchet. Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery. // Drug discovery today. - 2005. - V. 10 (1). - P. 35-43.

88. Chen Si et al. Functionalized Amphiphilic Hyperbranched Polymers for Targeted Drug Delivery. // Biomacromolecules. - 2008. - V. 9. - P. 2578-2585.

89. Лакович Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии. / Москва: Мир, 1986. - 488 с.

90. Kalyanasundaram K., Thomas J. K. Environmental effects on vibronic band intensities in pyrene monomer fluorescence and their application in studies of micellar systems. // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - V. 99 (7). - P. 2039-2044.

91. Lee K. S. et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a novel Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, with cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. // Annals of Oncology. - 2007. - V. 18. - P. 2009-2014.

92. Astafieva I. et al. Critical micellization phenomena in block polyelectrolyte solutions. // Macromolecules. - 1993. - V. 26 (26). - P. 7339-7352.

93. Zagar E., Zigon M. Characterization of a Commercial Hyperbranched Aliphatic

Polyester Based on 2, 2-Bis(methylol)propionic Acid. // Macromolecules. - 2002. - V. 35. - P. 99139925.

94. Claesson H. et al. Synthesis and characterisation of star branched polyesters with dendritic cores and the effect of structural variations on zero shear rate viscosity. // Polymer. - 2002. - V. 43 (12). - P. 3511-3518.

95. Jinyao Liu et al. Self-Assembled Micelles from an Amphiphilic Hyperbranched Copolymer with Polyphosphate Arms for Drug Delivery. // Langmuir. - 2010 - V. 26 (13). - P. 10585-10592.

96. Frederik Wurm, Holger Frey. Linear-dendritic block copolymers: The state of the art and exciting perspectives. // Progress in Polymer Science. - 2011. - V. 36. - P. 1-52.

97. Wang F., Bronich T., Kabanov A. et al. Synthesis and Evaluation of a Star Amphiphilic Block Copolymer from Poly(8-caprolactone) and Polyethylene glycol) as a Potential Drug Delivery Carrier. // Bioconjugate Chem. - 2005. - V. 16. - P. 397-405.

98. Wang F., Bronich T., Kabanov A. et al. Synthesis and Characterization of Star Poly(8-caprolactone)-b-Poly(ethylene glycol) and Poly(l-lactide)-b-Poly(ethylene glycol) Copolymers: Evaluation as Drug Delivery Carriers. // Bioconjugate Chem. - 2008. - V. 19. - P. 1423-1429.

99. John C. Sheehan, George P. Hess. A New Method of Forming Peptide Bonds. // Journal of the American Chemical Society. - 1955. - V. 77 (4). - P. 1067-1068.

100. Markus R. Heinri et al. Steigerung der katalytischen Aktivität von 4-(Dialkylamino)pyridinen durch konformative Fixierung. // Angewandte Chemie. - 2003. - V. 115. - P. 4975-4977.

101. Власов Г. П. Звездообразные, разветвленные и гиперразветвленные биодеградируемые полимерные системы как носители ДНК. // Биоорганическая химия. - 2006. - Т.32 (3). - С. 227242.

102. Улащик В. С. Современные технологии направленного транспорта лекарственных веществ. // Здравоохранение (Минск). - 2015. - В.4. - С. 12-19.

103. Himmelweit F. (editors). The Collected Papers of Paul Ehrlich. / Pergamon, 1960. - 624 p.

104. Никольская Е. Д., Круглый Б. И., Терещенко О. Г., Попов Р. Ю., Жунина О. А., Яббаров Н. Г., Швец В. И., Северин Е. С. Изучение противоопухолевой активности препарата белково-векторной доставки актиномицина Д in vivo. // Аллергология и иммунология. - 2017. - Т.18 (1).

- С. 14-19.

105. Гельперина С. Э. Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц: дис. ... д-ра. хим. наук: 03.01.06 / МИТХТ им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2010. - 302 с.

106. Каплун А. П., Ле Банг Шон, Краснопольский Ю. П., Швец В. И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ. // Вопросы медицинской химии. -1999. - Т.45 (1). - С. 3-12.

