ЛИМФОТРОПНЫЕ ГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ВИРУСЫ КАК МАРКЕРЫ МИАЛГИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Огурцов Даниил Павлович

• Огурцов Даниил Павлович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Огурцов Даниил Павлович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Миалгический энцефаломиелит

1.1.1 История

1.1.2 Эпидемиология

1.1.3 Патогенез

1.1.4 Диагностика

1.2 Вирусы герпес-группы

1.2.1 Характеристика вирусов семейства Herpesviridae

1.2.2 ВГЧ-6

1.2.3 ВГЧ-7

1.2.4 ВЭБ

1.2.5 Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных больных

2.2 Выделение ДНК из биологического материала пациентов

2.3 Проведение ПЦР

2.4 Проведение ИФА

2.5 Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови человека

2.6 Определение субпопуляций лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуориметрии

2.7 Использованные реактивы

2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Обнаружение ДНК лимфотропных герпетических вирусов в различных биологических материалах

3.2 Определение частоты встречаемости и концентрации копий ДНК лимфотропных вирусов герпес-группы у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.3 Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.4 Определение уровня цитокинов в сыворотке крови у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.5 Определение содержания Т-хелперов, цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров

в периферической крови у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.6 Анализ взаимосвязи межу показателями врожденного и адаптивного иммунитета и уровнем вирусной нагрузки у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.7 Определение уровня ЫТ-4 в сыворотке крови у больных миалгическим энцефаломиелитом

3.8 Определение уровня BDNF в сыворотке крови у больных миалгическим энцефаломиелитом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АПК - антигенпрезентирующая клетка

ВИД - вторичный иммунодефицит

ВГЧ 6-го типа - вирус герпеса человека 6-го типа

ВГЧ 7-го типа - вирус герпеса человека 7-го типа

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковоя система

ГВИ - герпес-вирусная инфекция

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

МНС I (II) - главный комплекс гистосовместимости I и II класса

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭ - миалгический энцефаломиелит

ПННУ - постнагрузочная нейроиммунная утомляемость

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СХУ - синдром хронической усталости

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

ФНО - фактор некроза опухоли

ЭАЭ - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит ЭПК - эйкозапентаеновая кислота БЭКБ - нейротрофический фактор мозга СЭ3+ - Т-лимфоциты

СБ4+ - Т-хелперы

СЭ8+ - цитотоксические лимфоциты

СЭ16+ - естественные киллеры

- иммуноглобулин КОБ - фактор роста нервов КТ-4 - нейротрофин-4 ТСЯ - Т-клеточный рецептор ТИ - Т-лимфоциты хелперы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛИМФОТРОПНЫЕ ГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ВИРУСЫ КАК МАРКЕРЫ МИАЛГИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТА»

ВВЕДЕНИЕ

Миалгический энцефаломиелит/Синдром хронической усталости -заболевание, с неустановленной до настоящего времени этиологией и недостаточно изученным патогенезом. ВОЗ рассматривает МЭ/СХУ как неврологическое расстройство, сопряженное с дисфункцией иммунной системы и классифицирует его как поствирусный синдром усталости (МКБ-10, ICD G93.3).

В 1988 г. МЭ/СХУ был впервые выделен как самостоятельное заболевание Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США) [3, 65, 75, 108, 100] и с тех пор привлекает к себе интерес многих исследователей и клиницистов по всему миру.

Долгие годы данное заболевание носило название «синдром хронической усталости» (СХУ), вследствие недостатка знаний об его этиологических факторах и патогенезе. Однако, учитывая современные научные результаты и клинические данные, явно указывающие на распространенный воспалительный процесс и наличие мультисистемных неврологических расстройств, на настоящий момент более уместным и правильным является использование термина «миалгический энцефаломиелит» (МЭ), так как он указывает на патофизиологические основы заболевания.

В настоящее время МЭ представляет собой серьезную медико-социальную проблему, т.к. частота заболевания неуклонно увеличивается, а его этиология и патогенез до сих пор остаются неуточненными, что затрудняет проведение эффективной терапии [2, 23, 65, 138].

Миалгический энцефаломиелит - это заболевание со сложным патогенезом, включающим глубокие нарушения регуляции деятельности центральной нервной системы (ЦНС) [185, 71, 62] и иммунной системы [47, 134, 84, 141, 115], нарушения клеточного энергетического метаболизма и ионного транспорта [144, 157, 38] и сердечно-сосудистые расстройства [179, 156, 99].

Для данного заболевания характерны инфекционно-воспалительный, психоневрологический и вегетативно-эндокринный симптомокомплексы [18]. МЭ

обладает крайне тяжелыми клиническими признаками, такими как симптомы хронического инфекционного процесса: субфебрильная температура, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных), мышечные и суставные боли. Психические и психологические проблемы характеризуются нарушением сна (гипо- или гиперсомния), снижением памяти, повышенной раздражительностью, снижением интеллекта, невозможностью концентрации внимания, депрессией и т.д. Среди симптомов вегетативно-эндокринной дисфункции отмечаются быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмия, дизурия, быстрая физическая утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью и др. Кроме того, нередко имеют место симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам [3, 7, 18, 65, 139].

МЭ приводит к резкому снижению (на 50% и более) работоспособности больных, что придает этому заболеванию невероятную социальную значимость. Данному заболеванию подвержены люди любого возраста и пола вне зависимости от расовой принадлежности и рода деятельности, однако замечено, что женщины в возрасте 25-50 лет болеют в 3 раза чаще, чем мужчины [39, 81, 83, 108]. Частота встречаемости миалгического энцефаломиелита в человеческой популяции составляет от 0,4% до 3,7% [31].

До недавнего времени для установления диагноза - МЭ использовались диагностические критерии, разработанные Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США). Данные критерии разделяются на «большие», которые можно охарактеризовать как наблюдаемую на протяжении полугода и более постоянную хроническую усталость, сопровождающуюся резким снижением работоспособности на 50% и более при отсутствии хронических соматических заболеваний сходной симптоматики. И «малые» диагностические критерии, такие как артралгии, миалгии и мышечная

скованность при движениях, увеличение периферических лимфатических узлов, нехарактерные для пациента головные боли, ярко выраженное чувство усталости после перенесения привычной для больного физической нагрузки, не приносящий чувства бодрости и восстановления сон и дневная сонливость [87]. В настоящее время для постановки диагноза миалгический энцефаломиелит пользуются международными консенсусными критериями, которые были разработаны коллективом, состоящим более чем из сотни ученых из различных стран в 2011 году [54]. Данные критерии предполагают наличие у пациентов неврологических; иммунологических и/или желудочно-кишечных и/или мочеполовых нарушений, а также дисфункцию энергетического метаболизма и ионного транспорта. Согласно новым критериям ключевым фактором для постановки диагноза является уже не уровень усталости пациента после нагрузки, а так называемое постнагрузочное нейроиммунное истощение - PENE (post-exertional neuroimmune exhaustion). К основным признакам PENE относятся патологические нарушения регуляции нервной, иммунной и эндокринной системы, сопровождаемые расстройствами клеточного энергетического метаболизма и ионного транспорта, в результате чего происходит нарушение физиологических процессов восстановления организма после нагрузки, и как следствие возникновение хронической усталости. Таким образом, для постановки диагноза у пациента должна отмечаться постнагрузочная нейроиммунная утомляемость, хотя бы один симптом из трех категорий неврологических нарушений, хотя бы один симптом из трех категорий иммунных/желудочно-кишечных/мочеполовых нарушений, и хотя бы один симптом из категории нарушений энергетического метаболизма и ионного транспорта. Также следует отметить, что на настоящий момент для постановки диагноза МЭ уже не требуется наблюдение симптомов на протяжении 6 и более месяцев, а достаточно лишь их наличия.

