Лекарственный патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, доктор медицинских наук Снигур, Григорий Леонидович

• Снигур, Григорий Леонидович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Снигур, Григорий Леонидович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОДЕЛИРОВАНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА.

2.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ, НАПРАВЛЕНИЕ ПОИСКА НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ.

2.3. МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ ИНСУЛОЦИТОВ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ОСТРОВКОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ.

2.4. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОМОРФОЗЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ САХАРНОГО ДИАБЕТА.

3.3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Сеетооптическая микроскопия.

2. Иммуногистохимические методы исследования.

3. Выявление олигонуклеосомалъной фрагментации ДНК in situ.

4. Электронно-микроскопическое исследование.

5. Морфометрическое исследование.

6. Математический анализ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. морфофункциональная характеристика панкреатических островков у животных контрольной интактной группы.

4.2. Структурные изменения островков Лангерганса при аллоксаниндуцированном сахарном диабете.

4.3. Структурные изменения панкреатических островков при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете.

4.4. Структурные изменения островков Лангерганса при иммунозависимом сахарном диабете.

4.5. Структурные изменения панкреатических островков у крыс с моделью стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного диабета.

4.6. морфофункционалбные особенности панкреатических островков при введении сенситайзеров инсулина (бигуаниды).

4.7. морфофункционалбные особенности панкреатических островков при введении сенситайзеров инсулина (ванадий содержащий комплекс).

4.8. морфофункционалбные особенности панкреатических островков при введении секретогенов (препараты сулбфонил мочевины).

4.9. морфофункционалбные особенности панкреатических островков при введении секретогенов (диабенол).

4.10. морфофункционалбные особенности панкреатических островков при стрептозотоцин-никотинамид-индуцированном диабете под влиянием антиоксидантов (а-липоевой кислоты).

4.11. морфофункционалбные изменения панкреатических островков под влиянием инкретиномиметиков (экстракт гимнемовых кислот).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственный патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете»

Актуальность темы:

Сахарный диабет (СД) является одним из социально значимых заболеваний, что обусловлено его повсеместной распространённость и быстрыми темпами роста [Дедов И. И., 2010]. Сахарным диабетом страдают более чем 150 млн. человек по всему миру, количество которых удваивается каждые 12-15 лет [Дедов И. И. с соавт., 2008; Аметов А. С., 2008]. Однако фактическая распространенность СД в 3-4 раза превосходит данные официальной статистики, что свидетельствует о масштабах неинфекционной эпидемии диабета [Балаболкин И. И. с соавт., 2008].

Несмотря на разнообразие лекарственных средств для лечения СД одним из приоритетных направлений в современной эндокринологии и фармакологии является активный поиск новых мишеней для действия антидиабетических средств [Недосугова J1. В., 2006; Петров В. И., Спасов А. А., 2007; Дедов И. И., 2010; Петров В. И. с соавт., 2010; Спасов А. А., Чепурнова М. В., 2011]. Для скрининга и детального изучения механизма действия антидиабетических препаратов используют различные экспериментальные модели СД, обусловленные введением селективных В-цитотоксических веществ (аллоксан, стрептозотоцин, и др.) [Mythili D. М. et al., 2004; Islam S., Loots D. Т., 2009]. В зависимости от применяемой в эксперименте дозы цитотоксина и пути его введения, возможно моделирование различных состояний нарушения углеводного обмена, соответствующих определенным клиническим типам диабета (СД тип 1, СД тип 2, латентный СД, скрытый СД) [Древаль А. В., 2006; Srinivasan К. et al., 2007; Кроненберг Г. М., 2010]. При этом клинико-биохимические признаки СД (гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия, потеря веса, снижение концентрации С-пептида и инсулина, увеличение концентрации гликолизированного гемоглобина и др.), не позволяют достоверно оценить степень повреждения эндокриноцитов панкреатических островков и определить потенциальные тканевые мишени для лекарственных средств [Reed J. С., Green D. R., 2011].

Достаточно детально изучены основные звенья пато- и морфогенеза СД, приводящие к расстройству гомеостаза глюкозы: аутоиммунная деструкция B-клеток панкреатических островков, инсулинорезистентность периферических тканей, избыточная продукция глюкозы печенью, нарушение секреции инсулина B-клетками панкреатических островков, снижение продукции инкретинов, и др. [Балаболкин М. И., 2000; Aronoff S. L., 2004; Балаболкин М. И., 2007]. В современной литературе широко освещены особенности структурных изменений органов и тканей при СД (диабетическая ангиопатия, нефропатия, кардиопатия и т.д.) [Jennette J. С., Heptinstall R. Н., 2007; Зверева И. В., Лукьянчиков В. С., 2009; Burke А. Р., Tavora F., 2010; Стаценко М. Е., 2010], однако, сведения об особенностях патогистологических изменений в панкреатических островках с учетом современных представлений о повреждении и регенерации В-клеток в литературе представлены не достаточно и без учета лекарственного патоморфоза.

С позиций современных представлений о патоморфогенезе и лекарственном патоморфозе сахарного диабета, большое значение придается состоянию эндокринной части поджелудочной железы, особенно А- и Вклеток [Reed J. С., Green D. R., 2011]. Способность повреждать B-клетки панкреатических островков при введении селективных цитотоксических соединений широко используется для моделирования СД при проведении доклинического этапа испытаний новых лекарственных средств [Хабриев Р.

У., 2005]. Известно, что эффекты токсического действия на B-клетки зависят от дозировки и способа введения цитотоксинов и могут проявляться некротическими изменениями различной степени выраженности или быть представлены запрограммированной клеточной гибелью [Lenzen S., 2008].

Однако, современные представления о механизмах повреждения В-клеток при различных моделях экспериментального диабета требуют уточнения 7 путей активации апоптоза и стимуляции регенерации эндокриноцитов В. Детально изучен механизм действия большинства антидиабетических лекарственных средств, однако данные о комплексных морфофункциональных изменениях эндокринной части поджелудочной железы в зависимости от экспериментальной модели диабета противоречивы и разрознены, а данные о патогистологических изменениях инновационных отечественных противодиабетических лекарственных средств отсутствуют.

Значимость процессов повреждения и репарации предопределяет переориентацию направленности медико-биологических исследований из области теоретической биологии в сферу интересов клинической медицины [Саркисов Д. С., 1988]. Изучение процессов повреждения и репарации В-клеток поджелудочной железы при СД является актуальной задачей, поскольку каждый уровень и элемент регуляции секреторной активности инсулоцитов служит потенциальной мишенью для действия лекарственных средств и биологически активных веществ. Таким образом, возможность целенаправленного управления процессами повреждения и репарации, является основой для создания новых лекарственных средств применяемых в терапии социально значимых заболеваний, а особенности лекарственного патоморфоза помогают выявить специфические клеточные компоненты для инновационных антидиабетических лекарственных препаратов [Karp G., 2010; Reed J. С., Green D. R., 2011]. С этих позиций изучение патогистологических аспектов повреждения и регенерации инсулоцитов при экспериментальном диабете с учетом лекарственного патоморфоза, обусловленного действием различных групп антидиабетических лекарственных препаратов и лекарственных веществ является актуальным.

Тема утверждена на заседании Ученого Совета ГБУ ВМНЦ (протокол №5 от 27 декабря 2006 г.) и включена в план НИР в рамках темы: «Патоморфологические изменения и лекарственный патоморфоз внутренних органов при нарушениях различных видов обмена веществ» (регистрационный №01200904037).

Цель исследования исследования явилось выявление морфофункциональных закономерностей процессов повреждения и репарации эндокриноцитов В островков Лангерганса поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза.

Задачи исследования:

1) Провести комплексную морфофункциональную оценку изменений островкового аппарата поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза.

2) С использованием иммуногистохимического метода исследования выявить закономерности апоптоза эндокриноцитов В панкреатических островков на различных экспериментальных моделях сахарного диабета.

3) С применением иммуногистохимического метода исследования выявить патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы и особенности апоптоза эндокриноцитов В панкреатических островков при фармакологической коррекции.

4) Выявить морфофункциональные закономерности репарации эндокриноцитов В островков Лангерганса поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете с учётом его лекарственного патоморфоза с использованием иммуногистохимического метода исследования.

5) На основании качественной и количественной патогистологической оценки обосновать концепцию структурных преобразований панкреатических островков при СД с учетом фармакологической коррекции различными группами антидиабетических лекарственных средств.

Научная новизна:

Впервые в сравнительном аспекте показаны морфофункциональные особенности эндокриноцитов панкреатических островков при моделировании аллоксан-, стрептозотоцин-, стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного сахарного диабета. С применением методов морфометрического анализа впервые выявлены инициаторные пути активации апоптоза В-клеток на различных моделях экспериментального сахарного диабета с учётом сроков его развития.

С помощью морфометрических, иммуногистохимических и электронно-микроскопических методов исследования обоснованы закономерности повреждения и репарации эндокриноцитов островков Лангерганса, а также определены возможности блокады апоптоза В-клеток при лечении экспериментального сахарного диабета.

Впервые изучены комплексные морфологические изменения эндокринной части поджелудочной железы, возникающие под влиянием нового отечественного противодиабетического лекарственного препарата. Впервые проведен сравнительный анализ и установлены особенности лекарственного патоморфоза эндокринной части поджелудочной железы под воздействием известных и инновационных противодиабетических лекарственных средств.

На основе полученных данных сформулирована теоретическая концепция о фенотипической вариабельности эндокриноцитов панкреатических островков, которая рассматривается как ключевой морфофункциональный субстрат реализации клеточного повреждения, компенсаторно-приспособительных процессов и репарации при действии различных цитотоксических веществ и коррекции морфофункциональных изменений под влиянием противодиабетических лекарственных препаратов.

