Лекарственная терапия как этап комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Пайчадзе, Анна Александровна

• Пайчадзе, Анна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Пайчадзе, Анна Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.2. СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ

1.3. СТРАТЕГИЯ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПОТЕНЦИАЛЬНО РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ КРР В ПЕЧЕНИ/ЛЕГКИХ

1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ,

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3. РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ. ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ

2.4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БЕЗРЕЦИДИВНОЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ

2.5. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАВАНИЯ

3.1. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.2. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.3. КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

3.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КРР - колоретальный рак

ГКРР - генерализованный колоректальный рак

XT - химиотерапия

ЧОО - частота объективного ответа

ОЭ - объективный эффект

СЗ - стабилизация заболевания

ИЗ - прогрессирование заболевания

ОВ - общая выживаемость

БРВ - безрецидивная выживаемость

КТ - компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

Ц ДК - цветное допплеровское картирование

МРТ - магнитно-резонансная томография

РЧТА - радиочастотная термоабляция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РФП - радиофармпрепарат

РЭС - ретикулоэндотелиальная система печени

ИОУЗИ - интраоперационное ультразвуковое исследование

НК - нижние конечности

FLR (future liver remnant) - объем остающейся паренхимы печени после резекции

RO (residual tumor) - объем выполненной резекции, который считается радикальным

ETS (early tumor shrinkage) - уменьшение размеров опухоли на ранних этапах лечения

ITT (intention-to-treat population) - все пациенты, получившие лечение

EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептор эпидермального фактора роста

TNM (Classification of Malignant Tumours, 7 th ed) - Классификация

злокачественных опухолей, 7-е издание

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - Восточная кооперативная группа по исследованию рака

RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) - критерии оценки ответа солидных опухолей

CTC-NCIC (Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada) - Критерии токсичности, разработанные Национальным онкологическим институтом Канады

VEGF (vascular endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста

K-ras - Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog - протоонкоген, представитель семейства белков Ras.

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) - Национальная всеобщая онкологическая сеть

ASCO (American Society of Clinical Oncology) - Американское общество клинической онкологии

ESMO (European Society for Medical Oncology) - Европейское общество медицинской онкологии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственная терапия как этап комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ

В мире ежегодно регистрируется более миллиона новых случаев

колоректального рака, занимающего 2-4 место в структуре онкологической

смертности [99]. Среди пациентов, впервые обратившихся в учреждение

онкологического профиля, лишь у 19% заболевание диагностируется на I—II

стадии. У 41% в процесс оказываются вовлечены регионарные лимфоузлы, а у

каждого третьего выявляются отдаленные метастазы [6, 138]. Из числа

радикально оперированных больных еще у 40-60% наступает диссеминация

процесса в различные сроки после хирургического вмешательства [89]. По

данным литературы, примерно у трети больных распространенным КРР

диссеминация клинически ограничена печенью, но не более 15-20% из них

являются исходно операбельными [96, 152]. Изолированные метастазы в

легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после

радикального удаления первичной опухоли [84]. До середины восьмидесятых

годов XX века операции на печени выполнялись единичным пациентам, а

процесс в подавляющем большинстве случаев признавался нерезектабельным.

Только в 1990 году J. Scheele et al была убедительно показана оправданность

выполнения резекций печени при ее метастатическом поражении у больных

ГКРР. Медиана выживаемости сразу достигла 30 месяцев. У неоперированных

больных с резектабельным процессом она составила 14,2 месяца, в группе с

заведомо нерезектабельными метастазами КРР в печени - только 6,9 месяцев

[2, 153]. На основе анализа ретроспективных исследований Steele G. et al

(1989) предложили критерии резектабельности опухолевого процесса, выделив

среди них время появления метастазов, их количество, отсутствие

экстрапеченочных очагов, адекватный край выполненной в объеме R0

резекции (более 1 см) и достаточный объем остающейся после операции

паренхимы печени. Значимость этих факторов в последующем была

подтверждена при проведении ряда исследований и метаанализов и

5

пересмотрена многими авторами [154]. В последние десятилетия, несмотря на отсутствие данных, подтверждающих эффективность хирургического лечения в ходе рандомизированных исследований, порога 5-летней общей выживаемости после резекции метастазов в печени или легких достигают 3040% больных, 10-летней выживаемости - 26% при медиане выживаемости в 43,2 месяца (от 20,4 до 87,6 месяцев) [2, 12, 21, 23, 70, 101]. Еще около 10-30% пациентов с первично нерезектабельным процессом становятся операбельными после успешно проведенной ХТ [21, 23, 29,100].

Основная цель лечения распространенного колоректального рака с

изолированным поражением печени/легких - достижение резектабельного

состояния. Для реализации поставленной задачи разные лечебные режимы все

чаще стали применяться в периоперационном периоде, несмотря на малое

количество проспективных исследований в поддержку этого подхода.

Сторонники данной стратегии выделяют следующие ее преимущества:

уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев

нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение

группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей

вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится

на показателях общей и безрецидивной выживаемости. При проведении

предоперационной терапии было отмечено, что процент выполняемых

резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых

на лечении объективных ответов [74]. Поэтому при выборе лекарственной

терапии клиницист должен отдавать предпочтение режимам, обеспечивающим

ее достижение в максимально короткие сроки, подчас, ценой развития

выраженных токсических реакций. Многочисленными коллективами авторов

было показано, что добавление таргетных препаратов, в первую очередь

ингибиторов БОБЫ (цетуксимаб и панитумумаб), к оксалиплатин- или

иринотекансодержащим режимам у пациентов без мутации К-га8 гена

обеспечивает более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными

комбинациями (ЧОО до 70%; достижение резектабельности до 49%) [42, 75,

б

77]. В ряде крупных работ отмечено также, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого объективного ответа, но и степень лекарственного патоморфоза. Применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами оказалось сопряженным с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа [119]. Для минимизации развития интра- и послеоперационных осложнений необходимым является стремление к уменьшению числа курсов индукционной терапии и соблюдение временных интервалов между лекарственным и хирургическим этапами комбинированного лечения. Большинство авторов придерживается мнения о том, что пациента ГКРР необходимо оперировать, как только процесс становится резектабельным, но не менее чем через три месяца после начала предоперационной терапии. Четких сроков начала выполнения операции нет, но большинство клиницистов считают оптимальным реализацию циторедуктивного вмешательства через 6-8 недель от последнего введения противоопухолевого препарата, особенно если речь идет о применении в лечебном режиме бевацизумаба [59, 104, 108, 175].