Как отмечалось выше, МЭ является заболеванием с до конца неясной этиологией и патогенезом [2, 23, 65, 138]. На настоящий момент выделяют два типа миалгического энцефаломиелита, различающихся по клиническим,

патогенетическим и психосоциальным характеристикам: постинфекционный и неинфекционный МЭ [23, 98, 72, 184]. Согласно одной из существующих на настоящий момент теорий, ведущая роль в развитии данного заболевания принадлежит супрессивному воздействию хронической вирусной инфекции на иммунную систему [19, 28, 118]. Как показывают литературные данные и результаты работы лаборатории клинической иммунологии ФНКЦ ФХМ у пациентов с МЭ наблюдается наличие вторичных иммунодефицитных состояний, сопряженных с наличием высокого титра вирусов Эпштейна-Барр и/или ВГЧ-6, длительно персестирующих в организме больного [18, 19, 126, 136]. Состояние иммунной системы пациентов, страдающих миалгическим энцефаломиелитом, оценивалось во многих работах, однако, полученные в них данные являются весьма противоречивыми [94, 115, 120]. Известно, что лимфотропные вирусы герпетической группы напрямую поражают клетки иммунной системы, это помогает им не только поддерживать концентрацию своих вирусных частиц, но и длительное время оставаться в пределах организма хозяина, сохраняя способность к реактивации. В случае ВЭБ-инфекции вирус поражает В-лимфоциты и латентно пребывает в них [166], в то время как вирусы ВГЧ-6 и ВГЧ-7 осуществляют цикл своей жизнедеятельности преимущественно в Т-клеточных линиях [30, 110]. Герпес-вирусы обладают широким набором белков, имеющих иммуносупрессивную активность (химерные белки и белки-супрессоры), что позволяет им оказывать угнетающее воздействие на некоторые иммунные реакции, например, блокировать противовирусную активность интерферонов, нарушать распознавание инфицированных клеток цитотоксическими лейкоцитами [13, 25, 14, 78]. Таким образом, лимфотропные вирусы герпес-группы оказывают многостороннее супрессивное воздействие на иммунную систему больного. Следует отметить, что данная группа вирусов имеет широчайшее распространение в человеческой популяции. По данным ВОЗ ВГЧ-7 инфицировано до 100% взрослого населения в различных географических регионах планеты, ВГЧ-6 90% населения, это позволяет говорить о колоссальных

размерах группы риска МЭ. На основании этого можно с уверенностью утверждать, что изучение взаимосвязи между частотой встречаемости и уровнем репликации лимфотропных герпетических вирусов и состоянием иммунной защиты при миалгичеком энцефаломиелитае является актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования

Изучить уровень вирусной нагрузки лимфотропных герпетических вирусов, состояние показателей естественного и адаптивного иммунитета и нейротрофических факторов у больных миалгическим энцефаломиелитом для поиска новых диагностических маркеров и терапевтических мишеней.

Задачи исследования

1. Изучить частоту выявления и вирусную нагрузку лимфотропных вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7) в различных биологических материалах у пациентов иммунологического профиля.

2. Изучить частоту выявления и вирусную нагрузку лимфотропных вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7) у больных миалгическим энцефаломиелитом.

3. Изучить ключевые параметры естественного и адаптивного иммунитета у больных миалгическим энцефаломиелитом.

4. Изучить уровень нейротрофических факторов BDNF и N1-4 у больных миалгическим энцефаломиелитом.

Научная значимость и практическая новизна работы:

Впервые была изучена не только частота выявления, но и уровень вирусной нагрузки ВГЧ 7-ого типа и других лимфотропных вирусов герпес-группы у больных миалгическим энцефаломиелитом. Впервые было проведено сравнительное изучение лимфотропных вирусов герпес-группы в различных

биологических материалах (кровь, слюна, мазки из орофарингеальной области) при МЭ. Были получены новые данные не только о высокой частоте обнаружения вирусов герпес-группы (ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7), но и о большой вирусной нагрузке при этом заболевании.

Впервые были исследованы взаимосвязи между показателями противовирусного иммунитета и уровнем репликации ДНК лимфотропных вирусов герпес-группы у больных миалгическим энцефаломиелитом. Так, при высокой вирусной нагрузке обнаружена выраженная недостаточность факторов противовирусной защиты - систем цитотоксичности, гуморального звена, продукции противовирусных и иммунорегуляторных белков.

Впервые были изучены концентрации нейротрофинов BDNF и КГ-4 в сыворотке крови у больных МЭ, их взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки и показателями противовирусного иммунитета. Обнаружены ранее неизвестные взаимосвязи уровня №Г-4 с вирусной нагрузкой и определенным типом иммунного ответа. Также впервые показана взаимосвязь содержания BDNF с эффекторными факторами адаптивного иммунитета.

Полученные новые данные о герпес-вирусной инфекции и особенностях иммунных расстройств при миалгическим энцефаломиелите позволяют оптимизировать диагностический поиск и разработать патогенетически обоснованную терапию при этом заболевании.

Таким образом, показана важная роль герпесвирусной инфекции в патогенезе миалгического энцефаломиелита и иммунной дисфункции, что дает возможность ставить новые задачи фундаментальных исследований механизмов развития миалгического энцефаломиелита.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных миалгическим энцефаломиелитом обнаружено статистически значимое увеличение как частоты выявления, так и вирусной нагрузки лимфотропных вирусов герпетической группы (ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7).

2. При высокой вирусной нагрузке у больных миалгическим энцефаломиелитом выявлены недостаточность противовирусной защиты: снижение продукции ключевых цитокинов Т-хелперов 1 типа ИФН-у, ИЛ-2 и иммуноглобулина G; гипореактивность естественных киллеров CD3-CD16+, увеличение уровня супрессорного ИЛ-10; в то время как при меньшей вирусной нагрузке наблюдался более сбалансированный противовирусный ответ.

3. Повышение содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6 и хемокина ИЛ-8 с учетом недостаточности факторов адаптивного иммунитета свидетельствует о преобладании воспалительного ответа, который может лежать в основе хронизации миалгического энцефаломиелита.

4. Обнаруженная взаимосвязь между герпесвирусной инфекцией и нарушениями иммунного ответа показывает ее важную роль в развитии миалгического энцефаломиелита.

5. У 40 % больных миалгическим энцефаломиелитом изменен уровень нейротрофинов в сыворотке крови. Нейротрофин-4 повышается при невысокой вирусной нагрузке и ассоциируется с иммунным ответом по ТМ-типу и активацией естественных киллеров CD3-CD16+. При миалгическом энцефаломиелите чаще наблюдалось снижение уровня BDNF в сыворотке крови, которое ассоциировалось со снижением числа цитотоксических лимфоцитов CD3+CD8+.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Миалгический энцефаломиелит 1.1.1 История

Как самостоятельное заболевание МЭ впервые был выделен в 1988 г. Центром по контролю заболеваний (The Centers for Disease Control - CDC, Атланта, США) [100, 65, 75, 108]. Поводом для этого послужило внезапное увеличение числа больных с жалобами на тяжелую постоянную усталость, сопровождавшуюся рядом соматических и психологических симптомов без видимой причины заболевания в штате Невада в 1984 году. Ранее подобные вспышки заболевания уже были зарегистрированы на территории США и в Европе: в 1934 году в Лос-Анжелесе, 1948 г. - Исландия, 1955 г. - Лондон, 1956 г. - Флорида [29, 31, 97, 151]. Данное заболевание сразу же привлекло к себе внимание многих зарубежных исследователей. Ввиду того, что миалгический энцефаломиелит является мультифакториальным заболеванием, не смотря на интенсивно проводимые, особенно в последнее время, исследования по изучению этого недуга, многие его этиологические факторы и звенья патогенеза до сих пор полностью не раскрыты [65, 76, 66]. По этому, неудивительно, что на различных исторических этапах изучения данного заболевания оно имело разные названия: «синдром хронической усталости» [100], «синдром хронической усталости и иммунной дисфункции» [49], «синдром поствирусной усталости» [162, 190], «грипп молодых специалистов» («yuppie flu»), «синдром хронического нейроэндокринного и иммунного расстройства», «хронический инфекционный мононуклеоз» [177], «болезнь, ассоциированная с низким уровнем естественных киллеров» [33], «миалгическая энцефалопатия» [80] и наконец «миалгический энцефаломиелит» [54, 146]. На протяжении всей истории изучения этого заболевания существует некоторая неопределенность в выборе ведущего этиологического фактора между иммунологическими и неврологическим нарушениями в организме пациента, а следовательно и нет абсолютной

уверенности в правильности его названия. Немаловажным аспектом при выборе названия для данного заболевания является социальная составляющая, так как именно название диагноза определяет отношение пациентов, врачей и общественности к этому недугу. С момента своего открытия, название синдрома претерпело множество изменений, и даже в последнее время существующий вариант названия является спорным.

На настоящий момент миалгический энцефаломиелит является самостоятельным многофакториальным заболеванием, отдельной нозологической единицей, имеющей код по международной классификации болезней (МКБ-10) -093.3 и рассматриваемое как неврологическое расстройство, сопряженное с дисфункцией иммунной системы.