Научно-практическая значимость:

Полученные данные существенно расширяют современные фундаментальные представления о процессах повреждения и репаративной регенерации В-клеток островков поджелудочной железы.

Сведения о инициаторных путях ингибирования и активации апоптоза В-клеток панкреатических островков посредством Т11А1Ь-индуцированного апоптоза позволяют использовать их как потенциальную мишень для создания новых противодиабетических лекарственных препаратов.

Результаты исследования могут быть использованы в научных целях и патологоанатомической практике для оценки патоморфоза эндокринной части поджелудочной железы в результате лечения сахарного диабета.

Работа носит фундаментальный характер и представляет развернутую морфологическую характеристику тканевых, клеточных, иммуногистохимических, ультраструктурных и морфометрических изменений в эндокринном аппарате поджелудочной железы в условиях моделирования сахарного диабета и при его лекарственном патоморфозе.

Реализация результатов исследования:

Результаты работы внедрены в практическую деятельность патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ Клиники №1, Волжского межрайонного патологоанатомического отделения ГКУЗ «Волгоградское областное патологоанатомическое бюро», судебно-гистологическую лабораторию ГКУЗ «Волгоградское областное бюро судебно-медицинской экспертизы»; внедрены в учебный процесс на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, научно-исследовательскую работу лаборатории моделирования патологии отдела экспериментальной и клинической хирургии и лаборатории морфологии и иммуногистохимии ГБУ

Волгоградский медицинский научный центр».

11

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексные морфофункциональные изменения, выявленные в островковом аппарате поджелудочной железы на различных моделях экспериментального сахарного диабета отражают основные этапы его морфогенеза и лекарственного патоморфоза.

2. В условиях моделирования сахарного диабета различными селективными в-цитотоксическими веществами определяются различные пути активации апоптоза эндокриноцитов В островков Лангерганса, выявляемые с помощью иммуногистохимического метода.

3. Лекарственный патоморфоз эндокринной части поджелудочной железы при различных экспериментальных моделях сахарного диабета характеризуется значимыми морфофункциональными изменениями, определяемыми с помощью биохимических, гистологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических, морфометрических методов, что отражает динамику процессов повреждения и регенерации эндокриноцитов и зависит от механизма действия используемых лекарственных средств.

Апробация работы:

Результаты диссертации докладывались и обсуждались в материалах: научно-практической конференции «Состояние здоровья населения

Волгоградской области и современные медицинские технологии его коррекции» (Волгоград, 2005); II Всероссийской конференции с международным участием «Клинико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006); XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007); «The next line of defense»

International conference on diabetes. Synergy and strategy (Анталия, Турция,

2007); III Съезда Фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); II Международной научной конференции "Химия, технология и медицинские аспекты природных

12 соединений" (Алматы, Казахстан, 2007); Международной научной конференции «Лекарственные средства и биологически активные соединения» (Гродно, Беларусь, 2007); IV Всероссийского диабетологического конгресса (Москва, 2008); IV Конгрессе международной ассоциации морфологов (Москва, 2008); IX Конгресса международной ассоциации морфологов (Бухара, Узбекистан, 2008); Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Красноярск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008); Всероссийской научной конференции по патологической анатомии (Санкт-Петербург, 2009); Российско-белорусской научно-практической конференции «Роль коммуникационных систем в развитии опухолевых процессов» (Смоленск, 2009); 56 и 57 Региональной научно-практической конференции ВолгГМУ (Волгоград 2009 и 2010); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической морфологии» (Волгоград, 2010); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010); X Конгресса международной ассоциации морфологов «Функциональная морфология человека и животных» (Ярославль, 2010); Научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); Ежегодной научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2011); Российско-Индийской выставке-семинаре «От генериков к инновационным препаратам» (Волгоград, 2011); III Эмбриологическом симпозиуме «Югра-Эмбрио-2011» (Ханты-Мансийск, 2011); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии. Геронто логические аспекты патологических процессов» (Волгоград, 2012). Апробация работы состоялась 24.03.2012 г. на заседании межкафедральной научной конференции с участием кафедр ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России и лабораторий ГБУ ВМНЦ.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 42 печатных работы (в т.ч. в журналах перечня ВАК - 14 и 1 монография).

Объем и структура работы:

Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста, иллюстрирована 54 таблицами, 66 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций и выводов. Список литературы включает 325 источников (из них - 93 отечественных и 232 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Снигур, Григорий Леонидович

7. ВЫВОДЫ

1. Морфофункциональные изменения при аллоксан-индуцированном сахарном диабете характеризуются патогномоничными клинико-лабораторными признаками, а также преобладанием некротических изменений в В-клетках с уменьшением их объёмной доли на 16,7 и 35,7% (р < 0,05) и удельного количества на 53,3 и 56,8% (р < 0,05) на 7 и 21 сутки, соответственно, в селезеночном отделе, относительным увеличением объёмной доли А-клеток и статистически значимым увеличением индекса апоптоза в 4,5 раза (р < 0,05) на 7 сутки по сравнению с контрольной группой.

2. Структурные изменения при стрептозотоцин-индуцированном сахарном диабете сопровождаются достоверными изменениями динамики биохимических показателей, характеризуются сочетанием некротических изменений с активацией апоптоза В-клеток (увеличение индекса апоптоза в 8,3 раза (р < 0,05) на 7 сутки по сравнению с контрольной группой). Во всех отделах поджелудочной железы происходит уменьшение объёмной доли, удельного количества и гипертрофия ядер эндокриноцитов В во все сроки наблюдения на фоне увеличения РСМА-позитивных и Кь67 клеток (максимально в 6,5 и 7,8 раза соответственно на 7 сутки), а также увеличение объёмной доли А-клеток, что свидетельствует о селективном повреждении инсулиноцитов и активации в них регенераторных процессов.

3. Развитие иммунозависимого сахарного диабета по сравнению с контрольной группой сопровождается уменьшением объёмной доли эндокриноцитов В на 46,7%, развитием воспалительной реакции (инсулитов) с инфильтрацией островков лимфоцитами, нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами, выраженными некротическими изменениями на фоне активации апоптоза в В-клетках, начиная с 7 суток (увеличение в 7,3 раза каспаза-3 и в 4,3 раза ТИЫЕЬ-позитивных клеток).

4. Морфофункциональные изменения при стрептозотоцин-никотинамид-индуцированном сахарном диабете характеризуются мозаичностью процессов повреждения эндокринного аппарата с наличием незначительных некротических изменений в отдельных островках, статистически достоверным уменьшением объёмной доли инсулиноцитов селезеночного отдела (на 7 и 21 сутки), уменьшением удельного количества, гипертрофией ядер и умеренной активацией апоптоза (увеличение Т1ЖЕЬ-позитивных клеток на 30 % по сравнению с контрольной группой) в В-клетках всех отделов поджелудочной железы.

5. Реализация запрограммированной клеточной смерти при аллоксан-индуцированном сахарном диабете осуществляется посредством активации внутреннего сигнального пути апоптоза при увеличении экспрессии митохондриального проапоптогенного белка Вах. При моделировании сахарного диабета введением стрептозотоцина индукция апоптоза происходит за счёт активации внешнего сигнального пути посредством ТКА1Ь-рецепторов.

6. При введении бигуанидов и производных сульфонилмочевины 2-го поколения животным со стрептозотоцин-никотинамид-индуцированным сахарным диабетом в панкреатических островках сохраняются комплексные патогистологические изменения (мозаичность некротических изменений в отдельных островках, уменьшение объёмной доли и удельного количества В-клеток, гипертрофией их ядер и активацией апоптоза), характерные для данной модели заболевания, что свидетельствует о слабой выраженности лекарственного патоморфоза эндокринной части.

221

7. Структурные изменения эндокринной части поджелудочной железы при стрептозотоцин-никотинамид-индуцированном диабете на фоне введения сенситайзеров инсулина (ванадий содержащий комплекс) сопровождаются достоверным увеличением объёмной доли панкреатических островков, выраженной гипертрофией ядер В-клеток, сохранением высокого уровня каспаза-3 и Т1ЖЕЬ-позитивных клеток по сравнению с группой интактного контроля и сахарного диабета.

8. Морфофункциональные изменения у животных с моделью стрептозотоцин-никотинамид-индуцированного диабета при введении антиоксидантов характеризуется статистически значимым увеличением удельного количества и объёмной доли эндокриноцитов В на фоне гипертрофии их ядер по сравнению с крысами диабетиками. Происходит снижение степени выраженности апоптотических процессов на 13,2% (р < 0,05) по сравнению с группой экспериментального диабета.

9. Лекарственный патоморфоз при стрептозотоцин-никотинамид-индуцированном диабете на фоне введения секретогенов характеризуется наличием морфологических изменений эндокринного аппарата поджелудочной железы характерных для индуцированного диабета с сохранением мозаичных структурных изменений В-эндокриноцитов и сопровождается гипертрофией их ядер с выраженным цитоплазматическим накоплением инсулинпозитивного материала.

10. При аллоксан-индуцированном, стрептозотоцин-индуцированном и иммунозависимом сахарном диабете на фоне введения инкретиномиметиков на 7 сутки достоверно снижается индекс апоптоза в 4,5 раза (р < 0,05) и 3,8 (р < 0,05), соответственно, определяемый с помощью выявления каспаза-3 и Т1ЖЕЬ-позитивных клеток. Происходит

222 статистически значимое увеличение объёмной доли островков, удельного количества В-клеток во все сроки наблюдения, увеличение количества PCNA-, Ki-67-позитивных эндокриноцитов В на 13,1% и 3,2%, соответственно, по сравнению с группой животных с сахарным диабетом, что отражает блокаду апоптоза (гиперэкспрессия MDM2, NF-kB) и активацию репаративной регенерации В-клеток.