107. Gaurav Sahay, Daria Y. Alakhova, Alexander V. Kabanov. Endocytosis of nanomedicines. // Journal of Controlled Release. - 2010. - V. 145. - P. 182-195.

108. Швец В. И., Краснопольский Ю. М., Сорокоумова Г. М. Липосомальные формы лекарственных препаратов: технологические особенности получения и применение в клинике. / Москва: «Ремедиум», 2017. - 197 с.

109. Швец В. И. и др. Научная школа академика В. И. Швеца: бионанофармацевтические технологии инновационных лекарственных препаратов направленного действия и подготовка кадров. // Тонкие химические технологии. - 2017. - Т. 12 (6). - С. 5-31.

110. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. // Nature Medicine.

- 1995. - V. 1. - P. 27-31.

111. Danhier F. To exploit the tumor microenvironment: Since the EPR effect fails in the clinic, what is the future of nanomedicine? // Journal of Controlled Release. - 2016. - V. 244 (A). - P. 108121.

112. Гельперина С. Э., Швец В. И. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц. // Биотехнология. - 2009. - Т. 3. - С. 8-23.

113. Kaplun A. P., Bezrukov D. A., Shvets V. I. Rational Design of Nano- and Micro-Size Medicinal Forms of Biotechnologically Active Substances. // Applied Biochemistry and Microbiology.

- 2011. - V. 47 (8). - P. 711-717.

114. Швец В. И., Дудниченко А. С., Краснопольский, Ю. М., Сенникова И. Г. Способ получения противоопухолевого антибиотика: пат. № 6700. Украина. 1995; № 0187. Украина. 1997; № 64591А. Украина. 2003.

115. Стефанов А. В., Темиров Ю. П., Краснопольский Ю. М. Способ получения липосомального препарата: пат. № 5654. Украина 1994.

116. Григорьева А. С., Конахович Н. Ф., Стефанов А. В., Краснопольский Ю. М., Темиров Ю. П. Способ получения гепатопротекторного средства: пат. № 46528. Украина. 2003.

117. Стефанов А. В., Григорьева А. С., Соловьев А. Н., Хромов А. С., Конахович Н. Ф., Краснопольский Ю. М. Способ получения липосомального препарата, содержащего кверцетин: пат. № 76393. Украина. 2006.

118. Технология полимеров медико-биологического назначения: полимеры природного происхождения / [М. И. Штильман и др.]; под ред. М. И. Штильмана. - Москва: БИНОМ. Лаб. знаний, 2015. - 328 с.

119. Peer D. et al. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. // Nature Nanotechnology. - 2007. - V. 2 (12). - P. 751-760.

120. Кузнецова И. Г., Северин С. Е. Использование сополимера молочной и гликолевой кислот для получения наноразмерных лекарственных форм. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - Т. 5 (5). - С. 30-36.

121. Седуш Н. Г. Кинетика полимеризации лактида и гликолида, свойства и биомедицинские применения полученных полимеров: дис. ... канд. физ.-мат. наук: 01.04.17 / НИЦ «Курчатовский институт». - Москва, 2015. - 151 с.

122. Кедик С. А. и др. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот. // Фармацевтическая технология. - 2013. - Т. 2 (3). - С. 18-35.

123. Виллемсон А. Л. Наносистемы на основе амфифильных полимеров для доставки биологически активных веществ: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.15, 03.00.23 / МГУ им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2005. - 169 с.

124. Katayose S., Kataoka K. Remarkable increase in nuclease resistance of plasmid DNA through supramolecular assembly with poly(ethylene glycol)-poly(L-lysine) block copolymer. // J. Pharm. Sci.

- 1998. - V. 87 (2). - P. 160-163.

125. Kwon G. S. et al. Physical entrapment of adriamycin in AB block copolymer micelles. // Pharmaceutical Research. - 1995. - V. 12 (2). - P. 192-195.

126. Yokoyama M. et al. Characterization and anticancer activity of the micelle-forming polymeric 303 anticancer drug adriamycin-conjugated poly(ethylene glycol)-poly(aspartic acid) block copolymer. // Cancer Res. - 1990. - V. 50 (6). - P. 1693-1700.

127. Jeong Y. I. et al. Clonazepam release from core-shell type nanoparticles in vitro. // J. Control. Release. - 1998. - V. 51 (2). - P. 169-178.