На сегодняшний день преимущественно за рубежом существуют многочисленные научно-исследовательские институты и центры, деятельность которых направлена на изучение миалгического энцефаломиелита. На территории США действует более 10 таких исследовательских центров, создана Национальная ассоциация МЭ, призванная информировать пациентов и их лечащих врачей о последних достижениях в области борьбы с этим заболеванием. В администрации социального обеспечения Соединенных Штатов оказывается помощь больным миалгическим энцефаломиелитом в получении инвалидности и пособия по нетрудоспособности. Не отстают от США и Канада, Австралия, Новая Зеландия, Великобритания, Япония, в которых так же активно функционируют научные центры по изучению этого социально значимого заболевания.

К сожалению, в Российской Федерации на настоящий момент диагноз МЭ официально не принят, соответственно, нет и научно-клинических учреждений, занимающихся этой проблемой в приоритетном порядке, и как следствие существует крайне низкая осведомленность об этом диагнозе среди пациентов и медицинского персонала отечественных лечебных учреждений. Первыми в Росси

исследователями, поднявшими проблему изучения данного заболевания, были сотрудники НИИ Иммунологии (Арцимович Н.Г. и соавторы, 1994 г.). В НИИ Физико-химической медицины МЗ РФ (сейчас ФНКЦ ФХМ ФМБА России), а именно в лаборатории клинической иммунологии с 1994 г. и по настоящий момент ведется активная работа по изучению аспектов миалгического энцефаломиелита. О первых в России двух случая наблюдения МЭ было подробно доложено на заседании Московского научного общества терапевтов 18 апреля 1995 года (Пульмонология, 1995, №2). Следует заметить, что в последнее время МЭ начал все чаще привлекать к себе внимание российских ученых, о чем свидетельствует ряд работ в отечественной литературе, посвященных этой проблеме [2, 3, 4, 8, 18, 23], а это в свою очередь оставляет надежду на дальнейшее развитие нашей науки в данном направлении.

1.1.2 Эпидемиология

По данным большинства исследовательских групп частота встречаемости МЭ приблизительно одинакова в различных географических регионах и социально-демографических слоях, хотя точную распространенность установить весьма сложно, так как она колеблется в зависимости от методов диагностики заболевания и критериев включения пациентов в состав тех или иных социальных групп [9, 165, 175, 145, 109]. Этим заболеванием страдают преимущественно люди молодого и среднего возраста от 25 - 50 лет, имеющие активную жизненную позицию, ведущие здоровый образ жизни [182, 60]. Среди детей в возрасте от 12 до 15 лет случаи заболевания так же не являются редкими [73]. Женщины подвержены заболеванию МЭ примерно в 3 раза чаще в сравнении с мужчинами [39, 81]. Значимые различия в частоте обнаружения заболевания в зависимости от расовой принадлежности не выявлены, однако считается, что люди европейской расы болеют немного чаще [76].

Частота выявления данного заболевания в человеческой популяции колеблется в пределах от 0,4% до 3,7% [31]. Миалгическим энцефаломиелитом

страдают более чем 4 000 000 американцев [76, 47, 134]. В Британии каждые 4 человека на 1000 имеют этот диагноз [67], в Австралии 30 случаев выявления заболевания на 100 000 человек [131], в Нидерландах болеют 3,6% взрослого населения [101]. На территории Российской Федерации, к сожалению, не проводилось комплексных епидемиологических исследований с целью определения частоты выявления МЭ среди населения. По некоторым данным частота встречаемости этого заболевания среди медицинских работников, не имеющих хронических заболеваний, в Москве составляет 1,1% [15]. Анкетирование пациентов в стоматологических клиниках Москвы позволило определить высокую частоту встречаемости жалоб пациентов на хроническую усталость - 27,1% [6]. Примерно 4,5% пациентов обслуживающихся в поликлиниках Санкт-Петербурга имеют симптоматику, характерную для миалгического энцефаломиелита [29]. Конечно, такие скудные статистические данные не могут охарактеризовать епидемиологическую обстановку, связанную с МЭ, в России. Следует отметить, что по некоторым литературным данным была замечена тенденция на увеличение частоты встречаемости случаев данного заболевания среди взрослого населения и детей [40, 52, 55], при этом не стоит забывать, что многие случаи заболевания МЭ остаются не выявленными [175].

1.1.3 Патогенез

Несмотря на то, что патогенез миалгического энцефаломиелита не до-конца понятен, можно с полной уверенностью говорить о том, что это многофакториальное заболевание. Причины, способствующие развитию МЭ можно условно разделить на факторы окружающей среды и процессы, происходящие в организме самого больного, которые в своей совокупности определяют риск развития данного заболевания и тяжесть его течения в каждом конкретном случае.

Иммунная система. Ранее было замечено, что появлению симптоматики МЭ предшествуют гриппоподобные состояния, ассоциированные с вирусными

инфекциями, это обстоятельство послужило поводом для изучения дисфункции иммунной системы в контексте патогенеза данного заболевания. Несмотря на большое количество исследований, проведенных в данном направлении и выявивших многочисленные отклонения в показателях иммунитета у больных МЭ, полученные данные остаются неупорядоченными и весьма противоречивыми [46, 147]. На настоящий момент, очевидно, что иммунная система играет ключевую роль в патогенезе МЭ, однако, точная функция иммунного ответа при этом заболевании еще требует уточнения. Так, например, по некоторым данным у больных миалгическим энцефаломиелитом наблюдается увеличение числа В-лимфоцитов, экспрессирующих CD20 и CD21 [115], снижение числа незрелых клеток В-клеточного звена и увеличение количества В-лимфоцитов памяти [46], в то время как другие исследования сообщают об отсутствии различий в количестве В-клеток у пациетов с МЭ и здоровых доноров [167]. Также у больных МЭ по данным ряда работ было обнаружено увеличение числа CD8+/HLA-DR+ и CD8+/CD38+ Т-лимфоцитов [167, 115, 46, 178], в то время как, в других исследования при сравнении лимфоцитарных маркеров, не было выявлено различий в количестве нативных и зрелых форм Т-клеток [170, 45]. Широко задокументированы случаи дисфункции ЫК-клеток при МЭ [193]. Показано, что количество ЫК-клеток у больных может быть увеличенным [186], сниженным [50] или не измененным [46] по сравнению со здоровыми донорами. Однако, все исследователи отмечают недостаточность клеточного иммунитета у таких пациентов, которая выражается в уменьшении цитотоксической активности ЫК-клеток, даже в тех случаях, когда их количество резко увеличено по сравнению с нормой. Такая функциональная супрессия опосредована преимущественно снижением внутриклеточного содержания и синтеза перфоринов и гранзимов в ЫК-клетках [46]. В ходе развития заболевания наблюдается не только снижение активности натуральных киллеров, но и снижение антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Уменьшение функциональной активности ЫК-клеток может происходить по причине смещения в их популяции, которое

приводит к увеличению количества менее активных, незрелых клеток, а также ввиду снижения уровней цитокинов, модулирующих их активность, и присутствия некоторых ингибирующих факторов [46, 127, 76].

Патологические изменения в организме больных миалгическим энцефаломиелитом отражаются и на их цитокиновом профиле. Было показано значительное увеличение в уровне ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-12, ФНО-а при снижении продукции ИФН-у [169, 46]. При этом продукция ИФН-у КК-клетками увеличивалась, по-видимому, в качестве компенсаторного механизма в ответ на их цитотоксическую дисфункцию [46]. Данные изменения в продукции цитокинов могут свидетельствовать о сдвиге иммунитета в сторону гуморального иммунного ответа с активацией Т-хелперов второго типа [173]. Экспрессия мРНК TGF-P1 снижается у пациентов с МЭ [187]. ТОБ-р1 является противовоспалительным цитокином и снижение транскрипции этого белка может способствовать развитию воспаления, что также согласуется с предположением о наличии инфекционного процесса у данной группы пациентов. Кроме того, у таких пациентов обнаружено увеличенное количество нейтрофилов, погибающих апоптотическим путем, что представляет собой дополнительное свидетельство в пользу теории о длительном наличии в их организме инфекции [111].

Дисфункция гуморального иммунитета у больных МЭ также выражается в понижении у них уровня циркулирующих иммуноглобулинов класса О. Было обнаружено значительное снижение 1§О1, 1§О2, 1§О3 и 1§О4 [163, 148, 117, 129]. Такой дефицит иммуноглобулинов представляет собой недостаточность противовирусной защиты и, вероятно, вносит свой вклад в патогенез заболевания.