11. При проведении комплексного сравнительного анализа для верификации патогистологических изменений, характерных для патоморфогенеза сахарного диабета и лекарственного патоморфоза эндокринного аппарата поджелудочной железы на экспериментальных моделях, наиболее информативными дифференциально-диагностическими критериями являются: объёмная доля, удельное количество, относительная площадь ядер В-клеток, индексы апоптоза и пролиферации (по результатам иммуногистохимического исследования и гибридизации in situ).

12. Фенотипическая вариабельность инсулиноцитов панкреатических островков в различных отделах поджелудочной железы позволяет рассматривать их как ключевой морфофункциональный субстрат реализации клеточного повреждения (некроз, апоптоз) при действии В-цитотоксических веществ и развитии лекарственного патоморфоза. На фоне введения различных групп противодиабетических лекарственных средств и лекарственных веществ отмечается различная степень изменений морфофункциональных показателей, активация компенсаторно-приспособительных процессов (гипертрофия ядер, увеличение объёмной доли В-клеток) и репаративной регенерации (увеличение индекса пролиферации и экспрессии PCNA) в эндокриноцитах В.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные комплексные патогистолологнческие и биохимические данные о лекарственном патоморфозе на различных экспериментальных моделях сахарного диабета можно использовать при проведении научно-исследовательских работ для создания инновационных лекарственных препаратов.

Новые данные об инициаторных путях ингибирования и активации апоптоза В-клеток панкреатических островков позволяют использовать их как потенциальную мишень для создания новых противодиабетических лекарственных препаратов.

Комплексный сравнительный анализ патогистологических данных позволяет оценивать степень патоморфоза и эффективность действия потенциальных антидиабетических фармакологических веществ.

Разработанная и апробированная комплексная методика оценки морфофункциональных изменений в эндокринной части поджелудочной железы может использоваться в практическом здравоохранении при исследовании ткани поджелудочной железы полученной от больных с сахарным диабетом для оценки лекарственного патоморфоза.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Снигур, Григорий Леонидович, 2012 год

1. Акмаев И. Г. Руководство по гистологии (частная гистология органов и тканей) /Под ред. И.Г.Акмаева, В.Л. Быкова, О.В. Волкова. В 2 т. Санк-Петербург.: СпецЛит. - 2001. - 735 с.

2. Аметов А. С. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии / А.С. Аметов, И.А. Строков, А.Н. Баринов и др. // Фарматека. 2004. - Т.88, №11.-С. 69-73.

3. Аметов А. С. Роль Р-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа / А.С. Аметов // Сахарный диабет. 2008. -Т. 41, № 4. - С. 6-12.

4. Аметов А. С. Роль и место метформина в лечении сахарного диабета типа 2 / А. С. Аметов, И. В. Козедубова // Consilium Medicum. 2008. - Т.8. - №9. - С. 28-33.

5. Аметов А. С., Соловьева О. Л. Нарушения в системе гемостаза при сахарном диабете и пути их коррекции при назначении комбинированной терапии Диабетоном MB иметформином / A.C. Аметов, О.JI. Соловьева // Сахарный диабет. -2007. -Т. 36, № 3. С. 33-38.

6. Аметов А. С. Комбинированная терапия как особенность управления сахарным диабетом типа 2 у кардиальных больных / А. С. Аметов, И. В. Козедубова // Consiliummedicum. 2007. -Т. 2, № 2. - С. 26-31.

7. Анисимов В. Н., Попович И. Г., Спасов А. А., Аникин И. В., Тындык М. Л., Забежинский М. Л. Торможение антидиабетическим препаратом диабенол канцерогенеза кишечника, индуцируемого 1,2-диметилгидразином у крыс. Вопросы онкологии. 2004.-N 5.-С.562-566.

8. Анциферов М. Б. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа 2: Глюкагогоподобный пептид-1 и эксенатид (БАЕТА) / М. Б. Анциферов, Л. Г. Дорофеева // Фарматека. 2007. -№ п. - с. 4-23.

9. Анциферов М. Б. Опыт использования комбинированного сахароснижающего препарата глибомет (глибенкламид+метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2 / М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, Л. Г. Дорофеева // Фарматека. 2006. - №3. -С. 68-72.

10. Балаболкин М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская. Москва, 2005 - 512 с.

11. Балаболкин М. И. Применение убихинона в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская // Сахарный диабет. 2007. -Т. 37, № 4. - С. 37-44.

12. Балаболкин М. И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция)/ М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000, №6. - С.29-34.

13. Балаболкин М. И., Креминская В. М., Клебанова Е. М. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2 // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, № 11.

14. Балаболкин М. И., Сахарный диабет ABCoftheDiabetes : научное издание / П. Дж. Уоткинс ; пер. с англ. Д. Е. Колоды под ред. М. И. Балаболкина. 2-е изд. - Москва : БИНОМ, 2006. - 134 с. : цв.ил., табл.

15. Балаболкин М. И. Современные вопросы классификации, диагностики и критерии компенсации сахарного диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская Качество жизни. Медицина, 2003. - С. 10-15.

16. Баранов В. Г. Экспериментальный сахарный диабет / В. Г. Баранов-Л., 1983. 300 с.

17. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза — М.: Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с.

18. Василенко В. В. Сахарный диабет. Место комбинированных сахароснижающих препаратов / В. В. Василенко // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. - №6. - С. 468-469.

19. Владимирская Е. Б. // Механизмы апоптотической смерти клеток. Гематология и трансфузиология. 2002. - № 3. - с. 35-40.

20. Воронкова М. П. Противодиабетические свойства гимнемовых кислот: Дисс. д-ра биол. наук / М. П. Воронкова. -Волгоград, 2009. 338 с.

21. Галстян Г. Р. Интенсивный контроль гликемии и сосудистые осложнения при сахарном диабете типа 2: результаты исследования ADVANCE. Consilium medicum, 2008.-N 9.-С.5-8.

22. Глинкина И. В. Производные сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета типа 2 на современном этапе / И. В. Глинкина // Фарматека. 2009. - №12. - С. 35-40.

23. Громнацкий Н. И., Диабетология, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, Москва (2002). 256 с.

24. Дедов И. И. Значимость результатов исследования ADVANCE для контроля сахарного диабета в России / И .И. Дедов, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2009. -Т. 43, № 2. - С. 4-6.

25. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Эндокринология. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа. 2009. - с. 1100.

26. Дедов И. И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. 2010. - №3. - с. 6-13.

27. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. 432 с.

28. Демидова И. Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа / И. Ю. Демидова // Фарматека. 2007. - №5 (57). - С. 42-47.

29. Древаль А. В. Взаимосвязь HbAlc и параметров перорального теста толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа / А. В. Древаль, Ю. А. Редькин, В. В. Богомолов // Проблемы эндокринологии. М. - 2005. - Деп. №53913.

30. Древаль А. В. Нарушенный баланс глюкозы и семь подтипов сахарного диабета, выявленных с помощью внутривенного теста толерантности к глюкозе / Древаль А. В. // Проблемы эндокринологии. 2006 - Т. 52, №6. - С. 3-10.

31. Дудченко Г. П. Поиск и изучение антидиабетических веществ среди новых производных безнзимидазола: Дисс. канд.мед.наук / Г. П. Дудченко. Волгоград, 1989, -127 с.

32. Дудченко Г. П. Противодиабетическая активность производных бензимидазола: Дисс. докт. мед.наук / Г. П. Дудченко. Волгоград, 2001, -331 с.

33. Зайцев В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантного действия / В. Г. Зайцев О. В. Островский, В. И. Закревский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 66-70.

34. Занозина Н. Н. Необходимость и достаточность использования антиоксидантов в терапии сахарным диабетом 2 типа / О. В. Занозина, Н. Н. Боровиков, М. И. Балаболкин // Бюллютень экпериментальной биологии и медицины. 2006. -Приложение 1.-С. 112-118.

35. Захарова И. В., Пащенко П. С. Изменения структуры поджелудочной железы после воздействия на организм гравитационных перегрузок. // Морфология. 2006. - N. 1. - С. 6267.

36. Зверева И. В., Лукьянчиков В. С. // Патогенез и профилактика сосудистых осложнений при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа. «Эндокринология». Русский Медицинский Журнал. 2009. Т.17. N10. - с. 717-720.

37. Зилов А. В. Метформин патогенетический препарат первой линии в лечении сахарного диабета 2 типа / А. В. Зилов // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6. - №12. - С. 24-28.

38. Иванова В. Ф., Пузырев А. А. Структурно-функциональные изменения в поджелудочной железе белой крысы при введении глюкозы. // Морфология. 2006. - Т. 129 - N1. - С. 67-71.

39. Исакова М. Р. Пути коррекции патогенетических звеньев при сахарном диабете 2 типа: препараты сульфонилмочевины и бигуаниды / М. Р. Исакова, JI. В. Кондратьева // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15. - №22. - С. 1630-1635.

40. Киясов А. П. Современные технологии морфологических исследований. Методическое пособие для студентов, аспирантов и врачей-патологов. Казань. 2001. - 38 с.

41. Князькин И. В., Цыган В. Н. Апоптоз в онкоурологии. СПб.: Наука, 2007. - 240 с.

42. Колуэлл Д. А. Сахарный диабет. Новое в лечении и профилактике. М., 2007. - 288 с.

43. Кононенко И. В. Комбинированная терапия пероральными сахароснижающими препаратами в лечении сахарного диабета 2 типа / И. В. Кононенко, О. М. Смирнова // Лечащий врач. 2007. -№2. - С. 28-33.