128. Yang L. et al. Micelles formed by self-organization of polylactide/poly(ethylene glycol) block copolymers in aqueous solutions. // Journal of Colloid and Interface Science. - 2007. - V. 314. - P. 470-477.

129. Xiao R.Z. et al. Recent advances in PEG-PLA block copolymer nanoparticles. // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - V. 5. - P. 1057-1065.

130. Riley T. et al. Colloidal stability and drug incorporation aspects of micellar-like PLA-PEG nanoparticles. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 1999. - V. 16. - P. 147-159.

131. Круглый Б. И. и др. Сравнительные исследования противоопухолевой активности и безопасности нового препарата белкововекторной доставки актиномицинового ряда на экспериментальных опухолевых моделях у мышей. // Онкопедиатрия. - 2016. - Т. 3 (3). - С. 188199.

132. Tamara Minko. Drug targeting to the colon with lectins and neoglycoconjugates. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2004. - V. 56 (4). - P. 491-509.

133. Alexander V. Kabanov, Elena V. Batrakova, Valery Yu. Alakhov. Pluronic® block copolymers for overcoming drug resistance in cancer. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - V. 54 (5). - P. 759-779.

134. Younsoo Bae, Kazunori Kataoka. Intelligent polymeric micelles from functional poly(ethylene glycol)-poly(amino acid) block copolymers. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2009. - V. 61 (10). - P.768-784.

135. Yoshinori Kakizawa, Kazunori Kataoka. Block copolymer micelles for delivery of gene and related compounds. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - V. 54 (2). - P. 203-222.

136. Vladimir P. Torchilin. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. // Nature Reviews Drug Discovery. - 2005. - V. 4. - P. 145-160.

137. Yu-Cheng Tseng et al. Lipid-based systemic delivery of siRNA. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2009. - V. 61 (9). - P. 721-731.

138. Weijun Li et al. Lipid-based Nanoparticles for Nucleic Acid Delivery. // Pharmaceutical Research. - 2007. - V. 24 (3). - P. 438-449.

139. Ruth Duncan, Lorella Izzo. Dendrimer biocompatibility and toxicity. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. - V. 57 (15). - P. 2215-2237.

140. Aparna Nori, Jindrich Kopecek. Intracellular targeting of polymer-bound drugs for cancer chemotherapy. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. - V. 57 (4). - P. 609-636.

141. Panayiotis P. Constantinides et al. Advances in lipid nanodispersions for parenteral drug delivery and targeting. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - V. 60 (6). - P. 757-767.

142. Subinoy Rana et al. Monolayer coated gold nanoparticles for delivery applications. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. - V. 64 (2). - P. 200-216.

143. Conroy Sun et al. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - V. 60 (11). - P. 1252-1265.

144. Volker Wagner et al. The emerging nanomedicine landscape. // Nature Biotechnology. - 2006. -V. 24. - P. 1211-1217.

145. Robby A. Petros, Joseph M. DeSimone. Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. // Nature Reviews Drug Discovery. - 2010. - V. 9. - P. 615-627.

146. Yi Zhao, Daria Y. Alakhova, Alexander V. Kabanov. Can nanomedicines kill cancer stem cells? // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2013. - V. 65 (13-14). - P. 1763-1783.

147. Вережников В. Н., Гермашева И. И., Крысин М. Ю. Коллоидная химия поверхностно-активных веществ. / Санкт-Петербург: Лань, 2015. - 304 с.

148. Грицкова И. А., Панич Р. М., Воюцкий С. С. Физико-химические свойства оксиэтилированных неионных поверхностно-активных веществ. // Успехи химии. - 1965. - Т. XXXIV (вып. 11). - С. 1989-2019.

149. Yoon Sung Nam, Jin-Woong Kim et al. Silicone oil emulsions stabilized by semi-solid nanostructures entrapped at the interface. // Journal of Colloid and Interface Science. - 2010. - V. 351. - P. 102-107.

150. K. Van Butsele, R. Jerome, C. Jerome. Functional amphiphilic and biodegradable copolymers for intravenous vectorisation. // Polymer. - 2007. - V. 48. - P. 7431-7443.