Все вышеперечисленные факты говорят о том, что у пациентов, страдающих от миалгического энцефаломиелтиа, наблюдается активация и истощение иммунной системы, которые могут быть вызваны длительным хроническим инфекционным процессом в их организме.

Эндокринная система. Морфологическая и функциональная целостность надпочечников контролируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) гипофиза и гипоталамусом. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников представляют собой единую систему, играющую чрезвычайно важную роль в поддержании гомеостаза и устойчивости организма к повреждениям, вызываемым стрессорными воздействиями внешней среды. Нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (ГГНС) могут участвовать в патогенезе миалгического энцефаломиелтиа [68]. В ранних исследованиях было показано, что уровень кортизола у пациентов с МЭ снижается, при этом, предполагается, что у таких больных первоначальный стресс приводит к длительной гиперактивации ГГНС, что в последствии влечет за собой нечувствительность к факторам физического и психологического стресса [158]. Представляется маловероятным, что пониженные уровни кортизола, наблюдаемые у больных МЭ, обусловлены патологическими изменениями в путях его метаболизма [107]. По одной из существующих гипотез к снижению продукции кортизола приводит образование антител к АКТГ, который является положительным стимулом для секреции кортизола надпочечниками, а образование таких антител может быть следствием перенесенной или хронической инфекции [191].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Огурцов Даниил Павлович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров А. Е., Шостакович-Корецкая Л. Р. ННУ-6-инфекция у детей. Журнал "Здоровье ребенка". 2007, №3(5), с. 70-80.

2. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С. Синдром хронической усталости.-М.: Научный мир, 2002. - 220 с.

3. Арцимович Н.Г., Корпев А.В., Иванова Е.М., Пинегин Б.М., Мыскалец О.В., Оприщенко М.А. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции. Иммунология. 1994, Т.6, с.10-13.

4. Арцимович Н.Г., Корпев А.В., Иванова Е.М., Чугунов А.В, Мыскалец О.В., Оприщенко М.А. Подходы к иммунодиагностике и лечению: синдрома хронической усталости и нейроиммунных расстройств. Иммунология. 1994, №6, с.42-45.

5. Белова Е. Г., Кускова Т. К.. Герпесвирусы 6, 7, 8-го типов. Научно-практический журнал "Лечащий Врач", 2006.

6. Богаевская О.Ю. Распространенность синдрома хронической усталости у стоматологических пациентов. Современные наукоемкие технологии. 2009; 12: 21 -22.

7. Вермель А.Е. Синдром хронической усталости. Клиническая медицина. 1999, 7: 11-15.

8. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В. Синдром хронической усталости. Неврологический журнал, 2003.- Т.8, с. 52-55.

9. Гороховская Г.Н., Петина М.М. Синдром хронической усталости: состояние проблемы. Врач. 2009,1: 4-8.

10. Дулатова Н.Х., Жоголев К.Х., Цыган В.Н. Клинико-иммунологическая характеристика СХУ и иммунной дисфункции. Вирусные инфекции на пороге 21 века: эпидемиология и профилактика. СПб., 1999, с. 130-131.

11. Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А., Масихи К. Н., Манухин И. Б., Тыщенко Е. А., Кундохова М. С. Современные взгляды на герпетическую инфекцию. Журнал "Проблемы репродукции". 2009, 25-35.

12. Жарова М. А. Особенности иммунитета у больных вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией при различной степени вирусной репликации. Автореферат диссертации, на соискание ученой степени кандидата биологических наук, 2003.

13. Иммунология: учебник. А.А. Ярилин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.

14. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. /Под редакцией С.С. Афанасьева и соавторов - Москва: "Триада-Х", 2005. - 767 с.

15. Комаров С.Г. Синдром хронической усталости (распространенность и организация медицинской помощи). Дисс. канд. мед. наук. -М.: 2007, 148 с.

16. Львов Н.Д., Мельниченко А.В. Вирусы герпеса человека 6,7 и 8-го типов - новые патогены семейства Herpesviridae. Вопросы вирусологии. 1999, 44(3): 26-29.

17. Малашенкова И.К, Гурская О.Г., Праслова Е.И., Зуйков И.А., Дидковский Н.А. Уровень ряда провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных синдромом хронической усталости и иммунной дисфункции, ассоциированным с герпес-вирусной инфекцией. Российский аллергологический журнал. 2011, 4(1): 214-216.

18. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости. РМЖ. 1997, 5(12): 756-762.

19. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. International Journal of Immunorehabilitation. 2000, 2(1): 102-110.

20. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш., Жарова М.А., Литвиненко Е.Н., Щепеткова И.Н., Чистова Л.И., Пичужкина О.В., Гусева Т.С., Першина О.В. Клинические формы хронической Эпштейна—^Барр-вирусной инфекции: Вопросы диагностики и лечения. Леч врач, 2009; 9: 50— 59.

21. Малашенкова И.К., Огурцов Д.П., Гурская О.Г, Шипулина О.Ю., Домонова Э.А., Сильвейстрова О.Ю., Сарсания Ж.Ш., Компанеец И.А., Дидковский Н.А. Уровень репликации лимфотропных герпетических вирусов (EBV, HHV-6, и HHV-7) у больных миалгическимэнцефаломиелитом. Российский аллергологический журнал, 2014, №3, приложение 2, с.61-62.

22. Малашенкова И.К., Огурцов Д.П., Гурская О.Г., Жарова М.А., Сарсания Ж.Ш., Хайлов Н.А., Казанова Г.В., Крынский С.А., Домонова Э.А., Сильвейстрова О.Ю., Дидковский Н.А. Герпетические вирусы: частота выявления и вирусная нагрузка в различных биологических материалах. Аллергология и иммунология, 2014; 15 (3): 197.

23. Нестерова И.В., Балмасова И.П., Козлов В.А., Малова Е.С., Сепиашвили Р.И. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции у лиц с рецидивирующими вирусными инфекциями: клинико-иммунологические черты и особенности серотонинергической регуляции. Цитокины и воспаление. 2006, 5(2): 3-14.

24. Носик Н. Н., Стаханова В. М. Лабораторная диагностика вирусных инфекций. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000; 70-78.

25. Прокопенко В.Д. Особенности лабораторной диагностики и клинического течения основных форм вторичной иммунологической недостаточности. Дисс. докт. мед.наук. М.: 1997, 164 с.

26. Ратстейн Р., Старр C. (2006). Инфекции, вызываемые герпесвирусами. Инфосеть "Здоровье Евразии".

27. Серебряная Н.Б., Егорова В.Н. Новые подходы к терапии герпесвирусной инфекции: пособие для врачей. СПб.: Новая альтернативная полиграфия, 2007. - 28 с.

28. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостина и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Дисс. канд. мед. наук. М.: 1996, 166 с.

29. Цыган В.Н. и др., Синдром хронической усталости: диагностика, лечение. Под редакцией Ю.В. Лобзина.- СПб.: СпецЛит. 2005.-79 с.

30. Ablashi D. V., Balachandran N., Josephs S. F., Hung C. L., Krueger G. R., Kramarsky B., Salahuddin S. Z., Gallo R. C. Genomic polymorphism, growth properties, and immunologic variations in human herpesvirus-6 isolates. Journal "Virology". 1991, 545-552.

31. Afari N., Buchwald D. Chronic fatigue syndrome: a review. Am J Psychiatry. 2003; 160 (2): 221-36.

32. Amon W., Farrell. Reactivation of Epstein-Barr virus from latency. Reviews in Medical Virology. 2004, 15 (3): 149-56.

33. Aoki T., Miyakoshi H., Usuda Y. Low NK syndrome and its relationship to chronic fatigue syndrome. Clinical Immunology and Immunopathology. 1993; 69(3): 253-65.

34. Arashima Y., Kato K., Komiya T., Kumasaka K., Matsukawa Y., Murakami M., et al. Improvement of chronic nonspecific symptoms by long-term minocycline treatment in Japanese patients with Coxiella burnetii infection considered to have post-Q fever fatigue syndrome. Intern Med. 2004, 43(1): 4954.

35. Ayres J.G., Wildman M., Groves J., Ment J., Smith E.G., Beattie J.M. Long-term follow-up of patients from the 1989 Q fever outbreak: no evidence of excess cardiac disease in those with fatigue. QJM. 2002, 95(8): 539-546.