44. Коржевский Д. Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов. Санкт-Петербург, 2005.-48с.

45. Кроненберг Г. М. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена / Г. М. Кроненберг, Ш. Мелмед и др.. М.: ООО «Рид Элсивер», 2010. - 448 с.

46. Кротова Ю. Н., Каркищенко В. Н., Хлопонин Д. П. // Роль апоптоза в патологии миокарда. Биомедицина. 2005. - №1. - с. 17-34.

47. Мамедов М. Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М. Н. Мамедов // Лечащий врач. 2006.- № 6. - С. 18.

48. Манских В. Н. // Морфологические методы верификации и количественной оценки апоптоза. Бюллетень сибирской медицины. -2004. №1. - с. 63-70.

49. Меньшикова Е. Б. Ланкин В. 3., Зенков Н. К. и др. Окислительный стресс. Антиоксиданты и прооксиданты М.: «Слово», 2006. 556 с.

50. Муравьева И. Н. Современные аспекты действия пероральных сахароснижающих препаратов на поджелудочную железу / И. Н. Муравьева, Теплая Е. В. и др. // Украшский медичний часопис. 2003. - №1 (33). - С. 33-37.

51. Мушкамбаров Н. Н., Кузнецов С. Л. Молекулярная биология.- М.: «МИА», с. 544, 2003.

52. Недосугова Л. В. Новые стратегии в лечении сахарного диабета 2 типа / Л. В. Недосугова // Русский медицинский журнал.- 2006. Т.Н. - №13. - С. 989-992.

53. Петров В. И. Спасов А. А. Российская энциклопедия биологически активных добавок к пище. ГЭОТАР-Медиа. 2007. -1056 с

54. Пикап Дж., Уильямз Г., Руководство по диабету. МЕДпресс. -2003.-248 с.

55. Писарев В. Б., Снигур Г. Л., Спасов А. А. с соав. Механизмы токсического действия стрептозотоцина на в-клетки островков Лангерганса // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2009. - Т. 148. - N. 12. -с. 700-702.

56. Полторак В. В. Горбенко Н. И. Сакало Е. А. Профилактикасахарного диабета I типа: патофизиологическое обоснование,стратегия и клиническая реализация. Украинский медицинскийжурнал №2(22) III IV 2001. - с. 83-91231

57. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Рук. для практикующих врачей/Под общ. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Литтерра, 2006. 1080 с.

58. Реутов В. П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности / В. П. Реутов // Биохимия. 2002. - Т. 67, № 3. - С. 353-376.

59. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное. Под редакцией С. В. Петрова, Н. Т. Райхлина Казань, 2004. - 456 с.

60. Рыжов С. В., Новиков В. В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1, №3. - С. 27 - 33.

61. Саркисов Д. С. Очерки истории общей патологии/АМН СССР. — М.: Медицина, 1988, 336 с.

62. Севергина Э. С. Инсулинозависимый сахарный диабет -взгляд морфолога. М.: Издательский дом Видар-М. - 2002. - 152 с.

63. Смирнова О. М. Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 / О. М. Смирнова // Проблемы эндокринологии. 2005. -Т.51. - №3. - С. 7-10.

64. Смирнова О. М. Преимущества комбинированной терапии в лечении сахарного диабета типа 2 / О. М. Смирнова // Фарматека. -2008. -№3.-С. 48-51.

65. Спасов А. А. Влияние гипогликемических средств на гемореологические параметры крови / А. А. Спасов, А. Ф. Кучерявенко, О. А. Салазникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №5. - С. 31-34.

66. Спасов А. А. Диабенол новое противодиабетическое вещество с гемобиологическими свойствами / А. А. Спасов, Г. П. Дудченко, Е. С. Гаврилова, А. Ф. Кучерявенко и др. // Вестник BMA. - 1997. - Т. 52. - №3. - С. 47-51.

67. Спасов А. А., Косолапов В. А., Чепляева Н. И. Антиоксидантная активность пероральных сахарснижающих препаратов. Проблемы эндокринологии. 2011. - N. 4. - С. 21-24.

68. Спасов А. А., Косолапов В. А., Чепляева Н. И. Сравнительная характеристика антиоксидантных свойств гипогликемических препаратов диабенола и гликлазида. Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011. N. 11.- С. 14-16.

69. Спасов А. А., Петров В. И., Анисимова В. А. и др. / Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. . М., 2008. — С. 336

70. Спасов А. А., Чепурнова М. В. Научные подходы к комбинированной терапии сахарного диабета типа 2. Вестник ВолгГМУ.-2011. Вып. 1.-Т. 37.-с. 8-12.

71. Спасов A.A. Влияние препарата диабенол на секрецию инсулина / А. А. Спасов, Г. П. Дудченко, Н. А. Гурова // Вестник BMA. 2000. - Т. 56. - №6. - С. 46-49.

72. Спасов А. А., Воронкова М. П., Снигур. Г. JL, Чепляева Н. И., Чепурнова М. В. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2. Биомедицина № 3, 2011, С. 12-18.

73. Старкова Н. Т. / Клиническая эндокринология. Руководство // Н. Т. Старкова. — издание 3-е, переработанное и дополненное. — Санкт-Петербург: Питер, 2002. — 576 е.;

74. Старкова Н. Т., Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т. Старковой. — издание 3-е, переработанное и дополненное. — Санкт-Петербург: Питер. 2002. — 576 с.

75. Стаховская JI. В. Клиническое применение препаратов липоевой кислоты / J1. В. Стаховская, А. В. Алехин, О. И. Гусева // Справочник поликлинич. врача. 2007. - № 5. - С. 1-6.

76. Стаценко М. Е. Поражение сердца у больных сахарным диабетом 2 типа: факторы риска и механизмы развития / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина // Вестник ВолГМУ. 2010. - Т. 33, № 1. -С. 9-14.

77. Тибирькова Е. В. // Антиоксидантные и мембранопротекторные свойства тролокса. / Е. В. Тибирькова, В. А. Косолапов, А. А. Спасов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - с.47 - 50.

78. Трегубова И. А., Косолапов В. А., Спасов А. А. Антиоксид анты: современное состояние и перспективы. Успехи физиологических наук. 2012. - N1. - С. 75-94.

79. Фильченков А. А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. 2003. - Т. 68, Вып. 4. - С. 453 -466.

80. Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина. - 2005. -832 с.

81. Чепляева Н. И. Фармакологические свойства комбинации гипогликемического вещества диабенол и альфа-липоевой кислоты. Дисс. . канд. мед. наук. Волгоград . 2012. - 175 с.

82. Чеснокова Н. П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. 2006. - № 7. - С. 37-41.

83. Шварц В. Применение ингибиторов дипептидилпептидазы 4 для лечения сахарного диабета 2-го типа / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т.54. - №4. - С. 39-45.

84. Шестакова М. В. Влияние препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему / М. В. Шестакова //Сахарный диабет. 2007. - Т. 34, № 1. - С. 54-60.

85. Шестакова М. В. Секреция инсулина при сахарном диабете 2 типа: от международного проекта группы IGIS к национальному проекту группы НГИС / М. В. Шестакова // Сахарный диабет. -2008. Т. 41, № 4. - С. 4-6.

86. Шубина А. Т. Стратегия выбора сахароснижающей терапии: ренессанс бигуанидов / Шубина А. Т. // Русский медицинский журнал. 2005. — Т. 13. - №19.- С. 1278-1281.

87. АЬоуе Т. L., 3D-QSAR studies of pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors based on a divide and conquer strategy / T. L. Aboye, M. E. Sobhia, P. V. Bharatam // Bioorg Med Chem 2004. №12. - P. 270915.

88. Akbarzadeh A., Norouzian D., Mehrabi M. R., Jamshidi Sh., Farhangi A., Allah Verdi A., Mofidian S.M.A., Lame Rad B. Induction of diabetes by streptozotocin in rats. Indian J. of Clin. Biochem. -2007. Vol.22. - N2. - P. 60-64.

89. Allred D. C., Harvey J. M., Berardo M., Clark G. M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod. Pathol. 1998. -N. 11. - P. 155-68.

90. Aughsteen A. A., An ultrastructural study on the effect of streptozotocin on the islets of Langerhans in mice // J. Electron Microscopy. -2000. Vol. 49. - №. 5. - P. 681-690.

91. Bae S.K., Kim J.Y., Yang S.H., Kim J.W., Kim T., Lee M.G. Pharmacokinetics of oltipraz in rat models of diabetes mellitus induced by alloxan or streptozotocin. Life Sci. 2006 Apr 11;78(20):2287-94.

92. Baggio L. L., Drucker D. J. // Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 132, 2131-57 (2007).

93. Bajt M. L., Cover C., Lemasters J. J., Jaeschke H. // Nuclear translocation of endonuclease G and apoptosis-inducing factor during acetaminophen-induced liver cell injury. Toxicol. Sci. 2006. - Vol. 94. -N 1. -P. 217-25.

94. Bandyopadhyay S., et al. Mechanism of apoptosis induced by the inhibition of fatty acid synthase in breast cancer cells. CancerResm, 593440 (2006).

95. Bassik M. C., Scorrano L., Oakes S. A., Pozzan T., Korsmeyer S. J. Phosphorylation of BCL-2 regulates ER Ca2 homeostasis and apoptosis. EMBO J 23, 1207-16 (2004).

96. Battell M. L., Yuen V. G., McNeill J. H. Treatment of BB rats with vanadyl sulphate. Pharmacol Commun. 1992. - Vol. 1. - P. 291301.

97. Baud V., Karin M. // Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. Trends Cell Biol. 2001. - Vol. 11.-N9. -P. 372-7.