Наличие внепеченочных метастазов, ранее существенно ограничивающее возможности хирургического лечения этой категории пациентов, перестало быть таковым с возникновением в арсенале клиницистов современных цитостатиков и препаратов целевой терапии. У онкологов появилась возможность осуществления в равной степени не только локорегионального контроля, но и контроля за внепеченочными проявлениями заболевания. В настоящее время, пациенты ГКРР с метастатическим поражением печени и легких рассматриваются как потенциально операбельные наравне с больными, имеющими поражение только одной анатомической области. По всей видимости, выполнение циторедуктивного вмешательства на печени/легких представляется нецелесообразным только в тех случаях, когда ожидаемая продолжительность жизни с учетом имеющихся прогностических факторов окажется меньше или

сопоставима с показателями выживаемости, достигаемыми на фоне современной лекарственной терапии.

На сегодняшний день расширение показаний к выполнению резекций печени/легких и использование многокомпонентных режимов лекарственной терапии как до, так и после оперативного вмешательства при ГКРР привело к сокращению частоты возникновения рецидива заболевания с 82% до 69,5%. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости при этом увеличились с 35,1% до 55,6%, с 19,1% до 28,2% и с 15,6% до 26,5% соответственно. Заметно улучшились и показатели 1-, 3- и 5-летней общей выживаемости: с 77,2% до 89,3%, с 25,2% до 56,5% и с 18,9% до 45,2% соответственно [51].

Однако, несмотря на достигнутые успехи в терапии больных ГКРР, ряд важных вопросов, касающихся показаний к использованию тех или иных методов лечения, своевременности, последовательности и длительности их применения, а также рационального сочетания различных способов системного и локального воздействия остается по-прежнему не решенным.

Перспективным для дальнейшей разработки и клинического применения является принцип междисциплинарного подхода, учитывающий при определении тактики ведения пациентов ГКРР с потенциально резектабельными метастазами в печени/легких как «техническую», так и «онкологическую» составляющую оценки опухолевого процесса для выбора оптимальной стратегии, нацеленной на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных распространенным колоректальным раком, которым в качестве одного из этапов комбинированного лечения, наряду с лекарственной терапией, применялись локальные методы воздействия.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие

ЗАДАЧИ:

1. Оценить эффективность и переносимость предоперационной лекарственной терапии в зависимости от используемых препаратов, лечебных режимов и количества циклов у больных с условно резектабельными метастазами колоректального рака в печени/легких;

2. Оценить влияние предоперационной многокурсовой лекарственной терапии на характер и частоту послеоперационных осложнений; установить факторы прогноза, определяющие характер течения интра- и послеоперационного периода; установить взаимосвязь между лекарственной терапией и специфическими изменениями в паренхиме органа перед выполнением оперативных вмешательств;

3. Проанализировать зависимость радикальности оперативного вмешательства от клинического и морфологического ответа на лечение;

4. Проанализировать общую и безрецидивную выживаемость больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких после проведенного комбинированного лечения с применением периоперационной лекарственной терапии.

5. На основании проведенного анализа выработать оптимальную стратегию ведения больных с метастазами колоректального рака в печени/легких в зависимости от ряда (оказавшихся значимыми) прогностических факторов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В данной работе с позиций современных достижений проведена

комплексная оценка комбинированной терапии больных ГКРР с

метастатическим поражением печени/легких в соответствие со степенью

распространенности процесса и прогностическими факторами. Приведены

данные об эффективности и переносимости периоперационной лекарственной

терапии, позволившей подавляющему большинству пациентов с погранично

9

резектабельными метастазами КРР выполнить оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (ЯО). Установлена корреляция между эффектом от предоперационной терапии, радикализмом операций, течением интра- и послеоперационного периода, лечебным патоморфозом и показателями отдалённой выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени/легких. Представлены данные о прогностическом значении ряда клинико-морфологических факторов, определяющих лечебную тактику и влияющих на отдаленные результаты комбинированного лечения больных ГКРР, которым проводилась периоперационная лекарственная терапия. Впервые проведен анализ отдаленных результатов лечения у больных с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования предложен план индивидуализации тактики ведения пациентов с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, в том числе - за счет оптимизации хирургического и лекарственного этапов лечения, что позволяет рассчитывать на улучшение непосредственных и онкологических результатов лечения у данной категории больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Возможности хирургического лечения метастазов колоректального рака в печени/легких ограничены. Вместе с тем, циторедуктивное вмешательство является единственным методом лечения, позволяющим добиться наилучших отдаленных результатов. В связи с этим, метастазы колоректального рака в печень/легкие должны всегда рассматриваться с позиции резектабельности.

2. Резектабельность опухолевого процесса не может определяться только хирургическими аспектами. Обязательно, помимо технической составляющей, должны быть оценены прогностические факторы, позволяющие распределить пациентов в группу с резектабельным, потенциально резектабельным или нерезектабельным процессом, определяя тем самым онкологическую целесообразность операции.

3. Периоперационная лекарственная терапия, обладая высокой эффективностью и приемлемой переносимостью, позволяет выполнить подавляющему большинству пациентов с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (КО), тем самым улучшая отдалённые результаты лечения.

4. В основе совершенствования стратегии лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких должен лежать мультидисциплинарный подход, обеспечивающий всесторонний анализ особенностей заболевания и определяющий оптимальное сочетание всех известных на сегодняшний день хирургических и лекарственных методов лечения.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты настоящего исследования применяются в практике отделений абдоминальной онкологии и химиотерапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Теоретические и практические выводы работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ПМГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии. Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, среди них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации; 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов, в том числе - 2 в материалах зарубежного конгресса. Положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на II Европейском мультидисциплинарном конгрессе по колоректальному раку (г. Берлин) и XV Всемирном конгрессе по гастроинтестинальному раку (г. Барселона).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 19 отечественных и 156 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, 20 таблицами и 1 клиническим наблюдением.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

Колоректальный рак занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований как в России, так и за рубежом. Согласно данным мировой статистики КРР отводится 4 место в структуре заболеваемости и 2-4 в структуре смертности, что позволяет рассматривать данную нозологию очень серьезной медицинской проблемой [50]. Его удельный вес составляет 4,5-15% от общей заболеваемости. Ежегодно в мире колоректальный рак диагностируют у более миллиона человек. Мировое соотношение смертности к заболеваемости составляет 0,52. Причиной большинства смертей является метастатическое поражение печени. Так, по результатам аутопсий пациентов, умерших в ранние сроки после хирургического удаления опухоли толстой кишки, у 70% имелись метастазы в печени [41, 132]. В нашей стране колоректальный рак остается актуальной проблемой, значение которой ежегодно возрастает. В 2009 году в Российской Федерации было зарегистрировано 32334 новых случаев рака ободочной кишки, на долю прямой кишки пришлось 25029 заболевших [6]. Смертность от КРР вот уже несколько десятилетий остается по-прежнему высокой и составляет 7% для рака толстой кишки и 5,8% для рака прямой кишки, занимая 3 и 4 места в структуре общей смертности (В.И. Чиссов и соавт., 2010) [19]. Приблизительно половина больных погибает от прогрессирования болезни в течение 3-5 лет после радикального хирургического лечения. У 20-50% пациентов на момент первичного обращения и при выполнении предположительно радикальных операций исходно диагностируют отдаленные метастазы [89].