36. Barton K., Muthusamy N., Chanyangam M. et al (1996). Defective thymocyte proliferation and IL-2 production in transgenic mice expressing a dominant-negative form of CREB. Nature 379:81-85.

37. Bauer D., Tampe R. Herpes viral proteins blocking the transporter associated with antigen processing TAP - from genes to function and structure. Curr Top Microbiol Immunol. 2002, V.269, p. 87-99.

38. Behan W.M., More I.L., Behan P.O. Mitochondrial abnormalities in the postviral fatigue syndrome. Acta Neuropathol 1991: 83: 61-5.

39. Bell D.S., Bell K.M., Cheney P.R. Primary juvenile fibromyalgia syndrome and chronic fatigue syndrome in adolescents. Clin Infect Dis. 1994; 18 Suppl 1: S21-3.

40. Bell K.M., Cookfair D., Bell D.S., et al. Risk factors associated with chronic fatigue syndrome in a cluster of pediatric cases. Rev Infect Dis. 1991; 13 Suppl 1:S32-8.

41. Berneman Z.N., Gallo R.C., Ablashi D.V., Frenkel N., Katsafanas G., Kramarsky B., Brus I. (1992). Human herpesvirus 7 (HHV-7) strain JI: independent confirmation of HHV-7 (letter). J Infect Dis 166:690-691.

42. Bested A.C., Saunders P.R., Logan A.C. Chronic fatigue syndrome: neurological findings may be related to blood-brain barrier permeability. Med Hypotheses. 2001, 57(2): 231-237.

43. Blomstrand E., Celsing F., Newsholme E.A. Changes in plasma concentrations of aromatic and branched-chain amino acids during sustained exercise in man and their possible role in fatigue. Acta Physiol Scand. 1988, 133(1) 115-121.

44. Bothwell M. NGF, BDNF, NT3, and NT4. Handb Exp Pharmacol. 2014; 220: 3-15.

45. Brenu E.W., Broadley S., Nguyen T., Johnston S., Ramos S., Staines D., Marshall-Gradisnik S. A Preliminary Comparative Assessment of the Role of

CD8+ T Cells in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis. J Immunol Res. 2016; 2016: 9064529.

46. Brenu E.W., Huth T.K., Hardcastle S.L., Fuller K., Kaur M., Johnston S., Ramos S.B., Staines D.R., Marshall-Gradisnik S.M. Role of adaptive and innate immune cells in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. Int Immunol. 2014, 26(4):233-42.

47. Broderick G., Fuite J., Kreitz A., Vernon S.D., Klimas N., Fletcher M.A. A formal analysis of cytokine networks in chronic fatigue syndrome. Bruin Behav lnumm. 2010; 24:1209-17.

48. Brooks J.C., Roberts N., Whitehouse G., Majeed T. Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hippocampus in chronic fatigue syndrome. Br J Radiol. 2000, 73(875): 1206-1208.

49. Buchwald D., Cheney P., Peterson D., et al. "A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus type 6 infection." Ann Intern Med 1992; 116 (2): 103-13.

50. Caligiuri M., Murray C., Buchwald D., Levine H., Cheney P., Peterson D., et al. Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. J Immunol. 1987, 139(10) 3306-3313.

51. Cameron B., Flamand L., Juwana H., Middeldorp J., Naing Z., Rawlinson W., Ablashi D., Lloyd A. Serological and virological investigation of the role of the herpesviruses EBV, CMV and HHV-6 in post-infective fatigue syndrome. J Med Virol. 2010, 82(10):1684-8.

52. Carins R., Hotopf M. A systematic review describing the prognosis of chronic fatique syndrome. Occup. Med. 2005; 55:20-31.

53. Carruthers B.M., Jain A.K., De Meirleir K.L. et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: clinical working case definition, diagnostic and treatment protocols. J. Chronic Fatigue Syndr. 2003; 11: 7-116.

54. Carruthers B.M., M. I. van de Sande, K. L. De Meirleir, N. G. Klimas, G. Broderick, T. Mitchell, D. Staines, A. C. P. Powles, N. Speight, R. Vallings, L.

Bateman, B. Baumgarten-Austrheim, D. S. Bell, N. Carlo-Stella, J. Chia, A. Darragh, D. Jo, D. Lewis, A. R. Light, S. Marshall-Gradisbik, I. Mena, J. A. Mikovits, K. Miwa, M. Murovska, M. L. Pall and S. Stevens. Myalgic encephalomyelitis: International Consensus Criteria. 2011, Volume 270, Issue 4, pages 327-338.

55. Carter B.D., Edwards J.F., Kronenberger W.G., et al. Case control study of chronic fatigue in pediatric patients. Pediatrics. 1995; 95(2): 179-86.

56. Caruso A., Rotola A., Comar M., Favilli F., Galvan M., Tosetti M., Campello C., Caselli E., Alessandri G., Grassi M., Garrafa E., Cassai E., Di Luca D. HHV-6 infects human aortic and heart microvascular endothelial cells, increasing their ability to secrete proinflammatory chemokines. J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 67. — P. 528-533.

57. Caselli E., Luca D. Molecular biology and clinical associations of Roseoloviruses human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7. New Microbiologica. —2007. — Vol. 30. — P. 173-187.

58. Chapenko S., Krumina A., Kozireva S., Nora Z., Sultanova A., Viksna L., Murovska M. Activation of human herpesviruses 6 and 7 in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Virol. 2006 Dec; 37 Suppl 1:S47-51.

59. Chapenko S., Krumina A., Logina I., Rasa S., Chistjakovs M., Sultanova A., Viksna L., Murovska M. Association of active human herpesvirus-6, -7 and parvovirus b19 infection with clinical outcomes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. Adv Virol. 2012, 2012: 205085.

60. Chatterjee T. Chronic fatigue syndrome or myalgic encephalomyelitis in children and adolescents. J Indian Med Assoc. 2003; 101(9): 544, 547.

61. Chaudhuri A., Condon B.R., Gow J.W., Brennan D., Hadley D.M. Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in chronic fatigue syndrome. Neuroreport. 2003, 14(2): 225-228.

62. Chen R., Liang F.X., Moriya J. et al. Chronic fatigue syndrome and the central nervous system. J Int Med Res. 2008; 36:867-74.

63. Chia J.K. The role of enterovirus in chronic fatigue syndrome. J Clin Pathol. 2005, 58(11): 1126-1132.

64. Chia J.K., Chia A. Diverse etiologies for chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 2003, 36(5): 671-672.

65. Chronic Fatigue Syndrome Basic Facts. Centers for Disease Control and Prevention. May 9, 2006. Retrieved 2008-02-07.

66. Chronic Fatigue Syndrome, accessed. 2014. www.patient.co.uk/doctor/chronic-fatigue-syndrome.

67. Chronic fatigue syndrome/Myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy) diagnosis and management; NICE Clinical Guideline (August 2007).

68. Cleare A.J. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2004, 15(2): 55-59.

69. Cleare A.J., Messa C., Rabiner E.A., Grasby P.M. Brain 5-HT1A receptor binding in chronic fatigue syndrome measured using positron emission tomography and [11C]WAY-100635. Biol Psychiatry. 2005, 57(3): 239-246.

70. Cohen S., Tyrrell D.A., Smith A.P. Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med. 1991, 325(9): 606-612.

71. Cook D.B., Lange G., DeLuca J., Natdson B.H. Relationship of brain MRI abnormalities and physical functional status in chronic fatigue syndrome. Int J Neurosci. 2001; 107:1-6.

72. Cope H., David A., Pelosi A., Mann A. Predictors of chronic "postviral" fatigue. Lancet. 1994; 344 (8926): 864-8.

73. Crawley E. The epidemiology of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalitis in children. Arch Dis Child. 2014, 99(2): 171-4.

74. De Bolle L., Naesens L., De Clercq E. (2005). Update on Human Herpesvirus 6 Biology, Clinical Features, and Therapy. Open access journal "Clinical Microbiology reviews", 217-245.

75. Demitrack M.A., Engleberg N.C. Chronic fatigue syndrome. Curr Ther Endocrinol Metab. 1997; 6: 152-60.

76. Devanur L.D., Kerr J.R., Chronic fatigue syndrome, Journal of Clinical Virology 2006; 37 (3): 139-50.

77. Dewhurst S., Dollard S. C., Pellett P. E., Dambaugh T. R. Identification of a lytic-phase origin of DNA replication in human herpesvirus 6B strain Z29. Journal of virology. 1993, 7680-7683.