98. Beisner D.R., Chen I.L., Kolla R.V., et al. // Cutting edge: innate immunity conferred by B cells is regulated by caspase-8. J. Immunol. -2005. Vol. 175. - N. 6. - P. 3469-73.

99. Bell G. I. Polonsky K. S. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function. Nature 414,788-91 (2001).

100. Bemard-Kargar C., Ktorza A., Diabetes, 50(Suppl.l), 30-35 (2001).

101. Bertalli E., Bendayan M. Association between endocrine pancreas and ductal system. More than an epiphenomenon of endocrine differentiation and development? // J. Histochem. & Cytochem. 2005.- Vol.53. -N3. P. 1071-1086.

102. Bertalli E., Bendayan M. Association between endocrine pancreas and ductal system. More than an epiphenomenon of endocrine differentiation and development? // J. Histochem. & Cytochem. 2005.- Vol.53. -N3. P. 1071-1086.

103. Bhanot S., McNeill J. H. Vanadyl sulfate lowers plasma insulin and blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. -1994. Vol. 24. - P. 625-632.

104. Blondel O., Bailbe D., Portha B. In vivo insulin resistance in streptozotocin-diabetic rats evidence for reversal following oral vanadate treatment. Diabetologia. 1989. - Vol. 32. - P. 185-190.

105. Bolitho P., Voskoboinik I., Trapani J. A., Smyth M. J. Apoptosis induced by the lymphocyte effector molecule perforin. Current Opinlmmunol 19,339-7 (2007).

106. Bone K. Phytotherapy Review & Commentary Gymnema: A Key Herb in the Management of Diabetes, FNIMH, FNHAA / K. Bone. // -2002.

107. Bonner-Weir S., Diabetes, 50, 20 24 (2001).

108. Bose A. K., Mocanu M. M., Carr R. D., Brand C. L., Yellon D. M. // Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 54, 146-51 (2005).

109. Bouwens L. Rooman I. Regulation of pancreatic beta-cell mass. PhysiolRev85, 1255-70 (2005).

110. Bowker S. L., Majumdar S. R., Veugelers P. et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. 2006; 29: 254—258.

111. Brubaker P. L. Drucker D. J. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 145,2653-9(2004).

112. Budin S. B. Alpha lipoic acid prevents pancreatic islet cells dfamage and dyslipidemia in streptozotocin-induced diabetic rats / S. B. Budin, K. P. Kee, M. Yau Swee Eng // Malaysian Journal of Medical Sciences. 2007. - V. 14, № 2. - P. 47-53.

113. Burke A. P., Tavora F. Practical Cardiovascular Pathology. Lippincott Williams & Wilkins. 2010. - p. 608.

114. Butler A. E., Janson J., Bonner-Weir S., et al. // P-cell deficit and increased P-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. -2003.-Vol. 52.-N l.-P. 102-110.

115. Butler A.E., et al. // Oxidative stress and P-cell apoptosis. Diabetes. 2003. - Vol. 54. - N 3. - P. 98-114.

116. Buttke T. M., Sandstrom P. A. // Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today. - 1994. - Vol.15. - N l.-P. 7-10.

117. Cahuana G. M., et al. Nitric oxide mediates the survival action of IGF-1 and insulin in pancreatic beta cells. Cell Signal. 2008. - Vol. 20. -P. 301-10.

118. Calles-Escandon J., Cipolla M. Diabetes and Endothelial Dysfunction: A Clinical Perspective. Endocrine Reviews. 2001. -Vol. 22. - N1. - P. 36-52.

119. Cam M. C., Brownsey R. W., McNeill J. H. Mechanisms of vanadium action: insulin-mimetic or insulin-enhancing agent? Can. J. Physiol. Pharmacol. 2000. - Vol. 78. - P. 829-847.

120. Cam M. C., Pederson R. A., Brownsey R. W., McNeill J. H. Long-term effectiveness of oral vanadyl sulphate in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 218-224.

121. Chi T.C., Chen W.P., Chi T.L., Kuo T.F., Lee S.S., Cheng J.T., Su M.J. Phosphatidylinositol-3-kinase is involved in the antihyperglycemic effect induced by resveratrol in streptozotocin-induced diabetic rats. Life Sci 2007;80:1713-20

122. Cnop M. // Fatty acids and glucolipotoxicity in the pathogenesis of Type 2 diabetes. Biochem. Society Transactions. 2008. - Vol. 36. - N 3. - P. 348-352.

123. Cottet S., et al. cFLIP protein prevents tumor necrosis factoralpha-mediated induction of caspase-8-dependent apoptosis in insulin240secreting betaTc-Tet cells. Diabetes 51, 1805-14 (2002).

124. Crow M. T., Mani K., Nam Y. J., et al. // The mitochondrial death pathway and cardiac myocyte apoptosis. Circ Res. 2004. - Vol. 95. -N 10. - P. 957-70.

125. Czerski L., Nunez G. // Apoptosome formation and caspase activation: is it different in the heart? J. Mol. Cell Cardiol. 2004. -Vol. 37.-N3.-P. 643-52.

126. Daisy Mythili M., Rashmi Vyas, Akila G. Gunasekaran S. Effect of streptozotocin on the ultrastructure of rat pancreatic islets // Microsc. Res. Tech. 2004.-Vol.63.-N5.-P. 274-281.

127. Danial N. N., Korsmeyer S. J. Cell death: critical control points. Cell 116, 205-19 (2004).

128. De Leon D. D., Crutchlow M. F., Ham J. Y., Staffers D. A. // Role of glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis and treatment of diabetes mellitus. Int J Biochem Cell Biol. 2006. - Vol. 38. - P. 84559.

129. Dickson L. M. Rhodes C. J. Pancreatic beta-cell growth and survival in the onset of type 2 diabetes: a role for protein kinase B in the Akt? AmJ PhysiolEndocrinolMetab. 287. 192-8 (2004).

130. Dohi T., et al., // Inhibitionof apoptosis by survivin improves transplantation of pancreatic islets for treatment of diabetes in mice. EMBORepl, 438A3 (2006).

131. Drucker D. J. Glucagon-like peptide-1 and the islet |3-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis / D. J. Drucker // Endocrinology. 2003. - P. 5145-5148.

132. Drucker D. J., Rosen C. F. 11 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, obesity and psoriasis: diabetes meets dermatology. Diabetologia. -2011.- Vol. 54. N. 11. - P. 2741 -4.

133. Dunn I., Mc. Letchie N., Sheehan H. Necrosis of islets of Langerhans produced experimentally // Lancet. 1943. V. 244. № 6242. p. 484 487.

134. Eherli A. M. Drugs that alter blood viscositi. Their role in therapy / A. M. Eherli // Drugs. 1990. - Vol. 39, № 2. - P. 155-159.

135. Eizirik D. L. Mandrup-Poulsen T. A choice of death the signal-transduction of immunemediated beta-cell apoptosis. Diabetologia44,2115-33 (2001).

136. Eldor R., et al. Conditional and specific NF-kappaB blockade protects pancreatic beta cells from diabetogenic agents. ProcNatlAcadSci USA 103, 5072-7 (2006).

137. Eisner M, Guldbakke B, Tiedge M, Munday R, Lenzen S (2000) Relative importance of transport and alkylation for pancreatic beta-cell toxicity of streptozotocin. Diabetologia 43:1528-1533

138. Eisner, M, Gurgul-Convey, E, Lenzen, S: Relation between triketone structure, generation of reactive oxygen species and selective toxicity of the diabetogenic agent alloxan. Antioxidants & Redox Signaling, 10, 691-699, 2008.

139. Eisner, M, Gurgul-Convey, E, Lenzen, S: Relative importance of cellular uptake and reactive oxygen species for the toxicity of alloxan and dialuric acid to insulin-producing cells. Free Radic Biol Med 41, 825-834, 2006.

140. Eisner, M, Tiedge, M, Guldbakke, B, Munday, R, Lenzen, S: Importance of the GLUT2 glucose transporter for pancreatic beta cell toxicity of alloxan. Diabetologia 45, 1542-1549, 2002.

141. Eisner, M, Tiedge, M, Lenzen, S: Mechanism underlying resistance of human pancreatic beta cells against toxicity of streptozotocin and alloxan. Diabetologia, 46, 1713-1714, 2003

142. Emamaullee J. A., et al. XIAP overexpression in human islets prevents early posttransplant apoptosis and reduces the islet mass needed to treat diabetes. Diabetes, 2541-8 (2005).

143. Emamaullee J. A., Shapiro A. M. Interventional strategies to prevent beta-cell apoptosis in islet transplantation. Diabetes 55,1907-14 (2006).

144. Emamaullee T., Liston P., Korneluk R. G., Shapiro A. M. Elliott J. F. XIAP overexpression in islet beta-cells enhances engraftment and minimizes hypoxia-reperfusion injury. Am.Transplants, 1297-305 (2005).

145. Essers J., Theil A. F., Baldeyron C., et al. Nuclear Dynamics of PCNA in DNA Replication and Repair // Mol. Cell Biol. 2005. - Vol. 25/-N21. - P. 9350-9359.

146. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer of 25—37% in diabetic patients // BMJ. 2005; 330: 1304—1305.

147. Faideau B., Larger E., Lepault F., Carel J. C. Boitard C. Role of beta-cells in type 1 diabetes pathogenesis. Diabetes 54 Suppl 2, S87-96 (2005).

148. Fantus I. G., Tsiani E. Multifunctional actions of vanadium compounds on insulin signaling pathways: evidence for preferential enhancement of metabolic versus mitogenic effects. Mol. Cell Biochem. 1998.-Vol. 182.-P. 109-119.