По данным литературы самым частым органом отдаленного метастазирования у больных колоректальным раком является печень, что

связано с анатомо-физиологическими особенностями этого органа.

13

Внутрипеченочные метастазы чаще всего возникают путем эмболии опухолевых клеток в венозное русло печени по системе воротной вены. К факторам, способствующим внедрению опухолевых клеток в паренхиму печени, относят проходящий через орган большой объем крови, (около 25% сердечного выброса), особенности анатомического строения на клеточном и тканевом уровнях (синусоидные капилляры образуют анастомозирующую сеть, несущую кровь от периферии дольки к центру, и получают смешанную венозно-артериальную кровь). Быстрому росту метастазов способствует богатый биохимический состав «микроокружения». Определенное значение имеют локализация первичной опухоли и ее морфологическое строение. Чаще всего встречается поражение обеих долей печени. Левая или правая доли оказываются заинтересованными лишь в 25% случаев. Еще реже метастатическое поражение печени носит солитарный характер (5% случаев) [25]. К сожалению, среди трети больных ГКРР с изолированным поражением печени, не более 15-20% из них являются исходно операбельными [96, 152]. Изолированные метастазы в легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли [84]. Несмотря на отсутствие крупных клинических исследований, отражающих стратегию ведения больных ГКРР с изолированным метастатическим поражением легких, в клинической практике к этой категории пациентов используют те же подходы, что и при изолированном поражении печени. Опираясь на выше сказанное, мы посчитали возможным проводить дальнейший анализ на основе публикаций, посвященных лечению больных с метастазами КРР в печень.

Средняя продолжительность жизни больных КРР при нелеченных

метастазах в печени не превышает года, а, по некоторым данным, составляет

не более 2-6 месяцев [8]. За последние десятилетия в лечении данной

нозологии достигнут значительный прогресс. Это, в первую очередь, связано с

созданием новых биологических и химических агентов, совершенствованием

хирургических подходов, активным внедрением методов физического

14

локального воздействия (РЧТА, криодеструкция и т.д.), применением интервенционных радиологических процедур, использованием современной диагностической аппаратуры [10, 11, 27, 145, 161].

Среди пациентов диссеминированным раком толстой кишки была выделена группа с изолированным метастатическим поражением печени, у которой применение комбинированного агрессивного мультимодального подхода позволяет достигнуть 5-летней выживаемости в 30-40% случаев [135]. Стратегия ведения этой категории больных определяется целями и возможностями того варианта лечения, который может быть предложен в каждом конкретном случае. Персонифицированная тактика ведения пациентов ГКРР на всех этапах лечения должна вырабатываться междисциплинарной командой экспертов, включающей онкохирургов, химиотерапевтов, патоморфологов и специалистов, занимающихся лабораторными и инструментальными методами исследования.

Успех лечения определяется целым рядом факторов, которые наглядно можно представить в виде следующей схемы (рисунок 1).

Г л факторы, обусловленные биологией опухоли •локализация опухоли, в т.ч. поражение л/узлов •локализация, количество и размеры метастазов •динамика роста опухоли (аггрессивное или индолентное течение) •наличие симптомов заболевания •Наличие мутации K-ras-reHa семейства RAS •длительность безрецидивного периода

Г 1 факторы, обусловленные состоянием пациента • возраст •сопутствующая патология •способность переносить индукционную терапию • возможность выполнения адекватных по объему резекций печени/легких •психологические факторы

факторы, связанные с лечебными режимами •эффективность •токсичность •способность влиять на показатели общей и безрецидивной выживаемости •чувствительность к противоопухолевому агенту

Рисунок 1. Факторы, влияющие на выбор тактики ведения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких.

Принимая во внимание совокупность выше указанных факторов, пациентов условно можно разделить на три лечебные группы:

• Больные с изолированным поражением печени или легких, которым может быть выполнено циторедуктивное оперативное вмешательство в объеме 110. Применение лекарственной терапии у этой группы пациентов направлено на достижение максимального эффекта и увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

• Больные с агрессивным, иногда симптомным течением болезни, имеющие множественные метастатические очаги, зачастую локализующиеся в нескольких областях. Лечение этой группы пациентов требует применения лекарственных режимов, способных привести к быстрому и выраженному непосредственному эффекту, способствующему в ряде случаев переходу опухоли в резектабельное состояние.

• Больные, имеющие множественные нерезектабельные метастазы в отдаленных органах, с индолентным течением заболевания, без признаков быстрого прогрессирования и нарушения функции внутренних органов, достижение максимального лечебного эффекта для которых не является основной целью терапии. Максимальное продление жизни с сохранением ее качества на приемлемом уровне является основной стратегией лечения этой категории пациентов [34].

За последние несколько десятков лет создано множество клинических классификаций метастатического поражения печени, целью которых являлось определение критериев резектабельности и показаний к конкретному методу лечения. №>гсШг^ег е1 а1. предложили использовать прочно вошедший в современную клиническую практику алгоритм лечения больных ГКРР, основывающийся на оценке состояния пациентов и биологии опухоли (рисунок 2).

Рисунок 2. Стратегия ведения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких (Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009).

Уровень развития современной хирургии, позволяющий во многом расширить показания к оперативному лечению пациентов с ГКРР, и современная лекарственная терапия, нуждающаяся в адекватной оценке эффективности, предъявляют все более высокие требования к существующим методам диагностики. Адекватная комплексная диагностика должна обеспечивать хорошую визуализацию, позволяющую достоверно оценить следующие, интересующие клиницистов параметры:

• количество, размер, подолевая и сегментарная локализация очагов;

• расположение очагов по отношению к основным сосудистым структурам печени;

• наличие инвазии очагов в соседние органы и структуры (диафрагма, стенка НАШ);

• наличие экстрапеченочной патологии (лимфоузлы ворот печени, гепатодуоденальной, панкреатодуоденальной и парааортальной групп лимфоузлов);

• состояние и объем остающейся паренхимы после выполнения запланированной резекции печени;

• функциональное состояние печени/легких;

• наличие отдаленных метастазов.

На сегодняшний день не существует единого диагностического метода, обладающего 100% чувствительностью и специфичностью, способного решить все поставленные выше задачи [28, 41, 64, 73, 81, 93, 97]. В специализированных онкологических клиниках на дооперационном этапе принято применять комплекс диагностических методик, позволяющий собрать и/или подтвердить полученную информацию о степени очагового поражения печени/легких, а также определить насколько процесс отвечает критериям резектабельности.