78. Dewhurst S., McIntyre K., Schnabel K., Hall C. B. Human herpesvirus 6 (HHV-6) variant B accounts for the majority of symptomatic primary HHV-6 infections in a population of U.S. infants. Journal of clinical microbiology. 1993, 416-418.

79. Di Luca D., Zorzenon M., Mirandola P., Colle R., Botta G.A., Cassai E. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7 in chronic fatigue syndrome. J Clin Microbiol. 1995. 33(6):1660-61.

80. Donald Acheson, Anonymous "A new clinical entity?" Lancet. 1956. (6926): 789-90.

81. Elena Garralda M., Chalder T. Practitioner review: chronic fatigue syndrome in childhood. J Child Psychol Psychiatry. 2005; 46(11): 1143-51.

82. Epstein M. A., Achong B. G., Barr Y. M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma. Lancet — 1964. — Vol. 1, no. 7335. — P. 702-703.

83. Fletcher M.A., Zeng X.R., Barnes Z., Levis S., Klimas N.G. Plasma cytokines in women with chronic fatigue syndrome. J. Transl Med. 2009, 7:96.

84. Fletcher M.A., Zeng X.R., Maher K. et al. Biomarkers in chronic fatigue syndrome: evaluation of natural killer cell function and dipeptidyl peptidase IV. PLoSONE. 2010; 5: e 10817.

85. Fremont M., Metzger K., Rady H., Hulstaert J., De Meirleir K. Detection of herpesviruses and parvovirus B19 in gastric and intestinal mucosa of chronic fatigue syndrome patients. In Vivo. 2009, 23(2): 209-13.

86. Frenkel N., Schirmer E., Wyatt L., Katsafanas G., Roffman E., Danovich R.M., June C.H. Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1990. — Vol. 87. —P. 748-752.

87. Fukuda K., Straus S.E., Hickie I. et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. International Chronic Fatigue Syndrome Study Group. Ann Intern Med. 1994; 121(12): 953-9.

88. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1998, 105(3A): 35-42.

89. Glaser R., Padgett D.A., Litsky M.L. et al. Stress-associated changes in the steady-state expression of latent Epstein-Barr virus: implication for chronic fatigue syndrome and cancer. Brain Behav.Immun. 2005; 19: 91-1031, 4, 42, 60.

90. Gomples U. A., Macaulay H. A. (1995). Characterization of human telomeric repeat sequences from human herpesvirus 6 and relationship to replication. Journal of general virology, 451-458.

91. Gonelli A., Mirandola P., Grill V., Secchiero P., Zauli G. Human herpesvirus 7 infection impairs the survival/differentiation of megakaryocyte cells. Haematologica.— 2002. — Vol. 87. — P. 1223-1225.

92. Gratama J.W., Oosterveer M.A., Zwaan F.E., Lepoutre J., Klein G., Ernberg I. (1988). Eradication of Epstein-Barr virus by allogeneic bone marrow transplantation: implications for sites of viral latency. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (22): 8693-6.

93. Grinde B. Is chronic fatigue syndrome caused by a rare brain infection of a common, normally benign virus? Med. Hypotheses. 2008; 71(2): 270-274.

94. Guidotti L.G. and Chisari F.V. Nonocytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu. Rev. Immunol. 2001, V. 19, p. 65-91.

95. Guzman-Marin R., Ying Z., Suntsova N. et al. Suppression of hippocampal plasticity-related gene expression by sleep deprivation in rats. JPhysiol 2006; 575:807 - 819.

96. Hadinoto V., Shapiro M., Sun C., Thorley-Lawson D. The dynamics of EBV shedding implicate a central role for epithelial cells in amplifying viral output. PLos Pathogens. 2009;5:1-15.

97. Hashimoto N. History of chronic fatigue syndrome. Nihon Rinsho. 2007; 65(6): 975-82.

98. Hickie I., Davenport T., Wakefield D. et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 16 2006; 333(7568): 575.

99. Hollingsworth K.G., Jones D.E., Taylor R., Blamire A.M., Newton J.L. Impaired cardiovascular response to standing in chronic fatigue syndrome. Eur J Clin Invest. 20l0; 40:608-15.

100. Holmes G.P., Kaplan J.E., Gantz N.M., Komaroff A.L., Schonberger L.B., Straus S.E., et al. Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med, 108 (3) (1988), pp. 387-389.

101. Huibers M.J., Kant I.J., Swaen G.M., Kasl S.V. Prevalence of chronic fatigue syndrome-like caseness in the working population: results from the Maastricht cohort study. Occup Environ Med. 2004; 61(5): 464-6.

102. Huynh G. and Rong L. Modeling the dynamics of virus shedding into the saliva of Epstein-Barr virus positive individuals. J Theor Biol. 2012 Oct 7; 310: 105-114.

103. Ihira M., Yoshikawa T., Ohashi M., Enomono Y., Akimoto S., Suga S., Saji H., Nishiyama Y., Asano Y. Variation of human herpesvirus 7 shedding in saliva. J. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 188. — P. 1352-1354.

104. Jason L.A., Choi M. Dimensions and assessment of fatigue. In: Watanabe Y., Evengard B., Natelson B.H., Jason L.A., Kuratsune H., eds. Fatigue Science Human Health. Tokyo: Springer. 2008; 1-16.

105. Jason L.A., Najar N., Porter N., Reh C. Evaluating the Centers for Disease Control's empirical chronic fatigue syndrome case definition. J Disabil Pol Studies. 2009; 20: 91-100.

106. Jason L.A., Torres-Harding S.R., Jurgens A., Helgerson J. Comparing the Fukuda et al. Criteria and the Canadian case definition for chronic fatigue syndrome. J. Chronic Fatigue Syndr. 2004; 12: 37-52.

107. Jerjes W.K., Peters T.J., Taylor N.F., Wood P.J., Wessely S., Cleare A.J. Diurnal excretion of urinary cortisol, cortisone, and cortisol metabolites in chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2006, 60(2): 145-153.

108. Johnson S.K., DeLuca J., Natelson B.H. Chronic fatigue syndrome: reviewing the research findings. Ann Behav Med. 1999; 21(3): 258-71.

109. Johnston S., Brenu E.W., Staines D.R., Marshall-Gradisnik S. The adoption of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis case definitions to assess prevalence: a systematic review. Ann Epidemiol. 2013, 23(6):371-6.

110. Katsafanas G.C.; Schirmer E.C.; Wyatt L.S.; Frenkel N. In vitro activation of human herpesviruses 6 and 7 from latency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996; 93(18): 9788-92.

111. Kennedy G., Spence V., Underwood C., Belch J.J. Increased neutrophil apoptosis in chronic fatigue syndrome. J Clin Pathol. 2004, 57(8): 891-893.

112. Kerr J.R., Bracewell J., Laing I., Mattey D.L., Bernstein R.M., Bruce I.N., et al. Chronic fatigue syndrome and arthralgia following parvovirus B19 infection. J Rheumatol. 2002, 29(3): 595-602.

113. Kerr J.R., Modrow S. Human and primate erythrovirus infections and associated disease. J.R. Kerr, S.F. Cotmore, M.E. Bloom, R.M. Linden, C.R. Parrish (Eds.), Parvoviruses, Edward Arnold, London (2006), pp. 385-416.

114. Kerschensteiner M., Gallmeier E., Behrens L. et al. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation? J Exp Med. 1999; 189:865-870.

115. Klimas N.G., Salvato F.R., Morgan R., Fletcher M.A. Immunologic abnormalities in chronic fatigue syndrome. J. Clin. Microbiol. 1990; 28(6): 1403-1410.

116. Klussmann J.P., Krueger E., Sloots T., Berneman Z., Arnold G., Krueger G.R. Ultrastructural study of human herpesvirus-7 replication in tissue culture. Virchows Arch. 1997; 430(5):417-426.

117. Komaroff A.L., Geiger A.M., Wormsely S. IgG subclass deficiencies in chronic fatigue syndrome. Lancet. 1988, 1(8579): 1288-1289.

118. Kondo K. Chronic fatigue syndrome and herpesvirus reactivation. Nihon Rinsho. 2007; 65(6): 1043-8.

119. Krug L.T., Inoue N., Pellett P.E. Sequence requirements for interaction of human herpesvirus 7 origin binding protein with the origin of lytic replication. J. Virol. 2001, 75: 3925-3936.