149. Faust A. Effect of lipoic acid on cyclophosphamide-induced diabetes and insulitis in non-obese diabetic mice. / A. Faust, V. Burkart, H. Ulrich et al. //Int. J. Immunopharmacol. 1994. - V. 16. -P. 61-66.

150. Feanny M. A., PDX-1 Expression Is Associated with Islet Proliferation In Vitro and In Vivo / M.A. Feanny et al. // J. Surg. Res. 2007. № 19. - P. 342.

151. Francoz S., Froment P., Bogaerts S., et al. // Mdm4 and Mdm2 cooperate to inhibit p53 activity in proliferating and quiescent cells in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103. - N 9. - P. 32327.

152. Fujita E., et al. Two endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) systems for the novel variant of the mutant dysferlin: ubiquitin/proteasome ERAD (I) and autophagy/lysosomeERAD(II). Hum Mol Genet 16, 618-29 (2007).

153. Fushiki T., An extract of Gymnema sylvestre leaves and purified gymnemic acid inhibits glucose-stimulated gastric inhibitory peptide secretion in rats / T. Fushiki et al. // J Nutr. 1992. - Vol. 122, № 12. - P. 2367-2440.

154. Giannoukakis N., Rudert W. A., Trucco M., Robbins P. D. Protection of human islets from the effects of interleukin-lbeta by adenoviral gene transfer of an Ikappa B repressor. J Biol Chem. 2000;275:36509-36513.

155. Gloria Y., Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic Control in Diabetes. / Gloria Y. et al. // Diabetes Care. -2003. Vol. 26, № 4. - P. 1277-1294.

156. Godsland I. F., Jeffs J. A., Johnston D. G. // Loss of beta cell function as fasting glucose increases in the non-diabetic range. Diabetologia47, 1157-66 (2004).

157. Goldwaser I., Sim Q., Gershonov E., et al., Molecular Pharmacology, 58, 738 746 (2000)

158. Gysemans C.A., et al. Disruption of the gamma-interferon signaling pathway at the level of signal transducer and activator of transcription-1 prevents immune destruction of beta-cells. Diabetes54,2396-403 (2005).

159. Haataja L., Gurlo T., Huang C. J. Butler P. C. Islet amyloid in type 2 diabetes, and the toxic oligomer hypothesis. EndocrRev29, 30316 (2008).

160. Hadi H. A. R., Suwaidi J. A. 1. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Vascular Health and Risk Management. 2007. -Vol 3. -N6. -P. 853-876.

161. Halberstam M., Cohen N., Shiimovich P., et al., Diabetes. -1996. Vol. 45. - P. 659-666.

162. Harris S. L., Levine A. J. // The p53 pathway: positive and negative feedback loops. Oncogene. 2005. - Vol. 24. - N 17. - P. 2899-908.

163. Hassan N, Janjua MZ. The optimum dose of nicotinamide for protection of pancreatic beta-cells against the cytotoxic effect of streptozotocin in albino rat. J Ayub Med Coll Abbottabad 2001; 13:26— 30

164. Haupt S., Berger M., Goldberg Z., Haupt Y. // Apoptosis the p53 network. J. Cell Sci. - 2003. - Vol. 116. - N 20. - P. 4077-85.

165. Hay den M. S., Ghosh S. // Signaling to NF-kappaB. Genes Dev. -2004. Vol. 18. - N 18. - P. 2195-224.

166. Heimberg H., et al. Inhibition of cytokine-induced NF-kappaB activation by adenovirus-mediated expression of a NF-kappaB super-repressor prevents beta-cell apoptosis. Diabetes. 2001;50:2219-2224.

167. Heinrich M., et al. Cathepsin D links TNF-induced acid sphingomyelinase to Bid-mediated caspase-9 and -3 activation. Cell Death Differ \\, 550-63 (2004).

168. Hetz C., et al. Bax channel inhibitors prevent mitochondrion-mediated apoptosis and protect neurons in a model of global brain ischemia. JBiol Chem280, 42960-70 (2005).

169. Heyliger C. E., Tahiliani A. G., McNeill J. H. Effect of vanadate on elevated blood glucose and depressed cardiac performance of diabetic rats. Science. 1985. - Vol. 227. - P. 1474-1477.

170. Holstein A. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamid / A. Holstein et al. // Diabetes Metab Res Rev. 2001. - Vol. 17. - №6. -P. 467-473.

171. Hou J., Oral administration of a fusion protein containing eight GLP-1 analogues produced in Escherichia coli BL21(DE3) in streptozotocin-induced diabetic rats / J. Hou et al. // Biotechnol Lett. -2007.-№21.-P. 112.

172. Hoyer-Hansen M., et al. Control of macroautophagy by calcium, calmodulin-dependent kinase kinase-beta, and Bcl-2. MolCelllb, 193205 (2007).

173. Hui H., et al. Adenovirus-mediated XIAP gene transfer reverses the negative effects of immunosuppressive drugs on insulin secretion and cell viability of isolated human islets. Diabetes, 424-33 (2005).

174. Huong D. T. // Dietary lipoic acid-dependent changes in the activity and mRNA levels of hepatic lipogenic enzymes in rats / D. T. Huong T. Ide // British Journal of Nutrition. 2008. - V. 100. - P. 7987.

175. Iqbal J., Zaidi M. // TNF regulates cellular NAD metabolism in primary macrophages. Biochem Biophys ResCommun342, 1312-18 (2006).

176. Islam M.S., Wilson R.D. Experimentally induced rodent models of type 2 diabetes. Methods Mol. Biol. 2012; 933:161-74.

177. Islam S., Choi H. Nongenetic Model of Type 2 Diabetes: A Comparative Study // Pharmacology. 2007. № 79. P. 243-249.

178. Islam S., Loots D.T. Experimental rodent models of type 2 diabetes: a rewiev // Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009. 31(4): P. 249-261.

179. Jennette J. C., Heptinstall R. H., et al., Heptinstall's Pathology Of The Kidney. Lippincott Williams & Wilkins, 2007 1600 p.

180. Jung J.Y., Kim W.J. // Involvement of mitochondrial- and Fasmediated dual mechanism in CoCl(2)-induced apoptosis of rat PC 12 cells. Neurosci Lett. 2004. - Vol. 371. - N 2-3. - P. 85-90.

181. Karp G. // Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments (6th Edition). 2009. - 832 p.

182. Karp G. Cell and Molecular Biology. Concepts and experiments. John Wiley & Sons, Inc. - 2010 - 837 p.

183. Kassem S. A., Ariel I., Thornton P. S., Scheimberg I. Glaser, B. Beta-cell proliferation and apoptosis in the developing normal human pancreas and in hyperinsulinism of infancy. Diabetes 49,1325-33 (2000).

184. Kelley R.F., Totpal K., Lindstrom S.H., et al. // Receptor-selective mutants of Apo2L/TRAIL reveal a greater contribution of

185. DR5 than DR4 to apoptosis signaling. J Biol Chem. 2005. - Vol. 280. -N 3. -P. 2205-12.

186. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239-257.

187. Kieffer T. J. The Glucagon-Like Peptides / Timothy J. Kieffer, J. F. Habener // Endocrine Reviews. 2007. - № 20(6). - P 876-913.

188. Kim B. M., Ham Y. M., Shin Y. J., et al. // Clusterin expression during regeneration of pancreatic islet 3-cell in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - N 12. - P. 2192-2202.

189. Kim D. Exenatide reduzierte HbAlc und gewicht uber 82 wochen bei patienten mit typ-2 diabetes / D. Kim, M. E. Troufman // Diabetes Stoffwechsel. 2007. - № 14(2). - P. 161.

190. Kim R. // Unknotting the roles of Bcl-2 and Bcl-xL in cell death. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. -Vol. 333. - N 2. - P. 33643.

191. Kim R., Emi M., Tanabe K. // Role of mitochondria as the gardens of cell death. Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - Vol. 21. -P. 1-9.

192. Kitiphongspattana K., et al. Protective role for nitric oxide during the endoplasmic reticulum stress response in pancreatic beta-cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 292, El543-54 (2007).

193. Larson N. F. Metformin More Effective if Initiated Soon After Diabetes Diagnosis // Diabetes Care. 2010; 33: 501—506.

194. Laybutt D. R., et al. Endoplasmic reticulum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes. Diabetologia 50, 752-63 (2007).

195. Lebovitz H. E. Insulin secretagogues: old and new // Diabetes Rev. 1999. - Vol. 7, № 3. - P. 139-153.

196. Lencioni C, Lupi R, Del Prato S. Beta-cell failure in type 2 diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2008;8:179-84

197. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes / S. Lenzen // Diabetologia. 2008. - Vol. 51. - P. 216-226.

198. Li F, Chong ZZ, Maiese K. Cell life versus cell longevity: the mysteries surrounding the NAD+ precursor nicotinamide. Curr Med Chem 2006;13:883-95

199. Li J., Lee B., Lee A. S. Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: multiple pathways and activation of p53-up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and NOXA by p53. JBiol Chem 281, 7260-70 (2006).

200. Li L., Zhaohong Y., Masaharu S., Kojima I. // Effect on regeneration of pancreatic p-cell in neonatal streptozotocin-treated rats. Diabetes. 2004. - Vol. 53. - N 3. - P. 608-615.

201. Li W.J., Peng Y., Zhou J., Li B., Wang H., Zhang J., Wang Z. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition improves erectile function by activation of nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in diabetic rats. J. Sex. Med. 2012 May;9(5): 1319-27

202. Liadis N., et al. Distinct in vivo roles of caspase-8 in beta-cells in physiological and diabetes models. Diabetes 56, 2302-11 (2007).