В алгоритм диагностики входят: 1) УЗИ.

Метод имеет ограничения в выявлении очагов до 10 мм в диаметре, очагов, расположенных подкапсульно и очагов, имеющих изоэхогенную структуру. К другим недостаткам относят недостоверные результаты, нередко получаемые у пациентов с сопутствующей патологией печени (стеатоз, гепатоз, цирроз и др.) и больных, находящихся в процессе химиотерапии, когда печень приобретает выражено гетерогенную структуру, в результате чего очаги «теряются», сливаются с общим фоном [71, 95]. Повысить информативность УЗИ стало возможным благодаря разработке специальных критериев степени кровоснабжения доброкачественных и злокачественных опухолей печени -допплеровского картирования [7, 80]. УЗ-исследование обеспечивает навигацию при выполнении чрезкожной прицельной пункционной биопсии для последующего морфологического или цитологического исследования с целью определения природы визуализируемого очага. [48, 72, 111, 128, 151]. Показатель чувствительности трансабдоминального УЗИ по данным разных авторов составляет от 56,8% до 63,0% [72, 95, 98,101, 102,105].

2) КТ.

С появлением спиральной и мультиспиральной КТ в онкологической практике диагностика метастазов существенно улучшилась [33, 54, 64]. Выполнение исследования с внутривенным контрастным усилением позволяет получить множество срезов толщиной до 0,6 мм в артериальную и порто-венозную фазы повышая тем самым идентификацию печеночных метастазов, особенно имеющих смешанный тип васкуляризации [36, 37, 49, 90, 149]. При планировании циторедуктивной операции, в дополнение к срезам толщиной 24 мм, возможно получить трехмерную реконструкцию интересующего изображения. Доказанная чувствительность для спиральной КТ - до 85,1% [33, 110].

3) МРТ.

Как правило, МРТ используется клиницистами в качестве окончательного метода, уточняющего характер очаговой патологии в печени [43, 87]. Одним из преимуществ данной методики является контрастность («мягкость») изображения очагов на фоне здоровой паренхимы печени. Ряд авторов считает, что усиленная МРТ позволяет выявить большее количество очагов, особенно малых размеров, нежели усиленная КТ [116, 118].

4) Динамическая, статическая гепатосцинтиграфия.

Методика оценивает степень накопления и распределения РФП клетками РЭС печени, скорость очищения крови от препарата (КРК), скорость его захвата Купферовскими клетками (КРП) и индекс печеночного захвата (ИПЗ). Все указанные параметры позволяют дать характеристику общей барьерной функции печени. С учетом влияния XT на морфологическую структуру печеночной паренхимы и риска послеоперационных осложнений в связи с гепатотоксичностью химиопрепаратов, выполнение данного диагностического метода перед оперативным вмешательством является предпочтительным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пайчадзе, Анна Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев В.А., Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Мамедли 3.3., Атрощенко А.О., Кузьмичев Д.В. Колоректальный рак с синхронными отдаленными метастазами: обоснование циторедуктивных операций и перспективы - взгляд хирурга // Онкологическая колопроктология № 4, 2012;15-20.

2. Багмет H.H., Беджанян А.Л., Секачева М.И., Шатверян Г.А., Скипенко О.Г. Понятие «резектабельность» в лечении метастатического колоректального рака печени: современная концепция // Современная онкология № 2, том 15, 2013; 22-25.

3. Базин И.С. Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки // Онкологическая колопроктология № 3, 2011; 28-40.

4. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З. Практические аспекты современной хирургии печени // Тихоокеанский медицинский журнал №2, 2009; 28-35.

5. Вишневский В.А., Кубышкин В.А., Одарюк Т.С. Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в печень // Анналы хирургической гепатологии № 1, том 3, 1998; 13-18.

6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 2011;22: 3(85) (прил. 1).

7. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии. - Минск, 1999. - Кавалер Паблишере. - 256 с.

8. Наджафи Ф.М. Сегментэктомии в хирургическом лечении метастазов колоректального рака: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2004. - 24 с.

9. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М: Практическая медицина, 2005. - 312 с.

Ю.Патютко Ю.И., Пылев А.Л., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. с соавт. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени // Вестн. хирургич. гастроэнтерол. 2008. № 4. С. 14-28.

И.Патютко Ю.И., Пылев А.Л., Сагайдак И.В., Поляков А.Н. с соавт. Хирургическое и комбинированное лечение больных с поражением печени и регионарных лимфатических узлов метастазами колоректального рака // Хирургия. 2010. № 7. С. 49-54.

12.Патютко Ю.Т., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. и др. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении // Анналы хирургической гепатологии. 2010; 15(2): 10-7.

13.Пат. 2452373 Российская Федерация. Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости по клинико-патологическим факторам у больных с метастазами колоректального рака в печени после ее резекции / Чжао A.B. - Москва. - № 2011101033/14; заявл. 14.01.11; опубл. 10.06.12 // Бюл. - 2012. - № 16.-8 с.

14.Савина И.А., Моисеенко В.М., Васильев C.B., Симонов H.H. Показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами после операций различного объема // Вопросы онкологии 2003;49(3): 340-5.

15.Секачева М.И., Полищук Л.О., Багмет H.H., Скипенко О.Г. Результаты хирургического лечения метастатического колоректального рака после проведения лекарственной терапии с добавлением бевацизумаба // Клиническая онкология № 2, том 14, 2012; 38-41.

16.Федянин М.Ю., Трякин A.A., Тюляндин С.А. Химиотерапия больных метастатическим раком толстой кишки // Онкологическая колопроктология №2, 2012; 26-34.

17.Флеров К.Е., Камалов Ю.Р., Сандриков В.А., Готье C.B., Тимошин А.Д., Гвилия Т.Т. Интраоперационное ультразвуковое исследование при очаговых поражениях печени. // Ультразвуковая диагностика №1, 1999. С.79-84.

18.Черноглазова Е.В., Вышинская Г.В., Гуторов C.JL, Сагайдак И.В., Вишневская Я.В. Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени // Вестник Санкт-петербургского университета, Вып.1, 2011; 162169.

19.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. - 2012. - ил. - 260 с.

20.Abdalla Е.К., Vauthey J.-N., Ellis L.M. et al. Recurrence and Outcomes Following Hepatic Resection, Radiofrequency Ablation, and Combined Resection. Ablation for Colorectal Liver Metastases // Ann Surg. - 2004. - 239. -P. 818-827.

21.Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict long-term survival // Ann Surg 2004; 240: 644-657.

22.Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? // J Clin Oncol 2008; 26: 1635-1641.

23.Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? // J Clin Oncol 2009; 27: 1829-1835.