120. Lakhan S.E., Kirchgessner A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutr Metab (Lond) 2010; 7:79.

121. Lange F.P., Kalkman J.S., Bleijenberg G., Hagoort P., van der Meer J.W., Toni I. Gray matter volume reduction in the chronic fatigue syndrome. Neuroimage. 2005, 26(3): 777-781.

122. Lange F.P., Kalkman J.S., Bleijenberg G., Hagoort P., van der Werf S.P., van der Meer J.W., et al. Neural correlates of the chronic fatigue syndrome—an fMRI study. Brain. 2004, 127(9): 1948-1957.

123. Lange G., DeLuca J., Maldjian J.A., Lee H., Tiersky L.A., Natelson B.H. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. J Neurol Sci. 1999, 171(1): 3-7.

124. Lazarevic V., Whiteson K., Ga a N., Gizard Y., Hernandez D., Farinelli L., Oster s M., Fran ois P., Schrenzel J. Analysis of the salivary microbiome using culture-independent techniques // J. Clin. Bioinform. 2012, 2: 4.

125. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R.G., Dworkin H.J., Zervos M., Chang C.H., et al. A 6-month trial of valacyclovir in the Epstein-Barr virus subset of

chronic fatigue syndrome: improvement in left ventricular function. Drugs Today (Barc). 2002, 38(8): 549-561.

126. Lerner A.M., Beqaj S.H., Deeter R.G., Fitzgerald J.T. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. In Vivo 2004; 18:101-106.

127. Levine P.H., Whiteside T.L., Friberg D., Bryant J., Colclough G., Herberman R.B. Dysfunction of natural killer activity in a family with chronic fatigue syndrome. Clin Immunol Immunopathol. 1998, 88(1): 96-104.

128. Lewis D.H., Mayberg H.S., Fischer M.E., Goldberg J., Ashton S., Graham M.M., et al. Monozygotic twins discordant for chronic fatigue syndrome: regional cerebral blood flow SPECT. Radiology. 2001, 219(3): 766-773.

129. Linde A., Hammarstrom L., Smith C.I. IgG subclass deficiency and chronic fatigue syndrome. Lancet. 1988, 1(8590): 885-886.

130. Linker R.A., Lee D.H., Demir S., Wiese S., Kruse N., Siglienti I., Gerhardt E., Neumann H., Sendtner M., Lühder F., Gold R. Functional role of brain-derived neurotrophic factor in neuroprotective autoimmunity: therapeutic implications in a model of multiple sclerosis. Brain. 2010 Aug;133(Pt 8):2248-63.

131. Lloyd A.R., Hickie I., Boughton C.R., Spencer O., Wakefield D. Prevalence of chronic fatigue syndrome in an Australian population. Med J. 1990, 153(9), p. 522-528.

132. Lockey T.D., Zhan X., Surman S., Sample C.E., Hurwitz J.L. (2008). "Epstein-Barr virus vaccine development: a lytic and latent protein cocktail". Front. Biosci. 13 (13): 5916-27.

133. Loebel M., Strohschein K., Giannini C., Koelsch U., Bauer S., Doebis C., Thomas S., Unterwalder N., von Baehr V., Reinke P., Knops M., Hanitsch L.G., Meisel C., Volk H.D., Scheibenbogen C. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2014, 9(1): 85387.

134. Lorusso L., Mikhaylova S.V., Capelli E., Ferrari D., Ngonga G.K., Ricevuti G. Immunological aspects of chronic fatigue syndrome. Autoimmun Rev. 2008, 8(4): 287-91.

135. Lusso P., Secchiero P., Crowley R.W., Garzino-Demo A., Berneman Z.N., Gallo R.C. CD4 is a critical component of the receptor for human herpesvirus 7: interference with human immunodeficiency virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91: 3872-3876.

136. Lyall M., Peakman M., Wessely S. A systematic review and critical evaluation of the immunology of chronic fatigue syndrome. Psychosom Res. 2003; 55(2): 79-90.

137. MacHale S.M., Lawrie S.M., Cavanagh J.T., Glabus M.F., Murray C.L., Goodwin G.M., et al. Cerebral perfusion in chronic fatigue syndrome and depression. Br J Psychiatry. 2000, 176: 550-556.

138. Maoz D., Shoenfeld Y. Chronic fatigue syndrome. Harefuah. 2006; 145(4): 272-5, 318-319.

139. Masuda A., Nozoe S.I., Matsuyama T., Tanaka H. Psychobehavioral and immunological characteristics of adult people with chronic fatigue and patients with chronic fatigue syndrome. Psychosom Med. 1994; 56(6): 512-8.

140. Megaw A.G., Rapaport D., Avidor B., Frenkel N., Davison A.J. The DNA sequence of the RK strain of human herpesvirus 7 // Virology. 1998, 244: 119132.

141. Mihaylova I., DeRuyter M., Rummens J.L., Busmans E., Maes M. Decreased expression of CD69 in chronic fatigue syndrome in relation to inflammatory markers: evidence for a severe disorder in the early activation of T lymphocytes and natural killer cells. Neuro Endocrinol Lett. 2007; 28:477-83.

142. Mirandola P., Sponzilli I., Solenghi E., Micheloni C., Rinaldi L., Gobbi G., Vitale M. Down-regulation of human leukocyte antigen class I and II and beta 2-microglobulin expression in human herpesvirus-7-infected cells. J. Infect. Dis. 2006, 193: 917-926.

143. Moalem G., Gdalyahu A., Shani Y., Otten U., Lazarovici P., Cohen I.R., Schwartz M. Production of neurotrophins by activated T cells: implications for neuroprotective autoimmunity. J Autoimmun. 2000;15(3):331-45.

144. Myhill S., Booth N.E., McLaren-Howard J. Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. IntnJ Clin Exp Med. 2009; 2:1-16.

145. Nacul L.C., Lacerda E.M., Pheby D., et al. Prevalence of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) in three regions of England: a repeated cross-sectional study in primary care. BMC Med. 2011, 28;9:91.

146. Naheed A. Understanding Chronic Fatigue Syndrome - An Introduction for Patients and Caregivers. Rowman & Littlefield. 2015, 14.

147. Natelson B.H., Haghighi M.H., Ponzio N.M. Evidence for the presence of immune dysfunction in chronic fatigue syndrome. Clin Diagn Lab Immunol. 2002, pp. 747-752.

148. Natelson B.H., LaManca J.J., Denny T.N., Vladutiu A., Oleske J., Hill N., et al. Immunologic parameters in chronic fatigue syndrome, major depression, and multiple sclerosis. Am J Med. 1998. 105(3A): 43-49.

149. Neumann H., Misgeld T., Matsumuro K., Wekerle H. Neurotrophins inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: involvement of the p75 neurotrophin receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 12;95(10):5779-84.

150. Nicholas J. Determination and analysis of the complete nucleotide sequence of human herpesvirus. J. Virol. 1996, 9(70): 5975-5989.

151. Nisenbaum R., Barrett D.H., Reyes M. et al. Deployment stressors and a chronic multisymptom illness among Gulf War veterans. J. Nerv. Ment. Dis. 2000; 154(5): 406-9.

152. Oakes B., Hoagland-Henefield M., Komaroff A.L., Erickson J.L, Huber B.T. Human endogenous retrovirus-K18 superantigen expression and human herpesvirus-6 and human herpesvirus-7 viral loads in chronic fatigue patients. Clin Infect Dis. 2013, 56(10): 1394-400.

153. Odumade O.A., Hogquist K.A., Balfour H.H. Progress and Problems in Understanding and Managing Primary Epstein-Barr Virus Infections. American Society for Microbiology. 2011; 24 (1): 193-209.

154. Ogembo J.G., Kannan L., Ghiran I., Nicholson-Weller A., Finberg R.W., Tsokos G.C., Fingeroth J.D. Human complement receptor type 1/CD35 is an Epstein-Barr Virus receptor. Cell Rep. 2013; 3(2): 371-385.

155. Patrick D., Miller R., Steiner T., Gardy J., Parker S., Tang P. Brain-derived neurotrophic factor concentration may not be depressed in chronic fatigue syndrome. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior. 2015, p. 122-125.

156. Peckerman A., LaManca J.J., Dahl K.A., Chemitiganti R., Qureishi B., Natelson В.Н. Abnormal impedance cardiography predicts symptom severity in Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. 2003; 326: 55-60.

157. Pieczenik S.R., Neustadt J. Mitochondrial dysfunction and molecular pathways of disease. Exp Mol Pathol. 2007; 83: 84-92.