203. Liggins C., Orlicky D. J., Bloomquist L. A. Gianani R. Developmentally regulated expression of Survivin in human pancreatic islets. Pediatr Dev Pathol 6, 392-7 (2003).

204. Limbert C., Path G., Jakob F., Seufert J. // Beta-cell replacement and regeneration: Strategies of cell-based therapy for type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 79,389-99(2008).

205. Lin Y., Devin A., Cook A., et al. // The death domain kinase RIP is essential for TRAIL (Apo2L)-induced activation of IkappaB kinase and c-Jun N-terminal kinase. Mol. Cell Biol. 2000. - Vol. 20. - N 18. -P. 6638-45.

206. Lyonnet B. M. M., Martin E. L'emploi therapeutique des derives du vanadium. La Presse Medicale. 1899. Vol. 32. - P. 191-192.

207. Maedler K., et al. Glucose-induced beta cell production of ILlbeta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. JClinlnvest 110, 851-60 (2002).

208. Maedler K., et al. Low concentration of interleukin-lbeta induces FLICE-inhibitory protein-mediated beta-cell proliferation in human pancreatic islets. Diabetes 55, 2713-22 (2006).

209. Maedler K., Sergeev P., Ris F., et al. Glucose-induced cell production of IL-ip contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110. - N 6. - P. 851-860.

210. Malaisse W. J., Doherty M., Ladriere L., Malaisse-Lagae F. (2001) Pancreatic uptake of 2-14C.alloxan. Int J Mol Med 7:311-315

211. Marchetti P., et al. The endoplasmic reticulum in pancreatic beta cells of type 2 diabetes patients. Diabetologia 50, 2486-94 (2007).

212. Masiello P. Experimental NIDDM: development of a new model in adult rats administered streptozotocin and nicotinamide. / P. Masiello, C. Broca, R. Gross et al. //Diabetes. 1998. - V. 47. - P. 244-229.

213. Mathis D., Vence L. Benoist C. Beta-cell death during progression to diabetes. Nature414, 792-8 (2001).

214. McNeill J. H., Yuen V. G., Dai S., Orvig C. Increased potency of vanadium using organic ligands. Mol. Cell Biochem. 1995. - Vol. 153. -P. 175-180.

215. Meex S.J., et al. Activating transcription factor 6 polymorphisms and haplotypes are associated with impaired glucose homeostasis and type 2 diabetes in Dutch Caucasians. / Clin EndocrinolMetab92,2720-5 (2007).

216. Meglasson MD, Burch PT, Berner DK, Najafi H, Matschinsky FM (1986) Identification of glucokinase as an alloxan-sensitive glucose sensor of the pancreatic beta-cell. Diabetes 35:1163-1173

217. Melloul D. // Role of NF-kappaB in beta-cell death. Biochem Soc Trans36, 334-9 (2008).

218. Mering J., Minkowski O. Diabetes mellitus nach Pancreas extirpation //Zbl. Klin. Med. 1889. Bd 10. S. 393 407.

219. Micheau O., Lens S., Gaide O. Alevizopoulos K., Tschopp J. // NF-kappaB signals induce the expression of c-FLIP. Mol Cell Biol21, 5299-305 (2001).

220. Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes. CelllU, 181-90 (2003).

221. Mier J. J., Reduced insulinotropic effect of Gastric Inhibitory polypeptide in first-degree relatives of patients with type 2 diabetes / J. J. Mier et al. // Diabetes. 2001. P. 2497-2504.

222. Minshall R.D., Sessa W.C., Stan R.V., et al. // Caveolin regulation of endothelial function. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003. - Vol. 285. - N. 6. - P. 1179-83.

223. Mir H. S., Darzi M. M. Histopathological abnormalities of prolonged alloxan-induced diabetes mellitus in rabbits. Int. J. Exp. Path. 2009. - Vol. 90. - N1. - P. 66-73

224. Monami M., Colombi C., Balzi D. et al. Metformin and Cancer Occurrence in Insulin-Treated Type 2 Diabetic Patients // Diabetes Care January. 2011. 34: 129—131.

225. Montolio M., Tellez N., Biarnes M., Soler J., Montanya E. // Short-term culture with the caspase inhibitor z-VADfmk reduces beta cell apoptosis in transplanted islets and improves the metabolic out come of the graft. Cell Transplants, 59-65 (2005).

226. Muoio D. M., Newgard C.B. // Mechanisms of disease: molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and beta-cell failure in type 2 diabetes. Nat Rev 9, 193-205 (2008).

227. Muppidi J. R., Tschopp J., Siegel R. M. // Life and death decisions: secondary complexes and lipid rafts in TNF receptor family signal transduction. Immunity 21, 461-5 (2004).

228. Nolan C. J., et al. Beta cell compensation for insulin resistance in

229. Zucker fatty rats: increased lipolysis and fatty acid signalling.254

230. Diabetologia49,2120-30 (2006).

231. Norbury C.J., Hickson I.D. // Cellular responses to DNA damage. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. - N. 41. - P. 367-401.

232. O'Shea J. J. Murray P. J. // Cytokine signaling modules in inflammatory responses. Immunity 28,477-87 (2008).

233. Oyadomari S., et al. Nitric oxide-induced apoptosis in pancreatic beta cells is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway. ProcNatlAcadSci USA98,10845-50 (2001).

234. Park S. M., Schickel R., Peter M. E. Nonapoptotic functions of FADD-binding death receptors and their signaling molecules. Curr Opin Cell Biol 17, 610-16 (2005).

235. Patane G. Exposure to glibenclamide increases rat beta cells sensitivity to glucose / G. Patane, S. Piro, M. Anello et al. // Br J Pharmacol. 2000. - Vol. 129. - №5. - P. 887-892.

236. Pavelka M., Roth J. Functional Ultrastructure: Atlas of Tissue Biology and Pathology / Springer, Wien. 2010. 365 p.

237. Persaud S. J., Gymnema sylvestre stimulates insulin release in vitro by increased membrane permeability / S. J. Persaud et al. // J Endocrinol. 1999. - № 163. - P. 207-212.

238. Peter M. E., Krammer P. H. The CD95(APO-l/Fas) DISC and beyond. Cell Death Differ 10, 26-35 (2003).255

239. Pinton P., Rizzuto R. // Bcl-2 and Ca2 homeostasis in the endoplasmic reticulum. Cell Death Differ 13, 1409-18 (2006).

240. Pipeleers D., et al. Role of pancreatic beta-cells in the process of beta-cell death. Diabetes50 Suppl 1, S52-57 (2001).

241. Pirnia F., Schneider E., Betticher D.C., Borner M.M. // Mitomycin C induces apoptosis and caspase-8 and -9 processing through a caspase-3 and Fas-independent pathway. Cell Death Differ. -2002. Vol.9. - N9. - P. 905-14.

242. Plesner A., Liston P., Tan R., Korneluk R. G., Verchere C. B. The X-linked inhibitor of apoptosis protein enhances survival of murine islet allografts. Diabetes 54, 2533-40 (2005).

243. Poitout V., Robertson R. P. Glucolipotoxicity: fuel excess and beta-cell dysfunction. EndocrRev29,351-66 (2008).

244. Poucheret P., Verma S., Grynpas M. D., McNeill J. H. Vanadium and diabetes. Mol. Cell Biochem. 1998. - Vol. 188. - P. 73-80.

245. Qing Y., Costa-Pereira A.P., Watling D., Stark G.R. // Role of tyrosine 441 of interferon-gamma receptor subunit 1 in SOCS-1-mediated attenuation of STAT1 activation. J Biol Chem280, 1849-53 (2005).

246. Rakieten N., Rakieten M., Nadkarni M. Studies on the di-abetologenic action streptozotocin // Cancer Chemother. Rep. 1963. V. 29. P. 91 98.

247. Ramanadham S., Mongold J. J., Brownsey R. W., Cros G. H., McNeill J. H. Oral vanadyl sulfate in treatment of diabetes mellitus in rats. Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257. - P. 904-911.

248. Reed J. C., Green D. R. Apoptosis: physiology and pathology / edited by John C. Reed, Douglas R. Green. Cambridge University Press.-2011.-469 p.

249. Rees D. A., Alcolado J. C. Animal models of diabetes mellitus // Diabet. Med. 2005. - Vol.22. - N 4. - P. 359-370.

250. Reusens B., Remade C. Programming of the endocrine pancreas by the early nutritional environment. Int J Biochem CellBiol38, 913-22 (2006).

251. Rhodes C. J. Type 2 diabetes a matter of beta-cell life and death? Science 307, 380-4 (2005).

252. Riboulet-Chavey A., Diraison F., Siew L.K., Wong E.S., Rutter G. A. // Inhibition of AMP-activated protein kinase protects pancreatic beta-cells from cytokine-mediated apoptosis and CD8 T-cell-induced cytotoxicity Diabetes 57,415-23 (2008).

253. Ron D., Walter P. // Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev 8, 519-29 (2007).

254. Rong Y., Distelhorst C. W. // Bcl-2 protein family members: versatile regulators of calcium signaling in cell survival and apoptosis. Annu RevPhysiol70, 73-91 (2008).

255. Ronn S. G., et al. Suppressor of cytokine signalling-3 expression inhibits cytokine-mediated destruction of primary mouse and rat pancreatic islets and delays allograft rejection. Diabetologia 51,187382 (2008).

256. Rummey C., In silico fragmentbased discovery of DPP-IV SI pocket binders. C. Rummeyet al. // Bioorg Med Chem Lett. 2006. -№ 16. - P. 1405-9.

257. Sakurai K., Katoh M., Someno K., et al. // Apoptosis and mitochondrial damage in INS-1 cells treated with alloxan. Biol. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 24. - N 8. - P. 876—882.