24.Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Postoperative liver function recovery after hepatic resection for colorectal metastases previously treated with bevacizumab // J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): (abstract 4093).

25.Adam R., Pascal G., Azoulay D. et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy // Ann Surg. - 2003. - 238. - p. 871-883

26.Adam R., Pascal G., Castaing D. et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? // Ann Surg. 2004. Dec. Vol. 240 (6). P. 1052-1061.

27.Adson M.A., van Heerden J.A., Adson M.H. et al. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer // Arch Surg. 1984. Vol. 119. P. 647-651.

28.Agrawal N., Fowler A.L., Thomas M.G. The routine use of intraoperative ultrasound in patients colorectal cancer improves the detection of hepatic metastases // Colorectal Dis. - 2006. - 8. - P. 192-194.

29.Alberts S.R., Horvath W.L., Sternfeld W.C., et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study // J Clin Oncol 2005;23: 9243-49.

30.Aloia T.A., Adam R., Azoulay D. et al. Evidence for resection of colorectal liver metastases // Current Colorectal Cancer Reports. - 2006. - Vol. 2. - No 3. - P. 120-124.

31.Aloia T.A., Vauthey J.-N., Loyer E.M. et al. Resection of colorectal liver metastases // Arch Surg. - 2006. - Vol. 141. - P. 460-467.

32.Amersi F.F., McElrath-Garza A., Ahmad A. et al. Long-term survival after radiofrequency ablation of complex unresectable liver tumors // Arch Surg. -2006.-141.-P. 581-587.

33.Angliviel B., Benoist S., Penna C. et al. Impact of Chemotherapy on the Accuracy of Computed Tomography Scan for the Evaluation of Colorectal liver metastases // Annals of Surgical Oncology. - 2009. - Vol. 16. - No 5. - P. 12471253.

34.Aschele C., Bergamo F., Lonardi S. Chemotherapy for operable and advanced colorectal cancer // Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 509-16.

35.Ballantyne G.H., Quin J. // Cancer.-1993.-Vol. 71(suppl 12) - P.4252-4266.

36.Bartolotta T.V., Taibbi A., Midiri M. et al. Characterisation of focal liver lesions undetermined at grey-scale US: contrast-enhanced US versus 64-row MDCT and MRI with liver-specific contrast agent // La Radiologia Medica. - 2010. - Vol. 115.-No 5.-P. 714-731.

37.Belli G., D'Agostino A., Ciciliano F. et al // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg-2002.-Vol.9. - No 5. - P. 607-613.

38.Berber E., Pelley R., Siperstein A.E. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: A prospective study // J Clin Oncol. - 2005. - 23. - P. 1358-1364.

39.Berber E., Siperstein A.E. Perioperative outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of liver tumors: an analysis of 521 cases // Surgical Endoscopy. - 2007. - Vol. 21. - No 4. - P. 613-618.

40.Berri R.N., Abdalla E.K. Curable metastatic colorectal cancer: Recommended paradigms // Current Oncology Reports. - 2009. - Vol.11. - No 3. - P. 200-208.

41.Bipat S., van Leeuwen M.S., Comans E.F.I, et al. Colorectal Liver Metastases: CT, MR Imaging, and PET for Diagnosis // Radiology. - 2005. - 237.- P. 123131.

42.Blazer D.G., Kishi Y., Maru D.M. et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases // J Clin Oncol 2008; 26: 5344-5351.

43.Blyth S., Blakeborough A., Peterson M. et al. Sensitivity of magnetic resonance imaging in the detection of colorectal liver metastases // Ann R Coll Surg Engl. -2008. - 90. - P. 25-28.

44.Bockhorn M., Frilling A., Friihauf N.R. Survival of patients with synchronous and metachronous colorectal liver metastases- is there a difference? // J Gastrointest Surg. - 2008. - Aug. 12(8). - P. 1399-1405.

45.Bokemeyer C., Bondarenko I., Hartmann J., et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. ASCO Annual Meeting 2008: Abstract 4000.

46.Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A., et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol 2009; 27: 663-71.

47.Bolton J.S., Fuhrman G.M. Survival after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma // Ann Surg. - 2000. - 231. - P. 743-751.

48.Caliskan K.C., Cakmakci E., Celebi I. The importance of experience in percutaneous liver biopsies guided with ultrasonography: a lesion-focused approach // Acad Radiol. - 2012. - Feb.19 (2). - P. 256-259.

49.Capussotti L., Vigano L., Giuliante F. et al. Liver dysfunction and sepsis determine operative mortality after liver resection // British Journal of Surgery. -Vol. 96. - Issue 1, January 2009. - P. 88-94.

50.Center M., Siegel R. and Jemal A. Global Cancer Facts and Figures, American Cancer Society, 2nd ed., 2008.

51.Chan K.M., Chiang J.M., Lee C.F. et al. Outcomes of resection for colorectal cancer hepatic metastases stratified by evolving eras of treatment // World J Surg Oncol. - 2011.- Dec 30; 9. - 174-176.

52.Charnsangavej C., Clary, B., Fong Y. Selection of Patients for Resection of Hepatic Colorectal Metastases: Expert Consensus Statement // Annals of Surgical Oncology. - 2006. - Vol.13. - Number 10. - P. 1261-1268.

53.Chen M.H., Yang W., Yan K. et al. Large liver tumors: Protocol for radiofrequency ablation and its clinical application in 110 patients - Mathematic model, overlapping mode, and electrode placement process // Radiology. - 2004. -232.-P. 260-271.

54.Ch'en I.Y., Katz D.S., Jeffrey R.B. et al. Do arterial phase helical CT improve detection or characterization of colorectal liver metastases? // J Comput Assist Tomogr. - 1997. - 21. - P. 391-397.

55.Chhabra D.G., Shah R.C., Parikh V. et al. Radiofrequency ablation of liver tumors: Experience with open and percutaneous approach // Indian J Gastroenterol. - 2006. - 25. - P. 66-70.

56.Choti M., Green M., Wong S., et al. Medical oncologists' assessment of resectability in patients with liver-limited metastatic colorectal cancer. NCCN 2013 annual conference. Abstract AB2013-3. March, 15 2013.

57.Choti M.A., Sitzmann J.V. et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases // Ann Surg 2002; 235(6): 759-66.

58.Chun Y.S., Vauthey J.N., Boonsirikamchai P. et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases // JAMA 2009; 302: 2338-2344.

59.D'Angelica M., Kornprat P., Gonen M. et al. Lack of evidence for increased operative morbidity after hepatectomy with perioperative use of bevacizumab: a matched case-control study // Ann Surg Oncol 2007; 14: 759-765.

60.De Haas R.J., Wicherts D.A., Flores E. et al. R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? // Ann Surg 2008; 248: 626-637.