151. Istratov V. V., Krupina T. V., Vasnev V. A., Gomzyak V. I. Development and characterization of bioresorbable polyglycerol esters and drug-loaded microparticles. // HIGH PERFORMANCE POLYMERS. - 2017. - V. 29 (6). - P. 708-715.

152. Истратов В. В., Гомзяк В. И., Крупина Т. В., Васнев В. А., Чвалун С. Н. Амфифильные линейно-разветвленные сополилактиды и дисперсные системы на их основе. // Высокомолек. соед. Б. - 2017. - Т. 59 (6). - C. 474-480.

153. Истратов В. В., Милушкова Е. В., Левачев С. М., Гусев С. А., Грицкова И. А., Васнев В. А. Гетерофазная полимеризация стирола в присутствии биоразлагаемых ПАВ. // Высокомолек. соед. Б. - 2015. - Т. 57 (6). - C. 404-412.

154. Gritzkova I. A., Adebayo G. B., Krasheninnikova I. G., Kaminsky V. A. The synthesis of polymer suspension with narrow particle size distribution for immunochemical investigations. // Colloid and Polymer Science. - 1998. - V. 276 (12). - P. 1068-1077.

155. Prokopov N. I., Gritzkova I. A., Kiryutina O. P. et al. The mechanism of surfactant-free emulsion polymerization of styrene. // Polymer Science Series B. - 2010. - V. 52 (5-6). - P. 339-345.

156. Shragin D. I., Gritskova I. A., Kopylov V. V., Milushkova E. V., Zlydneva L. A., Levachev S. M. Novel Approach to Synthesis of Monodisperse Polymeric Microspheres: Heterophase Polymerization of Styrene and Methyl Methacrylate in Presence of Water-Insoluble Functional PDMSs. // Silicon. - 2015. - V. 7 (2). - P. 217-227.

157. Gritskova I. A., Papkov V. S., Krasheninnikova I. G., Evtushenko A. M. Heterophase polymerization of styrene in the presence of organosilicon compounds of various natures. // Polymer Science Series A. - 2007. - V. 49 (3). - P. 235-241.

158. Прокопов Н. И., Грицкова И. А., Черкасов В. Р., Чалых А. Е. Синтез монодисперсных функциональных полимерных микросфер для иммунодиагностических исследований. // Успехи химии. - 1996. - Т. 65 (вып. 2). - С. 178-192.

159. Samira Hosseini et al. Synthesis and characterization of methacrylic microspheres for biomolecular recognition: Ultrasensitive biosensor for Dengue virus detection. // European Polymer Journal. - 2014 - V.60. - P. 14-21.

160. Peng Dapeng et al. Enzyme-linked immunoassay based on imprinted microspheres for the detection of sulfamethazine residue. // Journal of chromatography A. - 2017 - V.1506. - P. 9-17.

161. Ma Ningning et al. Application of Functional Microsphere in Human Hepatitis B Virus Surface Antigen Detection. // Journal of Nanoscience and Nanotechnology. - 2014 - V.14 (5). - P. 3348-3355.

162. Станишевский Я. М. Создание тест-систем для безаппаратной диагностики динамических макромолекулярных маркеров (сообщение 1. теоретические аспекты). // Фармацевтическая технология и нанотехнологии. Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2014. - Т. 3 (8). - С. 88-96.

163. Станишевский Я. М. Создание диагностических тест-систем "Полимерная микросфера-биолиганд" медико-биологического применения: дис. ... д-ра. хим. наук: 03.01.06 / МИТХТ им. М. В. Ломоносова. - Москва, 2012. - 266 с.

164. Adelnia Hossein et al. Synthesis of monodisperse anionic submicron polystyrene particles by stabilizer-free dispersion polymerization in alcoholic media. // Colloid and Polymer Science. - 2013 -V. 291 (7). - P. 1741-1748.

165. Markus Antonietti et al. Polymerization in microemulsion. 2. Surface control and functionalization of microparticles. // Macromolecules. - 1992 - V. 25 (3). - P. 1139-1143.

166. Cao K. et al. Micron-size uniform poly(methyl methacrylate) particles by dispersion polymerization in polar media 1. Particle size and particle size distribution. // Chemical Engineering Journal. - 2000 - V. 78 (2-3). - P. 211-215.