258. Schernthaner G. GUIDE-stady: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients / G. Schernthaner, A. Grimaldi, U. Di Mario et al. // Eur J Clin Invest. -2004. -№34.-P. 535-542.

259. Schulthess F.T., Katz S., Ardestani A., et al. // Deletion of the mitochondrial flavoprotein apoptosis inducing factor (AIF) induces beta-cell apoptosis and impairs beta-cell mass. PLoS One. 2009. -Vol. 4. -N 2. - P. 4394.

260. Schumann D. M., et al. The Fas pathway is involved in pancreatic beta cell secretory function. Proc Natl Acad Sci USA 104, 2861-6 (2007).

261. Scott K. A. The GLP-1 agonist exendin-4 reduces food intake in non-human primates through changes in meal size / K. A. Scott, T. I. Morgan // Am. J. Physiol. Regul Integr. 2007. - № 20. - P. 212.

262. Sekar N., Li J., Shechter Y. Vanadium salts as insulin substitutes: mechanisms of action, a scientific and therapeutic tool in diabetes mellitus research. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1996. - Vol. 31. -P. 339-359.

263. Shafrir E., Spielman S., Nachliel I., et al. Diab. Res. Rev, 17, 55 -66 (2001)

264. Shanmugasundaram E. R. B. Possible regeneration of the islets oflangerhans in streptozotocin- diabetic rats given Gymnema sylvestreleaf extracts / E. R. B. Shanmugasundaram et al. // J.

265. Ethnopharmacol. 1990. - № 30. - P. 265-279.258

266. Shawn M., Cripps R. Diabetes Mellitus and Increased Risk of Cancer: Focus on Metformin and the Insulin Analogs // Pharmacotherapy. 2010; 30 (11): 1159—1178.

267. Shen W. Protective effects of R-alpha-lipoic acid and acetyl-L-carnitine in MIN6 and isolated rat islet cells chronically exposed to oleic acid / W. Shen, K. Liu, C. Tian et al. // J. Cell Biochem. 2008. -V. 104, №4.-P. 1232-1243.

268. Shoda L. K., et al. A comprehensive review of interventions in the NOD mouse and implications for translation. Immunity23, 115-26 (2005).

269. Sistemic review of Aurvedic Intervention for Diabetes Mellitus, New Delhi, 2003

270. Srivastava A. K. Anti-diabetic and toxic effects of vanadium compounds. Mol. Cell Biochem. 2000. -Vol. 206. - P. 177-182.

271. Steinberg G. R., Kemp B. E. AMPK in Health and Disease // Physiol Rev. 2009. 89: 1025—1078.

272. Suarez-Pinzon W. L., Mabley J. G., Power R., Szabo C.,

273. Rabinovitch A. // Poly (ADP-ribose) polymerase inhibition prevents spontaneous and recurrent autoimmune diabetes in NOD mice by inducing apoptosis of islet-infiltrating leukocytes. Diabetes52,1683-8 (2003).

274. Sugihara Y., Antihyperglycemic effects of gymnemic acid IV, a compound derived from Gymnema sylvestre leaves in streptozotocin-diabetic mice / Y. Sugihara et al. // J Asian Nat Prod Res. 2000. - № 2. P. 321-7.

275. Surjana D, Halliday GM, Damian DL. Role of nicotinamide in DNA damage, mutagenesis, and DNA repair. J Nucleic Acids 2010;2010. Article ID. 157591. doi:10.4061/2010/157591.

276. Swanton E., Savory P., Cosulich S., Clarke P., Woodman P. // Bcl-2 regulates a caspase-3/caspase-2 apoptotic cascade in cytosolic extracts. Oncogene. 1999. - Vol.18. - N10. - P. 1781-7.

277. Systematic Review of Herbs and Dietary Supplements for Glycemic Control in Diabetes. / Gloria Y. et al. // Diabetes Care. -2003. Vol. 26, № 4. - P. 1277-1294.

278. Szabo C., // Roles of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Pharmacol Res 52, 60-71 (2005).

279. Szkudelski T. Streptozotocin-nicotinamide-induced diabetes in the rat. Characteristics of the experimental model // Experimental Biology and Medicine. 2012. - Vol.237. - P. 481-490.

280. Szkudelski T. The Mechanism of Alloxan and Streptozotocin Action in B Cells of the Rat / T. Szkudelski // Pancreas Physiol. Res. -2001. -V. 50. P. 536-546.

281. Targonsky E. D. a-Lipoic acid regulates AMP-activated protein kinase and inhibits insulin secretion from beta cells / E. D. Targonsky, F. V. Koshkin, G. T. Karaman et al. // Diabetologia. 2006. - V. 49. -P. 1587-1598.

282. Tellez N., et al. Adenoviral overexpression of interleukin-1 receptor antagonist protein increases beta-cell replication in rat pancreatic islets. Gene Ther 12, 120-8 (2005).

283. Thameem F., Farook V. S., Bogardus C., Prochazka M. // Association of amino acid variants in the activating transcription factor 6 gene (ATF6) on Iq21-q23 with type 2 diabetes in Pima Indians. Diabetes55, 839-42 (2006).

284. Thompson K. H., Mc Neill J. H., Orvig C. Vanadium compounds as insulin mimics. Chem. Rev. 1999. - Vol. 99. - P. 2561-2571.

285. Tiedge M, Eisner, M, McClenaghan, NH, Hedrich, H-J, Grube, D, Klempnauer, J, Lenzen, S: Engineering of a glucose-responsive cell for insulin replacement therapy of experimental insulin-dependent diabetes. Human Gene Ther 11, 403-414, 2000.

286. Tiedge M, Richter, T, Lenzen, S: Importance of cysteine residues for the stability and catalytic activity of human pancreatic beta cell glucokinase. Arch Biochem Biophys 375, 251-60, 2000.

287. Tortora V., Quijano C., Freeman B., Radi R., Castro L.

288. Mitochondrial aconitase reaction with nitric oxide, S261nitrosoglutathione, and peroxynitrite: mechanisms and relative contributions to aconitase inactivation. FreeRadic BiolMedM, 1075-882007).

289. Trucco M. // Reregeneration of the pancreatic P-cell. J. Clin. Investigation. -2005. Vol. 115. -N 1. - P. 5-12, 2005.

290. Turley S., Poirot L., Hattori M., Benoist C. Mathis D. Physiological beta cell death triggers priming of self-reactive T cells by dendritic cells in a type-1 diabetes model. J Exp Med 198,1527-37 (2003).

291. Uren R.T., Dewson G., Bonzon C., et al. // Mitochondrial release of pro-apoptotic proteins: electrostatic interactions can hold cytochrome c but not Smac/DIABLO to mitochondrial membranes. J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - N 3. - P. 2266-74.

292. Valera A., Pelegrin M., Asins G., et al., // Overexpression of mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase in transgenic mice causes hepatic hyperketogenesis. J. Biol. Chem., 1994. - Vol. 269. -N. 9. - P. -6267-6270.

293. Vaughan A.T.M., Betti C.J. Villalobos M.J. // Surviving apoptosis. Apoptosis. 2002. - Vol. 7. - P. 173-177.

294. Verstrepen L., et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cell Mol Life Sri 65, 2964-782008).

295. Wada R, Yagihashi S. Nitric oxide generation and poly(ADP ribose) polymerase activation precede beta-cell death in rats with a single high-dose injection of streptozotocin. Virchows Arch 2004;444:375-82

296. Wang G., Yuen V. and McNeill J. H., Molecular and Cellular biochemistry, 218, 93 96 (2000).

297. Wang Q. Glibenclamide activates translation in rat pancreatic beta-cells through calcium-dependent mTOR PKA and MEK signaling pathways / Q. Wang, H. Heimberg et al. // Diabetologia. 2008. -Vol. 51. -№7. -P. 1202-1212.

298. Weir G. C., Laybutt D. R., Kaneto H., Bonner-Weir S. Sharma, A. Beta-cell adaptation and decompensation during the progression of diabetes. Diabetes 50 Suppl 1, SI54-9 (2001).

299. Willis S., Day C., Hinds M.G. et al. // The Bcl-2-regulated apoptotic pathway. J. Cell Sei. 2003. - Vol. 116. - P. 4053-4056.

300. Winder W. W. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in Type 2 diabetes. / W. W. Winder, D. G. Hardie. // Am. J. Physiol. 1999. - V. 277. - P. E1-E10.

301. Wöhler F, Liebig J (1838) Untersuchungen über die Natur der Harnsäure. Investigations on the nature of uric acid. Ann Pharm 26:241-340

302. Wu H. C., Yang C. Y., Hung D. Z., et al. // Nickel(II) induced JNK activation-regulated mitochondria-dependent apoptotic pathway leading to cultured rat pancreatic ß-cell death. Toxicology. 2011. -Vol. 289. -N2-3. -P. 103-111.

303. Yamada K. M., Araki M. // Tumor suppressor PTEN: modulator of cell signaling, growth, migration and apoptosis. J. Cell Sei. 2001. -Vol. 114. -N.13. - P. 2375-82.

304. Zhang S., Liu H., Yu H., Cooper G. J. // Fas-associated death receptor signaling evoked by human amylin in islet beta-cells. Diabetes57, 348-56 (2008).

305. Zhou G. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action / G. Zhou, R. Myers, Y. Li // J. Clin. Invest. 2001. -V. 108.-P. 1167-1174.

306. Ziegler B., Kohler E., Kloting I., et al. // Survival of islet isografts despite cytotoxicity against pancreatic islets measured in vitro // Exp Clin Endocrinol. 1990. V. 95(1). - P. 31-38.r264 ,J