61.De Meijer V.E., Jzermans J.N., Verhoef C.M. A Place for Radiofrequency Ablation in the Treatment of Resectable colorectal Liver metastases? // Annals of Surgical Oncology. - 2008. - Vol. 15. - Number 7. - P. 2063-2069.

62.De Meijer VE, Verhoef C., Kuiper J.W. et al. Radiofrequency ablation in patients with primary and secondary hepatic malignancies // J Gastrointest Surg. - 2006. -10.-P. 960-973.

63.De Roock W., Piessevaux H., De Schutter J., et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab // Ann Oncol 2008; 19: 508-15.

64.Dietrich C.F. et al. Assessment of metastatic liver disease in patients with primary extrahepatic tumors by contrastenhanced sonography versus CT and MRI // World J Gastroenterol. - 2006. - 12(11). - P. 1699-1705.

65.Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F., et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy // Br J Cancer 2007; 96: 1166-9.

66.Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study // J Clin Oncol 2010; 28(31): 4697-705.

67.Downward J. Targeting RAS signaling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003; 3: 11-22.

68.Ekberg H., Tranberg K.G., Andersson R. et al. Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries // Br J Surg. - 1986. - 73. - P. 727-731.

69.Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest // J Clin Oncol 2007; 25: 1670-6.

70.Fernandez F.G., Drebin J.A., Linehan D.C. et al. Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET) // Ann Surg 2004; 240: 438-447.

71.Fisher B., Tower F. Biological Research in the Evolution of Cancer Surgery: A Personal Perspective // Cancer Res. - 2008. - December 15. - 68. - 1000710020.

72.Flemming J.A., Hurlbut D.J., Mussari B. et al. Liver biopsies for chronic hepatitis C: Should nonultrasound-guided biopsies be abandoned? // Can J Gastroenterol. - 2009. -23. - P. 425-430.

73.Floriani I., Torri V., Rulli E. Performance of Imaging Modalities in Diagnosis of Liver Metastases From Colorectal Cancer: A Systematic Review and Metaanalysis // Journal of magnetic resonance imaging. - 2010. - 31. - P. 19-31.

74.Folprecht G., Grothey A., Alberts S. et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resectionrates // Ann Oncol 2005; 16: 1311-1319.

75.Folprrecht G., Gruenberger T., Bechstem W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomized phase 2 trial // Lancet Oncol. 2010; 11: 38-47.

76.Galizia G., Lieto E., Orditura M. et al. First-line chemotherapy vs bowel tumor resection plus chemotherapy for patients with unresectable synchronous colorectal hepatic metastases // Arch Surg 2008. Apr; 143(4): 352-8; discussion 358.

77.Garufi C., Torsello A., Tumolo S., Ettorre G.M., Zeuli M., Campanella C., et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial // British J of Cancer (2010) 103, 1542-1547.

78.Gillams A.R., Lees W.R. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases// Abdom Imaging. - 2005. - 30. - P. 419-426.

79.Gruenberger B., Tamandl D., Schueller J. et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol 2008; 26: 1830-5.

80.Grundmann R.T., Hermanek P., Merkel S. Diagnosis and treatment of colorectal liver metastases - workflow // Zentralbl Chir. - 2008. - Jun; 133(3). - P. 267284.

81.Hamm B., Mahfouz A.-E., Taupitz M. et al. Liver metastases: improved detection with dynamic gadolinium-enhanced MR imaging? // Radiology. - 1997. - 202. -P. 677-682.

82.Hamy A., Baron O., Bennouna J. et al. Resection of hepatic and pulmonary metastases in patients with colorectal cancer // Am J Clin Oncol. - 2001. - 24. -P. 607-609.

83.Hanje A.J., Patel T. Preoperative evaluation of patients with liver disease // Gastrol Hepatol. - 2007. - 4(5). - P. 266-76.

84.Headrick J.R., Miller D.L., Nagorney D.M. et al. Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer // Ann Thorac Surg. - 2001. - 71. -P. 975-979.

85.Hecht J.R., Mitchell E. et al. A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol 2009; 27(5): 672-80.

86.Heinemann V., Weikersthal L., Decker T., at al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS-wildtype metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). ASCO 2013 annual meeting. Abstract LBA3506. 2013 Jun 1.

87.Hekimoglu K., Ustundag Y., Dusak A. et al. Small colorectal liver metastases: detection with SPIO-enhanced MRI in comparison with gadobenate dimeglumine-enhanced MRI and CT imaging // Eur J Radiol. - 2011. - 77. - P. 468-472.

88.Hildebrand P., Kleemann M., Roblick U.J., et al. Radiofrequency-ablation of unresectable primary and secondary liver tumors: Results in 88 patients // Langenbecks Arch Surg. - 2006. - 391. - P. 118-123.

89.Hopt U.T., Drognitz O., Neeff H. et al. Timing of resection in patients with colorectal carcinoma and synchronous liver metastases // Zentralbl Chir. - 2009.

- Sep. 134(5). - P. 425-429.

90.Hsieh Y.Y., Tung S.Y., Lee K. et al. Routine blood tests to predict liver fibrosis in chronic hepatitis C // World J Gastroenterol. - 2012. - Feb 28.18(8). - P. 74653.

91.Hughes K.S., Simon R., Songhorabodi S. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of patterns of recurrence // Surgery. - 1986. - 100. - P. 278-284.

92.Jaeck D., Bachellier P., Guiguet M. et al. Longterm survival following resection of colorectal hepatic metastases: Association Française de Chirurgie // Br J Surg.

- 1997. - 84. - P. 977-980.

93.Jaeck D., Nakano H., Bachellier P. et al. Significance of Hepatic Pedicle Lymph Node Involvement in Patients With Colorectal Liver Metastases: A Prospective Study // Ann Surg Oncol. - 2002. - 95. - P. 430-438.

94.Jakobs T.F., Hoffmann R.T., Trumm C. et al. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: Mid-term results in 68 patients // Anticancer Res. -2006. - 26. - P. 671-680.

95.Joosten J., Jager G., Oyen W. et al. Cryosurgery and radiofrequency ablation for unresectable colorectal liver metastases // Eur J Surg Oncol. - 2005. - 31. - P. 1152-1159.

96.Jovine E., Biolchini F., Talarico F. et al. Major hepatectomy in patients with synchronous colorectal liver metastases: whether or not a contraindication to simultaneous colorectal and liver resection // Colorectal Dis. - 2007. - 9. - P. 245-52.

97.Junsung C. Imaging of hepatic metastases // Cancer control. - 2009. - Vol. 13. -No. l.-P. 6-12.

98.Kaczmarek B., Pelka B., Ostrowski M. Usefulness of intraoperative ultrasonography of the liver in patients with colorectal adenocarcinoma // Pol. Merkuriusz. Lek. - 2003. - Vol. 14. - № 81. - P. 229-232.