167. Park Sung Hwan et al. One-Step Synthesis of Hollow Dimpled Polystyrene Microparticles by Dispersion Polymerization. // Langmuir. - 2017 - V. 33 (9). - P. 2275-2282.

168. Nam Y. S., Choi D. W., Kim J. et al. PMSE Preprints 90. / 2004. - 836.

169. Park S. J., Yang Y. J. et al. Kongop Hwahak 14. / 2003. - 354.

170. Haw J. R., Kim C. H. Kongop Hwahak 8. / 1997. - 560.

171. Heui Kyoung Choa, Kwang Soo Choa et al. Synthesis and characterization of PEO-PCL-PEO triblock copolymers: Effects of the PCL chain length on the physical property of W1/O/W2 multiple emulsions. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2008 - V.65. - P. 61-68.

172. Kyounghee Shin, Jeong Won Kim et al. Fabrication and stabilization of nanoscale emulsions by formation of a thin polymer membrane at the oil-water interface. // RSC Adv. - 2015. - V.5. - P. 46276-46281.

173. Heui Kyoung Cho, Jin Hun Cho et al. Topical delivery of retinol emulsions co-stabilised by PEO-PCL-PEO triblock copolymers: effect of PCL block length. // Journal of Microencapsulation. -2012. - V.29 (8). - P. 739-746.

174. Jin Hun Cho, Hyon Ho Baek et al. Topical Delivery of Budesonide Emulsion Particles in the Presence of PEO-PCL-PEO Triblock Copolymers. // Macromolecular Research. - 2009. - V.17 (12). -P.969-975.

175. Madhuvanthi A. Kandadaia, Praveena Mohan et al. Comparison of Surfactants Used to Prepare Aqueous Perfluoropentane Emulsions for Pharmaceutical Applications. // Langmuir. - 2010. V.26 (7). - P.4655-4660.

176. Yoshikazu Kitajyo et al. Encapsulation-release property of amphiphilic hyperbranched d-glucan as a unimolecular reverse micelle.

177. Armarego W. L. F., Chai C. L. L. Purification of Laboratory chemicals (6th ed.). / Oxford: Butterworth-Heinemann, 2009. - 743 p.

178. Юрьев Ю. К. Практические работы по органической химии. / Москва: Издательство Московского университета, 1957. - 231 с.

179. Химический энциклопедический словарь. / Гл. ред. И. Л. Кнунянц. — Москва: Советская энциклопедия, 1983. — 792 с.

180. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 1: А-Дарзана. / Редкол.: Кнунянц И. Л. (гл. ред.) и др. - М.: Советская энциклопедия, 1988. - 623 с.

181. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 2: Даффа-Меди. / Редкол.: Кнунянц И. Л. (гл. ред.) и др. - М.: Советская энциклопедия, 1990. - 671 с.

182. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 3: Меди-Полимерные. / Редкол.: Кнунянц И. Л. (гл. ред.) и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1992. - 639 с.

183. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 4: Полимерные-Трипсин. / Редкол.: Зефиров Н. С. (гл. ред.) и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1995. - 639 с.

184. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 5: Триптофан-Ятрохимия. / Редкол.: Зефиров Н. С. (гл. ред.) и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1998. - 783 с.

185. Auras R. et al. Poly(lactic acid): Synthesis, Structures, Properties, Processing, and Applications. / New Jersey: Wiley, 2010. - 10-19 p.

186. Hawker C. J., Lee R. and Frechet J. M. J. One-Step Synthesis of Hyperbranched Dendritic Polyesters. // Journal of the American Chemical Society. - 1991. - V. 113 (12). - P. 4583-4588.

187. Holter D., Burgath A., Frey H. Degree of branching in hyperbranched polymers. // Acta Polymerica. - 1997. - V. 48 (№.1-2). P. 30-35.

188. Крашенинникова И. Г. Полимерные суспензии медико-биологического назначения с узким распределением частиц по размерам: дис. ... д-ра. тех. наук: 05.17.06 / РХТУ им. Д. И. Менделеева. - Москва, 2007. - 296 с.