158. Poteliakhoff A. Adrenocortical activity and some clinical findings in acute and chronic fatigue. J Psychosom Res. 1981, 25(2): 91-95.

159. Puri B.K. The use of eicosapentaenoic acid in the treatment of chronic fatigue syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004, 70(4): 399401.

160. Puri B.K., Counsell S.J., Zaman R., Main J., Collins A.G., Hajnal J.V., et al. Relative increase in choline in the occipital cortex in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand. 2002, 106(2): 224-226.

161. Puri B.K., Holmes J., Hamilton G. Eicosapentaenoic acid-rich essential fatty acid supplementation in chronic fatigue syndrome associated with symptom remission and structural brain changes. Int J Clin Pract. 2004, 58(3): 297-299.

162. Ramsay M.A. "Postviral Fatigue Syndrome. The saga of Royal Free disease". 1986, London.

163. Read R., Spickett G., Harvey J., Edwards A.J., Larson H.E. IgG1 subclass deficiency in patients with chronic fatigue syndrome. Lancet. 1988, 1(8579): 241242.

164. Reeves W.C., Wagner D., Nisenbaum R. et al. Chronic fatigue syndrome -a clinically empirical approach to its definition and study. BMC Med. 2005; 3: 19.

165. Richman J.A., Flaherty J.A., Rospenda K.M. Chronic fatigue syndrome: have flawed assumptions been derived from treatment-based studies. Am. J. Public Health. 1994, 84(2): 282-284.

166. Robertson E, editor. Epstein-Barr virus. 1st edition Vol. 1. Caister Academic Press; Norfolk, England: 2005.

167. Robertson M.J., Schacterle R.S., Mackin G.A., Wilson S.N., Bloomingdale K.L., Ritz J., et al. Lymphocyte subset differences in patients with chronic fatigue syndrome, multiple sclerosis and major depression. Clin Exp Immunol. 2005, 141: 326-332.

168. Roizman B., Pellett P.E. The family Herpesviridae: A brief introduction. In: Knipe DM and Howley PM., editor. Fields Virology. Fourth. Vol. 71. Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 2381-2397.

169. Russell L., Broderick G., Taylor R., Fernandes H., Harvey J., Barnes Z., Smylie A., Collado F., Balbin E.G., Katz B.Z., Klimas N.G., Fletcher M.A. Illness progression in chronic fatigue syndrome: a shifting immune baseline. BMC Immunol. 2016; 17(1): 3.

170. Sabath D.E., Barcy S., Koelle D.M., Zeh J., Ashton S., Buchwald D. Cellular immunity in monozygotic twins discordant for chronic fatigue syndrome. J Infect Dis. 2002, 185: 828-832.

171. Schuhmann B., Dietrich A., Sel S., Hahn C., Klingenspor M. et al. (2005) A role for brain-derived neurotrophic factor in B cell development. J Neuroimmunol 163: 15-23.

172. Sharpe M.C., Archard L.C., Banatvala J.E. et al. A report - chronic fatigue syndrome: guidelines for research. J R Soc Med. 1991; 84: 118-21.

173. Skowera A., Cleare A., Blair D., Bevis L., Wessely S.C., Peakman M. High levels of type 2 cytokine-producing cells in chronic fatigue syndrome. Clin Exp Immunol. 2004; 135(2): pp. 294-302.

174. Slavish D., Graham-Engeland J., Smyth J., Engeland C. Salivary Markers of Inflammation in Response to Acute Stress. Brain Behav Immun., 2015; 0: 253269.

175. Solomon L., Reeves W.C. Factors influencing the diagnosis of chronic fatigue syndrome. Arch. Intern. Med. 2004; 164(20): 2241-5.

176. Sorenson M., Jason L, Peterson J., Herrington J., Mathews H. Brain Derived Neurotrophic Factor is Decreased in Chronic Fatigue Syndrome and Multiple Sclerosis. J Neurol Neurophysiol. 2014, S12-013.

177. Straus S.E. The chronic mononucleosis syndrome. J. Infect.Dis. 1988. -Vol.157. - P.403-412.

178. Straus S.E., Fritz S., Dale J.K., Gould B., Strober W. Lymphocyte phenotype and function in the chronic fatigue syndrome. J Clin Immunol. 1993, pp. 30-40.

179. Streeten D.H., Thomas D., Bell D.S. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the chronic fatigue syndrome. Am J Med. 2000; 320:1-8.

180. Tanaka-Taya K., Kondo T., Nakagawa N., Inagi R., Miyoshi H., Sunagawa T., Okada S., Yamanishi K. Reactivation of human herpesvirus 6 by infection of human herpesvirus 7. J. Med. 2000, 60: 284-289.

181. Tang S.W., Chu E., Hui T. et al. Influence of exercise on serum brain-derived neurotrophic factor concentrations in healthy human subjects. Neurosci Lett. 2008;431:62 - 65.

182. Theorell T., Blomkvist V., Lindt G. et al. Critical life events, infections and symptoms during the year preceding chronic fatique syndrome (CFS): an examination of CFS patients and subjects with a nonsoecific life crisis. Psychosom Med. 1999; 61: 304-10.

183. Thomson B. J., Dewhurst S., Gray D. Structure and heterogeneity of the a sequences of human herpesvirus 6 strain variants U1102 and Z29 and identification of human telomeric repeat sequences at the genomic termini. Journal of virology. 1994; 3007-3014.

184. Tiersky L.A., Johnson S.K., Lange G., Natelson B.H., DeLuca J. Neuropsychology of chronic fatigue syndrome: a critical review. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1997; 19(4): 560-86.

185. Tirelli U., Chierichetti F., Tavio M. et al. Brain positron emission tomography (PET) in chronic fatigue syndrome: preliminary data. Am J Med. 1998; 105:54S-8S.

186. Tirelli U., Marotta G., Improta S., Pinto A. Immunological abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome. Scand J Immunol. 1994, 40(6) 601-608.

187. Tomoda A., Joudoi T., Rabab el-M, Matsumoto T., Park T.H., Miike T. Cytokine production and modulation: comparison of patients with chronic fatigue syndrome and normal controls. Psychiatry Res. 2005, 134(1): 101-104.

188. Wang J., Dunn A.J. Mouse interleukin-6 stimulates the HPA axis and increases brain tryptophan and serotonin metabolism. Neurochem Int. 1998, 33(2): 143-154.

189. Weinstock-Guttman B., Zivadinov R., Tamaño-Blanco M., Abdelrahman N., Badgett D. et al. Immune cell BDNF secretion is associated with white matter volume in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2007; 188: 167-174.

190. Wessely S. History of postviral fatigue syndrome. The British Council. 1991; 47(4): 919-941.

191. Wheatland R. Chronic ACTH autoantibodies are a significant pathological factor in the disruption of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in chronic fatigue syndrome, anorexia nervosa and major depression. Med Hypotheses. 2005, 65(2): 287-295.

192. White P.D., Thomas J.M., Kangro H.O., Bruce-Jones W.D., Amess J., Crawford D.H., et al. Predictions and associations of fatigue syndromes and mood

disorders that occur after infectious mononucleosis. Lancet. 2001, 358(9297): 1946-1954.

193. Whiteside T.L., Friberg D. Natural killer cells and natural killer cell activity in chronic fatigue syndrome. Am J Med. 1998, 105:27S-34S.

194. Yamamoto S., Ouchi Y., Onoe H., Yoshikawa E., Tsukada H., Takahashi H., et al. Reduction of serotonin transporters of patients with chronic fatigue syndrome. Neuroreport. 2004, 17: 2571-2574.

195. Yoshiuchi K., Farkas J., Natelson B.H. Patients with chronic fatigue syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging. 2006, 26(2): 83-86.

196. Zaman R., Puri B.K., Main J., Nowicky A.V., Davey N.J. Corticospinal inhibition appears normal in patients with chronic fatigue syndrome. Exp Physiol. 2001, 86(5): 547-550.

197. Zhou D., Kusnecov A.W., Shurin M.R., DePaoli M., Rabin B.S. Exposure to physical and psychological stressors elevates plasma interleukin 6: relationship to the activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Endocrinology. 1993, 133(6): 2523-2530.

198. Zhou D., Shanks N., Riechman S.E., Liang R., Kusnecov A.W., Rabin B.S. Interleukin 6 modulates interleukin-1-and stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in male rats. Neuroendocrinology. 1996, 63(3): 227-236.