99.Kanas G.P., Taylor A., Primrose J.N. et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors // Clin Epid 2012; 4: 283-301.

100. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M. et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases // Ann Surg 2006; 243: 1-7.

101. Kato T., Yasui K., Hirai T. et al. Therapeutic results for hepatic metastasis of colorectal cancer with special reference of effectiveness of hepatectomy: analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institutions // Dis Col Rec 2003; 46: 22-31.

102. Kayaalp C., Nessar G., Aydin C. et al. Preoperative staging of colon cancer patients: ultrasound can be a valuable alternative to computer tomography. Clinical study // Bratisl Lek Listy. - 2011. - 112 (4). - P. 170-173.

103. Kemeny M.M., Adak S. et al. Combinedmodality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy — an intergroup study // J Clin Oncol 2002; 20(6): 1499-505.

104. Kesmodel S.B., Ellis L.M. Lin E. et al. Perioperative bevacizumab does not significantly increase postoperative complication rates in patients undergoing hepatic surgery for colorectal cancer liver metastases // J Clin Oncol 2008; 26: 5254-5260.

105. Kinkel K., Lu Y., Both M. et al. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis // Radiology. - 2002. - 224. - P. 748-56.

106. Klinger M., Eipeldauer S., Hacker S. et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases // Eur J Surg Oncol 2009; 35: 515-20.

107. 80. Konopke R., Kersting S., Makowiec F., et al. Resection of colorectal Liver metastases: Is a Resection Margin of 3 mm Enough? A Multicenter Analysis of the GAST Study Group // World Journal of Surgery. - 2008. - Vol. 32. - No 9. -P. 2047-2056.

108. Kopetz S., Vauthey J.N. Perioperative chemotherapy for resectable hepatic metastases // Lancet 2008; 371: 963-965.

109. Kulig J., Popiela T., Klek S. et al. Intraoperative sonography in detecting and assessment of colorectal liver metastases // Scand J Surg. - 2007. - 96. - P. 5155.

110. Kuszyk B.S., Bluemke D.A., Urban B.A. et al. Portal-phase contrastenhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings // Am J Roentgenol. -1996.-166.-P. 91-95.

111. Kwan S.W., Bhargavan M., Kerlan R.K. Effect of Advanced Imaging Technology on How Biopsies Are Done and Who Does Them // Radiology. -September 2010. - 256. - P. 751-758.

112. Langer B., Bleiberg H., Labianca R. et al. Fluorouracil (FU) plus 1-leucovorin (1-LV) versus observation after potentially curative resection of liver or lung

metastases from colorectal cancer (CRC): results of the ENG (EORTC/NCIC CTG/GIVIO) randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21(abstr 592).

113. Lievre A., Bachet J.B., Boige V., et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab // J Clin Oncol 2008; 26: 374-9.

114. Lu D.S., Raman S.S., Limanond P. et al. Influence of large peritumoral vessels on outcome of radiofrequency ablation of liver tumors // J Vase Interv Radiol. - 2003. - 14. - P. 1267-1274.

115. Mahfud M., Breitenstein S., El-Badry A.M. et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study // World J Surg 2010; 34: 92-100.

116. Mainenti P.P., Mancini M., Mainolfi C. et al. Detection of colo-rectal liver metastases: prospective comparison of contrast enhanced US, multidetector CT, PET/CT, and 1.5 Tesla MR with extracellular and reticulo-endothelial cell specific contrast agents // Abdom Imaging. - 2010. - 35. - P. 511-521.

117. Mansmann U.R. et al. ASCO GI 2012 (Abstract 580).

118. Marcus C.O., Ladam-Marcus V., Cucu C. et al. Imaging techniques to evaluate the response to treatment in oncology: Current standards and perspectives // Critical reviews in oncology/hematology. - 2009. - 72. - P. 217238.

119. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed by radical surgery of metastases // Ann Surg 2009; 249: 420-5.

120. Maughan T.S. Oxaliplatin and fluoropyrimidine chemotherapy plus or minus cetuximab: The effect of infusional 5-FU or capecitabine on the outcomes of the MRC COIN trial in advanced colorectal cancer (ACRC). Gastrointestinal Cancers Symposium 2010. Abstr. 402.

121. Maughan T.S., Adams R.A., Smith C.G. et al. Addition of cetuximab to

oxaliplatin based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced

125

colorectal cancer: results of the randomized phase 3 MRC COIN trial // Lancet 2011 Jun 18; 377(9783):2103-14. Epub 2011 Jun5.

122. Mazzoni G., Napoli A., Mandetta S. et al. Intra-operative ultrasound for detection of liver metastases from colorectal cancer // Liver Int. - 2008. - 28. - P. 88-94.

123. Meye J.J., Timmerman R.D., Crane C.H. Stereotactic Ablative Radiation Therapy: Role in Treatment of liver metastases // Current colorectal Cancer Reports. - Online First, 23 February 2012.

124. Minagawa M., Makuuchi M., Torzilli G. et al. Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long term results // Ann Surg. - 2000. - 231. - P. 487-499.

125. Mitry E., Fields A.L. et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials // J Clin Oncol 2008; 26(30): 4906-11.

126. Morelli M.F., Santomaggio A. et al. Triplet schedule of weekly 5-fluorouracil and alternating irinotecan or oxaliplatin in advanced colorectal cancer: a dose-finding and phase II study // Oncol Rep 2010; 23(6): 1635-40.

127. Muratore A., Zorzi D., Bouzari H. et al. Asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastases: immediate colorectal resection or up-front systemic chemotherapy? // Ann Surg Oncol 2007; 14(2): 766-70.

128. Mustafa G., Alam S., Mamun A. Percutaneous liver biopsy: technique and safety // Hepatogastroenterology. - 2011. - Mar-Apr. 58(106). - P. 529-531.

129. Mutsaerts E.L., Coevorden F.V., Krause R. et al. Initial experience with radiofrequency ablation for hepatic tumours in the Netherlands // Eur J Surg Oncol. - 2003. - 29. - P. 731-734.

130. Naredi P. Databases of hepatic resection for metastatic colorectal cancer -useful aids for clinical decision-making // Surg Oncol 2008 Jul; 17(1): 15-6. Epub 2008 Jan 9.

131. Nash G.M., Saltz L.B., Kemeny N.E. et al. Radical resection of rectal cancer primary tumor provides effective local therapy in patients with stage IV disease // Ann Surg Oncol 2002 Dec; 9(10): 954-60.

132. Nomura K., Kadoya M., Ueda K., et al. Detection of hepatic metastases from colorectal carcinoma. Comparison of histopathologic features of anatomically resected liver with results of preoperative imaging // J Clin Gastroenterol. - 2007. -41.-P. 789-795.

133. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery us surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup Trial 40983): a randomized controlled trial // Lancet 2008; 371: 1007-1016.

134. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel // Ann Oncol 2009; 20: 985-992.

135. Nordlinger B., Van Cutsem E., Rougier P. et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group // Eur J Cancer 2007; 43(14): 2037-45.

136. Nuzzo G., Giuliante F., Ardito F. Influence of surgical margin on type of recurrence after liver resection for colorectal metastases: a single-center experience // Surgery. - 2008. - Mar. 143(3). - P. 384-393.

137. Okines A., Puerto O.D., Cunningham D. et al. Surgery with curative-intent in patients treated with first line chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer First BEAT and the randomised phase III NO 16966 trial // Br J Cancer 2009; 101: 1033-8.

138. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al: Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J Clin 55:74-108, 2005.

139. Pawlik T.M., Choti M.A. Surgical Therapy for Colorectal Metastases to the Liver // J. Gastrointest. Surg. - 2007. - Vol.11. - N 8. - P. 1057-1077.

140. Piessevaux H. et al. Japanese Society of Medical Oncology 2012 (Abstract IS9-3).

141. Portier G., Elias D. et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial // J Clin Oncol 2006; 24(31): 4976-82.

142. Pretlow T.P., Brasitus T.A., Fulton N.C., et al. K-ras mutations in putative preneoplastic lesions in human colon // J Natl Cancer Inst 1993; 85: 2004-7.

143. Reddy S.K., Pawlik T.M., Zorzi D. et al. Simultaneous resection of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis // Ann Surg oncol. - 2007. - 14(12). - P. 3481-91.

144. Ribero D., Wang H., Donadon M. et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases // Cancer 2007; 110: 2761-7.

145. Rubbia-Brandt L. et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer // Ann Oncol. 2004. Vol. 15. P. 460-466.

146. Ruo L., DeMatteo R.P., Blumgart L.H. The role of adjuvant therapy after liver resection for colorectal cancer metastases // Clin Colorectal Cancer 2001 Nov; l(3):154-66; discussion 167-8.

147. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study // J Clin Oncol 2008; 26: 2013-9.

148. Scheer M.G.W., Sloots C.E.J., van der Wilt G.J. et al. Management of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann of Oncol 2008. Advance Access published July 28.

149. Schima W., Kulinna C., Langenberger H. Liver metastases of colorectal cancer: US, CT or MR? // Cancer Imaging. - 2005. - 5 (Spec No A). - P. 149156.

150. Scoggins C.R., Meszoely I.M., Blanke C.D. et al. Nonoperative management of primary colorectal cancer in patients with stage IV disease // Ann Surg Oncol 1999; 6(7): 651-7.

151. Seeff L.B., Everson G.T., Morgan T.R. et al. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2010. - 8(10). - P. 877.

152. Sharma S., Camci C., Jabbour N. Management of hepatic metastasis from colorectal cancers: an update // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. -2008. - Vol. 15. - Number 6. - P. 570-580.

153. Sheele J., Stangl R, Altendorf-Hofmann A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history // Br J Surg 1990; 77(11): 1241-6.

154. Steele G.J., Ravikumar T.S. Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Biologic perspective // Ann. Surg 1989; 210: 127-38.

155. Tebbutt N.C., Norman A.R., Cunnigam D. et al. Intestinal complications after chemotherapy for patients with unresected primary colorectal cancer and synchronous metastases // Ann Surg Oncol 2003; 52(4): 568-73.

156. Tol J., Koopman M. et al. Chemotherapy, bevacizumab and cetuximab in metastatic colorectal cancer // N Engl J Med 2009; 360(6): 563-72.

157. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R. et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure // J Clin Oncol 2007; 25(29): 4575-80.

158. Tsai M.S., Su Y.H., Ho M.C. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis // Ann Surg Oncol. - 2007 Feb. - 14(2). - P. 786-794.

159. Tveit K., Guren T. Randomized phase III study of 5-fluorouracil/folinate/oxaliplatin given continously or intermittently with or

without cetuximab, as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC VII study (NCT00145314) // Ann Oncol 2010; 21(s8): LBA 20.

160. Tveit K.M., Guren T., Glimelius B. et al. Phase III trial of cetuximab with continuous of intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study // J Clin Oncol 2012 May 20; 30(15): 1755-62. Epub 2012 Apr 2.

161. Van Cutsem E. et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. P. 22122221.

162. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N Engl J Med 2009; 360: 1408-1417.

163. Van Cutsem E, Lang I, D'haens G, et al. KRAS status and efficacy in the firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO Annual Meeting 2008: Abstract 2.

164. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study // Ann Oncol 2009; 20: 1842-7.

165. Vauthey J.N., Pawlik T.M., Ribero D. et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases // J. Clin Oncol 2006; 24: 2065-2072.

166. Veltri A., Guarnieri T., Gazzera C. et al. Long-term outcome of radiofrequency thermal ablation (RFA) of liver metastases from colorectal cancer (CRC): size as the leading prognostic factor for survival // La Radiologia Medica.

- Online, 19 March 2012.

167. Vijayaraghavan G.R., David S., Bermudez-Allende M. Imaging-guided Parenchymal Liver Biopsy: How We Do It // J Clin Imaging Sci. - 2011. - 1: 30.

- Published online 2011 June 15.

168. Weber S.M., et al. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases // Ann Surg Oncol 2000; 7: 643-50.

169. Weber S.M., Jarnagin W.R. et al. Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases // Ann Surg Oncol 2000; 7(9): 643-50.

170. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection // Annals of Oncology 22: 2042-2048, 2011.

171. Ychou M., Viret F. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with nonresectable liver metastases // Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62(2):

172. Zacherl J., Scheuba C., Imhof M. et al. Current value of intraoperative sonography during surgery for hepatic neoplasms // World J Surg. - 2002. - 26. -P. 550-554.

173. Zhou S-w, Huang Y-y, Wei Y., Jiang Z-m, Zhang Y-d, et al. (2012) No Survival Benefit from Adding Cetuximab or Panitumumab to Oxaliplatin-Based Chemotherapy in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer in KRAS Wild Type Patients: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7(11): e50925. doi:10.1371/journal.pone.0050925.

174. Zhu D., Keohavong P., Finkelstein S.D., et al. K-ras gene mutations in normal colorectal tissues from K-ras mutation-positive colorectal cancer patients // Cancer Res 1997; 57: 2485-92.

175. Zorzi D., Chun Y.S., Madoff D.C. et al. Chemotherapy with bevacizumab does not affect liver regeneration after portal vein embolization in the treatment of colorectal liver metastases // Ann Surg Oncol 2008; 15: 2765-2772.

195-201.